1 Un estudio in vitro realizado por investigadores de Gilead

52th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clinic
Resumen.
•
Un estudio in vitro realizado por investigadores de Gilead concluyó que
cobicistat a concentraciones 50 veces superiores a las alcanzadas en clínica no
modificaba el transporte renal de tenofovir, por lo que existe escaso riesgo de
interacción entre ambos.
•
Elvitegravir potenciado con cobicistat puede asociarse a metadona o a
buprenorfina/naloxona sin que se requiera ajuste de dosis.
•
Los inhibidores de la integrasa dolutegravir y S/GSK1265744 no presentan
interacciones farmacocinéticas importantes con rilpivirina, por lo que pueden
asociarse sin que se requiera ajuste de dosis.
•
Un estudio en voluntarios sanos concluyó que el nuevo antituberculoso
delamanid no presenta interacción farmacocinética significativa con efavirenz.
• Según un modelo farmacocinético (mediante NONMEM), la interacción entre
efavirenz y TMC207 (bedaquilina) podría ser mucho mayor tras dosis múltiples
a la observada con dosis únicas. Efavirenz podría reducir hasta un 50% los
niveles plasmáticos de bedaquilina, llegando a tener repercusión clínica.
RESUMEN
DE
LAS
PRINCIPALES
COMUNICACIONES
SOBRE
INTERACCIONES
Resumen de interacciones de los antirretrovirales entre sí y/o con nuevos
potenciadores farmacocinéticos
•
Cobicistat – tenofovir
K. Stray, R. Bam, G. Birkus, J. Hao, I. Lepist, S. Yant, PhD , et al. Cobicistat
Does Not Affect the In Vitro Renal Transport or Cytotoxicity of Tenofovir
1
[abstract H-892]. 52th Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy (ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Resumen: El estudio in vitro realizado por los investigadores de Gilead Stray et al.
concluyó que cobicistat a concentraciones 50 veces superiores a las alcanzadas en
clínica no modificaba el transporte renal de tenofovir. Adicionalmente, tenofovir no
bloqueó los transportadores OCT2 ni MATE1 implicados en el transporte de
creatinina.
Se conoce que cobicistat inhibe los transportadores renales de cationes, en especial
MATE1, reduciendo la eliminación renal de creatinina, por lo que reduce el
aclaramiento estimado de creatinina (aunque no afecte el aclaramiento de
creatinina real). Tenofovir se elimina por filtración glomerular y secreción tubular
mediada por transportadores de aniones (básicamente OAT1 y OAT3). En este
estudio in vitro se investigó en células de tejido renal humano el efecto de
cobicistat sobre el transporte y la nefrotoxicidad de tenofovir. A concentraciones 50
veces mayores a la Cmax de fármaco libre, cobicistat no alteró el transporte de
tenofovir mediado por OAT1, OAT3 (situados en la membrana basolateral, que
regulan el transporte de tenofovir de sangre a célula tubular proximal renal) ni por
MRP4 (situado en la membrana apical, que regula el paso del interior de la célula a
la orina). No se observó acúmulo de tenofovir en el córtex renal. Estos datos
sugieren
una
baja
capacidad
de
interacción
entre
cobicistat
y
tenofovir.
Adicionalmente, tenofovir no bloqueó los transportadores de cationes orgánicos
OCT2 ni MATE1, implicados en la secreción tubular de creatinina.
•
Rilpivirina – dolutegravir y S/GSK1265744.
S. L. Ford, E. Gould, S. Chen, D. Margolis, W. Spreen, H. Crauwels, et al.
Lack of Pharmacokinetic (PK) Interaction between Rilpivirine and the
Integrase Inhibitors Dolutegravir and S/GSK1265744 [abstract A-1249].
52th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Resumen: Los resultados del estudio realizado por Ford et al. indican que los
inhibidores
de
la
integrasa
dolutegravir
y
S/GSK1265744
no
presentan
interacciones farmacocinéticas importantes con rilpivirina, por lo que pueden
asociarse sin que se requiera ajuste de dosis.
2
La combinación de un inhibidor de la integrasa con un no nucleósido puede ser una
opción atractiva en el tratamiento antirretroviral. Ford et al. pesentaron los
resultados de un estudio de fase I, abierto, cruzado, en el que se incluyeron dos
cohortes de voluntarios sanos que recibieron, en diferentes periodos, dolutegravir
50 mg/24h x 5 días (n=16) o S/GSK1265744 30 mg/24h x 12 días (n=11) ambos
administrados solos, rilpivirina 25 mg/24h x11-12 día también sola ó los fármacos
en combinación. Los fármacos se tomaron con una comida de moderado contenido
en grasa. No se observaron interacciones farmacocinéticas importantes. En
presencia de rilpivirina, el AUC, la Cmax y la Cmin de dolutegravir aumentaron un
12%, 13% y 22%, respectivamente. Dolutegravir aumentó el AUC, la Cmax y la
Cmin de rilpivirina un 6%, 10% y 21%. En presencia de rilpivirina, el AUC, la Cmax
y la Cmin de S/GSK1265744 aumentaron un 12%, 5% y 14%, respectivamente.
S/GSK1265744 redujo el AUC y la Cmax de rilpivirina menos del 4% y su Cmin un
8%. La combinación fue en general bien tolerada. No se observaron efectos
adversos de grados 3 ó 4. Estos pequeños cambios en la farmacocinética no se
considera que puedan tener importancia clínica.
Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de
fármacos
Antituberculosos
•
Delamanid-efavirenz
C. Petersen, A. Paccaly, J. Kim, S. Roth, R. Stoltz, C. Wells. Delamanid, a
New Drug for Multi-Drug Resistant Tuberculosis (MDR-TB), and Efavirenz
Do Not Show Clinically Relevant Drug Interactions in Healthy Subjects
[abstract A-1255]. 52th Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy (ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Resumen: El estudio en voluntarios sanos realizado por Petersen et al. concluyó
que el nuevo antituberculoso delamanid no presenta interacción farmacocinética
significativa con efavirenz.
Delamanid (DLM, OPC-67683) es un nuevo antituberculoso empleado en el
tratamiento de la tuberculosis multirresistente, que no presenta efecto inductor ni
3
inhibidor sobre las isoenzimas del citocromo P-450. Petersen et al. presentaron los
resultados de un ensayo clínico fase 1, abierto, aleatorizado, de dosis múltiples en
voluntarios sanos. Se incluyeron 15 voluntarios por grupo, que recibieron efavirenz
600 mg/día x 10 días, delamanid 100 mg/12h x 7 días y 10 días más ambos en
combinación. No se observaron cambios importantes en la farmacocinética de
efavirenz ni de delamanid al asociarlos. Delamanid redujo el AUC y la Cmax de
efavirenz un 6%. Efavirenz relujo el AUC de delamanid menos del 4%, mientras
que la Cmax prácticamente no se modificó. Un elevado porcentaje de pacientes
presentaron efectos adversos de intensidad leve a moderada (73% con efavirenz,
60% con delamanid y 93% con la combinación).Un paciente abandonó en
tratamiento por aumento de las transaminasas. Los autores concluyen que ambos
fármacos pueden asociarse a las dosis habituales.
•
Bedaquilina (TMC207) – efavirenz.
E. Svensson, K. E. Dooley, F. Aweeka, J. Park, M. O. Karlsson. Population
Pharmacokinetics (PK) of TMC207 and Its M2 Metabolite with Efavirenz
(EFV)
Demonstrate
Interscience
Reduced
Conference
on
Exposure
Antimicrobial
[abstract
Agents
and
A-1256].
52th
Chemotherapy
(ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Resumen: Según un modelo farmacocinético, la interacción entre efavirenz y
TMC207 (bedaquilina) podría ser mucho mayor tras dosis múltiples a la observada
con dosis únicas. Efavirenz podría reducir hasta un 50% los niveles plasmáticos de
bedaquilina, llegando a tener repercusión clínica.
Bedaquilina es un nuevo antituberculoso en investigación para uso en tuberculosis
multirresistente. Su metabolismo es mediado por el CYP3A4 dando lugar al
metabolito M2. Svensson et al. crearon un modelo farmacocinético partiendo de los
datos de bedaquilina y M2 procedentes del estudio ACTG A5267. Se trata de un
estudio en 33 voluntarios sanos que recibieron dosis únicas de 400 mg de TMC207
antes y después de 2 semanas de efavirenz 600 mg/24h. Tras cada dosis de
TMC207 se analizó el perfil farmacocinético hasta 14 días después. Mediante un
modelado con NONMEM se evaluó el impacto del efecto inductor de efavirenz
mediante un cambio inmediato en el aclaramiento oral (CL/F)
de bedaquilina al
cabo de una semana de iniciar efavirenz. Se estimó que efavirenz aumentaba un
104% el aclaramiento oral tanto de TMC207 como de M2. Se tuvieron en cuenta
diferentes supuestos relacionados con la fracción de TMC207 convertida en M2, el
inicio del efecto inductor de efavirenz y su repercusión sobre la biodisponibilidad de
4
bedaquilina. En cualquiera de los supuestos, las exposiciones (AUC) de bedaquilina
y M2 se redujeron entre un 40 y un 50%. Según los autores, este modelo indicaría
que, tras dosis múltiples de bedaquilina, la interacción podría ser mucho mayor que
tras dosis únicas y ello podría ser debido a la larga semivida de eliminación de este
fármaco que limitaría la extrapolación de datos con dosis únicas a dosis múltiples.
Opiáceos
•
Elvitegravir/cobicistat – metadona y buprenorfina/naloxona.
R. D. Bruce, P. Winkle, J. Custodio, X. Yin,
Pharmacokinetics
of
Cobicistat-Boosted
M. Rhee,
J. Andrews, et al.
Elvitegravir
Administered
in
Combination with Methadone or Buprenorphine/Naloxone [A-1250]. 52th
Interscience
Conference
on
Antimicrobial
Agents
and
Chemotherapy
(ICAAC). San Francisco, USA, September 9-12, 2012.
Resumen: Los investigadores de Gilead Bruce et al. presentaron los resultados de
un estudio que indica que elvitegravir potenciado con cobicistat puede asociarse a
metadona o a buprenorfina/naloxona sin que se requiera ajuste de dosis.
Prácticamente no se observaron cambios en la farmacocinética de metadona y los
aumentos moderados de las concentraciones de buprenorfina no presentaron
repercusión clínica.
En este estudio se incluyeron sujetos que recibían dosis estables de metadona (80
mg a 120 mg, n= 12) o de buprenorfina/naloxona (de 16/4 mg a 24/6 mg, n=18).
Se analizó la farmacocinética de metadona (isómeros S y R-activo-) y de
buprenorfina y su metabolito norbuprenorfina en ausencia de los antirretrovirales y
después de 10 días de tratamiento con elvitegravir/cobicistat (Se conoce que
tenofovir y emtricitabina no modifican la farmacocinética de estos opiáceos y la idea
era evaluar las posibles interacciones con QUAD). Se monitorizaron los síntomas
de abstinencia y sobredosis. En presencia de elvitegravir/cobicistat el AUC de Rmetadona fue un 7% mayor, la Cmax un 1% mayor y la Cmin un 10% mayor. Con
respecto a buprenorfina, el AUC fue 35% mayor, la Cmax 12% mayor y la Cmin
66% mayor. El AUC de norbuprenorfina fue también un 42% mayor y la Cmax y
Cmin aumentaron un 24% y 57%, respectivamente. Sin embargo, ningún paciente
requirió
ajuste
de
dosis
de
metadona
ni
de
buprenorfina/naloxona.
La
farmacocinética de elvitegravir/cobicistat fue comparable a la obtenida en datos
5
históricos. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas y dolor de cabeza
que afectaron aproximadamente a un 20% de pacientes.
6