2999 Beriplex.indd

Beriplex
Monografía de producto
®
Concentrado de Complejo Protrombínico
Índice
1
2
3
4
Introducción
6
La reversión rápida de la anticoagulación oral: opciones de tratamiento
7
1.1
Introducción: La fisiología de la coagulación
7
1.2
La necesidad de anticoagulación
8
1.3
La reversión rápida del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO): ¿por qué, cuándo y cómo?
9
1.4
Resumen de puntos clave
Presentación de Beriplex®
10
11
2.1
¿Qué es Beriplex®?
11
2.2
Fabricación, pureza y seguridad vírica
11
2.3
Aplicación rápida para una respuesta rápida
13
2.4
Eficacia y seguridad demostradas
14
2.5
Resumen de puntos clave
14
Beriplex® en voluntarios sanos: un estudio de fase I
15
3.1
Introducción
15
3.2
Diseño y metodología del estudio
15
3.3
Resultados farmacocinéticos
15
3.4
Resultados clave de seguridad
16
3.5
Conclusiones
16
3.6
Resumen de puntos clave
16
Beriplex®: estudios prospectivos–reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias 17
4.1
Introducción
4.2
Estudios prospectivos de Beriplex® en la reversión del tratamiento con anticoagulantes
4.3
17
orales (RTAO) de urgencias.
17
Resumen de puntos clave
19
5
6
7
8
9
Resultados de un ensayo clínico prospectivo de fase III realizado en varios países para evaluar Beriplex®
como tratamiento para la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias
20
5.1
Introducción
20
5.2
Diseño del estudio
20
5.3
Resumen de puntos clave
21
Beriplex® en pacientes con enfermedad hepática
22
6.1
Introducción
22
6.2
Estudio: Beriplex® en la enfermedad hepática
22
6.3
Resumen de puntos clave
23
Beriplex® – sangrado en pacientes en estado crítico
24
7.1
Introducción
24
7.2
Estudio: Beriplex® en pacientes en estado crítico
24
7.3
Resumen de puntos clave
24
El uso de Beriplex® en la práctica clínica
25
8.1
Introducción
25
8.2
Indicaciones clínicas
25
®
8.3
Dosificación y administración de Beriplex
25
8.4
Las ventajas de usar Beriplex®
25
Apéndice: Ficha técnica del producto Beriplex®
10 Referencias
27
32
Introducción
Cada año, miles de pacientes llegan
a urgencias con hemorragias graves o
potencialmente mortales. Una proporción
significativa de estos pacientes se tratan
con warfarina u otros anticoagulantes
orales para diferentes indicaciones,
entre ellas, el tratamiento y la profilaxis
prolongada de tromboembolismos
venosos agudos o recurrentes; la
prevención de formaciones de coágulos
de sangre aberrantes en ciertas cirugías
ortopédicas trombogénicas de alto riesgo;
la profilaxis primaria contra complicaciones
embólicas sistémicas y el ataque agudo
relacionado con la fibrilación atrial o
las válvulas cardíacas prostéticas; la
prevención de la oclusión trombótica
de los stents de las arterias coronarias
o dispositivos de acceso venoso central;
y la prevención de un primer infarto de
miocardio o del infarto recurrente y la
reducción de la probabilidad de muerte
en pacientes de alto riesgo con
enfermedad arterial coronaria.
Aunque pueden prevenir la trombosis, el
uso de los anticoagulantes pone a estos
pacientes en riesgo de fallo hemostático y
sangrado incontrolable. La frecuencia de
las hemorragias graves en pacientes que
han recibido terapia anticoagulante es
difícil de estimar debido a las diferencias
en indicaciones para la anticoagulación,
los factores de riesgo de los pacientes
y los criterios usados para definir los
sangrados graves. Las áreas más comunes
donde se producen hemorragias agudas
son el tracto gastrointestinal, el tracto
urinario, el sistema musculoesquelético,
la nasofaringe, los pulmones y la
cavidad intracraneal. La hemorragia
relacionada con la anticoagulación
contribuye independientemente a una
6
mayor morbilidad y mortalidad. Las
estimaciones de riesgo de sangrado
potencialmente mortal varían de 1% a
3% (Lankiewicz 2006). Las hemorragias
graves o potencialmente mortales se
deben controlar antes de que los pacientes
puedan ser evaluados correctamente y
se les puedan hacer otras intervenciones
vitales. Para los que hayan tomado
warfarina o que tengan otras deficiencias
adquiridas de los factores coagulantes que
dependen de la vitamina K, normalmente
significa administrar grandes cantidades
de plasma (plasma fresco congelado
[PFC], solvente/detergente [SD] o tratado
con azul de metileno, 24 horas) o un
concentrado de complejo de protrombina
[CCP], como Beriplex®, para restaurar la
coagulación adecuada.
Un número sustancial y creciente de
pruebas sugieren que el plasma es mucho
menos eficaz que los concentrados
de complejo de protrombina para la
inversión urgente de la anticoagulación
o la deficiencia grave de factores de
coagulación y muchos protocolos
de tratamiento actuales muestran
preferencia por el uso de concentrados
de complejo de protrombina en lugar
de la administración de plasma para el
control de urgencia de los episodios de
sangrado. Los concentrados de complejo
de protrombina no sólo corrigen las
deficiencias de factores de coagulación
de forma más rápida y completa que
el plasma, además reducen el riesgo
de sobrecarga de fluidos, transmisión
de virus, anafilaxis y otras reacciones
potencialmente mortales relacionadas
con las transfusiones (Khan 2007,
Sonntag 1997).
Beriplex® es un concentrado de complejo
de protrombina avanzado, derivado
del plasma, de buenas características
bioquímicas, que contiene todos los
factores de coagulación dependientes de
la vitamina K esenciales (factores II, VII,
IX, y X) y las proteínas tromboinhibidoras
C y S. Beriplex® está indicado en la
profilaxis perioperativa y el tratamiento del
sangrado relacionado con deficiencias de
los factores de coagulación del complejo
de la protrombina congénitas o adquiridas
cuando se necesita una corrección rápida.
Beriplex® se ha estudiado
ampliamente y cuenta con una
amplia base de pruebas que apoyan su
eficacia y seguridad en la reversión del
tratamiento con anticoagulantes orales
(RTAO). Beriplex® restaura rápidamente
los niveles deficientes de factores de
coagulación en circulación y se puede
preparar y administrar de forma rápida y
cómoda.
Esta monografía de producto se ha
preparado para resumir la base de pruebas
que apoyan el uso de Beriplex® en algunas
de sus indicaciones más importantes, entre
ellas:
• la reversión del tratamiento con
anticoagulantes orales (RTAO)
• la enfermedad hepática grave
• el sangrado en pacientes críticamente
enfermos.
Sección 1
La reversión rápida del tratamiento con
anticoagulantes orales: opciones de tratamiento
1.1 Introducción: La fisiología
de la coagulación
La cascada de la coagulación
TF
VII
Va
Protrombina/II
TF
X
TF
TF
TF
Vlla
Xa
VWF
Trombina
TF
VIII
Vllla
V
Xl
V
W
F
TF
TF Vlla
IX
IXa
Vllla
Xla
X
TF
Xa
Va
Protrombina/II
TF
Propagación
Fibrinógeno
TF
V
W
F
Fibrina
(soluble)
XIIIa
Amplificación: La pequeña cantidad
de trombina generada por el factor X
activado no es suficiente para producir la
formación de fibrina, pero sí es suficiente
como señal de amplificación para activar
Amplificación
TF
Para responder a esta situación, se
desarrolló un nuevo modelo que pone
énfasis en la interacción entre los factores
de coagulación y la superficie celular de
las plaquetas o trombocitos (Monroe
& Hoffman 2006). Este nuevo modelo
explica algunos aspectos de la hemostasis
que el modelo centrado en las proteínas
no explicaba y consiste en cuatro fases
consecutivas que se solapan: iniciación,
amplificación, propagación y estabilización.
Iniciación: Tiene lugar en la superficie de
las células que llevan el factor tisular (FT),
como fibroblastos y plaquetas. La fase
de iniciación comienza con la formación
de un complejo entre el factor tisular,
expuesto como resultado de una herida
en la pared de un vaso, y el ya activado
factor VII que está presente normalmente
en la sangre. Este complejo factor VII/
factor tisular activa el factor X y entonces
el factor X activado genera una pequeña
cantidad de trombina que tiene un papel
en la fase de amplificación.
Iniciación
V
Plaqueta
Plaque
queta
La coagulación de la sangre es un
mecanismo complejo. Los primeros
modelos de la cascada de coagulación se
dividían tradicionalmente en dos partes:
la vía «intrínseca» y la «extrínseca». Sin
embargo, resultaba inconsistente con las
observaciones clínicas en varios aspectos
importantes y no conseguía explicar
completamente las vías que llevaban a la
hemostasis in vivo.
Trombina/II
activada
XIII
Estabilización
TF
V
W
F
Fibrina
(insoluble)
TF
Figura 1
las plaquetas. La trombina generada
en la fase de iniciación también activa
los factores V, VIII y XI de la superficie
de las plaquetas. Entonces se inicia el
ensamblaje de los complejos de tenasa
y protrombinasa y la generación de
trombina a gran escala.
Propagación: Esta fase tiene lugar en
las plaquetas activadas. La generación
de trombina a gran escala cataliza la
conversión de fibrinógeno a fibrina y se
forma un coágulo hemostático estable.
Este proceso lleva a la activación del factor
XIII, necesario para la última fase.
Estabilización: Esta fase tiene lugar
cuando la reticulación covalente de los
polímeros de fibrina vuelve el coágulo
insoluble.
Concentrado de Complejo Protrombínico
7
1.2 La necesidad de
anticoagulación
Los sangrados agudos o potencialmente
fatales como las hemorragias
intracraneales pueden ocurrir incluso
cuando la anticoagulación parece estar
a un nivel terapéutico. Sin embargo,
el riesgo de sangrado incrementa
directamente con la intensidad y la
duración de la anticoagulación y si
Aunque los anticoagulantes orales de
están presentes otros factores de riesgo,
cumarina son agentes antitrombóticos muy como edad avanzada, insuficiencia renal
eficaces, tienen una ventana terapéutica
o hepática, abuso de alcohol o historial
estrecha con amplias variaciones
de sangrado GI (Makris & Watson 2001).
interindividuales e intraindividuales en
El Ratio Normalizado Internacional
requisitos de dosificación. La complicación (RNI), que es un medio estandarizado
principal de la terapia de anticoagulantes
de expresar la tasa de protrombina (TP),
orales de cumarina es el sangrado, con
nos da una buena indicación del riesgo
un riesgo anual de cualquier sangrado
de hemorragia en pacientes que toman
estimado en aproximadamente un 15%
anticoagulantes orales, con un incremento
(van der Meer 1993, Cannegieter 1995,
exponencial del riesgo cuando el RNI
Palareti 1996). La estimación del riesgo de supera 5,0 (figura 2) (Landefeld & Beyth
sangrado fatal o potencialmente mortal
1993, Cannegieter 1995, Makris &
varía del 1% al 3% (Lankiewicz 2006).
Watson 1996).
ciclo de conversión de la vitamina K, las
cumarinas inducen la producción hepática
de proteínas parcialmente carboxiladas
con actividad coagulante reducida (Hirsh
2003). Las cumarinas también producen
un déficit funcional de las proteínas
tromboinhibidoras C y S.
Los anticoagulantes orales de cumarina,
como la warfarina, el fenprocumon y
el acenocumarol, se usan cada vez más
para la prevención a largo plazo del
tromboembolismo venoso; la prevención
del embolismo sistémico en pacientes
con válvulas cardíacas prostéticas o
con fibrilación atrial; la prevención del
infarto de miocardio agudo en pacientes
con enfermedad arterial periférica; y
la prevención del ataque de infarto o
del infarto recurrente en pacientes con
infarto de miocardio agudo (Hanley 2004,
Ansell 2004). Estos agentes actúan por
inhibición de la síntesis de los factores de
coagulación dependientes de la vitamina
K, es decir, los factores II, VII, IX y X, que
precisan la carboxilación de la vitamina K
para su actividad biológica. Al inhibir el
Riesgo de sangrado en relación con el RNI
Sangrados totales
Episodios por años-paciente
200
150
Sangrados graves
100
50
0
1
2-2.9
3-4.4
RNI
Figura 2 (Fuente: Palareti 1996)
8
4.5-6.9
≥7
La optimización de la anticoagulación
oral depende de la consecución de un
cuidadoso equilibrio entre los efectos
antitrombóticos del anticoagulante y
sus efectos secundarios hemorrágicos.
Ya se han publicado directrices para el
uso óptimo de la anticoagulación oral
para diferentes indicaciones en muchos
países (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell
2004) y todas ellas aconsejan el uso de un
RNI objetivo (un intervalo generalmente
comprendido entre 2,0–3,0) para lograr
los efectos antitrombóticos adecuados
a la vez que se minimiza el riesgo de
hemorragia. La supervisión regular del RNI
en pacientes tratados con anticoagulantes
a largo plazo se considera obligatorio.
complicaciones de sangrado grave fue
de 15.988 $ y la duración media de la
hospitalización fueron 6,0 días (Fanikos
2005). Por lo tanto, se han de poner en
práctica estrategias claras para revertir
rápida y completamente los efectos de
los anticoagulantes orales, sobre todo en
pacientes que sufren sangrados graves
(Hanley 2004, Hirsh 2003). Los pacientes
en terapia anticoagulante que necesitan
cirugía de urgencia o procedimientos de
diagnóstico invasivos, o los que tengan
RNIs extremadamente elevados, también
son candidatos para RTAO (Hanley 2004,
Hirsh 2003).
Existen varias opciones para RTAO, entre
ellas la omisión o retirada de la dosis
de anticoagulante, la administración
de vitamina K (oral o intravenosa),
1.3 La reversión rápida
plasma (PFC, SD o tratado con azul de
del tratamiento con
metileno, 24 horas) y concentrados de
anticoagulantes orales
complejo de protrombina. El plasma
(RTAO): ¿por qué, cuándo
y los concentrados de complejo de
y cómo?
protrombina son los tratamientos
A pesar de la supervisión regular y los
que se usan más comúnmente en las
cuidadosos ajustes de dosificación de los
situaciones de sangrado en urgencias
anticoagulantes orales, con frecuencia
y los concentrados de complejo de
se encuentran RNIs que caen fuera
protrombina son la opción preferida
del intervalo de referencia deseable en
en varias de las directrices sobre RTAO
pacientes con o sin sangrado obvio (Dentali publicadas recientemente cuando
2006). La anticoagulación excesiva es un
los niveles en plasma máximos de los
predictor independiente de mortalidad en
factores de coagulación dependientes
60 días y un predictor significativo del punto de la vitamina K se necesitan en minutos
final no fatal combinado de ataque, infarto tras determinar que el paciente necesita
de miocardio, hipotensión, anemia crítica
corrección de coagulación urgente
e intervención quirúrgica o angiográfica
(Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004).
a 30 días (Koo 2004). La hemorragia
intracerebral es la complicación más temida Administración de vitamina K
Las directrices de práctica recomiendan
de la terapia de warfarina. La velocidad
la vitamina K para RTAO en tres
de inversión del efecto anticoagulante
situaciones (Hirsh 2003): para pacientes
es crítica para detener el crecimiento del
asintomáticos con RNI elevados
hematoma e invertir el RNI con rapidez
considerados en riesgo creciente de
(Goldstein 2006, Aguilar 2007). El coste
sangrado y a quienes sea importante
de hospitalización medio por paciente con
reducir el RNI a menos de 5,0 en un
plazo de 24 horas; para pacientes
que necesitan cirugía para los que es
razonable reducir el RNI a menos de 1,5
a la hora de la intervención quirúrgica;
y para pacientes con sangrado grave
para reducir el RNI a 1,0 tan pronto
como sea posible. La RTAO con vitamina
K se consigue con mayor rapidez por
administración intravenosa que por
administración oral. Sin embargo, la
opción de tratamiento con vitamina
K por sí sola no es lo suficientemente
rápida en una situación de urgencia.
La RTAO completa y rápida se logra
mejor con un concentrado de factores
del complejo de la protrombina (Evans
2001).
Plasma
El plasma humano (PFC, SD, o tratado
con azul de metileno, 24 horas) se
usa comúnmente para RTAO, ya que
no existen muchas otras opciones. Sin
embargo, el plasma resulta incómodo de
administrar, lento en hacer efecto y no
está exento de riesgos, debido a la gran
cantidad de unidades de plasma que se
necesitan para la normalización del RNI y
el cese del sangrado (aproximadamente
entre unas 6 y 8 bolsas de plasma), lo
que incrementa el tiempo que se tarda
en lograr la hemostasis y pone a muchos
pacientes en riesgo de sobrecarga de
fluidos (Fredriksson 1992, Boulis 1999,
Cartmill 2000, Pindur 1999). Además,
la RTAO incompleta (Makris 1997, Nitu
1998, Mannucci 1976, Fredriksson 1992,
Hanley 2004) y el tiempo que se necesita
para buscar la correspondencia del grupo
sanguíneo, transportar y descongelar
el plasma, lo hacen menos adecuado
que los concentrados de complejo de
protrombina cuando el sangrado es grave
y el factor tiempo crítico.
Concentrado de Complejo Protrombínico
9
Concentrados de complejo
de protrombina
Muchos estudios han mostrado que los
concentrados de complejo de protrombina
invierten las coagulopatías relacionadas
con la warfarina de forma más rápida
y completa que el plasma (Fredriksson
1992, Makris 1997, Boulis 1999, Cartmill
2000, Yasaka 2005). Muchas marcas de
concentrados de complejo de protrombina
contienen los cuatro factores de coagulación
dependientes de la vitamina K (II, IV, IX y X)
en una forma altamente concentrada y se
pueden administrar en cuestión de minutos;
sin embargo, algunos concentrados de
complejo de protrombina carecen de
cantidades suficientes de uno o más de
estos factores de coagulación esenciales
(Leissinger 2007, Schulman 2007).
Los concentrados de complejo de
protrombina modernos se producen
usando técnicas sofisticadas para eliminar
o reducir el riesgo de transmisión de
virus; además contienen dos inhibidores
antitrombóticos dependientes de la
vitamina K, las proteínas C y S. Una
proporción equilibrada de factores los
hace más seguros que los concentrados
de factores de coagulación de la primera
generación que se usaban para tratar
la hemofilia (Hanley 2004, Preston
2002). La concentración equilibrada
de los cuatro factores de coagulación
dependientes de la vitamina K (II, VII, IX
y X) y la presencia de concentraciones
terapéuticamente eficaces de proteínas C
y S es lo que permite a los concentrados
de complejo de protrombina modernos
restaurar rápidamente la hemostasis en
un sangrado vital.
En situaciones de urgencia cuando
se necesita una hemostasis rápida, la
elección del concentrado de complejo
de protrombina se verá influida por la
capacidad de administrar el concentrado
fácil y rápidamente y por su capacidad
de hacer efecto en un plazo de minutos
para poder tener el episodio de sangrado
bajo control con rapidez y seguridad. Un
producto que se conserva a temperatura
ambiente, se puede reconstituir
rápidamente y que se puede administrar
por vía intravenosa ofrece una ventaja
importante de rapidez en un sangrado
vital.
1.4 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• Los anticoagulantes de cumarina están relacionados con complicaciones de sangrado de alto
riesgo (Dentali 2006, Koo 2004, Makris & Watson 2001, Palareti 1996).
• La RTAO es necesaria en todos los pacientes que sufren un sangrado agudo y en los que
necesitan cirugía de urgencia o un procedimiento invasivo de urgencia (Hanley 2004, Hirsh
2003, Huttner 2006, Goldstein 2006, Steiner 2007, Aguilar 2007).
• El plasma humano (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas) ha sido el tratamiento
elegido para restaurar la coagulación adecuada, pero con frecuencia sus efectos son
incompletos, es incómodo de administrar y conlleva varios riesgos de salud significativos
(Fredriksson 1992, Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999, Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci
1976, Hanley 2004).
• Los concentrados de complejo de protrombina se recomiendan cada vez con más frecuencia
en los protocolos como tratamiento óptimo para la restauración urgente de la coagulación
normal (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 204).
• El concentrado de complejo de protrombina ideal para el control de hemorragias en urgencias
debe contener todos los factores de coagulación y trombo-inhibidores esenciales, ser fácil y
rápido de uso y ofrecer un control de coagulación rápido y seguro (Makris 2005, Leissinger
2007, Schulman 2007).
10
Sección 2
Presentación de Beriplex
®
2.1 ¿Qué es Beriplex®?
Beriplex® es un complejo de corrección de
coagulación equilibrado, un concentrado
de complejo de protrombina avanzado que
contiene todos los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y
X) y las proteínas tromboinhibidoras C y
S necesarios para restaurar la hemostasis
en un sangrado de urgencia vital. Otros
ingredientes incluyen pequeñas cantidades
de antitrombina III y heparina. (Beriplex®
SPC 2006). Hay una preparación
disponible: 500 (Tabla 1).
Beriplex® está indicado en la profilaxis
perioperativa y en el tratamiento del
sangrado relacionado con deficiencias
adquiridas de los factores de coagulación
del complejo de la protrombina, como por
ejemplo las causadas por antagonistas de
la vitamina K como la warfarina, cuando
se precisa una corrección rápida de la
deficiencia. También está indicada en la
profilaxis perioperativa y el tratamiento de
deficiencias congénitas de los factores
de coagulación dependientes de la
vitamina K, cuando no se dispone de
productos de factores de coagulación
específicos purificados.
Beriplex® se conserva a temperatura
ambiente y se administra por vía
intravenosa a una tasa de 210 UI/min
(que corresponden a 8,4 mL/min), y se
suministra con el cómodo Mix2Vial™,
que permite prepararlo y administrarlo
de forma rápida y cómoda.
2.2 Fabricación, pureza y
seguridad vírica
La pureza y seguridad de Beriplex® se
consiguen gracias a un riguroso proceso
de fabricación y supervisión continua del
proceso de producción. Sólo se usa plasma
recogido en Alemania, Austria y los EEUU
en la producción de Beriplex®; la mayoría
del plasma se recoge en instalaciones
propiedad de la empresa. CSL Behring
audita todos los centros de recolección
de plasma y todos están aprobados
y autorizados por las autoridades
competentes respectivas.
La posible carga de virus inicial del
plasma destinado a la producción de
Beriplex® se minimiza con el análisis de
donaciones individuales y de recogidas de
plasma usando pruebas NAT/PCR, que son
capaces de detectar niveles muy bajos de
DNA y RNA del virus de las hepatitis A, B
y C, del VIH-1 y parovirus B19 (Chandra
2002, Weimer 2001). Las pruebas
NAT/PCR son muy sensibles y pueden
detectar una infección en el donante
considerablemente antes que las pruebas
serológicas (Schreiber 1996).
Pasos de purificación de plasma
Las donaciones de plasma pasan por un
proceso de purificación de varios pasos
que comienza por fraccionar el plasma por
crioprecipitación, seguida de la absorción
de factores de coagulación dependientes
de la vitamina K y posteriores pasos de
precipitación/absorción.
Composición de Beriplex®: factores de coagulación y trombo-inhibidores
Beriplex®
Total protein
Beriplex® 500
120–280 mg
Fracción de plasma humano (actividad)
Factor II
400–960 UI
Factor VII
200–500 UI
Factor IX
400–620 UI
Factor X
440–1200 UI
Proteína C
300–900 UI
Proteína S
260–520 UI
Antitrombina III
4–30 UI
Heparina
8–40 UI
Tabla 1
Concentrado de Complejo Protrombínico
11
Pasos de reducción de virus
En la producción de Beriplex® se han
incluido dos pasos especialmente
dedicados a inactivar o eliminar posibles
contaminantes víricos:
• la pasteurización y
• el filtrado de virus (nanofiltrado)
La pasteurización se usa para casi todos
los factores de coagulación derivados del
plasma de CSL Behring.
Su ventaja principal es que inactiva una
amplia gama de virus encapsulados y no
encapsulados. El principio relativamente
sencillo de la pasteurización se basa en
calentar los productos durante 10 horas (o
más según el producto) a una temperatura
de 60 ºC en una solución acuosa. La
adición de agentes estabilizadores,
como sucrosa y glicina o sal neutra,
protege las proteínas del plasma de la
desnaturalización.
Se ha demostrado que la pasteurización
inactiva de forma eficaz un amplio
espectro de virus con una variedad de
propiedades físico-químicas diferentes
(tabla 2 y figura 3), de manera que da un
gran margen de seguridad en lo que se
refiere a la posibilidad de transmisión de
enfermedades como el SIDA o la hepatitis
(Nowak 1993, Nowak 2007).
Capacidad de reducción de virus del proceso de fabricación de Beriplex®
Pruebas NAT/PCR
HIV
HCV1
HBV
HAV
Parovirus2
Recogida de plasma:
reducción de virus al
descartar una donación
reactiva al NAT/PCR
(partículas de virus)3
[≤9.4]4
[≤12.6]
[≤7.6]
[≤9.9]
[≤16.9(*)]
Virus incluidos en los estudios de validación de virus
Pasos subsecuentes en el
proceso de fabricación
HIV-1
BVDV
WNV
HBV
HSV-1
HAV
Polio-1
B19V(*)
/CPV(**)
Priones
Microsomas
PrPSc
Purificado
1.8
1.4
≥3.2
≥3.1
≥4.26
≥3.06
≥9.2
≥7.5
Crioprecipitación
(0.7)
Cromatografía por
intercambio de iones
2.7
Pasteurización
≥6.9
≥8.5
Precipitado de sulfato
de amonio y subsecuente
absorción de fosfato
cálcico
≥5.9
2.4
Filtrado de virus 75/35 mm
≥7.3
4.4
≥22.8
≥15.2
1.3(**)
1.7
≥7.4
≥7.0
≥4.0
7.2
2.1
4.35
≥7.2
4.3
≥23.1
≥7.9
3.5(*)
1.5(**)
Filtrado estéril, llenado,
liofilización
Factor de reducción de
patógenos general
≥7.4
6.1
≥7.9
6.3
1 Virus de modelo específico BVDV usado en estudios de validación de virus.
2 VB19 (*) y para PVC (*).
3 Una donación reactiva al NAT/PCR (aproximadamente 800 mL) puede albergar hasta la siguiente cantidad de particulas de virus (equivalentes al genoma).
4 Los factores entre corchetes no se tienen en cuenta al calcular el factor de reducción de virus total.
5 Cuantificación de VHB por NAT/PCR
6 Factores de reducción de priones basados en datos preliminaries de CSL Behring (para otra preparación de proteína de plasma) y publicado en datos.
Table 2. Los valores son reducciones en carga viral expresada en log10, como determinados por pruebas NAT/PCR en estudios de validación de virus.
12
Posteriores experimentos sobre la
inactivación de «nuevos virus emergentes»
por pasteurización demostraron que
también los inactivaba con gran eficacia.
El principio del filtrado de virus de
Beriplex® consiste en el uso de dos filtros
secuenciales con pequeños tamaños
de poro definidos (75 nm y 35 nm) que
eliminan virus que tengan un diámetro
mayor que el tamaño del poro. La ventaja
principal de este método es que se
consigue una eliminación completa de
los virus más grandes sin cambios en la
calidad del producto derivado.
El riesgo de transmisión de priones, los
agentes causales de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y trastornos
neurodegenerativos relacionados en
animales y humanos, sobre todo la variante
de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(vECJ), es insignificante ya que las personas
en riesgo de ECJ/vECJ están excluidos como
donantes de forma permanente.
Además, la eliminación de priones (si están
presentes en el plasma recogido) por pasos
selectos del proceso de fabricación de
los derivados de plasma se ha mostrado
en estudios de investigación. Estos
estudios, junto con datos de estudios que
empleaban un filtro de virus, usando dos
preparaciones de materiales de priones
(priones derivados del cerebro de hámster)
de características físico-químicas diferentes,
es decir, preparación microsómica y
proteína de prión purificada (PrPSc), dieron
como resultado un factor de reducción
de priones medio de ≥9,2 log10 y ≥7,5
log10, respectivamente, para el proceso de
fabricación de Beriplex® (Nowak 2007).
2.3 Aplicación rápida para una
respuesta rápida
Cuando el sangrado es evidente o cuando
el riesgo de sangrado grave es alto, es
crucial un «tiempo de respuesta breve»
y se necesita una corrección rápida de la
coagulación deficiente para estabilizar a los
pacientes y sacarlos del peligro. Beriplex®
es un fármaco apropiado para usar en
situaciones de sangrado en urgencias o
en situaciones de riesgo de sangrado,
como una hemorragia intracraneal.
Es fácil de preparar y administrar.
Se puede conservar a temperatura
ambiente y no necesita calentarse antes
de su administración. Se reconstituye
rápidamente y tiene una velocidad de
perfusión máxima recomendada de 210
UI/min (que corresponden a 8,4 mL/min).
La dosificación se basa en el peso del
paciente y el RNI objetivo. Si el RNI no está
disponible inmediatamente, la terapia con
Beriplex® P/N se puede instituir basándose
en un RNI de cabecera (por ejemplo,
Coagulocheck ™, Roche), que da un
resultado en un plazo de 1 a 3 minutos.
Un estudio demostró una inversión precisa,
aunque informaba de desviaciones poco
importantes entre el RNI de laboratorio
y el de cabecera.
Inactivación de virus emergentes por pasteurización
WNV
WFPV/Ro (H7N1)
Chick/Penn (H5N2)
PR/8 (H1N1)
TGEV
Título viral (log10 dosis
infectante en cultivo celular 50/mL)
9
8
7
6
5
4
3
Límite de detección del virus
de la gastroenteritis transmisible
2
Límite de detección
1
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo de pasteurización en horas
CCID50 = Dosis infectante en cultivo celular 50
WNV = Virus del Nilo occidental
FPV/Ro (H7N1) = Virus de la gripe A/FPV/Rostock/34 (H7N1).
Chick/Penn (H5N2) = Virus de la gripe A/chick/Pennsylvania/83 (H5N2).
PR/8 (H1N1) = influenza virus A/PR/8/34 (H1N1).
TGEV = Virus de la gastroenteritis transmisible (virus modelo del coronavirus del
síndrome respiratorio agudo grave)
Figura 3
Concentrado de Complejo Protrombínico
13
2.4 Eficacia y seguridad
demostradas
La eficacia y seguridad de Beriplex® en las
deficiencias de coagulación adquiridas se
ha demostrado en varios estudios clínicos
en los que participaron un gran número
de hospitales de muchos países en más de
20 años de experiencia de primera mano
en práctica clínica*.
Los estudios de Beriplex® se han realizado
con pacientes con sobre-anticoagulación
inducida por cumarinas (Evans 2001,
Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger
2007); pacientes con enfermedad hepática
grave que necesitaban procedimientos
urgentes de cirugía o de diagnóstico
invasivos (Lorenz 2003); y en pacientes
críticamente enfermos con episodios de
sangrado graves (Staudinger 1999). La
farmacocinética y seguridad de Beriplex®
también fueron establecidas en el primer
estudio de fase I que se haya hecho de un
concentrado de complejo de protrombina
en voluntarios sanos (Ostermann 2007).
Vida media del producto
Los estudios de farmacocinética hechos en
15 voluntarios sanos demostraron que la
vida media del plasma es la que se indica
en la tabla 3.
Vida media del plasma:
mediana (intervalo)
Factor II:
Factor VII:
Factor IX:
60 (25–135)
4 (2–9)
horas*
Factor X
31 (17–44)
horas
Proteína C:
47 (9–122)
horas*
Proteína S:
49 (33–83)
horas*
*Vida media terminal, modelo de dos
compartimentos.
Tabla 3
• Beriplex® es un complejo de corrección de coagulación equilibrado en forma de concentrado
de complejo de protrombina avanzado que contiene todos los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K (II, IV, IX y X) y las proteínas tromboinhibidoras
C y S (Beriplex® SPC 2006).
• El proceso de fabricación de Beriplex® comprende dos pasos especialmente dedicados
a inactivar o eliminar los posibles contaminantes víricos: pasteurización y nanofiltrado
(Nowak 2007).
• La eficacia y seguridad de Beriplex® en la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales
(RTAO) han quedado demostradas en varios ensayos clinicos durante mas de 20 años de uso
clínico†
(Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger 2007).
• Beriplex® se prepara y administra rápida y cómodamente, tiene un tiempo de respuesta breve,
por lo que permite controlar los sangrados de urgencia (Pabinger 2008).
14
horas
17 (10–127)
2.5 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
*Incluyendo el producto precedente Beriplex® HS.
horas
Sección 3
Beriplex en voluntarios sanos:
un estudio de fase I
®
3.1 Introducción
La farmacocinética y seguridad de una
perfusión única de Beriplex® se investigaron
en un estudio prospectivo de fase I en
voluntarios sanos (Ostermann 2007). Este
estudio fue el primero de su clase que
evaluó la farmacocinética de los factores de
coagulación y las proteínas anticoagulantes
tras la administración de un concentrado de
complejo de protrombina.
3.2 Diseño y metodología
del estudio
Se declararon aptos para el estudio
hombres y mujeres voluntarios de entre 18
y 65 años de edad con un índice de masa
corporal de 18 a 29 kg/m2. Los criterios
de exclusión incluían: el tratamiento con
cualquier fármaco en investigación en los
30 días previos al comienzo del estudio;
la donación de sangre en los 3 meses
anteriores al comienzo del estudio; la
hipersensibilidad a las proteínas del plasma
humano; los inhibidores de los factores II,
VII, IX o X; la exposición a concentrados de
complejo de protrombina u otros productos
derivados de la sangre en las 4 semanas
anteriores al comienzo del estudio; un
historial de trombosis venosa profunda,
embolismo pulmonar o trombocitopenia
tipo II inducida por heparina; la deficiencia
de proteína C; fumar; hepatitis B detectable
por presencia de anticuerpos Ag virales
(HBsAg); o anticuerpos contra el virus de la
hepatitis C, VIH-1, o VIH-2.
Los sujetos aptos se presentaron en
el centro del estudio la víspera de la
perfusión y permanecieron en el centro
24 horas tras la perfusión. Se les inyectó
una sola dosis de 50 UI/kg de Beriplex®
a una tasa máxima de 210 UI/min (que
corresponde a 8,4 mL/min). Se les
extrajeron muestras de sangre antes de
la perfusión y a intervalos de 5, 10, 15 y 30 3.3 Resultados
minutos y 1, 2, 3, 4 y media, 6, 9, 12, 15,
farmacocinéticos
18, 24, 32, 48, 72, 96 y 144 horas tras el fin
• El Beriplex® se inyectó a una tasa
de la perfusión.
media de 7,9 mL/min (196,4 UI/min)
en un periodo medio de 18,9 minutos.
Las principales evaluaciones incluyeron:
la cuantificación de los factores de
• Una única perfusión de Beriplex®
coagulación del concentrado de complejo de
produjo un incremento rápido y
protrombina y las proteínas anticoagulantes
sostenido en concentraciones en
en plasma, los fragmentos F1+2 de
plasma de factores II, VII, IX y X (figura
protrombina y dímeros D como marcadores
4); los niveles meseta se habían
de trombogenicidad, pruebas víricas y
conseguido en el primer muestreo, a
reacción en cadena de la polimerasa
los cinco minutos tras la perfusión.
con la transcriptasa inversa (RCP-TI). Los
• Las concentraciones de las proteínas
parámetros farmacocinéticos incluían la
anticoagulantes C y S también
recuperación in vivo en incrementos (RVI),
se habían incrementado rápida y
vida media terminal (t½), área bajo la
sustancialmente a los cinco minutos.
curva de tiempo de concentración (ABC),
depuración (D), tiempo medio de residencia • El análisis farmacocinético se muestra
(TRM) y volumen de distribución a nivel
en la tabla 4. De los cuatro factores
estable (VNE) de los factores II, VII, IX, X y
de coagulación del concentrado de
las proteínas C y S. Se evaluó la seguridad
complejo de protrombina, el factor II
registrando las reacciones adversas, los
tenía la vida media más larga (59,7
parámetros farmacológicos y los marcadores
horas) y el factor VII la más corta
de seguridad y trombogenicidad de virus.
(4,2 horas).
Farmacocinética de los factores de coagulación tras una sola perfusión de Beriplex®
Parámetro
Mediana (IQR)
Factor IX
Factor II
Factor VII
Factor X
Vida media
terminal (h)
16.7 (14.2–67.7)
59.7 (45.5–65.9)
4.2 (3.9–6.6)
30.7 (23.7–41.4)
IVR [%·(IU·kg-1)-1]
1.57 (1.38–1.90)
2.11 (1.95–2.45)
2.43 (2.33–2.77)
2.08 (1.94–2.39)
AUC (IU·dl-1·h)
1490 (1153–2376) 6577 (5870–7912) 424 (331–742)
6707 (5234–8577)
Depuración
(mL·kg-1·h-1)
3.63 (2.27–4.68)
0.97 (0.81–1.09)
7.06 (4.04–9.05)
1.25 (0.98–1.60)
MRT (h)
21.6 (17.1–83.8)
81.7 (62.0–87.6)
6.1 (5.6–9.5)
44.3 (34.2–59.8)
Vdss (mL·kg-1)
92.4 (76.2–182.2) 71.0 (61.2–78.9)
41.8 (39.3–52.5)
56.1 (52.9–60.1)
Tabla 4
Concentrado de Complejo Protrombínico
15
• La recuperación in vivo media del factor
IX fue de 1,57%/UI/kg y la de los otros
tres factores fue de >2%/UI/kg.
• No se encontraron síntomas que
indicaran exposición a virus durante las
12 semanas de seguimiento.
300
300
300
IV CCP
Factor IX (%)
• Se observaron incrementos transitorios
en concentraciones de plasma de
los marcadores de trombogenicidad
F1+2, pero las concentraciones de
dímeros D permanecieron invariables
y no se encontraron síntomas clínicos
de trombosis a pesar de los niveles
superiores a lo normal de factores de
coagulación (figura 4).
Factor II (%)
• No se informó de reacciones adversas
relacionadas con el tratamiento en
ningún voluntario.
300
Factor VII (%)
3.4 Resultados clave
de seguridad
Factor X (%)
Niveles en plasma de factores de coagulacion tras
una sola infusion de Beriplex®
Factor IX
200
100
Factor II
200
100
Factor VII
200
100
Factor X
200
100
Pre 5
3.5 Conclusiones
Beriplex® produjo incrementos rápidos y
sostenidos de factores de coagulación y
proteínas anticoagulantes sin dar síntomas
de trombosis o transmisión de virus. El
estudio demostró que Beriplex® se puede
inyectar con seguridad y relativa rapidez a
10
30 60
Minutos
2
6
12 1824
Horas
48 72 96 144
Tiempo
Figura 4
una tasa media de 7,9 mL/min (196,4 UI/
min) durante un periodo medio de 18,9
minutos.
3.6 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• Este estudio único de farmacocinética y seguridad en voluntarios sanos demostró que
Beriplex® (Ostermann 2007):
° Produjo incrementos rápidos de concentraciones en plasma de los cuatro factores de
coagulación dependientes de la vitamina K y de las proteínas tromboinhibidoras C y S.
° Incrementó sustancialmente las concentraciones de factores de coagulación en cinco minutos.
° Se podía administrar a una tasa rápida de 8 mL/min
° Era seguro y bien tolerado.
16
Sección 4
Beriplex : estudios prospectivos—
reversión del tratamiento con anticoagulantes
orales (RTAO) en urgencias
®
4.1 Introducción
concentraciones de factores del complejo
de la protrombina, las concentraciones
La seguridad y tolerabilidad de Beriplex®,
de proteína C, la tasa de trombina, las
establecidas gracias a una investigación
concentraciones de dímeros D, el recuento
rigurosa, se han probado en una amplia
de plaquetas y los niveles de antitrombina y
experiencia de primera mano en pacientes.
fibrinógeno.
Se han hecho cuatro estudios prospectivos
Los resultados claves sobre la seguridad
de importancia hasta ahora: tres de
del estudio de Preston fueron:
ellos evaluaron la eficacia y seguridad
4.2 Estudios prospectivos de
Beriplex® en la reversión
del tratamiento con
anticoagulantes orales
(RTAO) de urgencias.
Preston (2002) estudió 42 pacientes
(70 años de mediana de edad; entre 26
y 83 años) que necesitaron RTAO. Las
indicaciones clínicas para la reversión
fueron: hemorragia gastrointestinal (17),
lesión postcraneal (5), hematoma subdural
(5), hemorragia espontánea variada (5),
cirugía de urgencia (5), post-trauma (2)
causas varias (3), pancreatitis aguda (1) y
hemorragia abdominal aguda y sospechas
de hemorragia intracraneal (1) (Preston
2001). Todos los pacientes recibieron una
dosis de Beriplex® determinada según el
RNI de pretratamiento (2,0–3,9 = 25 UI/
kg; 4,0–6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg).
Se administró vitamina K (2–5 mg) por vía
intravenosa simultáneamente. Se tomaron
muestras de sangre antes del tratamiento
y a los 20, 60 y 120 minutos tras el
tratamiento para determinar el RNI, las
Evans (2001) estudió 10 pacientes
(mediana de edad de 73 años, edades
comprendidas entre 39 y 88 años) con
sangrado grave y una mediana de RNI >20
como resultados de sobreanticoagulación
inducida por warfarina. Las complicaciones
del sangrado incluían melena (3),
• Se logró una reducción rápida del RNI
hematuria (2), hematemesis (1), hemoptisis
de una mediana de 3,98 (2,0–27,6) a la
(1), epistaxis (1), sangrado retroperitoneal
corrección completa del RNI a los veinte
®
minutos del tratamiento con Beriplex en (1) y hemorragia pulmonar (1). Todos los
pacientes recibieron 30 UI/kg de Beriplex®
el 78% de los pacientes (figura 5).
por perfusión intravenosa durante entre
• Los niveles de los factores de
10 y 15 minutos. También se les suministró
coagulación del complejo de la
vitamina K (5 mg) por vía intravenosa.
protrombina y de proteína C volvieron a
Se tomaron muestras de sangre antes
los niveles normales a los veinte minutos
del tratamiento y a los 30 minutos, entre
en el 86% (36/42) de los pacientes.
6 y 8 horas, 24 horas y 48 horas tras el
tratamiento. Se evaluó la eficacia según la
Beriplex® resultó eficaz en la reversión
respuesta clínica (cese del sangrado), niveles
rápida de los efectos anticoagulantes de
en sangre de factores de coagulación y RNI.
la warfarina sin inducir la activación de la
También se analizaron los recuentos en
coagulación. No se encontraron síntomas
sangre, niveles de alanina transaminasa y el
clínicos de coagulación intravascular
potencial de trombina endógena.
diseminada en ningún paciente ni se
Corrección del RNI en función de la dosis de Beriplex®
13
25 UI/kg (n = 20)
35 UI/kg (n = 12)
50 UI/kg (n = 10)
11
9
RNI
de Beriplex® en pacientes tratados con
warfarina que necesitaron RTAO de
urgencia a causa de sangrado agudo o
necesidad de cirugía urgente (Evans 2001,
Preston 2002, Pabinger 2007); el otro
estudio evaluó Beriplex® para RTAO de
urgencia inducida por el anticoagulante
de cumarina de efecto prolongado
fenprocumon (Lorenz 2007).
encontraron pruebas de actividad de
coagulación en laboratorio.
7
5
3
1
Línea basal
20 min
60 min
120 min
Figura 5
Concentrado de Complejo Protrombínico
17
Los resultados clave sobre la eficacia
del estudio de Evans fueron:
• Todos los pacientes mostraron una
respuesta clínica satisfactoria con el
cese inmediato del sangrado.
• No se produjeron nuevos sangrados
una vez administrado el tratamiento.
• La mediana del RNI se redujo de >20 a
1,1 en 30 minutos (figura 6).
• Los niveles de potencial de trombina
endógena (mediana de 151 nmol/
mL) se normalizaron en el 57% de los
pacientes y no se encontraron indicios
de hipercoagulabilidad.
No se informó de complicaciones
tromboembólicas ni otras reacciones
adversas en este estudio.
Lorenz (2007) estudió pacientes adultos
(N=8, mediana de edad 75,1 ± 9,9
años) con defectos de coagulación de
la sangre inducidos por fenprocumon
que necesitaban reversión urgente de la
anticoagulación: 7 pacientes necesitaban
procedimientos invasivos urgentes y un
paciente estaba sufriendo un sangrado
intracraneal. Todos los pacientes recibieron
una o más infusiones de Beriplex®; se
determinó la dosificación según gravedad
de la deficiencia de coagulación, la cuantía
y localización del sangrado y la situación
clínica. El tiempo de Quick objetivo era
del 100% en los pacientes de mayor
riesgo y de 40% a 50% en los de menor
riesgo. Se tomaron muestras de sangre
antes del tratamiento y a los 10, 30 y 60
minutos tras la perfusión para evaluar los
cambios en tiempos de Quick, el tiempo
de tromboplastina parcial activado, los
factores II, VII, IX, X y la proteína C.
Los resultados clave sobre la eficacia
del estudio de Lorenz fueron:
• 6 de los 8 pacientes recibieron un solo
ciclo de tratamiento con Beriplex® y 2
de los 8 recibieron dos ciclos.
• Se les inyectó una mediana de dosis de
3600 UI de Beriplex® en una mediana
de tiempo de 6 minutos a una tasa de
perfusión de 17 mL/min.
• Beriplex® redujo rápidamente los RNI de
una mediana de valores pretratamiento
de 3,4 a ≤1,3 en 7 de 8 pacientes y a
1,4 en un paciente en sólo 10 minutos.
• Beriplex® produjo un incremento
estadísticamente significativo del
57% en tiempos de Quick desde una
mediana de pretratamiento del 27%
Mediana de niveles de factores de coagulacion y RNI tras el tratamiento con Beriplex®
21
140
17
IX
100
13
RNI
Niveles de factores (UI/dL)
120
80
II
9
60
X
VII
40
5
20
RNI
0
0
0.5
6–8
Tiempo (en horas)
Figura 6
18
24
48
1
(15%) a un mediana de valor pico del
7 pacientes y «satisfactoria» en un
84% (12%) tras la primera perfusión.
paciente.
Se informó de una mediana de
• Todos los procedimientos quirúrgicos
disminución de 31 segundos del tiempo
se realizaron con éxito con la cobertura
de tromboplastina parcial activado.
hemostática adecuada.
• El tiempo de Quick pico tras la
En este estudio no se encontraron
perfusión fue ≥60% en todos los
reacciones tromboembólicas, coagulopatía
pacientes y ≥75% en 7 de los 8
de consumo, reacciones alérgicas o
pacientes.
anafilácticas ni otras reacciones adversas,
• También se observaron incrementos
a pesar de usar una mayor dosificación
rápidos y significativos de todos los
y tasa de perfusión de Beriplex® que
factores de coagulación después de la
en estudios previos. No se encontraron
primera perfusión de Beriplex®.
incrementos significativos de monómeros
de fibrina, dímeros D o TAT, ni disminución
• La calificación del investigador en
de recuento de plaquetas. Tampoco se
cuanto a eficacia clínica fue «muy
encontraron indicios de exposición a
buena» (la calificación más alta) en
virus según las pruebas de marcadores
virológicos (VIH-1, VIH-2, VHA, VHC,
anti-HBs, anti-HBc, HBsAg) antes del
tratamiento ni a los 6 meses.
Este estudio demostró que Beriplex®
revierte rápida, segura y eficazmente
la anticoagulación inducida por
fenprocumon en pacientes con sangrados
activos o en pacientes que necesitan
procedimientos invasivos urgentes.
Los autores recomendaron a todos los
hospitales con programas de tratamiento
con anticoagulantes orales (TAO) que
mantuviesen un inventario constante
de un concentrado de complejo de
protrombina como Beriplex®
4.3 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• Varios ensayos clínicos han mostrado de forma consistente que Beriplex® revierte segura y
rápidamente el RNI y controla el sangrado (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007, Lorenz 2007).
• Los estudios prospectivos y las auditorias clínicas han demostrado que, cuando se usa para la
reversión rápida de la anticoagulación oral, Beriplex® (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger
2007, Lorenz 2007):
° Normaliza el RNI en 10 minutos.
° Es eficaz con una sola perfusión en la mayoría de los pacientes.
° Puede corregir la sobreanticoagulación para mantener al paciente en condiciones seguras
durante procedimientos quirúrgicos de urgencia.
° Es cómodo y fácil de usar.
• En los ensayos clínicos, Beriplex® se relacionó con (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007,
Lorenz 2007):
° Ausencia de reacciones alérgica o anafilácticas.
° Pocos indicios de complicaciones tromboembólicas clínicamente evidentes.
° Ausencia de indicios de transmisión de virus durante el seguimiento de 6 meses tras el
tratamiento.
Concentrado de Complejo Protrombínico
19
Sección 5
Resultados de un ensayo clínico prospectivo de fase
III realizado en varios países para evaluar Beriplex®
como tratamiento para la reversión del tratamiento
con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias.
5.1 Introducción
10
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Preperfusión 3
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
5.2 Diseño del estudio
que lograban un RNI ≤1,3.
Tiempo tras la perfusión (en horas)
Figura 7
Niveles en plasma de factores de coagulación
y marcadores de trombogenicidad
1.20
1.00
Los resultados clave sobre la eficacia
de este estudio fueron:
• El RNI descendió rápidamente al
nivel objetivo (≤1,3) en 40 de los 43
pacientes (93%) en 30 minutos (primer
muestreo; figura 7). Los tres pacientes
restantes lograron un RNI de 1,4.
• En todos los tiempos de muestreo
desde la perfusión a 48 horas después, Figura 8
20
Factor II
Factor VII
Factor IX
Factor X
Proteína C
Proteína S
1.40
UI/mL
En este estudio realizado en varios
centros, se trató a 43 adultos (mediana
de edad 70 años, entre 22 y 85 años)
con Beriplex® por sangrado agudo (17
pacientes) o por intervención quirúrgica
de urgencia (26 pacientes) (Pabinger
2008). La dosificación de Beriplex® se
determinó según el RNI pretratamiento
(2,0–3,9 = 25 UI/kg; 4,0–6,0 = 35 UI/
kg; >6,0 = 50 UI/kg). El tratamiento se
inyectó rápidamente —hasta un máximo
recomendado de 210 UI/min— y la
mayoría de los pacientes recibieron
simultáneamente vitamina K por vía
intravenosa. El punto final principal del
estudio fue el porcentaje de pacientes
25 UI/kg (RNI = 2 - <4)
35 UI/kg (RNI = 4 - 6)
50 UI/kg (RNI = >6)
Punto final primario: respuesta RNI
Curso de RNI (media ± SD)
RNI medio 1,18 en 30 minutos
40 pacientes: RNI ≤ 1,3.(93%);
3 pacientes: RNI 1,4.(7%)
9
RNI (1)
El tratamiento con concentrado de
complejo de protrombina es un recurso
para el control de hemorragias rápido y
eficaz para situaciones que precisan una
reversión de la anticoagulación urgente.
Se realizó un ensayo clínico de fase III
para determinar la eficacia y seguridad
de Beriplex® en pacientes tratados con
anticoagulantes orales con un RNI >2 que
necesitaban o bien cirugía de urgencia
o intervenciones invasivas urgentes para
fines diagnósticos, o bien normalización
del RNI tras un sangrado agudo.
Corrección del RNI en función de una dosis de Beriplex®
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
Antes
30’
1h
3h
6h
12h
24h
48h
la mediana del RNI permaneció entre
1,2 y 1,3.
Los resultados clave de seguridad de
este estudio fueron los siguientes:
• Beriplex® resultó clínicamente
eficaz en el 98% de los pacientes (y
fue calificado como muy bueno o
satisfactorio por los investigadores).
Se dieron reacciones adversas en
25 pacientes (58%), entre ellas dos
complicaciones tromboembólicas. Se
contabilizaron 8 reacciones adversas
graves en 6 pacientes y 5 pacientes
• Los niveles en plasma de los factores
murieron en el curso del estudio: se
de coagulación II, VII, IX, X y de la
estimó que 4 de las muertes no estuvieron
proteínas tromboinhibidoras C y
relacionadas con la administración del
S aumentaron rápidamente y se
mantuvieron elevadas durante al menos concentrado de complejo de protrombina.
Durante el seguimiento de seguridad,
48 horas (figura 8).
2 pacientes murieron en ≤1 mes tras la
• Los marcadores de trombogenicidad
inclusión y otros 2 murieron debido a
mostraron un incremento inmediato,
una enfermedad subyacente (sangrado
aunque transitorio (disminuyó a las
subdural traumático y empiema
6 horas) y los niveles circulatorios
infeccioso). La única reacción adversa
se mantuvieron estables a partir de
grave posiblemente relacionada se dio
entonces.
en un paciente con una posible reacción
• Los pacientes de este estudio toleraron tromboembólica que murió a los 4 días de
bien el Beriplex®, a pesar de la tasa
recibir medicación. Los dos pacientes con
de perfusión rápida (mediana de
reacciones tromboembólicas tenían varios
dosificación total: 2600 UI; mediana
factores de riesgo. Un paciente con 2
de velocidad de administración:
posibles embolismos arteriales sobrevivió;
1000 UI/ min; mediana de tiempo de
se estimó que los embolismos no estaban
perfusión: 12 min).
relacionados con el tratamiento. Después
de la perfusión inicial de concentrado
de complejo de protrombina, el RNI de
este paciente disminuyó de 3,1 a 1,3.
Sin embargo el RNI volvió a aumentar a
2,2 tras 48 horas. La otra complicación
tromboembólica, dolor y edema en la
zona media de la pierna en un paciente
con un historial de trombosis venosa
profunda, se clasificó como no relacionado
con la administración del concentrado de
complejo de protrombina y se resolvió sin
secuelas sólo con la aplicación de vendajes
compresivos. No se observó ninguna
transmisión de virus probada en los 3
meses de seguimiento.
Enfermedades concomitantes:
Las enfermedades concomitantes de las
que se informó con más frecuencia en la
muestra de pacientes fueron: hipertensión
(29), enfermedad isquémica del miocardio/
diabetes mellitus (10/ 10), fallo renal (9),
fibrilación atrial (8) y enfermedad arterial
periférica oclusiva/ fallo cardíaco (6/ 6).
5.3 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• Este estudio prospectivo sobre la terapia anticoagulante oral en pacientes tratados con
warfarina y otras dos cumarinas de uso común muestra una normalización sostenida del RNI
y un incremento de los factores de coagulación y las proteínas anticoagulantes C y S tras la
perfusión de un concentrado de complejo de protrombina (Pabinger 2008).
• Beriplex® se pudo preparar y administrar rápidamente, con lo que se aseguró un control
rápido de la hemorragia.
• Se categorizó una reacción adversa como posiblemente relacionada con la administración del
concentrado de complejo de protrombina, mientras que se juzgó que el resto de reacciones
adversas no estaban relacionadas.
Concentrado de Complejo Protrombínico
21
Sección 6
Beriplex en pacientes
con enfermedad hepática
®
6.1 Introducción
Las células parenquimales del hígado
sintetizan la mayoría de los factores que
toman parte en los sistemas fibrinolíticos y de
la coagulación y, debido a ello, los pacientes
con enfermedad hepática con frecuencia
desarrollan carencias hemostáticas. La
gravedad de las coagulopatías relacionadas
con la enfermedad hepática está en
correlación directa con la gravedad del daño
hepático. Los pacientes con enfermedad
hepática crónica o grave tienen tendencia
a sangrar de forma espontánea y tienen un
riesgo mayor de sangrado perioperativo,
incluso en intervenciones relativamente poco
importantes.
Los pacientes con enfermedad hepática
que necesiten una intervención invasiva
urgente o que sufran un episodio de
sangrado necesitan una corrección rápida
de su deficiencia hemostática.
6.2 Estudio: Beriplex® en
la enfermedad hepática
Beriplex® también se ha estudiado en
pacientes con daño hepático que sufrieron
un episodio hemorrágico agudo o que
necesitaron cirugía de urgencia o un
procedimiento diagnóstico invasivo en un
estudio prospectivo realizado en varios
centros y en 22 pacientes (mediana
de edad de 45 años; comprendidos
entre 29 y 65 años de edad) con daño
hepático grave (mediana de tiempo
de Quick: 38,5%) (Lorenz 2003). Las
indicaciones del tratamiento hemostático
en estos pacientes fueron la necesidad de
intervención diagnóstica invasiva (n=16),
sagrado agudo (n=3) e intervenciones
terapéuticas (n=3). Los pacientes
recibieron una o dos infusiones de
Beriplex® a una mediana de dosificación
de 1500 UI para la primera perfusión
22
(n=22) y 2000 UI para la segunda
perfusión (n=5); la mediana de la tasa de
perfusión fue de 150 UI/min.
La eficacia de Beriplex® se determinó
midiendo la respuesta y la recuperación
in vivo (RIV = 100 x incremento del
factor medido/ unidades declaradas de
concentrado de complejo de protrombina)
de los factores de coagulación II, VII, IX
y X sustituidos, proteína C y tiempo de
Quick antes del tratamiento y 10, 30 y
60 minutos tras la primera perfusión de
Beriplex®. También se supervisó la eficacia
clínica (ausencia o cese del sangrado)
(Lorenz 2003).
La seguridad se determinó haciendo un
seguimiento de las reacciones adversas,
los cambios en el estado serológico
de los marcadores víricos (VIH, CAH,
VHB, VHC) y los síntomas de reacciones
tromboembólicas.
y en el 60% de los pacientes que
necesitaron un segundo tratamiento. La
eficacia se calificó como «satisfactoria»
en el 24% de los pacientes.
• Las tasas de respuesta de los factores de
coagulación y de recuperación in vivo se
alcanzaron entre 10 y 30 minutos (tabla 5).
• El incremento de niveles en plasma de
los factores de coagulación II, VII, IX,
X y proteína C se mantuvo dentro del
intervalo esperado (figura 9).
• El tiempo de Quick sufrió un
incremento del 36,6% al 70,2%
(medianas de valores) a los 10 minutos
de la perfusión.
• Se observaron incrementos similares de
los parámetros de coagulación tras la
segunda perfusión.
• Se observó el cese completo de todos
los sangrados gastrointestinales en
pacientes sometidos a tratamiento
endoscópico y no se volvieron a
producir sangrados.
Los resultados clave sobre la eficacia
de Beriplex® de este estudio fueron:
• La eficacia clínica de Beriplex® fue
calificada como «muy buena» (retorno
a hemostasis normal) en el 76% de
los pacientes tras la primera perfusión
• No se dieron sangrados mayores ni
prolongados durante los procedimientos
de diagnóstico ni de cirugía.
Tasas de respuesta de los factores de coagulación tras una dosis de Beriplex®
INR
(%)
Respuesta
([IU/dL] / [IU/kg])
Factor II
52.6
1.3
Factor VII
49.7
1.2
Factor IX
56.5
1.4
Factor X
56.9
1.4
Proteína C
57.4
1.4
Tabla 5
Tasa de respuesta de los factores de coagulación
120
Medianas de valores de parámetros de coagulación
en línea basal y tras el tratamiento con Beriplex®
Incremento
máximo
100
% de valor normal
Antes del
tratamiento
con CCP
80
60
40
20
0
Factor VII
Figura 9
Factor IX
Factor X
Proteína C
Tiempo
de Quick
Este estudio informó de que Beriplex®
era seguro y bien tolerado. Sólo
se observó una reacción adversa
relacionada con el tratamiento
(vómitos), no se encontraron indicios
de reacciones tromboembólicas ni
cambios en el estado serológico del
VIH, VHA, VHB o VHC atribuibles al
tratamiento, ni tampoco se observaron
indicios de seroconversión a los 6
meses de la última perfusión de
Beriplex® (Lorenz 2003).
Los investigadores llegaron a la
conclusión de que Beriplex® es un
medio eficaz y bien tolerado de
corregir las deficiencias hemostáticas
en pacientes con enfermedad
hepática grave.
6.3 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• Muchas personas con enfermedad hepática necesitan ayuda hemostática urgente para
controlar episodios de sangrado o para posibilitar intervenciones quirúrgicas.
• Beriplex® restaura rápidamente los niveles deficientes de factores de coagulación
dependientes de la vitamina K para controlar hemorragias con eficacia en pacientes con
enfermedad hepática (Lorenz 2003)
• Un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad hepática grave demostró que Beriplex®
(Lorenz 2003):
° Producía una hemostasis rápida y fiable con una sola perfusión en la mayoría de los
pacientes.
° Lograba la recuperación de los niveles de factores de coagulación en un intervalo de 10 a 30
minutos.
° Controlaba los episodios de sangrado agudo y evitaba los sangrados durante los
procedimientos invasivos.
• En el ensayo clínico en pacientes con enfermedad hepática, Beriplex® no se observaron (Lorenz
2003):
° Ni reacciones adversas importantes, ni anafilaxis, ni reacciones alérgicas.
° Ni Indicios de complicaciones tromboembólicas
° Ni casos probados de transmisión de virus.
Concentrado de Complejo Protrombínico
23
Sección 7
Beriplex – sangrado en pacientes
en estado crítico
®
de factores de coagulación críticamente
reducidas debido a la baja concentración
El sangrado en pacientes en estado crítico
de factores de coagulación presentes y
es un problema creciente en medicina
a sus efectos de aumento de volumen
clínica debido a que cada vez más
(Stanworth 2004, Chowdhury 2004). Los
pacientes sobreviven traumas extremos,
concentrados de factores de coagulación
se tratan más pacientes obstétricas de
como el concentrado de fibrinógeno y el
alto riesgo y se realizan intervenciones
concentrado de complejo de protrombina
quirúrgicas más agresivas en cánceres y
se recomiendan generalmente además del
enfermedades cardiovasculares. Los fluidos
plasma en pacientes con coagulopatías por
cristaloides y coloides por vía intravenosa
dilución (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn &
mantienen la normovolemia con eficacia
Rossaint 2005); sin embargo, la mayoría
en pacientes que han sufrido una pérdida
de los concentrados de complejo de
masiva de sangre tras un trauma o una
protrombina no han sido bien estudiados en
intervención quirúrgica; sin embargo,
este contexto.
estos fluidos diluyen las concentraciones
de los factores de coagulación y también
7.2 Estudio: Beriplex® en
pueden provocar efectos específicos en
pacientes en estado crítico
el sistema de coagulación que causen
Staudinger (1999) estudió 16 pacientes
diversas coagulopatías.
críticamente enfermos (mediana de edad
El tratamiento actual del sangrado
de 57 años, comprendidos entre los 23 y
relacionado con coagulopatías se basa
los 67 años de edad) ingresados en una
en la transfusión de plasma (PFC, SD, o
unidad de cuidados intensivos. La mayoría
tratado con azul de metileno, 24 horas),
de ellos estaban sufriendo un sangrado
plaquetas, concentrados de factores de
agudo potencialmente mortal y todos ellos
coagulación (fibrinógeno y concentrados
tenían una tasa de protrombina <50%
de complejo de protrombina) y, si se
de la normal y estaban recibiendo fluidos
encuentra disponible, crioprecipitado.
cristaloides y transfusiones de hematíes. Se
Aparte de sus otros inconvenientes
administró a los pacientes una dosis fija de
fundamentales (consulte la sección 1), el
2000 unidades de factor IX (mediana de
plasma nunca puede corregir de forma
30 UI/kg) de Beriplex® por vía intravenosa
segura y completa las concentraciones
y se les tomaron muestras de sangre
7.1 Introducción
inmediatamente después (1 hora) y 3
horas y 24 horas más tarde.
Los resultados clave de eficacia de este
estudio fueron:
• El sangrado cesó en todos los
pacientes.
• No se observaron complicaciones
de sangrado en los procedimientos
invasivos subsecuentes.
• No fueron necesarios más derivados
de plasma humano, factores de
coagulación o inhibidores de fibrinolisis
durante el periodo del estudio.
• La tasa de protrombina y los niveles
de factores II, VII, IX, X y proteína C se
normalizaron rápidamente.
• La tasa de protrombina se incrementó
de una mediana de 46% a 77% de la
normal y permanecía normal 3 horas
más tarde.
No se observaron complicaciones
tromboembólicas clínicamente obvias en
este estudio y no se encontró evidencia
bioquímica de inducción de coagulación
intravascular diseminada. Los investigadores
llegaron a la conclusión de que Beriplex® era
una terapia eficaz en pacientes críticamente
enfermos que necesiten la reposición de
factores de coagulación dependientes de la
vitamina K.
7.3 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE
• El tratamiento actual de la coagulopatía en pacientes críticamente enfermos incluye la transfusión
de plasma (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas), plaquetas, concentrados de
complejo de protrombina y crioprecipitado (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn & Rossaint 2005).
• Los casos prácticos en el tratamiento de la coagulopatía en pacientes críticamente enfermos
(Staudinger 1999) han demostrado que Beriplex®:
° Ayuda a poner el sangrado potencialmente mortal bajo control, incluso cuando otras estrategias
han fallado.
° Normaliza rápidamente la tasa de protrombina y los niveles en sangre de los factores de
coagulación.
° Permite realizar procedimientos invasivos sin complicaciones de sangrado.
24
Sección 8
El uso de Beriplex® en la práctica clínica
8.1 Introducción
Beriplex® es una excelente opción de
concentrado de complejo de protrombina
para usar en sangrados de urgencias
cuando los pacientes necesitan una
respuesta rápida. Los estudios prospectivos
y las auditorías de práctica clínica
demuestran que Beriplex® restaura
rápidamente la actividad de coagulación
normal, controla eficazmente las
hemorragias y aporta suficiente apoyo
hemostático para posibilitar que la
mayoría de los procedimientos quirúrgicos
o diagnósticos invasivos se puedan
realizar con éxito. En lo que respecta a
seguridad, Beriplex® tiene un riesgo bajo
de complicaciones tromboembólicas y no
se ha probado ningún caso de transmisión
de virus en ninguno de los estudios
publicados. Además, Beriplex® es fácil
de conservar (a temperatura ambiente) y
rápido y fácil de reconstituir y administrar.
8.2 Indicaciones clínicas
sangrado relacionado con deficiencias
congénitas de cualquiera de los factores
de coagulación dependientes de la
vitamina K cuando no se disponga de
productos de factores de coagulación
específicos purificados
8.3 Dosificación y
administración de
Beriplex®
La dosificación de Beriplex® en RTAO se
basa en RNI previo al tratamiento y el RNI
fijado como objetivo. En una urgencia,
cuando se sepa que un paciente
tiene una deficiencia de complejo de
protrombina (por ejemplo, un paciente
que tome anticoagulantes de cumarina) y
el sangrado sea grave, la perfusión inicial
de Beriplex® se puede administrar antes
de calcular el RNI objetivo.
Para la deficiencia de coagulación
adquirida debida a anticoagulantes de
cumarina, la dosificación y la duración
de la terapia depende de la gravedad
del trastorno de la coagulación, de
la localización y la extensión de la
hemorragia y del estado clínico y peso
del paciente. Por regla general, 1 UI por
kg de peso corporal eleva la tasa de
protrombina aproximadamente un 1%.
La seguridad y eficacia de Beriplex® se
han evaluado en varios ensayos clínicos
prospectivos y se recomienda ahora para
el tratamiento y la profilaxis perioperativa
del sangrado relacionado con deficiencias
adquiridas de los factores de coagulación
del complejo de la protrombina, lo que
incluye a pacientes que necesiten una
reversión urgente del tratamiento con
anticoagulantes orales (como la warfarina)
o en casos de sobredosis de antagonistas
de la vitamina K, cuando se necesite
una corrección rápida de la deficiencia:
pacientes con enfermedad hepática y
coagulopatía, y coagulación de plasma en
pacientes críticamente enfermos.
En el estudio de Pabinger (2008), la
dosificación de Beriplex® se basó en el
RNI pretratamiento (2,0–3,9 = 25 UI/kg;
4,0–6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg).
El tratamiento se inyectó relativamente
rápido —a un máximo de 210 UI/
min— y la mayoría de los pacientes
recibieron vitamina K por vía intravenosa
simultáneamente.
Beriplex® también está indicado para el
tratamiento y la profilaxis perioperativa del
Beriplex® se suministra con el cómodo
Mix2Vial™ y se conserva a temperatura
ambiente para una preparación rápida
y cómoda. Se reconstituye rápidamente
y su velocidad de perfusión máxima
recomendada es de 210 UI/min (que
corresponden a 8,4 mL/min) y la
administración intravenosa significa
que la preparación está disponible
inmediatamente. La biodisponibilidad
de Beriplex® es proporcional a la
dosis administrada; sin embargo, en
un estudio de fase I, se observó que
Beriplex® producía un incremento de
factores de coagulación y proteínas
anticoagulantes rápido y sostenido
en sólo 5 minutos (Ostermann 2007).
Consulte el prospecto para informarse
sobre caducidad y cómo almacenar el
producto.
8.4 Las ventajas de usar
Beriplex®
A. Beriplex® es un concentrado con
todos los factores de coagulación
esenciales que, en una urgencia
de sangrado, corrige rápidamente
la coagulación para recobrar
completamente la hemostasis.
Beriplex® contiene los factores de
coagulación dependientes de la
vitamina K esenciales (factores II, VII,
IX y X) más las proteínas inhibidoras
antitrombóticas (proteínas C y S). La
proporción equilibrada de factores en
Beriplex® significa que el paciente puede
estar seguro de que recibe la cantidad
adecuada de factores para corregir con
seguridad y rapidez su deficiencia de
coagulación.
La naturaleza concentrada de Beriplex®
significa que los factores de coagulación
se pueden administrar en un volumen
reducido que permite una perfusión
Concentrado de Complejo Protrombínico
25
rápida y una recuperación pronta y
completa de la hemostasis. Otras terapias
de tratamiento como el plasma fresco
congelado precisan la administración de
un gran número de unidades de plasma
humano que ponen al paciente en riesgo
de sobrecarga de fluidos.
(Makris 1997, Hanley 2004). Además,
hay menos complicaciones con Beriplex®
que con el plasma humano; el alto nivel
de pureza de Beriplex® significa que no
contiene anticuerpos; y no hay riesgo de
daño pulmonar agudo relacionado con
la transfusión.
B. Beriplex® resulta más eficiente que
el plasma humano y confiere ventajas
prácticas y hemostáticas para corregir
rápidamente la coagulación desde el
momento del diagnóstico.
C. Con Beriplex®, una respuesta
rápida permite una corrección de la
coagulación en sangrados de urgencias
más rápida que la que se logra con
plasma humano u otros concentrados de
factores de coagulación.
Beriplex® está listo para usar en cuestión
de minutos; es más fácil de preparar y más
rápido de inyectar que el plasma humano.
Cuando el sangrado es grave y el tiempo
es un factor crítico, Beriplex® se puede
preparar e inyectar sin necesidad de
hacer pruebas de grupo sanguíneo, sin
tener que transportarlo y sin descongelar;
además se puede inyectar en minutos, en
lugar de horas.
Como concentrado equilibrado de
factores de coagulación, Beriplex®
también resulta más eficiente que el
plasma humano, que debido a los limites
del volumen que se puede inyectar, ha
demostrado que produce una reversión
de la anticoagulación incompleta ya que
los niveles de factores de coagulación
administrados resultan insuficientes
Aunque una vez se han inyectado
totalmente, las terapias de reposición
de factores de coagulación funcionan
igualmente rápido, la diferencia estriba
en la rapidez y comodidad con la que
se preparan y administran; escoger un
producto que se prepara y administra
más rápido permite obtener una
respuesta más adecuada.
D. La seguridad y tolerabilidad de
Beriplex® se ha logrado gracias a un
proceso de fabricación riguroso y se ha
demostrado en una amplia experiencia de
primera mano en pacientes.
Para reducir la posible carga viral, Beriplex®
sólo contiene plasma extraído de donantes
analizados y recogido en instalaciones
propiedad de la empresa auditadas por
las autoridades competentes. Después
pasa dos procesos de eliminación de
virus de gran eficacia: pasteurización y
nanofiltrado.
Beriplex® cuenta con más de 20 años*
de experiencia en uso clínico en varios
países. Durante todo este tiempo, se han
seguido recogiendo datos completos
sobre el rendimiento del producto y
como resultado, el perfil de tolerabilidad
y seguridad de Beriplex® ha quedado
repetidamente demostrado.
Además de la sencillez de su
preparación, Beriplex® tiene la tasa de
perfusión máxima recomendada más
rápida de todos los concentrados de
complejo de protrombina, a 210 UI/
min (que corresponden a 8,4 mL/min).
Es la tasa más rápida de todos los
productos disponibles hoy día y permite
la corrección de la coagulación en sólo
cuestión de minutos.
*Incluyendo
26
el producto precedente Beriplex® HS.
Mix2VialTM: Rapidez, sencillez, seguridad
Beriplex® - reconstitución sencilla con el sistema
de transferencia sin aguja Mix2Vial™
Mix2VialTM – sistema de transferencia sin aguja
Adaptador
para el
disolvente
(agua para
inyección
(azul)
Filtro
integrado
(blanco)
Adaptador
para el
liofilizado
(transparente)
1.
2.
3.
Fije los adaptadores
sobre los viales.
El disolvente
se transfiere
automáticamente.
Pase el producto
a la jeringa.
• Reconstitución rápida
• El filtro integral garantiza una transferencia aséptica
• Mix2VialTM minimiza el riesgo de lesiones causadas por agujas
Las lesiones causadas por agujas han sido la fuente
más frecuente de exposición a virus20
Concentrado de Complejo Protrombínico
27
Sección 10
Referencias
Aguilar M, Hart R, Kase CS, et al. Treatment of warfarin associated intracerebral hemorrhage: Literature review and expert opinion.
Mayo Clinic Proc. 2007;82:82-92.
Ansell J, Hirsch J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:204S-233S.
Baglin TP. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation, 3rd edition. Br J Haematol.
1998;101:374-387.
Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, for the British Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): 3rd edition
– 2005 update. Br J Haematol. 2005;132:277-285.
Beriplex® Summary of Product Characteristics. CSL Behring. 15 agosto 2006.
Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, Hoff JT. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999;
45:1113-1118.
Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl
J Med. 1995;333:11-17.
Cartmill M, Dolan G, Byrne JL, Byrne PO. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies.
Br J Neurosurg. 2000;14:458-461.
Chandra S, Groener A, Feldman F. Effectiveness of alternative treatments for reducing potential viral contaminants from plasma-derived
products. Thromb Res. 2002;105:391-400.
Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, Findlay GP, Collins PW. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting
laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol. 2004;125:69-73.
Dentali F, Ageno W, Crowther M. Treatment of coumarin-associated coagulopathy: a systematic review and proposed treatment
algorithms. J Thromb Haemost. 2006;4:1853-1863.
Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex reverses severe warfarin-induced overanticoagulation immediately and completely in patients
presenting with major bleeding. Br J Haematol. 2001;115:998-1001.
Fanikos J, Grasso-Correnti N, Shah R, Kucher N, Goldhaber SZ. Major bleeding complications in a specialized anticoagulation service.
Am J Cardiol. 2005;96:595-598.
Fredriksson K, Norrving B, Stromblad LG. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Stroke. 1992;23:972-977.
Fries D, Haas T, Klingler A, et al. Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy—
a porcine model. Br J Anaesth. 2006;97:460-467.
Goldstein J, Thomas S, Rontino V, et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in warfarin
related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006;37:151-155.
Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol. 2004;57:1132-1139
Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation. American Heart Association/
American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1633-1652.
Huttner H, Schellinger PD, Hartmann U, et al. Hematoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral
hemorrhage related to oral anticoagulant therapy. Stroke. 2006;37:1465-1470.
Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury
in critically ill medical patients. Chest. 2007;131:1308-1314.
Koo S, Kucher N, Nguyen PL, Fanikos J, Marks PW, Goldhaber SZ. The effect of excessive anticoagulation on mortality and morbidity in
hospitalized patients with anticoagulant-related major hemorrhage. Arch Intern Med. 2004;164:1557-1560.
Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med.
1993;95:315–328.
Lankiewicz MW, Hays J, Friedman KD, Tinkoff G, Blatt PM. Urgent reversal of warfarin with prothrombin complex concentrate. J Thromb
Haemost. 2006;4:967-970.
28
Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, et al. Role of prothrombin complex concentrates in reversing warfarin anticoagulation. A review
of the literature. Am J Med. E pub 2007.
Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate with two virus-inactivation steps in
patients with severe liver damage. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:15-20.
Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Successful emergency reversal of phenprocoumon anticoagulation with prothrombin complex
concentrate: a prospective clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007;18:565-570.
Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U. Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive
Care Med. 2002;28(Suppl 2):S241-S247.
Makris M, Greaves M, Phillips WS, et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen
plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997;77:477-480.
Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol. 2001;114:271-280.
Makris M. Optimisation of the prothrombin complex concentrate dose for warfarin reversal. Thromb Res. 2005;115:451-453.
Mannucci PM, Franchi F, Dioguardi N. Correction of abnormal coagulation in chronic liver disease by combined use of fresh-frozen
plasma and prothrombin complex concentrates. Lancet. 1976;2:542-545.
Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48.
Nitu IC, Perry DJ, Lee CA. Clinical experience with the use of clotting factor concentrates in oral anticoagulation reversal. Clin Lab
Haematol. 1998;20:363-367.
Nowak T, Neidrig M, Bernhardt D, Hilfenhaus J. Inactivation of HIV, HBV, HCV related viruses and other viruses in human plasma
derivatives by pasteurisation. Dev Biol Stand. 1993;81:169-176.
Nowak T, Schäfer W, Gröner A. Effective pathogen reduction for a plasma-derived prothrombin complex concentrate through
multiple dedicated measures. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 2) P-M-100 (presentación en póster en el XXI Congreso ISTH, 6-12
julio, 2007, Ginebra, Suiza).
Ostermann H, Haertel S, Knaub S, et al. Pharmacokinetics of Beriplex prothrombin complex concentrate in healthy volunteers.
Thromb Haemost. Pendiente de publicación.
Pabinger I, Brenner B, Kalina U, et al, for the Beriplex® Anticoagulation Reversal Study Group. Prothrombin complex concentrate
(Beriplex®) for emergency anticoagulation reversal: A prospective multinational clinical trial. 2008. J Thromb Haemost. Pendiente
de publicación.
Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective
collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet. 1996;348:423-428.
Pindur G, Morsdorf S, Schenk JF, Krischek B, Heinrich W, Wenzel E. The overdosed patient and bleedings with oral anticoagulation.
Semin Thromb Haemost. 1999;25:85-88.
Preston RD, Laidlaw ST, Sampson B, Kitchen S. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex
concentrate (Beriplex): efficacy and safety in 42 patients. Br J Haematol. 2002;116:619-624.
Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ, for the Retrovirus Epidemiology Donor Study. The risk of transfusion-transmitted
viral infections. N Engl J Med. 1996;334:1685-1690.
Schulman S, Bijsterveld N. Anticoagulants and their reversal. Transfusion Medicine Review. 21;2007:37-46.
Sonntag J, Stiller B, Walka MM, Maier RF. Anaphylatoxins in fresh-frozen plasma. Transfusion. 1997;37:798-803.
Spahn DR, Rossaint R. Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth. 2005;95:130-139.
Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of
randomized controlled trials. Br J Haematol. 2004;126:139-152.
Staudinger T, Frass M, Rintelen C, et al. Influence of prothrombin complex concentrates on plasma coagulation in critically ill patients.
Intensive Care Med. 1999;25:1105-1110.
Concentrado de Complejo Protrombínico
29
Steiner T, Rosand J, Diringer M, et al. Intracerebral hemorrhage associated with anticoagulant therapy. Stroke. 2006;37:256-262.
Van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk
factors. Arch Intern Med. 1993;153:1557-1562.
Weimer T, Streichert S, Watson C, Gröner A. High-titer screening PCR: a successful strategy for reducing the parvovirus B19 load in
plasma pools for fractionation. Transfusion. 2001;41:1500-1504.
Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, Minematsu K. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation.
Thromb Res. 2005;115:455-459.
30
Concentrado de Complejo Protrombínico
31
CSL Behring GmbH
P.O. Box 1230
35002 Marburg, Germany
Phone: +49 6421 39 12
Fax: +49 6421 39 4146
www.CSLBehring.com
110124 E 0801 FCB/PC
Mix2Vial™ is a trademark of Medimop Medical Projects Ltd.