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Canarias Pediátrica, 1999, vol. 22 - nº 2
PAPEL DEL TRATAMIENTO MODIFICADOR
DE LOS LEUCOTRIENOS EN EL ASMA BRONQUIAL
M. Valle Velasco*, C. Oliva**
Neumología Pediátrica.
Hospitales Universitario de Canarias* y Nª. Sª. de La Candelaria**. Tenerife.
INTRODUCCIÓN
Los leucotrienos (LT) además de su gran poder broncoconstrictor (se les considera las sustancias biológicas broncoconstrictoras más potentes conocidas en la actualidad, 1.000 veces superiores a la histamina), tienen capacidad quimiotáctica de neutrófilos, eosinófilos y mastocitos, causan edema tisular, estimulan la producción de secreciones en la vía aérea, enlentecen el transporte mucociliar y estimulan la proliferación
de músculo liso junto a otras células hematopoyéticas, contribuyendo, en resumen, a
facilitar y mantener el componente inflamatorio de la vía aérea que padecen los pacientes afectos de asma bronquial.
FISIOLOGÍA
Los LT son sintetizados fundamentalmente por células inflamatorias como
mastocitos y eosinófilos, pero también por macrófagos, neutrófilos y basófilos. Se
originan tras estímulo específico, mediante IgE, IgG, endotoxinas, fagocitosis y por la
acción de citoquinas y son los productos finales resultantes de la metabolización del
ácido araquidónico (AA). (Figura 1).
Figura 1.
ACIDO ARAQUIDÓNICO
↓
5-HPETE
↓
→
5-Lipoxigena
LT A 4
LT B 4
→

→ LT C 4, LT D 4, LT E 4
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Cuando la célula es activada, el AA se puede metabolizar por tres rutas bien diferenciadas. Una de ellas originando PAF mediante la liso-PAF, otra de ellas originando prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina a través de la ciclooxigenasa y por
último originando LT a través de la vía enzimática de la 5-lipoxigenasa, la cual precisa
de una proteína facilitadora (FLAP) para ello. El primer LT sintetizado es el LT A4, a
partir del cual se crean dos rutas metabólicas posibles. Por un lado el LT B4 y, por
otro, el grupo de los cisteinil-LT (LT C4, LT D4, LT E4) cuya acción ocurre al interaccionar con sus receptores específicos, cis-LT1 y cis-LT2.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS MODIFICADORES
DE LEUCOTRIENOS (MLT)
Se pueden clasificar en dos grandes familias según su capacidad para interrumpir
la producción (inhibidores de la síntesis), los cuales interrumpen la producción de
todos los LT al actuar en la enzima 5- lipoxigenasa o en la FLAP) o impedir la acción
de los LT (antagonistas de los receptores), por ahora sólo disponibles los antagonistas de los receptores Cis-LT1, no pudiendo inhibir la acción de los LT B4). (Tabla 1).
Tabla 1
Inhibidores
FLAP
MK-886
MK-0591
BAYx1005
Inhibidores Antagonistas Cis-LT1
5-lipoxigenasa
Zileuton
Genleuton
Montelukast*
Pranlukast
Zafirlukast*
Cinalukast
Verlukast
* Comercializados en España
UTILIDAD
1.- EN LA PREVENCIÓN DEL ASMA INDUCIDO POR
(a) Alergenos
(b) Ejercicio, hiperventilación y aire frío
(c) Aspirina
2.- EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA CRÓNICO PERSISTENTE
1. (a) asma inducido por alergenos
En pacientes sensibilizados, la inhalación de un alergeno puede conducir a una
reacción precoz de broncoconstricción en las primeras 2 horas y a una reacción tardía
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de obstrucción bronquial a las 6-8 horas postexposición.
Gran parte de la broncoconstricción en la respuesta inmediata y una menor parte
de la misma en la respuesta tardía está mediada por los LT. El tratamiento con MLT
reduce significativamente la broncoconstricción en la respuesta precoz y la atenúa parcialmente en las primeras horas de la respuesta tardía, a excepción de los 5-lipoxigenasa
inhibidores que no han mostrado modificar de forma consistente la respuesta de la vía
aérea al antígeno.
1. (b) asma inducido por ejercicio, hiperventilación y aire frío
No todas las formas de asma inducido por ejercicio son secundarias a la producción de LT. El grado de protección alcanzado con el tratamiento MLT (tanto antagonistas de receptores como inhibidores de 5-lipoxigenasa), varía, objetivando una gran
protección para algunos pacientes y muy escasa para otros (hasta un 25% no son
protegidos por estos fármacos).
1. (c) asma inducido por aspirina
En el 3-8% de los pacientes adultos con asma, la ingestión de aspirina u otros
antiinflamatorios no esteroideos causa broncoconstricción, algunas veces con riesgo
vital, así como, manifestaciones naso-oculares, dérmicas y gastrointestinales. La aspirina y otros AINES inhiben la vía de la cicloxigenasa del AA , favoreciendo su desvío
hacia la vía lipoxigenasa y la eventual producción de LT B, C, D y E4. Los MLT, tanto
receptores antagonistas como inhibidores de la 5-lipoxigenasa, parecen ser el tratamiento de elección para aquellos pacientes con asma inducido por AINES, disminuyendo los efectos pulmonares, así como, los constitucionales.
2. En el tratamiento del asma crónico persistente
La literatura contiene múltiples trabajos científicos que ensayan MLT en pacientes con asma crónico persistente, con una duración de 10 días hasta 6 meses. La administración oral de ambos tipos de MLT a los pacientes previamente definidos parece
ser que,
• mejora la función pulmonar (se ha evidenciado un efecto broncodilatador a corto plazo, en 1-3 horas, cuya magnitud es la mitad de aquella alcanzada con beta
agonistas. La mejoría de la función pulmonar en pacientes con asma crónico persistente bajo MLT ocurre generalmente dentro de las 2-4 primeras semanas de
tratamiento y persiste durante el uso del mismo, mostrando una elevación del
FEV1 que oscila del 9 al 23%, siendo su recuperación mayor en aquellos pacientes
con obstrucción más severa).
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• disminuye algunos marcadores de inflamación (< número de eosinófilos en sangre y esputo).
• disminuye la necesidad de tratamiento de rescate con beta adrenérgicos.
• alivia los síntomas de asma, sobre todo los de predominio nocturno.
• disminuye la frecuencia de exacerbaciones que requieren corticoides orales.
• permite disminuir la dosis de corticoides inhalados requeridos para mantener
el asma bajo control.
SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO MLT
La mayor parte de efectos adversos comunicados en la literatura son de intensidad
leve. Los más frecuentes han sido cefalea, dispepsia, faringitis (zafirlukast), rash macular (MK-0591) y elevación reversible de transaminasas (zileuton, de posología cada
6 horas) recomendándose el control períodico de la función hepática en aquellos pacientes bajo tratamiento con dicho fármaco.
Con zafirlukast a dosis superiores a las recomendadas (> 20 mg, dos veces al día)
pueden observarse elevaciones en los niveles plasmáticos de aminotransferasa.
Escasos pacientes tratados con zafirlukast o montelukast han desarrollado un
idiosincrático síndrome similar al síndrome de Churg-Strauss, si bien no está claro si
es resultado de la reducción de las altas dosis de corticosteroides que recibían gracias
a la asociación de los MLT, o bien, a un efecto idiosincrático de los MLT.
USO CLÍNICO
Los MLT están aprobados para el tratamiento profiláctico y crónico del asma en
niños mayores de 6 años. La experiencia con el tratamiento MLT está ampliamente
limitada a los ensayos clínicos, por lo que su papel exacto en el tratamiento del asma
está aún por definir. No obstante podemos presentar una serie de consideraciones basadas en los datos disponibles hasta la fecha:
(1) Los pacientes con asma crónico leve persistente disponen de una alternativa al
tratamiento corticoideo inhalado cuando exista intolerancia a los corticoides, efectos
secundarios como faringitis, laringitis crónicas y/o candidiasis de vía aérea superior, deficiente técnica de inhalación o mal cumplimiento. El último consenso internacional para el diagnóstico y tratamiento del asma de 1997, considera a los
MLT una alternativa eficaz del asma leve persistente, incluso como monoterapia,
en mayores de 12 años.
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(2) En el asma moderado-grave persistente, la adicción de MLT puede ser de gran
utilidad, con la finalidad de reducir la dosis de esteroides ihnalados y/o conseguir
el control terapeútico sin necesidad de utilizar corticoides orales.
(3) Para el asma y los síntomas constitucionales desencadenados por AINES, parecen ser el tratamiento de elección.
(4) Para el asma inducido por ejercicio con pobre respuesta a beta agonistas y/o
estabilizadores de mastocitos, los MLT podrían ser una alternativa terapeútica.
Si tras 6-8 semanas de tratamiento con MLT no se evidencia mejoría y/o control,
el tratamiento debería ser abandonado.
BIBLIOGRAFÍA
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leukotriene pathway. New Engl J Med 1999; 340: 197-206.
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tratamiento del asma.“Nuevos problemas en Neumología”. Simposio de Neumología 1998.
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and critical care medicine, 1998; 19: 6.
4. JM Drazen, SE Wenzel. Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled
corticosteroids in asthma?. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1697-1701.
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