Utilidad del lactato sérico elevado como factor pronóstico de muerte

Utilidad del lactato sérico elevado como factor pronóstico de muerte en sepsis
severa
*XVWDYR$9iVTXH]7LUDGR1$QJpOLFD9*DUFtD7HOOR1,Félix E. Evangelista Montoya1
RESUMEN
2EMHWLYR 'HWHUPLQDU OD XWLOLGDG GHO ODFWDWR FRPR IDFWRU SURQyVWLFR GH PXHUWH HQ VHSVLV VHYHUD HQ HO +RVSLWDO 5HJLRQDO
'RFHQWHGH7UXMLOOR/D/LEHUWDG3HU~
Material y Métodos:(VWXGLRGH&RKRUWHFRQ&DVRV\&RQWUROHVDQLGDGRV6HHVWXGLyDXQWRWDOGHSDFLHQWHVDGXOWRVFRQ
VHSVLVVHYHUDGXUDQWHHOSHULRGRFRPSUHQGLGRHQWUH-XQLRGHO\$EULOGHOHQTXLHQHVVHGHWHUPLQyODXWLOLGDGGHO
YDORUGHODFWDWRVpULFRDWUDYpVGHOFiOFXORGHODUD]yQGHYHURVLPLOLWXGSRVLWLYD\QHJDWLYD593591ULHVJRUHODWLYR55
YDORUSUHGLFWLYRSRVLWLYR\QHJDWLYR9339316HQVLELOLGDG6\(VSHFLÀFLGDG(/DFRKRUWHH[SXHVWDHVWXYRFRQIRUPDGD
SRUSDFLHQWHVTXHSUHVHQWDURQODFWDWR!PPROO\ODFRKRUWHQRH[SXHVWDSRUDTXHOORVFRQODFWDWRPPROO
5HVXOWDGRV /D PRUWDOLGDG JOREDO IXH GH GH ORV SDFLHQWHV VLHQGR \ HQ HO JUXSR GH FDVRV \ FRQWUROHV
UHVSHFWLYDPHQWH /D 6HQVLELOLGDG 6 IXH GH ,& ² (VSHFLÀFLGDG ( GH ,& 9DORU
3UHGLFWLYR 3RVLWLYR 933 GH ,& 9DORU 3UHGLFWLYR 1HJDWLYR 931 GH ,& 5D]yQ GH
9HURVLPLOLWXG3RVLWLYD593GH,&5D]yQGH9HURVLPLOLWXG1HJDWLYD591GH,&(O5LHVJR
5HODWLYR55HQFRQWUDGRIXHGH,&
&RQFOXVLyQ /D PRUWDOLGDG JOREDO IXH GH GH ORV SDFLHQWHV VLHQGR \ HQ HO JUXSR GH FDVRV \ FRQWUROHV
UHVSHFWLYDPHQWH /D 6HQVLELOLGDG 6 IXH GH ,& ² (VSHFLÀFLGDG ( GH ,& 9DORU
3UHGLFWLYR 3RVLWLYR 933 GH ,& 9DORU 3UHGLFWLYR 1HJDWLYR 931 GH ,& 5D]yQ GH
9HURVLPLOLWXG3RVLWLYD593GH,&5D]yQGH9HURVLPLOLWXG1HJDWLYD591GH,&(O5LHVJR
5HODWLYR55HQFRQWUDGRIXHGH,&+RUL]0HG
Palabras clave: 6HSVLVVHYHUD/DFWDWR)DFWRUSURQyVWLFR)XHQWH'H&6%,5(0(
Usefulness of serum lactate as a prognostic factor of death in severe sepsis
ABSTRACT
2EMHFWLYH To determine the usefulness of lactate as a prognostic factor of death in severe sepsis.
Setting: +RVSLWDO5HJLRQDO'RFHQWHGH7UXMLOOR/D/LEHUWDG3HU~
Material and Methods:$FDVHFRQWUROVWXG\QHVWHGLQDFRKRUW:HVWXGLHGDWRWDORIDGXOWSDWLHQWVZLWKVHYHUHVHSVLV
GXULQJWKHSHULRGIURP-XQHWR$SULOLQZKRPZHGHWHUPLQHGWKHXVHIXOQHVVRIWKHODFWDWHOHYHOE\FDOFXODWLQJ
WKH3RVLWLYHDQG1HJDWLYH/LNHOLKRRG5DWLR5HODWLYH5LVN3RVLWLYHDQG1HJDWLYH3UHGLFWLYH9DOXH6HQVLELOLW\DQG6SHFLÀFLW\
7KHH[SRVHGFRKRUWZDVFRQVWLWXWHGE\WKRVHSDWLHQWVZKRSUHVHQWHGDODFWDWH!PPROODQGWKHXQH[SRVHGFRKRUWE\
those with lactate < 2 mmol/l.
5HVXOWV2YHUDOOPRUWDOLW\ZDVRIRIWKHSDWLHQWVEHLQJLQWKHJURXSRIFDVHVDQGLQWKHJURXSRIFRQWUROV
UHVSHFWLYHO\:HIRXQGD6HQVLWLYLW\RI&,²D6SHFLÀFLW\RI&,²D3RVLWLYH3UHGLFWLYH
9DOXHRI&,²D1HJDWLYH3UHGLFWLYH9DOXHRI&,²D3RVLWLYH/LNHOLKRRG5DWLRRI&,
²D1HJDWLYH/LNHOLKRRG5DWLRRI&,²DQGD5HODWLYH5LVNRI&,²
&RQFOXVLRQ &DQFHU &23' SHULSKHUDO DUWHULDO GLVHDVH GLDEHWHV KHDUW IDLOXUH LPSDLUHG EDVHOLQH IXQFWLRQDO VWDWXV DQG
overall burden of comorbidity are the main risk factors associated with hospital complications in older adults.
+RUL]0HG
Key words: 6HYHUHVHSVLV/DFWDWH3URJQRVWLFIDFWRU6RXUFH0H6+1/0
1
0pGLFR,QWHUQLVWD6HUYLFLRGH(PHUJHQFLD\&XLGDGRV&UtWLFRV+RVSLWDO5HJLRQDO'RFHQWHGH7UXMLOOR7UXMLOOR3HU~
Horiz Med 2015; 15 (2):
$EULO-XQLR
*XVWDYR$9iVTXH]7LUDGR$QJpOLFD9*DUFtD7HOOR)pOL[((YDQJHOLVWD0RQWR\D
INTRODUCCIÓN
/D VHSVLV WLHQH XQD SUHYDOHQFLD \ PRUWDOLGDG
elevada, que actualmente podría considerarse una
enfermedad emergente. Se estima una incidencia
DQXDOGHDFDVRVSRUKDELWDQWHV
Del total de pacientes con sepsis se sabe que
DSUR[LPDGDPHQWHHOGHORVSDFLHQWHVSURJUHVDQ
DVHSVLVVHYHUD\HODVKRFNVpSWLFRUHSRUWiQGRVH
DGHPiVXQDPRUWDOLGDGTXHRVFLODHQWUH\
&XDOTXLHU PLFURRUJDQLVPR SRGUtD VHU FDXVDQWH GH
sepsis, siendo las bacterias grampositivas y bacilos
JUDPQHJDWLYRVORVFDXVDQWHVGHO\GHVHSVLV
respectivamente; el porcentaje restante es causado
SRUDQDHURELRV\KRQJRV
El lactato se sintetiza en el organismo como
producto de la glicólisis anaeróbica cuando la
demanda de oxígeno tisular disminuye hasta un
punto crítico debido a diversos estados patológicos
y no es posible la síntesis de ATP por la vía aerobia;
VH SURGXFH XQ EORTXHR HQ HO &LFOR GH .UHEV FRQ
desvío de la línea de síntesis a partir de piruvato,
con la consecuente génesis de lactato.
En estados de adecuada oxigenación tisular
existen cantidades minúsculas de lactato el cual
se metaboliza en el hígado para ser convertido
QXHYDPHQWH D SLUXYDWR /RV HVWDGRV GH ODFWDWR
sérico elevado existen con o sin acidosis láctica,
ésta última cuando además de hiperlactacidemia
coexiste con alteraciones como cambio del pH <
+&2PPROORH[FHVRGHEDVH
/D DFLGRVLV OiFWLFD VH SUHVHQWD HQ GRV VLWXDFLRQHV
PX\ ELHQ GHVFULWDV SRU &RKHQ \ :RRGV WLSR $ \
%ORVFXDOHVVHDVRFLDQRQRDHVWDGRVGHKLSR[LD
UHVSHFWLYDPHQWH
Se han descrito varios estudios que relaciona
la elevación del lactato con el incremento de la
mortalidad en pacientes críticos.
$OJXQRV HVWXGLRV VHxDODQ TXH XQD HOHYDFLyQ GH
lactato de 2 a 9 sería equiparable a un incremento en
+RUL]0HG
ODPRUWDOLGDGGHDUHODFLRQDQGRMXVWDPHQWH
con la elevación proporcional del lactato en estos
SDFLHQWHVFRQVHSVLVVHYHUD\VKRFNVpSWLFR
Algunos estudios realizados por Shapiro y Trzeciak al
igual que Mikkelsen y col. en pacientes con sepsis,
muestran que hay una relación entre los valores de
lactato y mortalidad.
1JX\HQ SRU RWUR ODGR YDORUD HO DFODUDPLHQWR
de lactato, el cual se asocia a disminución de la
presencia de falla multiorgánica, siendo el valor
de lactato, siempre, un predictor de mortalidad
El objetivo del presente estudio fue evaluar la
utilidad del lactato como factor pronóstico de
muerte en adultos con sepsis severa.
MATERIAL Y MÉTODOS
El estudio se realizó en el Servicio de Emergencia,
HQ HO iUHD GH +RVSLWDOL]DFLyQ GH 0HGLFLQD ,QWHUQD
\8&,8QLGDGGH&XLGDGRV,QWHQVLYRVGHO+RVSLWDO
5HJLRQDO 'RFHQWH GH 7UXMLOOR /D /LEHUWDG 3HU~
VLHQGR SUHYLDPHQWH DSUREDGR SRU HO &RPLWp GH
,QYHVWLJDFLyQ \ eWLFD GH OD )DFXOWDG GH 0HGLFLQD
GH OD 8QLYHUVLGDG 1DFLRQDO GH 7UXMLOOR 3HU~ \ HO
UHVSHFWLYR&RPLWp+RVSLWDODULR
Se realizó un estudio de cohortes con casos y
controles anidados durante el período de Junio del
KDVWD$EULOGHO
6H LQFOX\HURQ DGXOWRV PD\RUHV GH DxRV FRQ
diagnóstico de sepsis severa, en los cuales el
manejo inicial estuvo basado en el Protocolo del
(DUO\*RDO'LUHFWHG7KHUDS\(*'7
Se excluyó aquellos pacientes que presentaron otras
circunstancias que concomitantemente elevaron
el lactato, como: shock de causa no séptica,
convulsiones, cetoacidosis diabética, pancreatitis
aguda, estado post reanimación cardiopulmonar,
LQVXÀFLHQFLD UHQDO FUyQLFD LQIDUWR DJXGR GH
miocardio, trauma, hepatopatía crónica severa,
tratamiento farmacológico con metformina,
isoniazida y antirretrovirales.
Utilidad del lactato sérico elevado como factor pronóstico de muerte en sepsis severa
Se calculó la población de estudio, de acuerdo al
modelo usado en estudios de cohortes y factores
SURQyVWLFRVWHQLHQGRXQWRWDOGHSDFLHQWHV
/DV GHÀQLFLRQHV RSHUDFLRQDOHV XVDGDV IXHURQ ODV
LQWHUQDFLRQDOPHQWH DFHSWDGDV GHÀQLGDV HQ HO
FRQVHQVRGHO66&HQVXPiVUHFLHQWHDFWXDOL]DFLyQ
GHODVLQLFLDOPHQWHGDGDVSRU%RQH
Procedimiento
Se conformaron dos grupos de estudio (cohortes) de
acuerdo al valor de lactato, la cohorte expuesta con
ODFWDWR!PPROODOWRODFRKRUWHQRH[SXHVWD
con lactato < 2mmol/l (normal) cada uno de ellos
FRQSDFLHQWHV
Se realizó seguimiento a dichas cohortes hasta los
GtDV VXEVHFXHQWHV GHO GLDJQyVWLFR FRQ HO ÀQ GH
evitar el sesgo multicausal posterior de muerte que
pudiera presentarse.
RESULTADOS
6H HYDOXDURQ XQ WRWDO GH SDFLHQWHV FRQ
diagnóstico de sepsis severa, la cohorte expuesta
\QRH[SXHVWDHVWXYRFRQIRUPDGDSRUSDFLHQWHV
FDGDXQR/DFRKRUWHH[SXHVWDHVWXYRFRQIRUPDGD
SRU YDURQHV \ PXMHUHV FRQ
SURPHGLRGHHGDGHV“DxRVLQWHUYDORGH
29 a 91); la cohorte no expuesta estuvo conformada
SRU YDURQHV \ PXMHUHV FRQ
SURPHGLRGHHGDGHV“DxRVLQWHUYDORGH
D
/D PRUWDOLGDG JOREDO IXH D VX YH] HQ OD
FRKRUWHH[SXHVWD\QRH[SXHVWDIXHGH\
UHVSHFWLYDPHQWHGLIHUHQFLDDOWDPHQWHVLJQLÀFDWLYR
Ų S)LJXUD
Se tomó la muestra de lactato por punción arterial
GHQWURGHODVSULPHUDVKRUDV\IXHDQDOL]DGRHQ
HO$QDOL]DGRU$XWRPiWLFR GH *DVHV (OHFWUROLWRV \
0HWDEROLWRV6WDW3URÀOH8OWUD0FRQTXHFRQWDPRV
En lo referente al aspecto ético, en este estudio no
H[LVWHLQWHUYHQFLyQDOJXQDSRUORTXHVXFDOLÀFDFLyQ
es de riesgo nulo para el paciente y el investigador,
se requirió del consentimiento informado del
paciente o apoderado para obtener los datos
pertinentes de la historia clínica, manteniendo la
FRQÀGHQFLDOLGDGGHDFXHUGRDODVQRUPDVGH%XHQDV
3UiFWLFDV&OtQLFDV
Figura 1. Distribución de pacientes fallecidos según valor de lactato
\SUHVHQFLDGHVKRFN&RQXQDGLIHUHQFLDDOWDPHQWHVLJQLÀFDWLYDS
< 0,001)
Análisis estadístico.
/DV YDULDEOHV FDWHJyULFDV ODFWDWR HOHYDGR R QR \
muerte o no) se presentaron como número de casos
y porcentaje, comparadas mediante la prueba de chi
cuadrado. Para el evento de muerte se calcularon los
tQGLFHV556(933931\FRPRVHUHFRPLHQGDXVDU
actualmente, dado su alto poder predictivo, se calculó
OD593591SUREDELOLGDGSUHWHVW\SRVWHVW/DXWLOLGDG
IXHYDOLGDGDDOHQFRQWUDUXQD593PD\RUD
$GHPiV VH FRQVWUX\y ODV FXUYDV 52& SDUD
determinar el punto de corte de mayor S y E) y
6XSHUYLYHQFLD GH .DSODQ 0HLHU HQWUH ODV FRKRUWHV
expuestas o no. En todos los casos se consideraron
VLJQLÀFDWLYRVORVYDORUHVGHS
Horiz Med 2015; 15 (2):
Figura 2. Distribución de pacientes fallecidos según valor de lactato
\SUHVHQFLDGHVKRFN&RQXQDGLIHUHQFLDDOWDPHQWHVLJQLÀFDWLYDS
< 0,001)
$EULO-XQLR
*XVWDYR$9iVTXH]7LUDGR$QJpOLFD9*DUFtD7HOOR)pOL[((YDQJHOLVWD0RQWR\D
Figura 3. &XUYD52&GHOODFWDWRFRPRIDFWRUSURQyVWLFRGHPXHUWH
&RQXQD$%&,&
Figura 4. &XUYDGHVXSHUYLYHQFLDGH.DSODQ²0HLHUDORVGtDVGH
los pacientes con sepsis severa de las cohortes expuesta (lactato
!PPROO \ FRKRUWH QR H[SXHVWD ODFWDWR PPROO &RQ XQD
GLIHUHQFLDDOWDPHQWHVLJQLÀFDWLYD/RJ5DQNGH0DQWHO&R[
p<0.0001)
Tabla 1. Índices calculados del lactato como factor pronóstico de muerte en sepsis severa cuando tiene un valor > 2 mmol/l.
&XDQGR VH GLYLGH D OD FRKRUWH H[SXHVWD VHJ~Q
la presencia o no de shock con respecto a la
PRUWDOLGDG SUHVHQWD XQD PRUWDOLGDG GH \UHVSHFWLYDPHQWHDVXYH]ODFRKRUWH
QR H[SXHVWD PXHVWUD PRUWDOLGDGHV GH \
UHVSHFWLYDPHQWH
Todos estos resultados con una diferencia
HVWDGtVWLFDPHQWHVLJQLÀFDWLYDS)LJXUD
+RUL]0HG
Se encontró que el lactato elevado (mayor de 2
mmol/l) como factor pronóstico de muerte en
pacientes con sepsis severa presenta, con un nivel
GH FRQÀDQ]D GHO PXHVWUD 55 ,& 6,&²(,&
933,&931,&
593,&591,&
3UREDELOLGDG3UHWHVW\3UREDELOLGDG
3RVWWHVW9HU7DEOD
Utilidad del lactato sérico elevado como factor pronóstico de muerte en sepsis severa
/D FRQVWUXFFLyQ GH OD &XUYD 52& PXHVWUD XQ
ÉUHD EDMR GH &XUYD $%& GH SDUD OD FRKRUWH
H[SXHVWD,&WHQLHQGRHOSXQWR
GH FRUWH FRQ PD\RU 6 \ ( D XQ YDORU GH ODFWDWR !
PPROO)LJXUD
/D FXUYD GH VXSHUYLYHQFLD GH .DSODQ 0HLHU D ORV
GtDV PXHVWUD XQD GLIHUHQFLD HVWDGtVWLFDPHQWH
VLJQLÀFDWLYD HQ OD VXSHUYLYHQFLD HQWUH ODV GRV
FRKRUWHV GH HVWXGLR /RJ 5DQN GH 0DQWHO&R[
S)LJXUD
DISCUSIÓN
<D GHVGH KDFH DxRV DOJXQRV UHSRUWHV PXHVWUDQ
la relación existente entre
la elevación del
lactato sérico en pacientes en estado crítico y la
mortalidad, sobre todo en aquellos con cuadros
VpSWLFRV FRPR VHxDODQ DOJXQDV LQYHVWLJDFLRQHV
el empleo del lactato como marcador de severa
KLSRSHUIXVLyQ WLVXODU HVSHFtÀFDPHQWH FRQ
YDORUHV VXSHULRUHV D PPROO VH KD FRQYHUWLGR
en un predictor univariable de mortalidad en estos
SDFLHQWHV
En cuanto a la mortalidad por sepsis severa, un
HVWXGLR PXOWLFpQWULFR HVSDxRO UHDOL]DGR SRU
1LQ9DH]D HQFXHQWUDQ XQD PRUWDOLGDG JOREDO
GHGHSDFLHQWHVFRQVHSVLVJUDYHGHORVFXDOHV
HOSUHVHQWyVKRFNVpSWLFRKDELHQGRXQGH
PRUWDOLGDGHQORVSDFLHQWHVFRQVKRFNIUHQWHDO
GHORVSDFLHQWHVVLQVKRFNS Un trabajo similar realizado por Shapiro (19)
PXHVWUD XQD PRUWDOLGDG JOREDO GH 'LFKRV
GDWRVGLÀHUHQHQFXDQWRDORVHQFRQWUDGRVSRUHVWH
trabajo, los cuales son superiores en mortalidad.
4XL]i OD SULQFLSDO IRUWDOH]D GHO SUHVHQWH HVWXGLR
son los valores estadísticos encontrados, con una
593!TXHHVDOWDPHQWHVLJQLÀFDWLYRSDUDSUHGHFLU
un suceso.
/DH[SOLFDFLyQGHHQFRQWUDUXQODFWDWRLQFUHPHQWDGR
HQ VHSVLV VHYHUD HQWHQGLHQGR OD ÀVLRSDWRORJtD
es debido a un disbalance entre la génesis y
depuración.
/RV UHVXOWDGRV DFi SUHVHQWDGRV VRQ PX\ VLPLODUHV
a los que se relatan en la revisión de la literatura,
SRU HMHPSOR 7U]HFLDN HQ XQD SREODFLyQ GH
sépticos valoran la utilidad del lactato tomado al
LQLFLRGHOGLDJQyVWLFRSDUDLGHQWLÀFDUSDFLHQWHVFRQ
alto riesgo de muerte, encontraron que existe una
correlación lineal para predecir la mortalidad con
UHVSHFWR D OD HOHYDFLyQ GHO ODFWDWR FRQ XQ 55 GH
FRQUHVSHFWRDDTXHOORVFRQODFWDWRPHQRUGH
PPROODVXYH]XQ593GH,&D591
GH,&D
Existe un estado de hipoperfusión tisular importante
que bloquea la síntesis de ATP al bloquear la
enzima piruvato deshidrogenasa por hipoxia con la
GHVYLDFLyQGHODHFXDFLyQGH3LUXYDWRD/DFWDWR
3RURWURODGR6KDSLURHQXQHVWXGLRGHFRKRUWHV
valora pacientes con sepsis severa, hipotetizando
que el valor inicial del lactato sérico podía predecir
la mortalidad de estos pacientes.
/D GHSXUDFLyQ VH YH PHQJXDGD GHELGR D XQ
pobre metabolismo del lactato a nivel hepático y
muscular, principales órganos encargados de ello,
DGHPiVGHXQPD\RUÁXMRGHODPLQRiFLGRDODQLQD
(resultado de piruvato y glutamato) hacia el
hígado, y defectos directos a nivel del metabolismo
oxidativo a nivel mitocondrial por acción directa de
HQGRWR[LQDV \ PHGLDGRUHV LQÁDPDWRULRV 71) 12
entre otros), conllevando a mayor producción de
lactato por acumulación y efecto de masa de su
SUHFXUVRU
6HHQFRQWUy55GHSDUDODPRUWDOLGDGHQHOJUXSR
TXH VXSHUD HO ODFWDWR VREUH PPROO 6LHQGR
siempre el grupo que, además de tener lactato
elevado, presenta criterios de shock séptico el
que tiene una mayor mortalidad con respecto a
sus controles, como lo expresa esta investigación
\ 1JX\HQ TXLHQ HQFXHQWUD HQ XQ DQiOLVLV
XQLYDULDGR TXH H[LVWH XQD GLIHUHQFLD VLJQLÀFDWLYD
GH PRUWDOLGDG GH SDFLHQWHV TXH WXYLHURQ ODFWDWR!
PPROO\DGHPiVVKRFNFRPSDUDGRFRQHOJUXSR
TXHQRSUHVHQWyVKRFNS Horiz Med 2015; 15 (2):
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$VVRFLDWLRQ RI (DUO\ /DFWDWH &OHDUDQFH ZLWK ,QÁDPPDWRU\
%LRPDUNHUVLQ6HYHUH6HSVLVDQG6HSWLF6KRFN$QQ(PHUJ0HG
6
2WHUR501JX\HQ+%+XDQJ'7*DLHVNL')*R\DO0HWDO)LQGLQJV
&RQFHSWV &RQWURYHUVLHV DQG &RQWHPSRUDU\ 6HSVLV DQG 6HSWLF
6KRFN 5HYLVLWHG (DUO\ *RDO'LUHFWHG 7KHUDS\ LQ 6HYHUH 6HSVLV
&KHVW
%RQH 5& %DON 5$ &HUUD )% 'HOOLQJHU 53 )HLQ$0 .QDXV :$ HW
DO 'HÀQLWLRQV IRU VHSVLV DQG RUJDQ IDLOXUH DQG JXLGHOLQHV IRU WKH
XVH RI LQQRYDWLYH WKHUDSLHV LQ VHSVLV 7KH $&&36&&0 &RQVHQVXV
&RQIHUHQFH &RPPLWWHH $PHULFDQ &ROOHJH RI &KHVW 3K\VLFLDQV
6RFLHW\RI&ULWLFDO&DUH0HGLFLQH&KHVW
Correspondencia:
*XVWDYR$9iVTXH] 'LUHFFLyQ-U&D\HWDQR+HUHGLD-8UE/RV
*UDQDGRV7UXMLOOR3HU~
7HOpIRQR
&RUUHRHOHFWUyQLFRJXVWDYRYDW#PVQFRP
7DODQ'$0RUDQ*-$EUDKDPLDQ)06HYHUH6HSVLVDQG6HSWLF6KRFN
LQWKH(PHUJHQF\'HSDUWPHQW,QIHFW'LV&OLQ1$P
%R]]D)$&DUQHYDOH5-DSLDVV~$0&DLUH+$QJXV'&HWDO(DUO\
ÁXLG UHVXVFLWDWLRQ LQ VHSVLV HYLGHQFH DQG SHUVSHFWLYHV 6KRFN
9HUQRQ&/H7RXUQHDX//DFWLFDFLGRVLVUHFRJQLWLRQNLQHWLFVDQG
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Aprobado: 11 de Febrero de 2015