Sulfamidas. Diaminopirimidinas

Sulfamidas. Diaminopirimidinas
Carmine Pascuzzo Lima
SULFAMIDAS
Las sulfamidas o sulfas fueron los primeros quimioterápicos eficaces empleados en el tratamiento de
las infecciones en el hombre y, más aún, se trata de los primeros antimicrobianos
utilizados con eficacia. Aunque la primera sulfamida (azosulfamida o prontosil)
fue sintetizada por Domagk en la década de los treinta, el verdadero desarrollo de
estos agentes se dio durante la segunda guerra mundial, debido a la gran necesidad
de limitar las muertes de los
soldados
participantes,
que
solían fallecer no tanto como
resultado directo de las heridas
recibidas, sino a consecuencia
de las infecciones relacionadas.
Mecanismo de Acción
El ácido fólico es esencial para la síntesis de los
ácidos nucleicos y aunque las células de los
mamíferos requieren de su obtención por la dieta,
las bacterias pueden sintetizarlo a partir de la
pteridina y el para-amino benzoato (PABA, ver
figura),
gracias
a
la
enzima
dihidropteroato
sintetasa. Esto implica que la inhibición de esta
enzima es un blanco farmacológico específicamente
dirigido contra las bacterias, que al menos teóricamente no debería afectar al huésped. Las sulfamidas
son básicamente derivados de la sulfanilamida, que es un análogo estructural del PABA en el cual el
grupo carboxilo es reemplazado por un grupo sulfonilo (SO2 NH2 ).
Así pues, las sulfas actúan como antagonistas competitivos del PABA, impidiendo la síntesis de
dihidrofolato (ver esquema en página anterior); al no contar con este metabolito, la síntesis de ácidos
nucleicos se hace imposible y el desarrollo bacteriano resulta inhibido (efecto bacteriostático).
Clasificación
La clasificación de las sulfas se basa en su duración de acción, por lo que se tienen representantes de
acción corta (sulfisoxazol, sulfametizol; vida media
7 horas), intermedia (sulfametoxazol,
sulfadiazina; vida media de 11 a 24 horas) y prolongada (sulfadimetoxina, sulfadoxina; vida media >
24 horas); al haber ciertos agentes con acciones especiales, pueden agregarse como “grupos” a las
sulfas de acción gastrointestinal (sulfaguanidina, sulfatalidina, sulfasalazina) y a las de acción tópica
(sulfadiazina argéntica; ver Antisépticos y Desinfectantes).
La importancia de esta clasificación es muy relativa, toda vez que solo algunos de los agentes
mencionados tienen usos clínicos importantes.
Farmacocinética
Las sulfas pueden administrarse por varias vías, incluyendo la oral, la intravenosa y la tópica.
Prácticamente todos los representantes pueden administrarse por vía oral (biodisponibilidad variable;
absorción rápida), pero solo algunos suelen utilizarse por vía intravenosa (sulfadiazina, sulfisoxazol,
sulfadiazina, sulfametoxazol); la sulfadiazina argéntica es el único agente con usos tópicos relevantes.
Representantes como la sulfazalazina tienen una absorción insignificante tras su administración oral,
por lo que se usan solo cuando se desea una acción intraluminal en el tracto digestivo (“agentes de
acción gastrointestinal”).
Las sulfamidas tienen una amplia distribución, lográndose buenos niveles en fluidos como el líquido
sinovial, el pleural y el peritoneal, aunque en el líquido cefalorraquídeo la concentración alcanzada
puede ser relativamente baja. Estos fármacos pueden atravesar la barrera placentaria.
La mayor parte de las sulfas se excreta por la orina, tanto en forma activa como bajo la forma de
metabolitos (derivados de procesos de acetilación y conjungación). Como ya se indicó, la rapidez de
eliminación de las sulfas es muy variable, con vidas medias que pueden encontrarse en un rango que va
desde 4 a más de 200 horas.
Espectro Antibacteriano
El espectro antimicrobiano de estos agentes bacteriostáticos es muy amplio, pero en realidad no son de
primera elección para el tratamiento de ninguna infección, aunque pueden serlo cuando se usan en
combinación con otros agentes como el trimetoprim (ver luego).
El espectro básico original de estos agentes era sobre todo contra bacterias gram positivas
(estreptococos, estafilococos y neumococos), pero la resistencia adquirida es en la actualidad bastante
amplia (menor si se usan en combinación).
Entre otros organismos sensibles a las sulfamidas se encuentran los siguientes: Especies de
Actinomyces, Nocardia e Histoplasma; Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae y diversos
Gram negativos (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Haemophilus
ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Yersinia pestis, Brucella sp). Además, las
sulfamidas son activas contra distintos protozoarios, como el Plasmodium malariae y el Toxoplasma
gondii (la sulfadoxina es un importante agente antimalárico, cuando se usa en combinación con
pirimetamina,).
La resistencia a sulfamidas ha ido aumentando paulatinamente desde su introducción y está dada por
múltiples mecanismos, como por ejemplo la disminución de la permeabilidad, la expulsión activa de la
célula, las mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa y el desarrollo de vías matabólica
alternas para obtención de folatos.
Efectos Adversos
Aunque no suelen ser graves, las reacciones adversas que ocurren con el uso de sulfas son bastante
frecuentes. Entre estas se encuentran las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, anafilaxia,
etc.) y diversos trastornos digestivos (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea). Las alteraciones
hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, agranulocitosis) no son frecuentes, pero en los
pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, existe riesgo importante de que se desarrolle
anemia hemolítica. Puede haber alteraciones renales (cristaluria, hematuria, anuria, etc.).
Puede haber manifestaciones de neurotoxicidad, como cefaleas, mareos y/o depresión.
Aunque la toxicidad hepática de las sulfas es bastante baja, estos fármacos tienen la capacidad de
desplazar a la bilirrubina de su sitio de unión en las proteínas plasmáticas, causando un aumento
importante de los niveles de bilirrubina libre y por consiguiente un aumento del riesgo de kernicterus
en el neonato (encefalopatía tóxica). Por esta razón, no se recomienda usar sulfas durante el embarazo o
la lactancia ni tampoco en neonatos y lactantes.
Las sulfas pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes y de los hipoglucemiantes orales, así
como causar un aumento de la toxicidad de los diuréticos tiazídicos, la fenitoína y ciertos agentes
uricosúricos.
DIAMINOPIRIMIDINAS (TRIMETOPRIM)
Las diaminopirimidinas, al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del ácido fólico,
pero lo hacen en un paso posterior, impidiendo la transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato,
por inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa (ver esquema de la primera página).
A diferencia de lo que ocurre con la dihidropteroato sintetasa, la enzima dihidrofolato reductasa sí está
presente en los mamíferos, pero la afinidad del trimetoprim por la forma bacteriana supera en 3-5
órdenes de magnitud a la que demuestra por la enzima humana. Aparte del trimetoprim, existen otras
drogas con el mismo mecanismo de acción, como el tetroxoprim y la pirimetamina
Farmacocinética
El trimetoprim presenta una buena absorción oral (cercana al 100 %), presentando una muy amplia
distribución, pasando incluso la barrera hematoencefálica y placentaria. Su eliminación es básicamente
por metabolismo y su vida media es de unas diez horas.
Espectro Antibacteriano
El espectro antimicrobiano del trimetoprim es amplio y es prácticamente el mismo que el que se ha
descrito para las sulfas, con buena acción contra bacterias gram positivas (Staphylococcus sp,
Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae) y ciertas bacterias gram negativas
(Haemophilus influenzae; Brucilla; Yersinia enterocolitica; Escherichia coli; Vibrio cholerae; especies
de Klebsiella, Salmonella, Shigella y Proteus).
Reacciones Adversas
Las manifestaciones de toxicidad más frecuentemente reportadas para el trimetoprim son de tipo
dermatológico, como por ejemplo la dermatitis exfoliativa. Son también frecuentes los trastornos
gastrointestinales
(malestar
epigástrico,
ná useas,
vómitos).
Las
alteraciones
hematológicas
(trombocitopenia, el ucopenia, anemia hemolítica, etc.) son raras a menos que el paciente presente
factores de riesgo previos, como la deficiencia de folatos. El trimetoprim puede ocasionar un aumento
moderado y transitorio de los niveles de enzimas hepáticas y de bilirrubina., así como también de los
niveles séricos de creatinina. Aunque se reporta neurotoxicidad (cefaleas, depresión, alucinaciones,
etc.), estas manifestaciones podrían depender más de la sulfamida asociada.
TRIMETOPRIM-S ULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL)
Esta combinación bloquea la formación de ácido fólico en el microorganismo en dos pasos
secuenciales, lográndose así un efecto sinérgico de inhibición de la síntesis de ADN. Aunque en teoría
podría usarse casi cualquier sulfa, el sulfametoxazol es el representante óptimo para la combinación
con el trimetoprim, toda vez que sus características farmacocinéticas (incluyendo la vida media) son
muy similares. Esta identidad farmacocinética no solo es útil para lograr la administración simultánea
de los dos agentes, sino que también permite aporta su presentación en el mismo preparado
farmacéutico (asociación de trimetoprim y sulfametoxazol en una relación que va de 1:5 a 1:20).
Tanto la toxicidad como el espectro antimicrobiano son el resultado de la adición de las características
de cada agente individual, pero el riesgo de resistencia es menor. Los usos básicos de esta combinación
están dados por el tratamiento de infecciones urinarias (de elección), ciertas infecciones del tracto
respiratorio (neumonía, otitis media, bronquitis) u las infecciones por Pneumocystis carinii.
PIRIMETAMINA
Se trata de un fármaco cuyo mecanismo de acción es el mismo del trimetorpim, esto es, la inhibición
altamente selectiva de la dihidrofolato-reductasa, impidiendo la síntesis ulterior de tetrahidrofolato. La
pirimetamina tiene una acción lenta, por lo que debe administrarse conjuntamente con otros agentes,
como la sulfadoxina, (combinación de elección para el tratamiento de la malaria cloroquina-resistente).
BIBLIOGRAFÍA
Aparicio P, Rodríguez E, Gárate T, Molina R, Soto A, Alvar J. 2003. Terapéutica antiparasitaria.
Enferm Infecc Microbiol Clin;21(10):579-94.
Azanza JR, Sádaba B, Mediavilla A, Flórez J. 2003. Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima.
Cotrimoxazol. Nitrofurantoína. Antisépticos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed.
Farmacología Humana, 4ta edición. Masson. Barcelona. pp: 1169 - 86.
Petri WA. 2001. Sulfonamides, trimethoprim-Sulfametoxasole, Quinoles, and Agents for Urinary
Tract Infections. En: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 10th edition. McGraw-Hill. USA. pp: 1171-88.
Malgor LA, Valsecia ME. 1999. Quimioterápicos: Sulfonamidas. Nitrofuranos. Derivados de la
Naftiridina y Quinolonas. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p. 46-60. Cátedra
de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste.
Pérez-Trallero E, Iglesias L. 2003. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enferm Infecc
Microbiol Clin 2003;21(9):520-9
Yo no soy un hombre inteligente, pero se lo que es el amor
Tom Hanks (“Forrest Gump”)