B - Genética y predisposición al cáncer

Guía de referencia rápida sobre
Cáncer Hereditario para Atención Primaria
Capítulo 1
Bases genéticas del cáncer
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
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Bases genéticas del cáncer
a identificación e interpretación de las alteraciones genómicas presentes en la célula cancerosa
han sido el objetivo de la investigación oncológica durante más de un siglo. Con la secuenciación
exhaustiva del genoma del cáncer en una amplia variedad de tumores humanos, estamos entrando en lo que parecen ser, las fases finales de esta investigación. En el próximo decenio, estarán
disponibles catálogos completos de mutaciones somáticas en decenas de miles de distintos cánceres
humanos. Esta información genómica está ya siendo utilizada para mejorar el diagnóstico y dirigir el
tratamiento de la enfermedad 1.
L
El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias
células que se expanden clonalmente de manera desregulada. Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: sustituciones, inserciones o deleciones de bases; reordenamientos más extensos, variaciones en el número de copias, etc; junto a cambios epigenéticos que se heredan de forma estable en
cada división celular. Además el cáncer ocurre en un individuo con una determinada constitución genética, expuesto a factores ambientales y con un estilo de vida, específicos, circunstancias que pueden
influir en la aparición y progresión del tumor.
Las mutaciones somáticas ocurren más o menos por azar probablemente en todas las células
del organismo y se distribuyen a lo largo de todo el genoma. En las células cancerosas identificaremos
mutaciones somáticas que afectan a genes claves, llamados “genes del cáncer”, que van a tener capacidad para subvertir los mecanismos de control de la célula, alterando la proliferación y diferenciación,
y confiriendo la capacidad para invadir tejidos vecinos y lejanos. Son las mutaciones “conductoras”
(drivers) que dotan a la célula de ventaja para crecer más que sus células vecinas. En cada célula cancerosa hay un número reducido de mutaciones conductoras. Por el contrario las mutaciones “pasajeras” (passengers) aparecen en gran número en la mayoría de los tumores y, por definición, no
confieren ventaja selectiva a la célula. Algunas de estas mutaciones somáticas “pasajeras” podrían
estar presentes en la célula incluso antes de la iniciación del tumor 2.
El 90-95% de los individuos que desarrolla un cáncer lo hace de forma esporádica, es decir,
no existe ningún factor hereditario que aumente la probabilidad de padecer la enfermedad. En estos
casos la enfermedad suele aparecer a una edad avanzada y generalmente como consecuencia de la
acumulación gradual de las mutaciones somáticas ocurridas desde el estado de embrión hasta la edad
adulta del individuo. Existe, en cambio, un pequeño porcentaje de pacientes, entre un 5 y un 10%, en
el que la aparición del cáncer guarda una estrecha relación con la presencia de factores genéticos de
susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Se habla entonces de
cáncer hereditario, en el que el individuo tiene una probabilidad mucho mayor que la población general
a desarrollar cáncer, y generalmente este cáncer aparece a edades tempranas.
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Bases genéticas del cáncer
Tabla 1.*
Ejemplos de oncogenes y genes supresores de tumores en cáncer hereditario.
Función/mutación
Gen
Oncogenes
Proliferación/
crecimiento incontrolado
RET: Neoplasia endocrina multiple de tipo 2
H-Ras: Síndrome de Costello
Genes guardianes
Control del ciclo-apoptosis/
crecimiento incontrolado
p53: Síndrome de Li-Fraumeni
RB: Retinoblastoma
VHL: Síndrome de von Hippel-Lindau
NF1: Neurofibromatosis tipo 1
SDH: Feocromocitoma familiar
Genes cuidadores
Reparación/
Acumulación de
mutaciones en el ADN
BRCA1, BRCA2 y ATM: Cáncer de mama
APC, MLH1 y MSH2: Cáncer colorrectal
hTERT: Disqueratosis congénita
* Tomado de Cascón A 3
Las células normales poseen genes -proto-oncogenes- encargados de regular funciones celulares esenciales, como son el crecimiento y la diferenciación celular. La integridad de estos genes
es condición obligatoria para el funcionamiento normal de los tejidos. La alteración de alguno de
estos genes hace que la célula adquiera propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de
manera diferente al resto de las células del mismo tejido. Pero la célula también posee otros genes
-genes cuidadores- que detectan cualquier cambio en el ADN y que activan la maquinaria para su
reparación. Si estos genes están inactivos se favorece la acumulación de alteraciones en la célula.
Finalmente, si se producen cambios y fallan los mecanismos de reparación, la célula aún posee
un tercer tipo de genes -genes guardianes-, con capacidad para detener el ciclo celular y arrastrar
a la célula a la muerte programada o apoptosis. La inactivación de estos dos últimos tipos de genes
–que se engloban bajo el nombre de “genes supresores de tumores”-, incrementa el número de
mutaciones que se irán acumulando en la célula, a la vez que ésta aumenta su ventaja para dividirse.
Aparecerán nuevos vasos sanguíneos para poder abastecer de alimento y oxígeno –angiogénesisa la creciente masa de células, y finalmente desencadenarán otros mecanismos para invadir nuevos
tejidos –metástasis-.
En el cáncer hereditario la persona nace con una copia alterada en un “gen del cáncer”, bien en
un proto-oncogen, o en un gen supresor de tumores (algunos ejemplos de estos genes aparecen en
la Tabla 1). Todas las células de su organismo poseen la copia alterada. En el caso de los proto-oncogenes es suficiente la alteración de una sola copia, que activa la proteína para llevar a cabo funciones
anómalas, convirtiéndola en un oncogen con capacidad para desarrollar el tumor. En el segundo caso,
es necesaria la alteración de las dos copias del gen, la segunda ocurrirá somáticamente, para inactivar
la proteína y promover la tumorogénesis (Figura 1).
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Bases genéticas del cáncer
Figura 1.*
Mecanismo de tumorogénesis propuesto por Knudson para genes supresores de tumores
como el Retinoblastoma.
* Tomado de Cascón A 3
En el momento actual se está realizando un gran esfuerzo para censar y catalogar todos los
genes cuyas mutaciones han sido causalmente implicadas en el cáncer. Se conocen 400 genes del cáncer si bien esta cifra cambia constantemente y el catálogo se actualiza periódicamente (http://
www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/). En la actualidad, más del 1% de todos los genes humanos
están implicados en el cáncer. De estos, aproximadamente el 90% tienen mutaciones somáticas identificadas en cánceres, el 20% tienen mutaciones en la línea germinal que predisponen al cáncer
(http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/germline_mutation.shtml), y el 10% presenta ambas
mutaciones somáticas y en línea germinal.
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Bibliografía
1 Stratton MR. Exploring the Genomes of Cancer Cells: Progress and Promise. Science, 331: 15531558, 2011.
2 Tomasetti C,Vogelstein B, Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of selfrenewing tissues originate prior to tumor initiation. PNAS doi/10.1073/pnas. 1221068110, 2013.
3 Cascón A. Bases genéticas de la susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y Urioste M:“Planteamientos
básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 15-26.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
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Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria).
[email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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