Poliposis antrocoanal. Estudio de marcadores de

TESIS DOCTORAL
“Poliposis Antrocoanal. Estudio de marcadores
de inflamación en comparación con la poliposis
nasosinusal bilateral”
Miguel Maldonado Fernández
Universidad de Oviedo
Doctorado en medicina
Directores:
Dr. Joaquim Mullol i Miret
Prof. José Luis Llorente Pendás
INDICE
Agradecimientos..................................................................................5
Abreviaturas........................................................................................7
Parte teórica
Anatomía de las fosas nasales y senos paranasales.........................10
Fisiología las fosas nasales.................................................................27
Poliposis nasal.....................................................................................30
Historia de la poliposis nasal...............................................30
Definición y clasificación......................................................33
Epidemiología........................................................................35
Etiopatogenia.........................................................................38
Inflamación y poliposis nasal...............................................47
Histología de la poliposis nasal............................................74
Clínica de la poliposis nasal..................................................79
Diagnóstico de la poliposis nasal..........................................82
Tratamiento de la poliposis nasal........................................96
1
Parte Experimental
Hipótesis...............................................................................................109
Objetivos..............................................................................................110
Material y método...............................................................................112
Estudio 1................................................................................113
Estudio 2................................................................................117
Estudio 3................................................................................124
Resultados............................................................................................127
Estudio 1................................................................................128
Estudio 2................................................................................138
Estudio 3................................................................................148
Discusión..............................................................................................176
Estudio 1................................................................................177
Estudio 2................................................................................180
Estudio 3................................................................................190
Conclusiones........................................................................................201
Bibliografía...........................................................................................204
Adenda..................................................................................................244
2
Agradecimientos
A mis padres y mi hermano Carlos, a quienes dedico con todo mi cariño esta
tesis doctoral, y a quienes agradezco el ánimo y los consejos que me han brindado
siempre. Gracias por todo.
A los directores de esta tesis, los doctores Joaquim Mullol y Jose Luis Llorente,
que me han alentado y orientado a lo largo de estos años de trabajo. Hago aquí patente
mi más sincera gratitud.
A los profesores Wytske Fokkens (Amsterdam) y Paul van Cauwenberge
(Ghent), por su inestimable colaboración.
Al doctor Joan Berenguer, a quien agradezco su ayuda en los aspectos
radiológicos de esta tesis.
Al profesor Carlos Suárez Nieto. Confío en haber sido un buen alumno de tan
ilustre maestro.
Al doctor Juan Pablo Rodrigo Tapia, director de mi trabajo de investigación en
la Universidad de Oviedo. Por su ejemplo y consejos.
Al doctor Manuel Bernal-Sprekelsen, codirector del Fellowship de Rinología del
Hospital Clinic de Barcelona e ínclito cirujano, con mi admiración y respeto.
A los miembros del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Central de
Asturias, mis compañeros durante mi residencia, y del Hospital de Cabueñes, con
quienes he fraguado tan hondo afecto. A los miembros de la fundación CSN, estén
donde estén.
A los miembros del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Clinic y en
especial de la Unidad de Rinología. Al Ovid. A Silvia Centellas. A Laura y Jordi, y al
3
resto de miembros del laboratorio del IDIBAPS. A los Doctores Picado, Xaubet, Valero
y Serrano.
Al Profesor Antonio Morelló Castro, por su sincera amistad, y a todo su equipo.
A todos los que han colaborado, influido o alentado el trabajo de esta tesis
doctoral en alguna medida.
4
Abreviaturas
AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos
BCR: B-cell receptor (receptor de células B)
CFTR: Cystic fibrosis transmembrane regulator (Regulador transmembrana de la
fibrosis quística)
Cox: Ciclooxigenasa
CPA: Célula presentadora de antígeno
CSF: Colony stimulating factor (factores estimulantes de colonias)
PCE: Proteína catiónica eosinofílica
FcεRI: Receptor de alta afinidad para IgE
FQ: Fibrosis quística
HETE: Ácido hidroxieicosatetraenoico
HLA: Human Leukocyte-Associated Antigen (antígeno asociado a leucocitos humanos)
HMW-NCF: High Molecular Weight Neutrophil Chemotactic Factor (Factor
quimiotáctico de neutrófilos de alto peso molecular)
ICAM: Intercelular adhesion molecule (molécula de adhesión intecelular)
IFN: Interferon
Ig: Inmunoglobulina
IGF: Isulin Growth Factor (factor de crecimiento similar a insulina)
IL: Interleucina
IL-5Rα: receptor alfa de la interleucina 5
LO: Lopooxigenasa
LT: Leucotrieno
LXA2: Lipoxina
MBE: Medicina basada en la evidencia
MHC: Major Histocompatiblity Complex (complejo mayor de histocompatibilidad)
MMP: Matrix Metalloproteinases (metaloproteasa de la matriz)
MN: Mucosa nasal
NK: Natural Killer (célula asesina)
NPY: Neuropéptido Y
OBP: Olfactory Binding Protein (receptores olfatorios)
OCT: Optimal Cutting Temperature (medio de inclusión de tejidos)
5
PAC: Pólipo antrocoanal
PAF: Platelet activating factor (Factor activador de plaquetas)
PAI-1: Plasminogen activator inhibitor type 1 (inhibidor del activador de plasminógeno
tipo 1)
PDGF-B: Platelet derived growth factor –B (Cadena B del factor de crecimiento
derivado de plaquetas)
PG: Prostaglandinas
PGI2: Prostaciclina
PN-AIA: poliposis nasal con asma e intolerancia a la aspirina
PN-ATA: Poliposis nasal con asma y tolerancia a la aspirina
PN-FQ: Poliposis nasal asociada a fibrosis quística
RANTES: Regulated on Activation, Normal T-Expressed and Secreted. Quimiocina.
RGα: isoforma alfa del receptor de glucocorticoides
RGβ: isoforma beta del receptor de glucocorticoides
RM: Resonancia magnética
TC: Tomografía computerizada
TCR: T-cell receptor (receptor de célula T)
TGF: Transforming Growth Factor (Factor transformador del crecimiento)
TIM: Tissue inhibitor of metaloprotases (Inhibidor de metaloproteasa tisular)
TNF: Tumor necrosis factor (Factor de necrosis tumoral)
t-PA: tissue-Plasminogen Activator (Activador tisular del plasminógeno)
u-PA: urokinase-Plasminogen Activator (Activador de plasminógeno tipo urokinasa)
VCAM: Vascular cell adhesion molecule (molécula de adhesión celular vascular)
VIP: Vasoactive Intestinal Peptide (Péptido intestinal vasoactivo)
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Parte Teórica
1. Anatomía de las fosas nasales y senos paranasales.
1.1. Ontogenia
La nariz como órgano independiente aparece en la escala filogenética en los
vertebrados inferiores, teniendo una función olfatoria en los peces y adquiriendo en los
anfibios una función respiratoria, al comunicar la fosa nasal con la faringe. La función
olfatoria va adquiriendo cada vez mayor representación, siendo máxima en ciertos
mamíferos, hasta que en los primates superiores y sobre todo en el humano, se debilita.
1.2. Filogenia
Hacia finales de la cuarta semana aparecen, derivados del mesénquima de la
cresta neural y formados por los dos primeros arcos faríngeos, los procesos faciales: el
proceso frontonasal, los procesos maxilares, nasales mediales, nasales laterales y
mandibulares. El proceso frontonasal origina el puente de la nariz, los procesos nasales
mediales fusionados forman el dorso y la punta nasal, y los procesos nasales laterales
las alas nasales (Sadler TW, 2000).
El desarrollo embrionario de la fosa nasal comienza con el desarrollo del
estomodeo o suelo del saco bucal, que constituye la cavidad común para la boca y la
nariz. Durante la sexta semana del desarrollo, a cada lado del mamelón frontal aparecen
las placodas olfativas, que se deprimen para formar las fosas olfativas (Sadler TW,
2000). La membrana buconasal separa las fositas de la cavidad bucal primitiva (figura
1).
9
Proceso
frontonasal
Proceso nasal
medial
Proceso nasal
lateral
Ojo
Fosita nasal
Proceso
maxilar
Estomodeo
© Maldonado 2004
Figura 1. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 6 semanas.
La unión de los procesos nasales mediales da lugar al segmento intermaxilar,
compuesto por una parte labial (que da lugar al philtrum), una parte maxilar superior, y
una parte palatina, que forma el paladar primario, de forma triangular. El paladar
secundario lo forman dos evaginaciones procedentes de los procesos maxilares y
llamadas crestas palatinas, que terminan fusionándose entre sí, y con el paladar primario
situado por delante (figura 2).
10
Proceso nasal
medial
Proceso nasal
lateral
Surco
nasolagrimal
©Maldonado 2004
Proceso
maxilar
Figura 2. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 7 semanas.
Al disgregarse la membrana buconasal, se forman las coanas primitivas, a cada
lado de la línea media y justo por detrás del paladar primario. Posteriormente, al
formarse el paladar secundario, las coanas definitivas quedan en la unión de la
nasofaringe y la cavidad nasal. Los senos paranasales se forman como divertículos en la
pared lateral de la nariz, extendiéndose por dentro de los huesos maxilar superior,
etmoides, frontal y esfenoides (figura 3).
11
Proceso nasal
medial
Proceso
maxilar
Proceso nasal
lateral
© Maldonado 2004
Figura 3. Desarrollo embrionario de la nariz. Embrión de 10
semanas. El proceso nasofrontal y el proceso maxilar Se forma a
partir de los procesos nasales medial y lateral.
12
1.3. Anatomía
1.3.1. Soporte óseo.
Las fosas nasales son cavidades cuya vía de entrada son las narinas, y que
comunican en su extremo posterior con la nasofaringe o cavum a través de un orificio
que se denomina coana. Vecinas a las fosas nasales existen una serie de cavidades
denominadas senos paranasales (frontal, maxilares, etmoidales y esfenoidal) (Rouvière
H, et al. 1999).
La pared medial de la fosa nasal corresponde al tabique, formado por el cartílago
cuadrangular, la lámina cuadrangular del hueso etmoides y el vómer. La pared lateral
presenta tres prominencias denominadas cornetes, de las cuales el inferior es un hueso
independiente y el medio y el superior son parte del hueso etmoides. Además en
algunos casos existe un cuarto cornete supernumerario llamado de Santorini, e incluso
puede existir un quinto, de Zuckerkandl. Por encima y por debajo de los distintos
cornetes se encuentran unos espacios llamados meatos. Por debajo del cornete inferior
está el meato inferior, entre los cornetes inferior y medio está el meato medio y entre el
cornete medio y el superior el meato superior.
A los distintos meatos van a desembocar, entre otros, los orificios de drenaje de
los senos paranasales. Así, en el meato inferior desemboca el conducto lacrimonasal, vía
de drenaje de la secreción lacrimal. En el meato medio desembocan el seno maxilar y
las celdillas etmoidales anteriores. En el meato superior, las celdillas etmoidales
posteriores. El seno esfenoidal desemboca en el receso esfenoetmoidal, que está situado
por detrás de la parte más posterior del cornete medio.
13
1.3.2. Esqueleto de la nariz.
La nariz posee un armazón osteocartilaginoso. La porción ósea forma la parte
superior de su dorso y corresponde a la espina nasal del hueso frontal y los huesos
propios de la nariz (figura 4). El armazón cartilaginoso está formado por el cartílago
septal, los cartílagos laterales superiores, los cartílagos laterales inferiores y los
cartílagos accesosios (Oneal RM, et al. 1999). El cartílago septal, ya comentado, es
impar, medio y de disposición sagital, y fundamental para mantener la proyección de la
© Maldonado 2004
punta nasal.
Figura 4. Visión frontal del esqueleto osteocartilaginoso de la nariz, en la
que se señalan los huesos propios de la nariz, los cartílagos laterales
inferiores o triangulares, y los cartílagos laterales inferiores o alares.
Los cartílagos laterales superiores (también llamados cartílagos laterales), de
forma triangular, están soldados en su parte medial al cartílago septal y, en su porción
superior, al hueso propio nasal del lado correspondiente. Los cartílagos laterales
14
inferiores, llamados también alares, tienen forma de “U” y poseen una parte medial
(crus medialis), un domo o cúpula y otra lateral (crus lateralis) (figura 5). Los cartílagos
accesorios son variables en su forma y se localizan entre los cartílagos laterales
superiores e inferiores. (Rouvière H, et al. 1999).
A
B
Cúpula
© Maldonado 2004
© Maldonado 2004
Crus
lateralis
Crus
medialis
Figura 5. Cartílago alar. A, visión lateral. B, visión basal o inferior.
1.3.3. Epitelio respiratorio
La estructura general del epitelio nasal consiste en un epitelio que está separado
de la capa submucosa por una membrana basal. El epitelio está cubierto por una capa de
moco que se encuentra en dos estados, sol y gel, y que es segregado por células del
propio epitelio y por la submucosa (Naclerio et al. 1999). La submucosa contiene
15
glándulas mucosas y serosas, los nervios y los vasos sanguíneos. Existen áreas con
distintos tipos de epitelio (Watelet JB, et al. 1999):
ƒ
El vestíbulo nasal, (1,5 cm), está tapizado por piel (epitelio escamoso
estratificado), con grandes pelos (vibrisas) y glándulas sebáceas, que desaparecen más
posteriormente, en la transición hacia la fosa nasal propiamente dicha.
ƒ
La piel se transforma en epitelio pseudoestratificado columnar ciliado en el
extremo anterior de los cornetes inferiores (Baroody FM, 1999). Este es el epitelio que
tapiza el tercio de la fosa nasal. En el epitelio nasal respiratorio existen cuatro tipos de
células (Watelet JB, et al. 1999):
-
Células basales. Son las progenitoras de las células especializadas
descritas más adelante. Clásicamente se localizan sobre la membrana basal,
pero en cortes histológicos parece dar la impresión de que se localizan más
altas, entre las otras células del epitelio.
-
Células caliciformes (goblet cells). Son células productoras de
mucina, cuya correcta secreción cualitativa y cuantitativa es importante para
el mantenimiento del transporte mucociliar, que se comentará más adelante.
-
Células columnares no ciliadas.
-
Células columnares ciliadas. Son células ricas en mitocondrias,
necesarias para el aporte energético del movimiento ciliar. Existen unos 100
cilios por célula (Breeze RG, et al. 1977), que tienen cada uno 7-10 µm de
longitud y 0,3 µm de grosor. Un cilio está formado por un anillo de nueve
pares de microtúbulos que rodean dos microtúbulos individuales centrales.
Cada par de microtúbulos tiene dos fibras, A y B. La fibra A de un
microtúbulo está unida a la fibra B del microtúbulo siguiente por brazos de
16
dineina (Lodish et al. 2003). Los cilios baten con una frecuencia de 1.000
veces por minuto.
ƒ
En los senos paranasales el epitelio es de tipo columnar simple ciliado, con
pocas células caliciformes y glándulas.
1.3.4. Submucosa
En este estrato existe una gran abundancia de glándulas, que pueden ser de tipo
seroso, mucoso o mixto. Están rodeadas por células mioepiteliales que favorecen la
secreción, y poseen un ducto o canal excretor. Según Watelet, existe un nivel superficial
de glándulas submucosas, justo por debajo de la membrana basal, y otro nivel profundo
por debajo de los vasos submucosos (Watelet JB, et al. 1999). Diariamente se producen
unos 0,3 ml de secreción por Kg y día (Melón J, 1968). El componente orgánico
principal de la secreción es la mucina, un glucopéptido producido por las células
caliciformes.
Un grupo de glándulas ha sido tratado de manera especial por algunos autores.
Son las glándulas serosas anteriores, situadas en el vestíbulo nasal. Se ha sugerido el
posible papel que pueden desempeñar humedeciendo el aire que entra en las fosas
nasales (Bojsen-Müller F, 1965), pero Tos le atribuye un escaso protagonismo dado su
escaso número (Tos M, 1995).
1.3.5. Vascularización:
Las fosas nasales tienen aporte vascular de la carótida externa, a través de la
arteria maxilar interna y la esfenopalatina, y de las arterias labiales superiores y nasales
laterales de la arteria facial y de la carótida interna, a través de la arteria oftálmica, que
17
emite las arterias etmoidales anterior y posterior (figura 6) (Moore KL, 2002). La
microvascularización de la nariz consiste en tres sistemas (Widdicombe J, 1997):
1) Una red subepitelial densa de capilares, con fenestraciones entre las células
endoteliales. Esta red administra nutrientes a las glándulas y el epitelio, permitiendo
el paso de agua a la luz nasal para su evaporación y el acondicionamiento del aire.
2) Un sistema vascular de capacitancia formado por senos que al distenderse bloquean
la luz nasal y al vaciarse abren el paso de aire. Las funciones de filtrado nasal y de
acondicionamiento del aire se ven afectadas por los cambios en su volumen.
3) Anastomosis arteriovenosas que permiten el paso rápido de sangre a través de la
mucosa. Probablemente son importantes para el acondicionamiento de aire y como
mecanismo de refrigeración cerebral en un clima caliente y seco.
A. etmo idal posterior
(rama de la oftálmica)
A. etmo idal anterior
(rama de la oftálmica)
© Maldonado 2003
A.
esfenopalatina
(rama de la
maxilar interna)
A. palatina mayor
Figura 6. Vascularización de la pared lateral de las fosas nasales. Existe una
anastomosis entre los sistemas de la carótida interna (oftálmica) y la carótida
externa (maxilar interna y facial).
18
A. labial
superior (rama
de la facial)
1.3.6. Inervación:
Desde el punto de vista anatómico se pueden distinguir tres clases de inervación:
sensitiva, simpática y parasimpática (figura 7). Desde el punto de vista fisiológico se
puede hablar además de un sistema “no adrenérgico, no colinérgico” que utiliza como
mediadores los neuropéptidos y que está integrado anatómicamente en los tres
anteriores. En la tabla 1 se resumen las características de los diferentes tipos de
inervación de las fosas nasales.
a) Sensitiva: La mucosa del tabique nasal está inervada por el nervio nasopalatino,
rama del nervio esfenopalatino, del nervio maxilar (V2), y en la porción más anterior
por el nervio etmoidal anterior, rama del nervio ciliar, a su vez procedente del
oftálmico (V1). La pared externa la inerva en la parte anterior también el nervio
etmoidal anterior (V1) y en la parte posterior el nervio esfenopalatino (V2), con su
rama posteromedial (Moore KL, 2002). Los cuerpos neuronales forman parte del
ganglio del nervio trigémino llamado ganglio de Gasser o semilunar. Los distintos
tipos de fibras nerviosas se clasifican según la velocidad de conducción del estímulo
nervioso, de modo que las que lo transmiten a más de 3 m/seg se denominan fibras
A, y las que lo hacen a menos de 2 m /seg reciben el nombre de fibras C. Las fibras
sensitivas de la fosa nasal son fibras tipo C desmielinizadas y profusamente
ramificadas por la superficie de la cavidad nasal (Undem BJ, et al. 1999).
b) Simpática o adrenérgica: Las fibras preganglionares se originan en la médula
espinal torácica superior y hacen sinapsis en el ganglio cervical superior. Las fibras
postganglionares constituyen el plexo simpático pericarotídeo. Terminan inervando
las arteriolas y las anastomosis arteriovenosas, pero también las venas, sinusoides
venosos y vasos sanguíneos que envuelven las glándulas submucosas. El epitelio
19
nasal está escasamente inervado por las fibras simpáticas (Anggard A, et al. 1974;
Dahlstrom A, Fuxe K, 1965; Potter EK, 1988; Uddman R, et al. 1986; Uddman R, et
al. 1987).
c) Parasimpática o colinérgica: Las fibras nerviosas parasimpáticas preganglionares
se originan en el núcleo solitario superior del nervio facial, atraviesan el conducto
auditivo interno y forman el nervio petroso superficial mayor que se anastomosa con
el petroso profundo mayor, formando el nervio vidiano, produciéndose el relevo
neuronal con los cuerpos neuronales postganglionares en el ganglio esfenopalatino
(también llamado pterigopalatino) y se introduce finalmente en la fosa nasal a través
del orificio esfenopalatino, formando el nervio nasal posterior e inervando las
glándulas submucosas, arteriolas y vénulas (Konno A, et al. 1979; Polak JM, et al.
1986; Raphael JD, et al. 1988).
Tabla 1: Inervación de las fosas nasales.
SISTEMA
FUNCIÓN
INERVACIÓN
MEDIADOR
Sensitivo
ƒ
Nocicepción
ƒ
Arteriolas
ƒ
Sustancia P
ƒ
Respuesta
ƒ
Senos venosos
ƒ
Neuroquinina A
axonal
ƒ
Glándulas
ƒ
Calcitonin gene
ƒ
Epitelio
related peptide
(CGRP)
Simpático
Vasoconstricción
ƒ
Arteriolas
ƒ
Noradrenalina (NA)
ƒ
Anastomosis
ƒ
Neuropéptido Y
arteriovenosas
Parasimpático
ƒ
Senos venosos
ƒ
Vasodilatación ƒ
Senos venosos
ƒ
Acetilcolina
ƒ
Secreción
Glándulas
ƒ
Péptido intestinal
ƒ
vasoactivo (VIP)
glandular
ƒ
Péptido histidinametionina (PHM)
20
Arteria carótida
interna
Ganglio de Gasser
Nervio maxilar
con plexo simpático
Nervio facial
Nervio petroso mayor
Ganglio cervical
superior
Nervio mandibular
Nervio del canal
pterigiodeo
Ganglio
pterigopalatino
Figura 7: Esquema anatómico de la inervación de las fosas nasales, con
la inervación sensitiva, en el que se observa el trayecto de las fibras
simpáticas (procedentes de la médula espinal torácica superior) y
parasimpáticas (procedentes del núcleo del facial, se inforporan al nervio
Vidiano).
1.3.7. Olfato:
1. Mucosa olfatoria:
Una de las funciones más importantes de las fosas nasales es el olfato. La mucosa
olfatoria tiene una superficie de 200-400 mm2 (Baroody FM, 1999) y se compone
histológicamente de células olfatorias, células de sostén y células basales (Geneser F,
1999).
a) La célula olfatoria es una neurona bipolar con una dentrita orientada
hacia la superficie mucosa y que se ensancha en un botón olfatorio
21
desde el que parten cilios en un número variable. Dichos cilios no se
mueven y se cree que únicamente sirven para aumentar la superficie
epitelial. Los axones de las neuronas olfatorias forman pequeños
haces que penetran por los orificios de la lámina cribosa del etmoides
y se agrupan en unos 20 haces visibles a simple vista denominados
filetes olfatorios y está formado por varios millones de neuronas
sensoriales olfativas formadas in situ a partir de células germinales.
Estas neuronas (células de Schultz o primeras neuronas) son
bipolares, y de ellas sale hacia el ápice una dendrita que termina en
un botón olfatorio en el que hay numerosos cilios. En el otro extremo
sale un axón que penetra en la cavidad craneal y termina en el bulbo
olfatorio (figura 8). En los cilios que salen de los botones olfatorios
(en el extremo dendrítico) se encuentran los receptores olfatorios
(OBP), insertos en el moco nasal, que ya en sí mismo constituye un
filtro de información, dado que solamente permite el paso de
moléculas lipofílicas (Rosler JR, 2003).
b) Las células de sostén separan las células olfatorias y rodean sus
prolongaciones. Poseen abundantes organelas y un núcleo situado en
la zona luminal del epitelio. Desde su superficie apical parten
numerosas microvellosidades que se mezclan con las cilias olfatorias
de las neuronas olfatorias.
c) Las células basales son de pequeño tamaño y están situadas en la base
del epitelio. Son bastante indiferenciadas y pueden sufrir mitosis,
conformando por tanto las células pluripotenciales que pueden
originar las dos formas celulares maduras. Parece ser que la vida
22
media de las neuronas olfatorias es de tres semanas, tras las cuales
son sustituidas por neuronas nuevas. Este es un hecho excepcional en
todo el sistema nervioso, que sólo se repite en las células ciliadas del
oído interno (Forge A, et al. 1993).
Los receptores olfatorios constituyen la familia más grande de genes del genoma
de los mamíferos, conformada por 1.000 de los 30.000 genes tanto del ratón como del
hombre (Mombaerts P, 2001). De los 1000 genes humanos, sólo unos 400 son genes
activos, mientras que unos 600 son seudogenes que no producen proteína (Gilad Y, et
al. 2003). Comparativamente el porcentaje de seudogenes en el ratón es del 20% (Zhang
X, et al. 2002). Cada neurona sensorial expresa únicamente un tipo de los 1.000 genes
que codifican receptores de olor (Malnic B, 1999). Los receptores están constitiudos por
una proteína 7-transmembrana (porque atraviesan la membrana plasmática siete veces)
unida a una proteína G. Se activan con la unión de moléculas odorivectoras y activan
una cascada de segundos mensajeros mediados por la proteína G, que activa la
formación de AMPc, el cual abre a su vez un canal iónico regulado por nucleótidos
cíclicos, y así se produce la entrada de Na+ y de Ca+ y la despolarización celular
(Mombaerts P, 1999).
2. Vías y centros olfatorios:
De la manera que hemos comentado se generan potenciales de acción que se
envían a través de los axones hacia el bulbo olfatorio, donde hacen sinapis con las
dendritas de las neuronas de segundo orden (denominadas células mitrales) en unas
estructuras
denominadas
glomérulos.
Éstos
pueden
considerarse
centros
de
convergencia axonal para estímulos olfatorios generados por receptores del mismo tipo.
23
Los axones de las células mitrales se unen para formar le tracto olfatorio lateral hasta
llegar a la corteza olfatoria, formada por el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo
olfatorio, la corteza piriforme, el núcleo cortical anterior de la amígdala, la corteza
periamigdalina y la corteza entorrinal lateral (Sweazey RD, 2002). Estas estructuras
constituyen parte de la paleocorteza, característicamente conformada por tres capas
celulares en lugar de las cinco capas propias de la neocorteza. A diferencia de otros
sistemas sensoriales, la información se proyecta directamente del bulbo olfatorio a la
corteza olfatoria sin realizar un relevo intermedio en el tálamo. Existen conexiones de la
corteza olfatoria de tipo intrínseco con el bulbo olfatorio ipsilateral, la corteza olfatoria
y el bulbo olfatorio contralaterales, y otras de tipo extrínseco con estructuras externas a
la corteza olfatoria, que incluye el neocórtex (corteza orbitofrontal e insular agranular
ventral), el núcleo dorsomedial del tálamo, el hipotálamo lateral y el hipocoampo. A la
corteza orbitofrontal e insular también llegan las aferencias gustativas. La corteza
orbitofrontal medial parece desempeñar una importante función de integración entre
olfato, gusto, y otras señales que intervienen en la experiencia del sabor. La conexión
con el hipocampo sirve de enlace entre la información olfatoria y los centros dedicados
con el aprendizaje y el comportamiento. En las enfermedades de Alzheimer y Parkinson
y la corea de Huntington existe una pérdida de la capacidad olfativa que tiene lugar en
sus fases incipientes. En la depresión, la esquizofrenia o el síndrome de Korsakoff son
frecuentes las parosmias, o percepciones de olores cuando estos estén ausentes.
En algunas especies animales cobra especial importancia el sistema
vomeronasal, un órgano quimiorreceptor envuelto en una cápsula cartilaginosa y
separado del epitelio olfatorio principal. Poseen dos tipos de receptores diferentes entre
sí y diferentes de los múltiples tipos de receptores odoríferos (Keverne EB, 1999). Por
mediación del bulbo olfatorio accesorio y de la amígdala, el órgano vomeronasal
24
estimula las áreas del hipotálamo relacionadas con el comportamiento defensivo,
reproductivo, del apetito y con la secreción neuroendocrina.
Células mit rales
Bulbo
olfatorio
Lámina
cribosa del
etmoides
Células
olfatorias de
Schultz
Figura 8. Epitelio olfatorio con células de Schultz o primeras neuronas,
que sinaptan con las dendritas de las neuronas de segundo orden (células
mitrales) en los glomérulos, bulbo y nervio olfatorio.
25
2. Fisiología de las fosas nasales
Las fosas nasales están implicadas en diversas funciones, que incluyen la
respiración, el acondicionamiento del aire inspirado, el olfato, la defensa física e
inmunológica, y la resonancia y modulación de la voz:
1. Respiración. El aire inspirado por la nariz atraviesa una zona de área
transversal mínima denominada válvula nasal que representa el 50% de la
resistencia total de las vías aéreas (Swift DL, et al. 1977). La vía aérea
superior es responsable del 70% de la resistencia al flujo en la vía aérea. Esto
es necesario para permitir a los pulmones una expansión óptima a la vez que
permite el retono venoso (Jones N, 2001). En estado de reposo el flujo aéreo
nasal es de tipo laminar en el vestíbulo y la válvula nasal, y turbulento en la
parte posterior de las fosas nasales, haciendose de tipo turbulento cada vez
más anteriormente a medida que aumenta el flujo de aire total (con el
ejercicio).
La fosa nasal está sometida a una fluctuación del tamaño de la
mucosa, principalmente la de los cornetes, que da lugar a una reducción
alternativa del volumen de cada una de las fosas nasales, en lo que se
denomina ciclo nasal. Este ciclo tiene lugar en el 80% de personas
(Stocksted O, et al. 1953) y tiene una duración de 3-7 horas. No está clara la
función que tiene pero la resistencia total nasal permanece casi inalterada
(Guillerm R, et al. 1967). En niños de 3-6 años no se observa la existencia
de ciclo nasal (van Cauwenberge P, et al. 1984), siendo más activo durante
la adolescencia y disminuyendo en la edad adulta (Mirza N, et al. 1997). El
27
ciclo nasal no se ve influido por la respiración oral ni por el uso de anestesia
local pero está ausente en pacientes laringuectomizados (Havas et al. 1987).
2. Humidificación y calentamiento del aire inspirado. La mucosa nasal
aumenta a más del 80% la humedad relativa del aire inspirado. El aire se
calienta por conducción, convección y radiación por el flujo sanguíneo, de
tal manera que la temperatura en la nasofaringe sólo varía en un rango de 23ºC (Swift DL, 1982).
3. Olfato. Ya comentado previamente (páginas 21-25).
4. Sensibilidad. Debido a las terminaciones nerviosas del nervio trigémino,
diseminadas por toda la mucosa nasal, es posible experimentar sensaciones
como la irritación o el picor tras estimulación con amoniaco o ají (chile).
Ambas sensaciones tienen una función protectora y pueden iniciar el reflejo
del estornudo, el lagrimeo y la secreción glandular nasal (Jones N, 2001).
5. Barrera física. La mucosa lleva a cabo la limpieza del aire inspirado
mediante el transporte mucociliar. La mucosa nasal se encuentra recubierta
por una película de moco con dos capas, una inferior de baja viscosidad que
envuelve los cilios de la mucosa (sol) y otra situada sobre la primera con una
viscosidad alta (gel) con la que entran en contacto el extremo de los cilios
cuando están completamente extendidos (Baroody FM, 1999). A causa del
movimiento de los cilios se produce un transporte mucoso, denominado
transporte mucociliar, que tiene lugar de manera bifásica batiendo hacia
delante de manera rápida con el cilio extendido de manera completa
provocando un avance de la capa de moco y con un movimiento lento hacia
atrás en el seno de la capa sol (profunda) de moco, que no produce
movimiento de la capa de moco, lo cual da lugar a una migración
28
unidireccional. El flujo de moco se dirige hacia la nasofaringe salvo en la
parte más anterior de los cornetes inferiores, donde los cilios baten hacia
delante. El transporte mucociliar elimina agentes contaminantes ambientales
y patógenos de forma mecánica ( Stammberger H, et al. 1993).
6. Barrera inmunológica. Además del efecto protector del moco, las
secreciones nasales tienen ingredientes con propiedades inmunológicas.
Contienen inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM, IgE), enzimas antimicrobianas
como lisozima y lactoferrina, factores del complemento y células como
neutrófilos y linfocitos. Curiosamente parece existir un ciclo circadiano de
secreción de la IgA, siendo mayor la secreción por la noche que durante el
día (Passali D, et al. 1988). Así como en el ratón existen cúmulos de tejido
linfático en la cavidad nasal en el humano no ocurre lo mismo, estando
dichos acúmulos limitados a las amígdalas y el tejido adenoideo.
7. Resonancia y modulación de la voz. Las características de la voz varían
según las características de resonancia de la fosa nasal y senos paranasales
que dependen de su tamaño y forma, y se denominan formantes (Behrman A,
et al. 2002).
29
3. Poliposis nasal
3. 1. Historia de la poliposis nasal
Existen referencias de poliposis nasal en la cultura egipcia, en la que se
comparaban a granos de uva (Pahor AL, 1992). Su conocimiento de las fosas nasales se
evidencia con el hecho de que en el proceso de embalsamamiento habían desarrollado
una técnica refinada para la extracción transnasal del cerebro (Gaafar H, et al. 1999). En
la Grecia clásica, Hipócrates fue quien acuñó el término pólipo (de varios pies, en
griego) en el 400 a.C. (Purnaropoulos G, et al. 1971), desarrollando la clasificación en
pólipos blandos y duros, y reservando un tratamiento más agresivo para estos últimos.
También describe el tratamiento con esponja (arrastrar una esponja atada a un cabo
desde la narina hasta la coana) y con lazo (atrapar y traccionar de un pólipo nasal con un
lazo).
En la época imperial romana se mantiene la clasificación de pólipos blandos y
duros de Hipócrates. Celso (siglo I d.C.) describe los pólipos como una tumoración de
la nariz, de color rojido o blanquecino, que puede ocasionar problemas respiratorios al
crecer hacia las coanas y que puede exteriorizarse a través de la narina (Purnaropoulos
G. et al. 1971). Galeno (siglo II d.C.) realiza una descripción de una intervención para la
eliminación de los pólipos con una lanceta estrecha y una cureta para eliminar la raiz de
los pólipos.
En Bizancio, centro político, científico y cultural de occidente desde 324 hasta
1453 d.C. cuando cayó en manos turcas, varios autores estudiaron la poliposis nasal a lo
largo de este periodo. Aetius (siglo IV d.C.) describe el pólipo como una masa similar al
animal marino del mismo nombre y lo atribuye al descenso de un humor espeso y
31
pegajoso proveniente del cerebro (Lascaratos JG, 2000). Pablo de Aegina (siglo VII
d.C.) define el pólipo como “un tumor creado en la nariz y que toma el nombre del
animal marino porque se parece la carne de esta criatura y su comportamiento, igual que
el animal se proteje con sus tentáculos, así se retrae y extiende el pólipo en la nariz de
quien lo sufre”. Ioannes Actuaruis (siglo XIV d. C.) lo considera un “hipersarcoma que
obstruye las aperturas del etmoides e impide la inhalación y exhalación y las
excreciones de la nariz”.
En 1892 Zuckerkandl cambia el concepto de tumor hacia el de inflamación, al
describir 39 casos de poliposis nasal en autopsia con cambios similares a los de una
inflamación catarral (Zuckerkandl E, 1892a). Woakes consideró la poliposis como una
etmoiditis necrosanate infecciosa y por tanto propugnó la etmoidectomía para su
tratamiento (Woakes E, 1885). En 1925, Bourgeois postula el origen alérgico de la
poliposis nasal, que es aceptado durante buena parte del siglo XX (Bourgeois H, 1925).
Widal describe la asociación de poliposis nasal con el asma y la intolerancia al ácido
acetilsalicílico (Widal MF, 1922) aunque fue más tarde Samter quien estudió esta
asociación desde el punto de vista clínico (Samter M, et al. 1967). El éxito terapéutico
que han tenido los corticoides en el tratamiento de la poliposis nasal ha venido a
afianzar la teoría patogénica inflamatoria (Mygind N, et al. 1975). En los últimos años
se ha debatido la teoría de que la poliposis surga por una respuesta inmunitaria tipo III a
las hifas de la flora habitual fúngica de las fosas nasales (Katzenstein AL, et al. 1983 a y
b).
La poliposis coanal fue primeramente descrita por Palfyn, quien en 1753
describía el caso de una mujer con “una masa de humores que formaba un tumor tan
grande como un huevo de paloma, que colgaba tras la úvula; esta excrecencia es del
tipo llamado generalmente pólipo; el tumor era redondo, liso blanquecino, insensible,
32
blando, y en consecuencia del tipo que es curable; la paciente tenía dificultades para
respirar y solo podía respirar con la boca abierta” (Palfyn J, 1753). Curiosamente, la
descripción de Palfyn se data en algunos de los artículos sobre PAC (Sharma HS, et al.
1997; Chen JM, 1989; Orvidas LJ, 2001) en 1713 en lugar de 1753. Podría parecer poco
probable que Jean Palfyn (su nombre flamenco era Jan Palfijn; Kortrijk 1650 - Ghent
1730) hubiera publicado su Anatomie Chirurgicale 23 años tras su muerte, pero fue
efectivamente 1753 el año en que la obra se publicó en Paris. Parece que la fecha
incorrecta de 1713 se debe a un error de Chen repetido en las publicaciones posteriores
al citarlo.
A pesar de no mencionar específicamente el pólipo antrocoanal (PAC),
Zuckerkandl muestra una ilustración de un pedículo originado en el seno maxilar que
pasa a través de un ostium accesorio agrandado y llega a la fosa nasal (Zuckerkandl E,
1892b).
Fue Gustav Killian (Killian G, 1906), de quien recibe su epónimo el PAC, quien
en 1906 la describió detalladamente y describió el origen del pólipo en el seno maxilar.
Previamente se creía que la inserción del PAC estaba en la propia coana. Ino Kubo, un
alumno de Killian, fue el primero que confirmó el origen maxilar del PAC abriendo el
seno maxilar de tres pacientes y observando que los pedículos atravesaban desde la
pared lateral del seno hacia el ostium accesorio (Kubo I, 1909).
33
3. 2. Definición y clasificación
La
poliposis
nasal
consiste
en
el
desarrollo
de
masas
gelatinosas
histológicamente benignas en las fosas nasales. Parece tratarse, más que de una única
enfermedad, del resultado de una reacción de la mucosa nasal en varias enfermedades.
Según criterios clínicos e histológicos, se ha propuesto la siguiente clasificación de la
poliposis nasal (Stammberger H, 1999):
1- Pólipos con rinosinusitis crónica, sin predominio eosinofílico.
2- Pólipos con rinosinusitis crónica, con predominio eosinofílico.
3- Poliposis antrocoanal.
4- Pólipos aislados coanales.
5- Pólipos en enfermedades específicas.
La poliposis nasal puede presentarse asociada a enfermedades sistémicas, como la
fibrosis quística (FQ), la discinesia ciliar (síndrome de Kartagener: sinusitis crónica,
situs inversus, bronquiectasias, y poliposis nasal), el síndrome de Churg-Strauss (50%
de pacientes con Churg-Strauss tienen poliposis nasal) (Settipane GA, 1996),
intolerancia al alcohol (50% de pacientes con intolerancia al alcohol tienen poliposis
nasal) (Maran AGD, et al. 1990), síndrome de Young (sinusitis crónica, azoospermia y
poliposis nasal) (Frenkiel S, et al. 1991), y NARES (el 19% de pacientes con NARES
sufren poliposis nasal) (Moneret-Vaunty DA, et al. 1992; Schiavino D, et al. 1997).
Por otra parte la poliposis nasosinusal se asocia a asma en un 20-50% de los
casos, y se ha encontrado poliposis nasal en un 20-40% de pacientes con asma (Maran
AGD, et al. 1990; Frenkiel S, et al. 1991).
La intolerancia al ácido acetil salicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs) se asocia a poliposis nasosinusal. Un 36% de pacientes con poliposis nasal y
34
asma, sufren intolerancia a AINEs, lo cual constituye el síndrome de Widal o de Samter
(ver más adelante) (Settipane GA, 1996). Más del 30 % de pacientes con asma e
intolerancia a la aspirina tienen pólipos nasales.
35
3. 3. Epidemiología
3. 3. 1. Epidemiología de la poliposis bilateral. La poliposis nasosinusal
sintomática tiene lugar en menos de un 1% de la población de Europa occidental
(Hoseman W, et al. 1994). No obstante, Larsen y Tos encontraron una prevalencia de
poliposis nasal en el 2% de autopsias en población que carecían de historia de sinusitis o
poliposis nasal (Larsen P, et al. 1996).
La poliposis nasal bilateral aparece tardíamente, siendo muy rara en niños, en
cuyo caso es preciso sospechar la posibilidad de fibrosis quística (Slavin RG, 1997).
Settipane y Chaffee (Settipane GA, et al. 1977) estudiaron 4.986 pacientes adultos en
los que encontraron un 4,2% de poliposis nasal, observando una mayor incidencia en
pacientes asmáticos no atópicos (12,5%) en comparación con asmáticos atópicos (5%).
En pacientes que sufrían rinitis, la incidencia de poliposis nasal bilateral fue del 2,2%.
El porcentaje de poliposis nasal también fue superior en pacientes riníticos no atópicos
(4,7%) que en riníticos con atopia (1,5%). Este porcentaje se incrementa con la edad en
todos los grupos (1,8% en asmáticos entre 10 y 19 años de edad en comparación con un
14,6% en pacientes mayores de 50 años), probablemente debido a un mayor tiempo de
evolución del proceso inflamatorio. En el mismo estudio se estudiaron 1.051 pacientes
con asma y rinitis con una edad media de 6 años, encontrándose solamente un caso de
poliposis nasosinusal inflamatoria (0,1%). Este estudio no analizó la poliposis
antrocoanal.
Hedman encontró una incidencia de poliposis sinusal del 16,5% en pacientes con
asma diagnosticada, en comparación con un 3,7 % en no asmáticos (Hedman J, et al.
1999). El porcentaje de poliposis en pacientes con asma intolerante a la aspirina varía
entre el 30 y 60 % (Samter M, et al. 1968; Settipane GA, et al. 1997).
36
3. 3. 2. Epidemiología de la poliposis antrocoanal (PAC). Por el contrario, el
pólipo antrocoanal se presenta generalmente de manera unilateral, habiendo sólo tres
casos bilaterales descritos en la literatura científica internacional (Syme WS, 1916b;
Basu SK, et al. 2001). Varios autores han descrito una mayor incidencia de PAC en
pacientes jóvenes. En un estudio prospectivo reciente de 252 pacientes (Larsen K, Tos
M, 2002), Larsen y Tos encontraron que la edad media de diagnóstico de la poliposis
nasosinusal y la poliposis antrocoanal era de 50 y 27 años respectivamente. En el
estudio retrospectivo sobre poliposis nasal en niños llevado a cabo por Chen y cols. se
observó una localización antrocoanal en el 28% de los casos de poliposis estudiados
(Chen JM, et al. 1989).
En cuanto a su relación con el sexo no parece existir un predominio claro en
ningún sentido (Chen JM, et al. 1989; Orvidas LJ, et al. 2001), a diferencia de lo que
sucede en la poliposis nasosinusal bilateral, donde la poliposis simple es más frecuente
en varones (Settipane G, et al. 1977) y la poliposis asociada a asma intolerante a
aspirina es más frecuente en mujeres (Szczeklik A, et al. 2000). Aktas y cols. (Aktas D,
et al. 1998) encontraron un predominio a favor del sexo masculino (87,5%) en una serie
de 16 pacientes de la academia médica militar de Gülhane (Turquía). No obstante, el
tipo de población del estudio probablemente representa un sesgo importante en la
incidencia por sexos.
3. 3. 3. Epidemiología de la fibrosis quística. La fibrosis quística es la
enfermedad hereditaria letal más frecuente en la raza caucásica, con una incidencia
aproximada de 1 por cada 2500 nacidos vivos, siendo en España 1/5.000 (Tellería JJ, et
al. 2002). En comparación con la baja frecuencia de la poliposis nasosinusal en niños
37
(0,1%), la prevalencia de poliposis nasal en niños con fibrosis quística es
llamativamente más alta, oscilando entre un 20 y un 37 %. (Settipane GA, 1996;
Hadfield et al. 2000a).
38
3. 4. Etiopatogenia
3. 4. 1. Etiopatogenia de la poliposis nasal
La causa de la poliposis nasal aún es desconocida, y es posible que no sea la
misma en todos los pacientes (Bateman ND, et al 2003). A continuación se comentan
las teorías etiopatogénicas que se han ido proponiendo.
a) Teoría mecánica. (Ogawa H, 1986). Según esta teoría, la inflamación crónica
edematiza la mucosa, provocando un crecimiento por gravedad (sobre todo en el
etmoides, donde la submucosa es más laxa) y por la presión negativa debida al efecto
válvula.
b) Teoría genética. El hecho de que se haya observado una agrupación familiar
en la poliposis nasal sirve como base para esta teoría. En ciertos estudios se ha
demostrado el desarrollo de pólipos en gemelos univitelinos que han vivido separados,
existiendo otros casos en los que uno desarrolla asma bronquial y el otro poliposis nasal
(Drake-Lee A, 1992; Lockey RF et al. 1973). Se ha comprobado una alta tasa de
poliposis nasal (52,6%) y de asma (43,6%) en la historia familiar de pacientes con
poliposis nasal (Rugina M, et al. 2002). Se ha descrito una asociación entre HLA-A1/B8
y poliposis nasal grave con asma (Moloney JR, et al. 1980), y entre HLA-A74 y
poliposis nasal (Luxenburger W, et al. 2000). Se ha encontrado una mayor
susceptibilidad para el desarrollo de poliposis en pacientes con HLA-DR-DQAI*0201 y
–DQBI*0202 (Molnar-Gabor E, et al. 2000). Se ha estudiado la posible mutación del
regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en pacientes con poliposis sin
otro signo de la enfermedad, como posible etiología de la poliposis, pero no se ha
39
encontrado ninguna asociación entre dicha mutación y la poliposis (Irving RM, et al.
1997; Bucholtz GA et al. 1999; Hytonen M et al. 2001)
c) Teoría alérgica. Tradicionalmente se ha asumido que la alergia es la causa de
la poliposis nasal (Bateman ND, et al 2003). Ciertos autores han señalado la alta
incidencia de poliposis en pacientes alérgicos y por el contrario la baja incidencia en
pacientes no alérgicos (Kern R, et al. 1933), así como la elevada frecuencia de historia
familiar de alergia en pacientes con poliposis. La presencia de eosinofilia,
degranulación mastocitaria y niveles altos de IgE son datos que han sido sugeridos a
favor de la base alérgica de la poliposis. No obstante, existen numerosos estudios que
no encuentran un mayor índice de atopia en poliposis que en la población general
(Settipane GA, et al. 1976). Tampoco existe una mayor incidencia de poliposis en
pacientes con atopia que en población general (Jankowski R, 1996; Pastorello EA, et al.
1994), aunque recientemente hay publicaciones que sí consideran la alergia como factor
predisponente de la poliposis nasal (Bernstein JM, et al. 1995).
d) Teoría del remodelado tisular. La idea de remodelado tisular descrito en el
asma (Beckett PA, et al. 2003), que describe el depósito de colágeno en la lámina
reticularis por debajo de la membrana basal, fragilidad epitelial, y metaplasia de las
glándulas mucosas (normalmente ausentes en bronquiolos periféricos), podría tener
paralelismo con la de remodelado en pólipos nasales y en menor grado con la rinitis. Se
ha comprobado (Ohno I, et al. 1995) que los eosinófilos aislados en la poliposis
nasosinusal bilateral y en el asma (tanto en vías aéreas como en sangre) sintetizan la
cadena B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-B), el cual pudiera ser
responsable del proceso de remodelado. Por otra parte, las metaloproteasas (MMP),
enzimas de la familia de las endopeptidasas con actividad proteolítica frente a
componentes de la matriz extracelular, se han estudiado como mediadores químicos del
40
remodelado tisular. Se encontró una concentración de MMP-9 significativamente mayor
en poliposis nasal y en sinusitis crónica que en mucosa normal, y una mayor
concentración de MMP-7 en poliposis nasal que en sinusitis crónica o mucosa normal.
Además, el inhibidor de metaloproteasa tisular (TIM), se encuentra en una
concentración significativamente menor que en tejido normal o en sinusitis crónica, lo
cual apoya el posible papel que tienen las metaloproteasas en el remodelado tisular de la
poliposis nasal bilateral (Watelet JB, et al. 2004).
e) Teoría inflamatoria. La poliposis nasosinusal es la consecuencia de los
procesos inflamatorios que acontecen en la mucosa nasal. Se han identificado una serie
de mediadores de inflamación, factores de crecimiento y moléculas de adhesión en
pólipos nasales (Tabla 2). El déficit de enzima ciclooxigenasa (Cox), encargada de la
síntesis de diversas prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2α), ha sido relacionado con la
patogenia de la poliposis nasal, sobre todo con los pacientes con tríada de Widal, con
intolerancia a aspirina y otros antiinflamatorios (Szczeklik A, et al. 1975).
41
Tabla 2: Citocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión
identificadas en pólipos nasales (Bateman ND, et al 2003).
-
Histamina
-
IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8
-
TNF-α
-
Interferón γ
-
RANTES
-
Factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF)
-
Factor básico de crecimiento de fibroblastos
-
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
-
Factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1)
-
Factor transformador de crecimiento α-1 y α-2 (TGFα-1 y TGFα2)
-
Factor de crecimiento derivado de queratinocitos
-
Molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1)
-
Molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1)
-
p-selectina
-
e-selectina
-
TGF-β1
f) Teoría vasomotora. Esta teoría se basa en el hallazgo de un aumento de
aminas vasoactivas (histamina, catecolaminas y serotonina) en la mucosa nasal de
pacientes con pólipos y en el tejido polipoideo (Sasaki Y, et al. 1985), lo cual hace
pensar en la existencia de una disfunción autonómica de la mucosa nasosinusal. Este
modelo etiopatogénico se basa en la activación de los receptores adrenérgicos alfa por
substancias vasoactivas, de modo que se produce un aumento en la permeabilidad
vascular y el edema submucoso.
g) Teoría infecciosa. Se ha comprobado la aparición de pólipos en modelos
animales en los que se provoca de modo artificial una sinusitis crónica (Norlander T et
42
al. 1996). No obstante, la presencia bacteriana puede ser secundaria a la presencia de
pólipos por obstrucción del ostium. El uso de antibióticos no disminuye la incidencia ni
la prevalencia de la poliposis nasal (Drake-Lee A, 1994). Se ha propuesto la posibilidad
de que los superantígenos bacterianos puedan estar implicados en la formación de
pólipos, debido al hallazgo de IgE específica para enterotoxinas A y B de
Staphillococcus aureus (Bachert C, et al. 2001), aunque no se ha demostrado que el
tratamiento antibiótico mejore la enfermedad. El síndrome de poliposis nasal
combinado con cultivos de Aspergillus positivos e los senos paranasales, fue reconocido
hace décadas (Safirstein BH, 1976), y se señaló su parecido con la aspergilosis
broncopulmonar alérgica (Millar JW, et al. 1981; Lamb D, et al. 1982; Katzenstein A, et
al. 1983b). Tras comprobar que otras especies de hongos podían ser responsables de
este cuadro, se introdujo el término “sinusitis alérgica fúngica” (Robson JM, et al.
1989). Los criterios diagnósticos que se han propuesto para definir esta entidad
consisten en: poliposis nasosinusal, identificación de elementos fúngicos en el moco
(“moco alérgico”), TC compatible con rinosinusitis crónica, atopia (hipersensibilidad
tipo I) diagnosticada por la historia, pruebas cutáneas o serología positivas, y la
ausencia de enfermedad fúngica invasiva (Bent J, et al. 1994; DeShazo RD, Swain RE,
1995). Se ha intentado atribuir a la colonización fúngica la etiología de la rinosinusitis
crónica. Ponikau encuentra una alta tasa de positividad en 101 casos consecutivos de
rinosinusitis crónica intervenidos quirúrgicamente (93%), aunque también encuentra un
100% en 14 voluntarios sanos, lo cual resta valor a su hallazgo (Ponikau JU, et al.
1999). En un estudio prospectivo no aleatorizado sin placebo encontró que la
administración intranasal de anfotericina B mejoraba la sintomatología subjetiva, la
imagen endoscópica y radiológica (TC) en pacientes con rinosinusitis crónica (Ponikau
JU, et al. 2002).
43
h) Teoría del transporte electrolítico. Debido al gran aumento de fluido
extracelular presente en los pólipos, se ha sugerido que la disregulación del transporte
hidroelectrolítoco puede estar implicada en el origen de la poliposis nasal. Esto puede
ser debido un gran número de mediadores inflamatorios, fundamentalmente histamina,
que incrementan la permeabilidad vascular (Drake-Lee A, et al. 1984a). Se ha visto que
la absorción de Na+ y la permeabilidad al Cl− están aumentadas en los pólipos en
comparación con la mucosa del cornete inferior (Bernstein JM, et al. 1994). Otro
estudio demuestra que, en comparación con la situación apical típica del canal de iones
CFRT que se encuentra en la mucosa normal, este canal se encuentra expresado de
manera alterada en el epitelio del pólipo nasal. Se ha propuesto dicha expresión alterada
como posible causa implicada en la patogenia de la poliposis nasal (Yang YJ, et al.
2001). Se ha estudiado el efecto de la furosemida intranasal en la permeabilidad de la
fosa nasal mediante rinomanometría anterior, encontrándose un efecto beneficioso
comparado con placebo (Masieri S, et al. 1997) y se ha utilizado en el tratamiento
postquirúrgico de la poliposis nasal (Passali D et al. 2003). No obstante, otros estudios
señalan que el efecto protector que la furosemida tiene en la nariz no se debe al
incremento en la síntesis de PGE2 (Mullol J, et al. 1993) y que, por otra parte, la
furosemida tampoco tiene efecto protector en la rinitis inducida por alergenos (Prat J, et
al. 1993), al contrario de lo que ocurre en el asma.
En general los animales no sufren poliposis nasosinusal, lo cual dificulta en
estudio de la poliposis nasal en un modelo animal. El único animal en el que se tiene
constancia de la poliposis nasal es el chimpancé (Drake-Lee LA, 1987).
44
3. 4. 2. Etiopatogenia de la poliposis antrocoanal
A lo largo del tiempo se han propuesto una serie de teorías para explicar el
origen de la poliposis antrocoanal.
a) Teoría mecánica: Según Killian (Killian G, 1906) un pólipo localizado en el
seno maxilar, por la acción de sonarse la nariz o por realizar lavados antrales, puede
salir hacia el meato medio y convertirse en un pólipo antrocoanal (PAC). La zona que
pasa por el ostium puede verse estrangulada favoreciendo el edema y extravasación de
líquido, favoreciendo su crecimiento. Kelly considera que, a partir de un pólipo nasal
antral pero también a partir de un quiste intramucoso o un engrosamiento de la mucosa,
se puede desarrollar un PAC, y cree indispensable que exista un gran ostium maxilar
por el cual aprovecha el pólipo la vía de menor resistencia para crecer (Kelly AB,
1909). Ewing propone que el pólipo podría salir de su localización antral hacia la fosa
debido a maniobras de olfateo o carraspeo, mostrándose en desacuerdo con Killian
respecto a que sonarse la nariz pueda ser la causa del PAC, ya que se origina una
presión positiva que empujaría el pólipo hacia el seno, en lugar de succionarlo hacia la
fosa (Ewing T, 1918). Tambíen suponía que un error de desarrollo podía estar implicado
en su etiología, creyendo que en el proceso de formación del seno maxilar se podría
formar un “pliegue mucoso” que pudiera ser atraído al meato medio por maniobras de
olfateo. A principios del siglo XX se dió una gran importancia al hecho de que el pólipo
pudiera surgir hacia la fosa a través del ostium accesorio o principal del seno maxilar,
no existiendo acuerdo entre los distintos autores. Killian sostiene que la salida del
pólipo se produce por el ostium accesorio, mientras que Syme afirma que en la mayoría
de casos dicho ostium accesorio no existe (Syme WS, 1916). Dawson considera que en
los senos con ostium de pequeño tamaño es lógico que tenga lugar la salida de un pólipo
único debido a que no hay espacio para otros (Dawson GW, 1922).
45
b) Teoría infecciosa. Algunos autores han encontrado una mayor frecuencia de
PAC en niños con sinusitis crónica (Mithoefer W, 1926; Wolf G, et al. 1994), por lo que
se ha postulado que puede estar implicada en su etiología. Este hallazgo no se ha visto
confirmado en otros estudios posteriores (Chen J, et al. 1989).
c) Teoría alérgica. En contraposición a la opinión sostenida durante largo
tiempo de que la poliposis nasosinusal tenía una relación con la atopia, la poliposis
antrocoanal se creía carente de relación con antecedentes alérgicos (Heck WE, et al.
1950). El propio Heck encuentra una frecuencia de antecedentes alérgicos en un 23% de
pacientes con PAC frente a un 100% de pacientes con poliposis nasosinusal. En la
misma línea, Ryan encuentra un 5% de casos con positividad en las pruebas alérgicas
cutáneas, y un 10% de casos con antecedentes familiares de alergia (Ryan RE, et al.
1979). Min refiere que ningún caso de su estudio mostraba RAST o pruebas cutáneas
positivas (Min YG, et al. 1995). Orvidas obtiene resultados similares, con un 4% de
casos con alergia estacional (Orvidas LJ, et al. 2001). Por el contrario, algunos estudios
muestran una elevada incidencia de alergia en pacientes con PAC. Sirola indica que un
42% de sus pacientes con poliposis antrocoanal tiene historia de enfermedad alérgica
(asma, fiebre del heno o eczema) (Sirola R, 1966). Chen también halla una positividad
alta (50%) en las pruebas alérgicas cutáneas en pacientes con PAC (Chen JM, et al.
1989).
d) Teoría del remodelado tisular. Existen estudios que demuestran la
existencia de activador tisular del plasminógeno (t-PA) en mucosa de pacientes con
sinusitis crónica. En extractos de pólipos antrocoanales, además de t-PA, de ha aislado
el activador de plasminógeno tipo urokinasa (u-PA) (Yamashiro Y, et al. 1992). Debido
a que la urokinasa no tiene especificidad por la fibrina (Majerus PW, et al. 1996), se ha
sugerido que la u-PA no está involucrada en los procesos de fibrinolisis vascular, sino
46
en procesos de remodelado tisular y migración celular (Sunagawa M, et al. 1999),
pudiendo estar implicada en el desarrollo de la poliposis nasal.
3. 4. 3. Etiopatogenia de la fibrosis quística
La fibrosis quística es una enfermedad causada por una alteración de la
permeabilidad de iones en el epitelio respiratorio (Knowles MR, et al. 1983), con
carácter autosómico recesivo. Es debida a la mutación del gen situado en la región q31,
en el brazo largo del cromosoma 7 (Kerem B, et al. 1989), que codifica el regulador de
conducción transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que es un canal de cloruro
regulado por AMP cíclico (Stutts MJ, et al. 1995). La enfermedad clásica se debe a una
pérdida de función de ambos alelos del gen y se caracteriza por (Knowles MR, et al.
2002):
-
Infecciones crónicas de las vías aéreas y los senos paranasales.
-
Malabsorción grasa debida a insuficiencia pancreática exocrina.
-
Infertilidad masculina debida a azoospermia obstructiva.
-
Concentración elevada de cloro en el sudor.
Existen más de 1000 mutaciones del gen de la fibrosis quística que se clasifican
según su consecuencia molecular: el grupo 1 no produce proteína, el grupo 2 produce
una proteína defectuosa que no llega al extremo apical de la célula (aquí se encuentra la
mutación más frecuente, la ∆F508), los grupos 3 y 4 causan defectos en la función del
canal, y el grupo 5 muestra niveles reducidos de la proteina en la región apical de la
célula (Brennan AL, et al. 2004).
47
3.5. Inflamación y poliposis nasal
La inflamación es un proceso que el organismo desarrolla en respuesta a una
infección, un estímulo antigénico o una agresión física o química (Roitt I, et al. 2000).
En dicha respuesta se produce el desplazamiento o quimiotaxis de leucocitos y
moléculas plasmáticas hacia los focos tisulares donde ha actuado el estímulo. Como
consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular debida a la
retracción de las células endoteliales, que dejan pasar moléculas de elevado peso
molecular como inmunoglobulinas, complemento y otras moléculas de sistemas
enzimáticos plasmáticos.
Existe una respuesta inflamatoria aguda o inmediata y otra tardía. La respuesta
aguda está modulada por aminas vasoactivas y por los productos del sistema de la
cinina (bradicinina y lisilbradicinina o kalidina). Posteriormente, como consecuencia de
la síntesis de mediadores como los leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, se
acumulan y activan las células de la fase tardía (Tabla 3).
48
Tabla 3: Principales mediadores de la inflamación (Roitt I, et al. 2000).
Mediador
Procedencia
Histamina
Mastocitos
Basófilos
5-hidroxitriptamina
(serotonina)
Plaquetas
Mastocitos
Factor activador de
plaquetas (PAF)
Basófilos
Neutrófilos
Macrófagos
Factor quimiotáctico de
neutrófilos (NCF)
IL-8
Mastocitos
C3a
C5a
Bradiquinina
Fibrinopéptidos,
productos de
degradación de la
fibrina
Prostaglandina E2
(PGE2)
Leucotrieno B4
(LTB4)
Leucotrieno D4
(LTD4)
Efectos
Quimiotaxis, aumento de la
permeabilidad vascular,
contracción del músculo liso
Aumento de la pemeabilidad
vascular, contracción del
músculo liso
Liberación de mediadores
plaquetarios, aumento de
permeanilidad vascular,
contracción del músculo liso,
activación de neutrófilos
Quimiotaxis de neutrófilos
Monocitos y linfocitos Quimiotaxis de
polimorfonucleares y monocitos
Sistema del
Degranulación de mastocitos,
complemento
contracción de músculo liso
Sistema del
Degranulación de mastocitos,
complemento
quimiotaxis de neutrófilos y
macrófagos, activación de los
neutrófilos, contracción de
músculo liso, aumento de la
permeabilidad capilar
Sistema de la quinina Vasodilatación, contracción de
músculo liso, aumento de la
permeabilidad capilar, dolor
Sistema de
Aumento de la permeabilidad
coagulación
vascular, quimiotaxis de
neutrófilos y macrófagos
Vía de la cicloxigenasa Vasodilatación, potenciación del
aumento de la permeabilidad
vascular inducido por la
histamina y la bradicinina
Vía de la lipoxigenasa Quimiotaxis de neutrófilos,
sinergia con PGE2 en el aumento
de permeabilidad capilar
Vía de la lipoxigenasa Contracción del músculo liso,
aumento de la permeabilidad
vascular
3. 5. 1. Mediadores inflamatorios. En la patogenia de la poliposis inflamatoria
se han descrito una serie de mediadores químicos con diferentes acciones que podemos
dividir en cuatro grandes grupos:
(1) Substancias que poseen acción vasoactiva: histamina, factor activador de
plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos, noradrenalina, neuropéptido
Y (NPY), substancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP).
49
(2) Substancias implicadas en la migración celular: factor quimiotáctico de
neutrófilos de alto peso molecular (HMW-NCF), histamina, eicosanoides
(prostaglandinas y leucotrienos), interleucinas, quimiocinas y moléculas de
adhesión (selectinas, integrinas, cadherinas e inmunoglobulinas).
(3) Sustancias que provocan cambios en la matriz extracelular: factor
transformador del crecimiento (TGF), factor de necrosis tumoral (TNF) y
péptido intestinal vasoactivo (VIP).
(4) Mediadores del crecimiento, diferenciación y proliferación celular: factor
transformador del crecimiento (TGF), factores estimulantes de colonias
(CSF), factor de crecimiento similar a insulina (IGF), factor de necrosis
tumoral (TNF) e interleucinas.
Se revisan a continuación los mediadores más importantes, y su posible
implicación en la PAC.
3. 5. 1. 1. Histamina. Es un mediador clásico de la inflamación, producido y
liberado por los mastocitos y basófilos tras su activación por la IgE o por los factores
liberadores de histamina (Babe KS, et al. 1996). También es liberada en menos cuantía
por los eosinófilos. Los niveles de histamina en el pólipo inflamatorio están
aumentados, sobre todo en la región apical (Bumsted RM, et al, 1979), pero no se
correlacionan con los niveles séricos de IgE (Drake-Lee AB, et al. 1982), la positividad
para pruebas alérgicas cutáneas, la rinitis o el asma (Drake-Lee AB, et al. 1984a). En los
pólipos bilaterales se han encontrado tres enzimas con capacidad de degradar la
histamina: la histidina decarboxilasa, la histaminasa y la histamin-N-metil transferasa.
Se han descrito dos mecanismos por los que la histamina puede aumentar en el tejido
polipoideo: primero por un aumento de su secreción en casos de alergia u otros
estímulos (Bumsted RM, 1979) y, segundo, por una disminución del aporte de enzimas
degradantes de histamina por bajo aporte sanguíneo (Drake-Lee AB, et al. 1984a).
Hasta la fecha no existen estudios que relacionen el metabolismo de la histamina y la
patogenia del pólipo antrocoanal.
50
3. 5. 1. 2. Moléculas de adhesión. Existen cinco familias de moléculas de
adhesión (Lodish H, et al. 2003). Cuatro de ellos se encargan de la adhesión intercelular
(cadherinas, inmunoglobulinas, selectinas y mucinas) y el quinto tipo (integrinas) se
encarga también de las uniones entre la célula y la matriz extracelular. Las selectinas
son moléculas transmembrana específicas para la adhesión intercelular en el torrente
sanguíneo (Alberts B, et al. 2002). La P-selectina se une específicamente a secuencias
concretas de oligosacáridos de la superficie del leucocito, siendo dicha unión
dependiente de calcio. El leucocito se une débilmente a la célula endotelial,
enlenteciéndose su movimiento por el torrente sanguíneo. Para una unión firme, es
preciso la activación de las integrinas en la superficie del leucocito, que se unen a
ICAM-1 e ICAM-2 (moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas). La
P-selectina demuestra gran afinidad por los eosinófilos tanto in vitro como in vivo, lo
que sugiere su implicación en la migración de este tipo de leucocitos en enfermedades
como el asma (Symon FA, et al. 1996; McNulty CA, et al. 1999).
3. 5. 1. 3. Inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas son moléculas
glucoprotéicas producidas por los linfocitos B (ver más adelante). Tienen la capacidad
de unirse a un antígeno con alta afinidad y específicidad. Su estructura básica consiste
en dos cadenas pesadas idénticas (Fc) y dos cadenas ligeras idénticas (Fab) (figura 9).
Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras constituyen la región de unión al
antígeno, mientras que las regiones constantes (C-terminales) de las cadenas pesadas
establecen interacciones funcionales con otras moléculas del sistema inmunitario
(Abbas AK, et al. 2003). Si se somete a la molécula de Ig a digestión con la enzima
proteolítica papaína, se escince en dos partes, la Fab (fragmento de unión al antígeno) y
51
la Fc, con capacidad de cristalizar fácilmente (fragmento cristalizable). Las
inmunoglobulinas ejercen varias funciones, como la neutralización de los antígenos, la
activación del complemento y la activación de la destrucción de anticuerpos por parte
de los linfocitos. Existen cinco isotipos de inmunoglobulinas denominados IgA, IgD,
IgE, IgG e IgM, según las características de la región C de la cadena pesada.
Región variable
de la cadena
pesada
Cadena
ligera
Región constante de
la cadena pesada
Región
variable de la
cadena ligera
Región Fab
Región
Fc
Región constante de la
cadena pesada
Cadena
pesada
Figura 9. Esquema de una inmunoglobulina. Está compuesta por dos
cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas, también idénticas
entre sí. Tanto las cadenas ligeras como las pesadas tienen una región
variable (N-terminal) con capacidad de unión a antígenos, y otra
constante (C-terminal).
3. 5. 1. 3. 1. Inmunoglobulina E. La inmunoglobulina E (IgE) es una molécula de
190 kD, termolábil y sin capacidad para activar el sistema del complemento ni atravesar
la placenta (Prussin C, et al. 2003). Es la inmunoglobulina más escasa del organismo (00,0001 g/L, es decir, el 0,004% del total de inmunoglobulinas), y sus niveles varían con
la edad, aumentando desde el nacimiento hasta los 10-15 años de edad y disminuyendo
a partir de la segunda década de la vida. La IgE se une con gran afinidad a su receptor,
FcεRI (Turner H, et al. 1999). El receptor FcεRI “clásico” o “de alta afinidad”, de
estructura tetramérica (αβγ2), se expresa de forma constitutiva en las células que
intervienen en la anafilaxia (mastocitos y basófilos), mientras que una forma trimérica
52
(αγ2) se expresa de manera variable en células presentadoras de antígenos, como los
monocitos (ver más delante) (Novak N, et al. 2001). Existe un segundo tipo de receptor
de IgE (FcεRII), “de baja afinidad”, también conocido como CD23.
Los linfocitos B sintetizan primariamente IgM, pero tras los estímulos apropiados
se produce el cambio del tipo de IgE manteniendo la región variable (VDJ), por un
proceso denominado cambio de isotipo (isotype switching). Es preciso un primer
estímulo por la IL-4 y la IL-13, que activa la transcripción, y el segundo estímulo es la
unión del ligando de CD40 (CD40-L) del linfocito TH2 al CD40 que el linfocito B
expresa en su superficie (figura 10).
53
B
© Maldonado 2004
Th2
B
Procesamiento
Cambio de Isotipo
IgM
MCH II
CD40
IL-4R
B7
Antígeno
IL-4
TCR
CD40L
CD28
Th2
Figura 10. Esquema en el que se exponen los pasos que tienen lugar hasta llegar al
cambio de isotipo (de IgM a IgE). El linfocito B presenta fragmentos modificados
del antígeno acompañados del MHC tipo II. Esta señal es reconocida por el TCR del
linfocito T helper 2, que expresa el ligando de CD40. La interacción CD40-CD40L
conlleva la expresión de B7 en la superficie del linfocito B que al interaccionar con
el CD28 del Th2, promueve la síntesis de IL-4 por parte de este, la cual finalmente
causa el cambio de isotipo en el linfocito B.
3. 5. 1. 3. 2. Inmunocoplejos. Los superantígenos bacterianos son una familia de
proteínas producidas por varios tipos de microorganismos, que incluyen estafilococos,
estreptococos y mycoplasma, entre otros (Llewelyn M, et al. 2002). Son los agentes
mitogénicos para linfocitos T más poderosos que se conocen (Proft T, et al. 2003).
Poseen una estructura capaz de esquivar el mecanismo convencional de proceso
antigénico dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los
antígenos convencionales son procesados por las células presentadoras de antígenos,
que expresan los péptidos resultantes en la hendidura de unión a péptidos (“peptide
54
binding groove”) de la molécula del MHC tipo II que expresan en su superficie (figura
11). Los linfocitos T sólo se activarán si reconocen la MHC II mediante el CD4, y el
péptido que se le está presentando, mediante el receptor de células T (TCR). De este
modo, solamente se activa una mínima fracción de los linfocitos (menos del 0,01%).
Los superantígenos pueden unirse tanto al MHC II de las células presentadoras de
antígenos como al TCR de los linfocitos, en regiones moleculares alejadas de la zona de
presentación de péptidos. En el linfocito T, el superantígeno se une a la región variable
de la cadena β (región Vβ) del TCR (Choi Y, et al, 1989). Dado que el repertorio de
regiones variables Vβ en los linfocitos T humanos es de alrededor de 50, y dado que
muchos superantígenos pueden unirse a más de un Vβ, mediante este proceso se pueden
activar cerca de un 25% de los linfocitos del organismo (Choi Y, et al. 1990). El poder
patógeno de los superantígenos parece estar relacionado precisamente con la capacidad
de liberar una gran cantidad de citocinas (Miethke T, et al. 1992), inicialmente TNFα,
seguido por IL-6, IFNγ e IL-2. Otros efectos de la activación de los linfocitos T son el
reclutamiento adicional de linfocitos T y B al lugar de infección y la coactivación de las
células presentadoras de antígeno que liberan mediadores proinflamatorios como la IL-1
y el TNFα. Se ha comprobado la capacidad de los superantígenos para unirse a la
molécula MHC tipo I en una línea de células de carcinoma epidermoide negativas para
MHC tipo II (Häfner AC, et al. 1996).
55
Célula presentadora
de antígenos
A
B
Célula presentadora
de antígenos
Linfocito T
Superantígeno
© Maldonado 2004
β
TCR
α
Linfocito T
β
MHC II
α
Antígeno
Figura 11. A. Mecanismo convencional de presentación de antígenos
entre una célula presentadora de antígenos y un linfocito T. B.
Mecanismo de presentación mediado por superantígenos. La unión del
superantígeno al TCR del linfocito se produce en la región variable de la
cadena β (Vβ).
Una de las tres especies patógenas de cocos gram positivos es el Staphilococcus
aureus. Esta bacteria se encuentra frecuentemente formando parte de la flora normal de
la piel, el intestino y la nariz, sobre todo en el vestíbulo nasal (Bachert C, et al, 2002).
Aunque la patogenicidad del S. aureus está relacionada con la la producción de
coagulasas y muchos de los procesos patológicos son consecuencia de la invasión
bacteriana, estos organismos también producen una serie de superantígenos tóxicos. S.
aureus es capaz de pruducir una serie de superantígenos, de los que hasta hoy en día de
han descrito 18 SE (tabla 4) (Proft T, et al. 2003). En los últimos años se está
incrementando el número de superantígenos conocidos, gracias a los proyectos de
secuenciación genómica de los microorganismos productores (Kuroda M, et al. 2001;
Baba T, et al. 2002). El primer superantígeno bacteriano identificado fue la enterotoxina
56
A del S. aureus, denominada así por sus potentes propiedades enterotóxicas, que
provocan vómitos y diarrea tras 1-2 horas de la ingesta (Proft T, et al. 2003). Las
enterotoxinas constituyen la familia de superantígenos estafilocócicos más estudiada.
Son proteínas termoestables de 27 kD, que comparten características comunes como la
capacidad pirogénica, superantigénica y de aumento de la capacidad letal de la
endotoxina (Bachert et al. 2002).
Tabla 4: Toxinas estafilocócicas y las patologías que causan (Marrack P, et
al. 1990; Proft T, et al. 2003).
Toxina
Consecuencia patológica
Enterotoxinas A, B, C1, C2, C3, Intoxicación
D, E y G
alimentaria,
shock
Toxina del síndrome de shock Shock tóxico
tóxico (TSST1)
Enterotoxinas H
Toxinas exfoliantes A y B
Síndrome
de
la
piel
escaldada
Enterotoxinas I, J, K, L, M, N,
Desconocidas
O, P, Q
Se han relacionado los superantígenos estafilocócicos con la patogenia de una
serie de enfermedades, entre las que se encuentran la dermatitis atópica, la poliposis
nasal, la rinitis y el asma.
a) La dermatitis atópica es una enfermedad crónica inflamatoria de
la piel. Esta enfermedad la sufren principalmente pacientes atópicos con
cultivos positivos de cepas de S. aureus productoras de esterotoxinas. Se ha
comprobado una colonización de S. aureus mayor en los pacientes que
padecen dermatitis atópica (80-100%) que en los sujetos sanos (5-30%)
57
(Breuer K, et al. 2002). S. aureus constituye el 80% de la flora normal en
pacientes atópicos. En al menos un 65% de casos los S. aureus de pacientes
con dermatitis atópica producen superantígenos SEA, SEB, SEC, SED y
TSST-1. Estos penetran en la epidermis y la dermis provocando un proceso
inflamatorio dependiente de linfocitos T. La inflamación cutánea se produce
mediante dos procesos: 1) la activación policlonal de linfocitos T, y 2) la
activación de linfocitos T específicos que generan en último término la
producción de IgE específica antienterotoxina (Leung DY, et al. 1993).
b) Poliposis nasal. Se ha investigado la presencia de IgE específica
para diversos alergenos respiratorios y para enterotoxinas comparando
pacientes con poliposis nasal con un grupo de control. Se demostró la
presencia de IgE específica para esterotoxina A (SEA) o enterotoxina B
(SEB) de S. aureus en un 50% de pólipos, correlacionado con la formación
de IgE policlonal contra alergenos inhalados (Bachert C, et al. 2001).
Además se comprobó que en los casos con IgE específica para SEA o SEB
existía una mayor síntesis de eotaxina, IL-5 o leucotrienos (LTC4/D4/E4)
como expresión de inflamación eosinofílica, sufriendo con mayor frecuencia
asma o intoleracia a la aspirina. Estos resultados hacen suponer que la IgE
total y específica, y el infiltrado eosinofílico en la poliposis pueden tener un
papel relevante en la patogenia de ésta. No hay estudios sobre la IgE en
poliposis antrocoanal.
c) Rinitis alérgica. Existen pocos estudios sobre la implicación de S.
aureus en la rinitis alérgica. Uno de ellos comparaba un grupo con pacientes
con rinitis alérgica perenne y otro grupo de individuos sanos, encontrando
un mayor porcentaje de portadores de S. aureus productores de
58
superantígenos en el primer grupo en comparación con el segundo. Además
se halló un aumento de los síntomas nasales en el grupo de pacientes con S.
aureus, si bien no existía correlación entre la puntuación de síntomas
nasales y la producción de superantígenos (Shiomori T, et al. 2000).
d) Asma. Se ha investigado la expresión de los linfocitos TCRVb8(+) en el lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con asma mal
controlado, bien controlado e individuos normales, comprobándose que
estaba significativamente aumentada en los primeros.Ello sugiere que los
superantígenos estafilocócicos pueden desencadenar la activación de
linfocitos T en el asma mal controlada (Hauk PJ, et al. 1999). Otros estudios
más recientes sugieren que los superantígenos estafilocócicos pueden ser la
causa de un mal control del asma mediante la inducción de insensibilidad a
los corticoides por parte de las células mononucleares en sangre periférica
(Hauk PJ, et al. 2000). Los estudios funcionales realizados en modelos
animales demuestran el aumento de la hiperreactividad respiratoria en
relación con un aumento de IL-4 y TNF-α y el reclutamiento de células
inflamatorias (TCR Vβ + y TCR Vβ -, eosinófilos, neutrófilos y macrófagos
TNF-α +) (Herz U, et al. 1998; Herz U et al. 1999).
3. 5. 1. 4. Eicosanoides. Son moléculas de 20 carbonos derivadas del metabolismo del
ácido araquidónico a partir de dos vías catalizadas por dos enzimas: la ciclooxigenasa
(Cox) y la lipoxigenasa (LO) (Figura 12). El ácido araquidónico se origina del
metabolismo de los fosfolípidos de membrana mediante el enzima fosfolipasa A2.
Mediante la vía de la Cox se sintetizan prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y
59
prostaciclina (PGI2) (Campbell WB, et al. 1996). La vía de la LO produce ácido
hidroxieicosatetraenoico (HETE), leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX). Desde el punto de
vista funcional existe un grupo de prostaglandinas proinflamatorias, broncoconstrictoras
y favorecedoras de la secreción de moco (PGD2, PGF2α, TXA) y otras antiinflamatorias,
broncodilatadoras y vasodilatadoras (PGE2, PGI2). Los leucotrienos y HETEs son
moléculas con gran poder proinflamatorio y con actividad quimiotáctica de neutrófilos,
eosinófilos y mastocitos, constrictora del músculo liso, vasoconstrictora arteriolar,
favorecedora de la secreción de moco, así como favorecedora del edema tisular
aumentando la permeabilidad vascular (Mullol J, et al. 1999). Los leucotrienos no se
almacenan dentro de la célula sino que se sintetizan de novo en respuesta a estímulos
(Campbell WB, et al. 1996). Se ha observado que los niveles de LTC4, 15-HETE y 12HETE son significativamente menores en la poliposis antrocoanal que en la mucosa
normal de cornete nasal. El nivel encontrado en pólipos inflamatorios de 15-HETE y
12-HETE no es significativamente diferente respecto del de la mucosa normal, mientras
que el nivel de LTD4 y LTE4, indetectables en mucosa nasal sana y en los pólipos
antrocoanales, está aumentado en la poliposis inflamatoria bilateral (Jang YJ, et al.
2000). Los leucotrienos actúan sobre receptores específicos de membrana (R-LTB4, RCysLT1 y R-CysLT2) (Lynch KR, et al. 1999; Heise CE, et al, 2000).
60
Fosfolípidos de membrana
Fosfolipasa A2
Ácido araquidónico
LIPOXIGENASA
PGG2
COX
5-HPETE
15-HPETE
12-HPETE
5-HETE
LTA4
PGH2
LTB4
PGI2
PGE2
PGF2α
2
TXA2
PGD2
LIPOXINAS
12-HETE
TXB2
LTC 4
Péptido LTs
LTD4
LTE4
Figura 12. Síntesis de los metabolitos del ácido araquidónico. La ciclooxigenasa (Cox)
sintetiza prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclina (PGI2). La
lipooxigenasa produce ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), leucotrienos (LT) y
lipoxinas (LX).
Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa, denominadas Cox-1 y Cox-2. La
Cox-1 es la forma fisiológica mientras que la Cox-2 es inducida por estímulos
inflamatorios y es la responsable de la síntesis de prostaglandinas en el lugar de
inflamación (Picado C, et al. 1998; Campbell WB, et al. 1996). La Cox es inhibida
por la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como el ibuprofeno,
en el primer caso por acetilación irreversible de la región acetiladora y en el segundo
por competición con el sustrato de la Cox, el ácido araquidónico (Vane JR, et al.
1998). Los pólipos de pacientes con intolerancia a la aspirina contienen niveles
61
menores de prostaglandinas (Yamashita T, et al. 1989). Además, tras la exposición a
aspirina se inhibe su síntesis y liberación (Nigam S, et al. 1986). El nivel de Cox-1 en
mucosa nasal sana y en pólipos de pacientes asmáticos tolerantes a la aspirina es
similar (Picado C, et al, 1999). Sin embargo el nivel de Cox-2 en estos últimos es
significativamente menor que en los dos primeros grupos, y su regulación también
está alterada en los pacientes tolerantes a la aspirina (Mullol J, 2002). También en los
pólipos de pacientes con asma e intolerancia a la aspirina los niveles de PGE2 son
menores (Kowalski ML, et al. 2000). Recientemente se ha observado una difenente
regulación de Cox-2 en mucosa nasal, pólipos de tolerantes e intolerantes a la
aspirina, siendo la alteración de la regulación más marcada en intolerantes que en
tolerante a aspirina (Pujols L, et al. 2004). Todo ello sugiere que el asma inducido
por aspirina podría deberse a un déficit de Cox-2 y por tanto de la producción de
PGE2, que dejaría de proteger las vías respiratorias al inhibirse la Cox-1 por aspirina
o AINEs.
3. 5. 1. 5. Citocinas y quimiocinas. Las citocinas son moléculas que desempeñan
un importante papel en la quimiotaxis, la diferenciación, el crecimiento y la
proliferación celular. Según sugieren los resultados de análisis filogenéticos, existe un
sistema rudimentario de citocinas en la Drosophila y en los vertebrados inferiores
(Gerard C, et al. 2001). Primitivamente parece que desempeñaban una función de
mediador de células del sistema inmune innato y en la morfogénesis. Con el desarrollo
de los vertebrados superiores se conformó un vasto repertorio de citocinas y de
receptores. El sistema humano dispone de unas 50 moléculas de citocinas y 20
receptores ligados a proteína G. Los principales objetivos de las citocinas son las células
derivadas de la médula ósea, aunque una amplia variedad de células expresa también
receptores de citocinas, entre las que se encuentran las células endoteliales, células del
62
músculo liso, neuronas, células estromales y células epiteliales. Las interleucinas son las
moléculas de lenguaje entre leucocitos, mientras que las citocinas se encargan de la
comunicación entre muchos tipos celulares.
Las quimiocinas son moléculas a las que en un principio se atribuyó una función
exclusivamente quimiotáctica de leucocitos, con carácter específico. Esta idea ha ido
cambiando al comprobarse la expresión de receptores de quimiocinas en una gran
variedad de células no hematopoyéticas, de modo que la función de las quimiocinas se
extiende más allá de la regulación leucocitaria (Rollins BJ, 1997). Las quimiocinas se
clasifican en familias según criterios estructurales y genéticos (figura 13). La estructura
es muy similar en todas las familias, con tres zonas de plegamientos tipo β,
denominadas β1, β2 y β3, y una hélice alfa en el extremo C terminal. La mayor parte de
quimiocinas tiene cuatro residuos de cisteína en posiciones fijas. En la familia CXC, los
dos residuos más próximos al extremo N terminal están separados por un único
aminoácido variable. En la familia CC, las dos cisteínas están adyacentes. En la familia
C, sólo hay un residuo N-terminal, y en la CX3C existen tres. En el extremo Cterminal, más allá de la región alfa, existe un tallo de estructura similar a la mucina y
finalmente una pequeña región citoplasmática. Los receptores de quimiocinas son
proteínas 7 transmembrana ligadas a proteína G (Murdoch C, et al. 2000).
63
Familia
Estructura
CXC
CXC
C
β1
CC
CC
C
β2
C
β1
β2
CXXXC
CXXXC
β2
C
β1
1q 23
β3
C
β2
17q 11.2-12
β3
C
β1
14q 12-21
β3
C
C
C
Locus cromosómico
16
β3
Figura 13. Esquema de la estructura de las cuatro familias de quimiocinas.
a) IL-4. Esta interleucina es producida, además de por linfocitos T “helper”, por
eosinófilos, basófilos y probablemente mastocitos (Borish LC, et al. 2003). Desempeña
un papel fundamental, junto con la IL-13, en la regulación del cambio de isotipo de IgM
a IgE. También es crucial para la diferenciación de linfocitos Th0 “naive” (que no han
entrado en contacto con antígeno) en linfocitos Th2, que están implicadas en la
respuesta alérgica (Li-Weber M, et al. 2003). La IL-4 también mantiene la respuesta
alérgica impidiendo la apoptosis (muerte celular programada) de los linfocitos T (Vella
A, et al. 1997). Otro efecto de la IL-4 es la expresión de VCAM-1 por parte de las
64
células endoteliales, favoreciendo la adhesividad vascular de linfocitos T, eosinófilos,
basófilos y monocitos, pero no de neutrófilos (Schleimer RP, et al. 1992). La IL-4
induce además la expresión de la sintetasa del leucotrieno C4 por parte del mastocito, lo
cual determina la capacidad del mastocito para sintetizar cisteinil leucotrienos (Hsieh
FH et al. 2001).
b) IL-5. Esta interleucina es el factor eosinofilopoyético más importante. Esta
citocina está producida por linfocitos T “helper”, mastocitos y eosinófilos. Además de
aumentar la producción de eosinófilos, la IL-5 ejerce un efecto quimiotáctico sobre los
eosinófilos, y activa los eosinófilos maduros, aumentando su citotoxicidad (Borish LC,
et al. 2003). También aumenta la respuesta de los eosinófilos a las quimiocinas y a las
integrinas favoreciendo su unión a las células endoteliales que expresan VCAM-1. Otro
efecto de la IL-5 es aumentar la supervivencia de los eosinófilos inhibiendo su apoptosis
(Rothenberg ME, et al. 1989). La administración de IL-5 en humanos produce
eosinofilia en la mucosa y aumento de la hiperreactividad bronquial. Otras acciones son
la maduración de linfocitos T citotóxicos y la diferenciación de los basófilos. El
receptor de IL-5 (IL-5R) consiste en un heterodímero que contienen una cadena α y otra
β, que comparte con el receptor de GM- CSF y el receptor de IL-3 (Kitamura T, et al.
1991). Los eosinófilos son los únicos leucocitos humanos que expresan el receptor de
IL-5, lo cual resalta la importancia de esta citocina en la eosinofilia (Egan RW, et al.
1996).
c) IL-6. Los fagocitos mononucleares son la fuente más importante de IL-6 (Akira
S, et al. 1993), aunque puede ser también producida por los linfocitos T y B,
fibroblastos, células endoteliales, epiteliales, queratinocitos, hepatocitos y células de la
médula ósea. Por efecto de la IL-6, los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas
productoras de anticuerpos (Borish LC, et al. 2003). Produce además activación,
65
crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. Por otra parte, la IL-6 se considera el
mayor inductor de síntesis de proteínas de fase aguda por parte del hígado. La IL-1
comparte con la IL-6 la capacidad de producir pirexia y proteínas de fase aguda, aunque
la IL-6 ejerce también acciones antiinflamatorias, inhibiendo la síntesis de IL-1 y del
Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
d) Citocinas en la poliposis. Las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y sobre
todo la IL-8, con potente efecto quimiotáctico de neutrófilos, están implicadas en la
sinusitis aguda, mientras que la IL-3 se ha relacionado con la patogenia de la sinusitis
crónica (Rudack C, et al. 1998). La síntesis de IL-5, de efecto quimiotáctico para
eosinófilos, está aumentada en la poliposis bilateral en comparación con la mucosa
nasal sana y la poliposis antrocoanal (Rudack C, et al. 1998; Bachert C, et al. 1997). En
el tejido polipoideo, los eosinófilos existentes producen citocinas (IL-3, IL-5, GM-CSF)
que estimulan, entre otros, la producción de leucotrienos y por tanto tienen una acción
proinflamatoria. Por otra parte ejercen una acción autocrina activando y aumentando la
supervivencia de los propios eosinófilos. Las células epiteliales y los fibroblastos del
pólipo producen también GM-CSF, TNF-α, IL-8, RANTES y eotaxina, que aumentan la
quimiotaxis, supervivencia y activación de los eosinófilos nasales, favoreciendo su
acumulación (Jordana M, et al. 1995; Ohno I, et al. 1991; Xaubet A, et al. 1994; Mullol
J, et al, 1995 a; Mullol J, et al, 1995 b). A ello contribuyen también las citocinas (IL-3,
IL-4, IL-5 y GM-CSF) liberadas por los linfocitos T helper tipo 2 (Th2) presentes en el
lugar de la inflamación (Durham SR, et al. 1992).
66
3. 5. 1. 6. Células inflamatorias. Las células implicadas en la respuesta
inflamatoria se originan en la médula ósea mediante diferenciación de las células madre
hematopoyéticas pluripotenciales (Figura 14).
Linfocito B
Célula madre
linfoide
Célula plasmática
Linfocito T
Célula NK
Célula madre
hematopoyética
pluripotencial
Neutrófilo
Célula dendrítica
CFU-GM
Célula
madre
mieloide
Monocito
Eosinófilo
Macrófago
CFU-Eo
Basófilo
CFU-Baso
Mastocito
Megacariocito
CFU-Meg
CFU-E
Eritrocito
©Maldonado 2004
CFU-MC
Figura 14. Esquema de la hematopoyesis. Las células madre
pluripotenciales se diferencian en la médula ósea en la línea celular
linfoide y mieloide. La línea linfoide producen linfocitos B (que luego da
lugar a células plasmáticas, productoras de anticuerpos), linfocitos T y
natural killer. La línea mieloide se diferencia en unidades formadoras de
colonias (CFU), que derivan en neutrófilos, monocitos (que dan lugar a
células dendríticas y macrófagos), eosinófilos, basófilos, mastocitos,
megacariocitos (que dan lugar a las plaquetas) y eritrocitos. (Modificado
de Chaplin DD, 2003).
ƒ
Linfocitos. Las células pluripotenciales se diferencian en una serie mieloide y otra
linfoide (Chaplin DD, 2003). Esta última da lugar a los linfocitos, de los que existen
tres tipos: T, B y natural killer (NK), según el fenotipo que expresen en su
superficie.
ƒ
Los linfocitos T expresan una proteína transmembrana llamada “T cell
receptor” (TCR), encargada de reconocer antígenos procesados y
presentados por células presentadoras de antígeno (CPA: células dendríticas,
67
macrófagos, células de Langerhans y células de Kupfer). Los subtipos de
linfocitos T se distinguen según presenten distintos antígenos de membrana
denominados Cluster Differentiation (CD). Uno de los subtipos expresa CD4
y se encarga de regular la respuesta inmune humoral y celular. Otro subtipo
expresa CD8, y se encarga de matar células infectadas con microbios (figura
15). Los antígenos intracelulares propios de dicha infección son degradados
por el proteasoma de la célula infectada y expuestos en la superficie celular
junto con proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC),
también llamadas Human Leukocyte-Associated Antigens (HLA) tipo I. Así
son presentadas a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Los antígenos
extracelulares son fagocitados por las células presentadoras de antígeno y
son digeridos por las enzimas lisosomales y presentados junto con MHC tipo
II en la superficie celular y presentadas a los linfocitos T CD4+.
IL-12
Th1
CD4+ (Th)
IL-4
Th2
CD8+ (T citotóxico)
CD4-/CD8-
© Maldonado 2004
Linfocito T (TCR)
Figura 15. Los linfocitos expresan en su superficie el receptor de célula T
(TCR). Una subpoblación se caracteriza por ser CD4+ (linfocitos T
“helper”, Th). Otra expresa el CD8 (linfocitos T citotóxicos, Tc). Existe
una pequeña subpoblación que no expresa CD4 ni CD8 (CD4-/CD8-).
Los linfocitos T helper se subdividen en Th1 y Th2, estando esta última
subpoblación relacionada con la respuesta alérgica. La presencia de IL-12
favorece la respuesta inmunitaria tipo Th1, y la IL-4 la de los Th2. (Kay
AB, 2001).
ƒ
Los linfocitos B producen y muestran Ig anclada a membrana como receptor
de antígeno (B-cell receptor, BCR). En un proceso en el que no intervienen
68
los linfocitos T, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea a partir de
células pluripotenciales (stem-cells) a células maduras que expresan IgM e
IgD en la superficie. Una vez en en el tejido linfoide periférico, sufren una
maduración posterior por la influencia de antígenos y de linfocitos T,
teniendo lugar el cambio de isotipo (cambio de la región constante de la
cadena pesada, que cambia las funciones efectoras de la inmunoglobulina sin
modificar su afinidad por el antígeno) y la maduración de la afinidad,
mediante mutación somática. Estas mutaciones que originan cambios en la
región variable de la inmunoglobulina que aumentan la afinidad del
anticuerpo por el antígeno, produciéndose la supervivencia selectiva de los
linfocitos B que producen las Ig de más alta afinidad (Abbas AK, et al.
2003).
ƒ
Los linfocitos NK no expresan ni TCR ni inmunoglobulina en su superficie.
Reconocen células tumorales o infectadas por virus mediante un complejo
sistema de receptores activadores e inhibidores de membrana.
ƒ
Mastocitos. Originados de la línea mieloide de las células pluripotenciales,
intervienen tanto en la inmunidad innata como en la adquirida (Prussin C, et al.
2003). Se caracterizan por expresar en su superficie receptores específicos de IgE
(denominados FcεRI) y c-kit (también llamado “mast cell growth factor receptor” y
CD117). El ligando de c-kit, llamado “mast cell growth factor” (MGF) y “stem cell
factor” (SGF), induce la diferenciación, secreción de mediadores y quimiotaxis de
mastocitos (Ghannadan M, et al, 1998). Al activarse liberan tres tipos de
mediadores: 1) preformados, 2) mediadores lipídicos sintetizados de novo, y 3)
citoquinas (tabla 5). El Tumor Necrosis Factor α (TNFα) es tanto preformado como
sintetizado de novo. Uno de los mediadores preformados, la triptasa, identifica al
teñirse a todos los mastocitos tisulares, por lo que se ha convertido en el principal
medio para visualizarlos. En cambio los basófilos sólo contienen un 1% de los
niveles de triptasa del mastocito (Demoly P, 2003) y no se tiñen para CD117 (Li
CY, 2001). El TNF-α aumenta la expresión de las moléculas de adhesión en las
células endoteliales y epiteliales, aumenta la hipersensibilidad bronquial y tiene
efectos antitumorales. La IL-4 se asocia con la respuesta inmune T “helper” 2 (Th2)
69
y con la síntesis de IgE. IL-3, GM-CSF e IL-5 son fundamentales para el desarrollo
y supervivencia de los eosinófilos.
Tabla 5: Mediadores liberados por el mastocito activado.
Mediadores
preformados
Mediadores
sintetizados de
novo
Citocinas
ƒ
Histamina
ƒ
Serín proteasas
ƒ
Carboxipeptidasa A
ƒ
Proteoglicanos
ƒ
PGD2
ƒ
LTC4
ƒ
TNF-α
ƒ
IL-4
ƒ
IL-3, GM-CSF, IL-5
ƒ
IL-6, IL-8, IL-16
ƒ
Proteína inflamatoria de
macrófagos 1α (MIP-1α)
ƒ
Basófilos. Granulocitos que se asemejan al mastocito, expresan receptores
específicos de IgE (FcεRI) y liberan histamina, leucotrienos, IL-4 y IL-13. Al igual
que los mastocitos, desempeñan un importante papel en la reacción de
hipersensibilidad inmediata (McEuen AR, et al. 2001). Se han desarrollado
recientemente varios anticuerpos monoclonales que permiten la identificación de
basófilos de manera específica: BB-1 (McEuen AR, et al. 1999) y 2D7 (Kepley CL,
et al. 1995) que parecen reaccionar con un ingrediente de los gránulos, y el Bsp-1
que reconoce un marcador de superficie celular (Bodger MP, et al.1987).
ƒ
Eosinófilos. Contienen gránulos citoplasmáticos que contienen proteínas altamente
básicas, tóxicas para los helmintos y otros parásitos. La proteína mayor básica
(Major Basic Protein, MBP), constituye más del 50% de la proteína de los gránulos
del eosinófilo y además de tener citotoxicidad in vitro frente a parásitos, también lo
70
es frente a las células del epitelio respiratorio. Provoca broncoconstricción,
existiendo correlación entre los niveles séricos de MBP y la hiperrespuesta
bronquial, lo cual sugiere que la MBP es una de las moléculas efectoras principales
de la patogenia del asma. El anticuerpo monoclonal BMK-13 es específico para la
MBP (Blom HM, et al. 1998). Otras proteínas granulares del eosinófilo son la
Neurotoxina Derivada de Eosinófilos (Eosinophil-Derived Neurotoxin, EDN) y la
proteína catiónica eosinofílica (Eosinophilic Cationic Protein, ECP). La IL-5
aumenta la producción de eosinófilos y su superviviencia tisular, convirtiéndola en
una célula importante en casi todos los procesos alérgicos.
ƒ
Neutrófilos. Granulocitos que producen derivados activos del oxígeno tóxicos para
bacterias, y enzimas que parecen participar en los procesos de reparación y
remodelado tisular. Poseen capacidad fagocítica, llevando a cabo la destrucción y
degradación
de
microbios.
Se
ha
descrito
recientemente
una
función
inmunoregularora debido a su capacidad de producción de TNF, IL-2 y ciertas
quimiocinas (Blom HM, et al. 1998).
ƒ
Monocitos/Macrófagos. Encargados de fagocitar agentes microbianos y antígenos
extracelulares, procesarlos y presentarlos a los linficitos T, por lo que su función el
la respuesta inmune adaptativa es fundamental. Las células dendríticas, células de
Langerhans de la epidermis, células de Kupfer del hígado y la microglía del sistema
nervioso central pertenecen a esta misma línea celular. Todas ellas expresan en su
superficie MHC de tipo II. La glicoproteína transmembrana CD68 es un marcador
específico de la línea celular promonocítica (Holness CL, et al. 1993). Dicho
marcador posee en su región extracelular una porción distal con gran similitud a las
mucinas. En respuesta a componentes celulares atípicos en mamíferos y propios de
agentes patógenos, como los lipopolisacáridos, los monocitos producen citocinas
71
como el TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-23 (Borish LC, et al. 2003).
La interrelación de las distintas células en la reacción de tipo alérgico mediada por
los linfocitos TH2 se ilustra en la figura 16.
Tabla 6. Resumen de los marcadores celulares específicos con su estirpe
celular correspondiente.
72
Marcador
Estirpe celular
c-kit (CD117)
Mastocito
BB-1, 2D7
Basófilo
BMK-13
Eosinófilos
CD68
Monocito/Macrófago
Linfocito CD4+ Virgen
Th0
CPA
IL-4
© Maldonado 2004
Th2
Eosinófilo
IL-4
IL-5
LB
Basófilo
Célula
Plasmática
IL-4
IL-6
IL-5
IgE
Mastocito
Degranulación
Figura 16. Mecanismo celular de la reacción atópica. La célula presentadora de antígenos (CPA)
interacciona con el linfocito virgen, que estimula la respuesta de LTH2 mediante la producción de IL-4.
Esta misma interleucina estimula la transformación del linfocito B en célula plasmática, secretora de
anticuerpos. El cambio de isotipo de IgM a IgE por parte de las células plasmáticas está mediada por la
IL-6, segregada por las CPA. La IL5 estimula la producción, activación, reclutamiento y supervivencia de
los eosinófilos, que llevan a cabo una labor inflamatoria en el epitelio tisular.
73
3. 5. 1. 7. Células inflamatorias en los pólipos.
1. Poliposis bilateral. El infiltrado inflamatorio de los pólipos inflamatorios
bilaterales consiste en leucocitos (con predominio de los eosinófilos), mastocitos y
linfocitos (sobre todo de tipo T, con un predominio de los T supresores sobre los T
“helper”) (Liu CM, et al. 1994). Hay un predominio de eosinófilos, y la mayoría
son positivos para EG2 (anticuerpo que marca la proteína catiónica eosinofílica
secretada, ECP), lo cual indica que están activados (Picado C, et al. 1998).
2. Poliposis antrocoanal. El pólipo antrocoanal muestra en su infiltrado inflamatorio
claras diferencias con la poliposis bilateral consistentes en una presencia de
eosinófilos significativamente menor (Min YG, et al. 1995).
3. Poliposis en la fibrosis quística. Los pólipos de pacientes afectados de fibrosis
quística contienen un infiltrado más rico en mastocitos y muy escaso en eosinófilos,
en comparación con la poliposis bilateral (Henderson WR Jr, et al. 1992). Sorensen
et al. encontraron que la eosinofilia es el parámetro histológico que más ayuda a
diferenciar histológicamente entre los dos tipos de pólipos (Sorensen et al. 1977).
74
3. 6. Histología de la poliposis nasal
3. 6. 1. Histología de la poliposis nasal bilateral. Hellquist clasifica
histológicamente los pólipos nasosinusales inflamatorios en cuatro tipos:
(1)
edematoso, eosinofílico o “alérgico”, es el más frecuente y está
formado por tejido conectivo edematoso y glándulas aisladas sin
desarrollo de quistes, con abundante infiltrado de eosinófilos e
hiperplasia de células caliciformes;
(2)
Ductal, está formado por glándulas y quistes;
(3)
Fibroso o fibroinflamatorio, con una gran proliferación de
fibroblastos y colágeno y con un infiltrado inflamatorio de tipo
linfocitario.
(4)
Pólipos con atipia estromal, es muy poco frecuente y la ausencia de
mitosis es el dato fundamental para distinguirlo de una neoplasia
genuina (Hellquist HB, 1997).
Kakoi (Kakoi H, et al. 1987) estudia una serie de 175 pacientes con poliposis
nasosinusal bilateral y postula un mecanismo de desarrollo diferente para cada tipo
histológico de pólipo, considerando al tipo fibroinflamatorio como un estadio de
curación, mientras que los tipos edematoso y ductal constituirían fases activas de la
enfermedad. Se basa para ello en que los tipos edematoso y ductal o glandular son ricos
en infiltrado inflamatorio y se encuentran pólipos de tamaño muy variable, mientras que
los pólipos de tipo fibroso son pobres en infiltrado inflamatorio y ricos en fibroblastos y
colágeno como correspondería a un tejido cicatricial o en remodelación. Son además de
tamaño intermedio, lo cual concuerda con una lesión en fase de regresión.
75
En una misma fosa se pueden encontrar pólipos de los tres tipos histológicos
como cabría esperar de ser cierta su hipótesis. Kakoi propone además que el tipo
edematoso se forma por tumefacción de una mucosa rica en glándulas superficiales que
mantienen su función excretora intacta al formarse el pólipo. En el tipo ductal las
glándulas son predominantemente profundas y la excreción se vería interrumpida por el
edema tisular provocando una dilatación de los conductos y un patrón quístico
característico. Kakoi no menciona en su artículo el cuarto tipo (estroma atípico).
3. 6. 2. Histología de la poliposis antrocoanal (PAC). El pólipo antrocoanal
consiste en una lesión benigna que surge de la mucosa edematosa del seno maxilar sin
producir erosión ósea, creciendo por el ostium principal o por el accesorio, que suelen
estar aumentados de tamaño (Hong SK, et al. 2001), hacia el meato medio, pudiendo
progresar posteriormente hacia la coana y la nasofaringe. Contrariamente, la poliposis
nasosinusal inflamatoria se origina en las celdas etmoidales (Larsen PL, et al. 1991). A
pesar de que Killian encontró que en 8 de sus casos el pólipo salía a la fosa a través del
ostium accesorio maxilar (Killian G, 1906), según Syme no existe tal ostium accesorio
en la mayoría de casos (Syme WS, 1916) y la salida tiene lugar por el ostium principal
maxilar. Stammberger (datos no publicados) encontró que en un 70% de casos el PAC
salía a la fosa por el ostium accesorio del seno maxilar (Stammberger H, et al. 1993).
Macroscópicamente, el pólipo antrocoanal está formado por dos componentes (figura
15), uno quístico que ocupa el seno maxilar y otro sólido que sale a través del ostium
maxilar y crece desde el meato hacia la coana (Berg O, et al. 1988).
76
A
B
Figura 17. Pólipo antrocoanal. A. Visión de la pared lateral de la fosa
nasal en el que se ve por transparencia la porción intramaxilar del pólipo
antrocoanal, y la parte intranasal, que crece hacia la coana. B. Visión
frontal, con el seno maxilar derecho eliminado en su parte superior, que
deja ver la parte sinusal del pólipo y su crecimiento hacia la fosa a través
del meato medio.
77
Microscópicamente la zona antral consta de una cavidad central que es un
pseudoquiste (no tapizado por epitelio) (Killian G, 1906; et al. 1922), rodeada por un
estroma monomórfico (homogéneo) edematoso y con escasa celularidad. Su superficie
externa está recubierta por epitelio respiratorio normal. El grado de edema es similar.
Existe una frecuencia significativamente mayor del subtipo fibroso, quizá por su larga
evolución clínica que le lleva a una fase de cicatrización, con una menor presencia de
glándulas submucosas en comparación con los pólipos no antrocoanales (Heck W, et al.
1950). Cook encontró en cambio un 90% de casos con marcada eosinofilia, y un 80% de
casos poseían abundantes glándulas submucosas (Cook PR, et al. 1993).
Existen ciertas similitudes entre los pólipos antrocoanales y los quistes maxilares
intramurales que han dado lugar a la hipótesis de que los primeros sean la expresión
intranasal de los segundos. Berg y cols (Berg O, et al. 1988) encontraron que ambos
tenían un contenido fluido que a temperatura ambiente pasaba a estado de gel. La
relación entre proteínas aspiradas del fluido y las séricas (IgA, IgG, IgM, albúmina, α1antitripsina, las fracciones del complemento C3, C3d y C4) era equivalente en ambos, así
como la zona de implantación dentro del seno maxilar, en ambos casos en la pared
inferolateral. Histológicamente no encontraron ninguna diferencia entre quistes
intramurales y pólipos antrocoanales.
Se ha sugerido también que el pólipo antrocoanal puede estar originado por la
obstrucción de glándulas mucosas acinares en el período de recuperación de una
sinusitis crónica, habiéndose encontrado una alta frecuencia de aquellos en niños con
sinusitis crónica (Wolf G, et al. 1994). No obstante, otros estudios no corroboran estos
hallazgos (Basak S, et al. 1998).
78
3. 6. 3. Histología de la poliposis con fibrosis quística. Las características
histológicas de la poliposis nasal en pacientes con fibrosis quística han sido estudiadas
por varios autores. En un estudio que intentaba correlacionar los cambios histológicos
con la etiología de la poliposis nasal, Sorensen encuentra en la fibrosis quística una
escasa eosinofilia, así como glándulas en escaso número y con alteraciones
morfológicas (Sorensen H, et al. 1977). Oppenheimer describe tres características
histológicas que diferencian la poliposis en la fibrosis quística de la poliposis bilateral.
En primer lugar existe un adelgazamiento de la membrana basal del epitelio, en lugar
del engrosamiento característico propio de la poliposis bilateral. Mediante tinción de
Giemsa se evidencia la ausencia de infiltrado eosinofílico. Por último se observa una
preponderancia de secreción de moco ácido tanto en las glándulas epiteliales como en la
superficie del eptelio (Oppenheimer EH, et al. 1979).
79
3. 7. Clínica de la poliposis nasal
3. 7. 1. Clínica de la poliposis bilateral. Los síntomas de inicio de la poliposis
nasal suelen consistir en la sensación de ocupación nasal sin obstrucción y la sensación
de mucosidad nasal imposible de eliminar (Slavin RG, 1997). Posteriormente va
apareciendo la obstrucción nasal y la hiposmia. La obstrucción y la hiperreactividad
nasal suelen ser fluctuantes por influencia de estímulos infecciosos, temperatura o
contaminantes ambientales. La hiposmia es un signo bastante precoz que suele
progresar a anosmia en fases más tardías de la enfermedad. En una serie de 200
pacientes ingresados para someterse a polipectomía, todos los pacientes referían
obstrucción nasal y un 75% hiposmia (Drake-Lee AB, et al. 1984b). La sensación de
flujo aéreo nasal se produce al estimularse los receptores de la mucosa nasal tributarios
del nervio trigémino (Valero AL, 2003). La anestesia de estos receptores puede
provocar sensación de ausencia de flujo (obstrucción nasal). La sensación de
obstrucción no tiene una correlación exacta con la ausencia de flujo, sobre todo en el
caso de rinitis atrófica. El mentol intranasal produce sensación de descongestión nasal
sin que tenga lugar un aumento del flujo, posiblemente por estimulación de estos
receptores trigeminales.
Otro síntoma cardinal de la enfermedad es la rinorrea, tanto anterior como
posterior, que suele ser espesa de carácter purulento al producirse infecciones de vías
altas. Si bien el paciente con poliposis nasal no está sujeto a padecer dichas infecciones
con mayor frecuencia, suelen precisar de un periodo de curación más largo debido a la
dificultad de eliminación del moco (Llorente JL, 1999).
Otros síntomas menos frecuentes son las cefaleas y las algias faciales por
sobreinfección, la respiración oral debida a la obstrucción nasal, las molestias faríngeas
por rinorrea posterior y la epífora. La presencia de picor nasal y estornudos es sugestiva
80
de rinitis alérgica concomitante. La complicación más frecuente de la poliposis nasal es
la sinusitis (Slavin RG, 1997).
El diagnóstico diferencial debe hacerse con la hipertrofia de cornetes y la
degeneración polipoidea de cornetes, que a diferencia de los pólipos sí tiene sensibilidad
al dolor. Además, el cornete hipertrófico suele menguar de tamaño al aplicar
vasoconstrictor tópico. Otras patologías que deben de tenerse en cuenta son los
meningoceles, los tumores benignos (angiofibroma, papiloma invertido) y las
neoplasias, que incluyen el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma y los sarcomas,
entre otros.
3. 7. 1. Clínica de la poliposis antrocoanal. La presentación clínica de la
poliposis antrocoanal suele consistir en obstrucción nasal unilateral, aunque en la
literatura se han descrito casos que debutan con epistaxis (Robson AK, et al. 1990),
rinorrea purulenta (Basak S, et al. 1998), estrangulación del pólipo (Ole-Lengine L, et
al. 1993), amputación espontánea con salida transoral del pólipo (Rashid AM, et al.
1994), disnea y disfagia (Grewal DS, et al. 1984), desprendimiento hacia la hipofaringe
(Lavetskii RT, et al. 1973), ocupación de la boca con disfagia e incapacidad para hablar
(Sharma HS, et al. 1997) y apnea de sueño obstructiva y caquexia (Salib RJ, et al.
2000).
3. 7. 3. Clínica de la fibrosis quística. La fibrosis quística tiene una forma de
presentación clásica, caracterizada por:
-
Infecciones crónicas de las vías aéreas y los senos paranasales.
-
Maldigestión grasa debida a induficiencia pancreática exocrina.
-
Infertilidad masculina debida a azoospermia obstructiva.
81
-
Concentración elevada de cloro en el sudor.
Existe una forma no clásica de fibrosis quística en la que se conserva uno de los alelos
del gen CFTR, en la que no suele haber maldigestión ya que se conserva parte de la
función exocrina del páncreas. Otras formas no clásicas se deben a mutaciones que
tienen como consecuencia una función disminuida del gen, y que se asocian a
infecciones respiratorias a edad más tardía, pancreatitis idiopáticas, o ausencia
congénita bilateral de vas deferens.
82
3. 8. Diagnóstico de la poliposis nasal
3. 8. 1. Poliposis nasal bilateral. El diagnóstico de la poliposis nasosinusal
suele sospecharse en un paciente con obstrucción nasal bilateral. La exploración
endonasal suele ser muy llamativa, descubriéndose la presencia de masas de aspecto
gelatinoso y coloración pálida generalmente situadas en el meato medio u ocupando las
fosas nasales según su extensión (Llorente JL, 1999).
A pesar de que la rinoscopia anterior nos puede demostrar la presencia de
pólipos nasales, la endoscopia nasal nos facilita enormemente la exploración. Los
cornetes de aspecto congestivo e hipertrófico, que en ocasiones podrían confundirse con
la presencia de pólipos, se distinguen de éstos en que varían de tamaño con la aplicación
de un vasoconstrictor. Además, su manipulación con una pinza no suele ser dolorosa.
Un pólipo unilateral debe hacer siempre sospechar un pólipo antrocoanal, un papiloma
invertido, una neoplasia o un meningoencefalocele.
La técnica de imagen más útil en el estudio de los senos paranasales es la
tomografía computerizada (TC) (Zinreich SJ, et al. 1987). La resonancia magnética
(RM) es menos útil en el estudio de la señal ósea, pero más sensible para el estudio de
partes blandas, y es por lo tanto de uso limitado en la patología nasosinusal. No obstante
es de gran interés para realizar el diagnóstico diferencial con meningoencefaloceles
(Huisman TAGM, et al. 2004) y en el estudio de la extensión de neoplasias y acúmulos
fúngicos (Zinreich SJ, 1990).
3. 8. 1. 1. Sistemas de estadificación de la poliposis nasal. Se han propuesto
varios sistemas para cuantificar la extensión de la poliposis nasosinusal, como reflejo de
la gravedad de la enfermedad. Kennedy estudió el resultado de 120 pacientes sometidos
a cirugía endoscópica, estudiándolos durante no menos de 18 meses y analizando 250
83
parámetros (Kennedy DW, 1992). Encontró que existía una gran correlación entre la
extensión de la enfermedad y el resultado quirúrgico. También observó que otros
factores potencialmente pronósticos como el asma o la intolerancia a la aspirina, tenían
una escasa o nula repercusión cuando la extensión de la enfermedad era tenida en
cuenta. Por esta razón propuso un sistema de estadificación basado en la extensión de la
enfermedad. La cuantificación de la extensión ha sido estudiada desde varios puntos de
vista, que incluyen la clínica, la radiología y la imagen endoscópica.
3. 8. 1. 1. 1. Estadificación clínica: Se han propuesto diferentes sistemas de
estadificación clínica.
Lund y MacKay utilizan una escala visual analógica de 100 mm, en la que el
paciente debe indicar la gravedad o intensidad de sus síntomas, entendiendo que 0 mm
refleja la ausencia de síntomas y 100 mm la máxima gravedad. Mediante este sistema se
cuantifica la obstrucción nasal, la congestión nasal, la cefalea, la rinorrea, el dolor
facial, las alteraciónes del olfato y los estornudos. Investigan también cuales son los tres
síntomas más molestos para el paciente, de modo que se puedan ordenar casos
diferentes con puntuaciones similares (Lund VJ et al. 1991; Lund VJ, et al. 1993; Lund
VJ, et al. 1997).
Existen diversas pruebas utilizadas en la cuantificación específica de la calidad
de vida en las que se investigan parámetros clínicos. Piccirillo ha validado dos de ellas,
el Rhinosinusitis Outcome Measure (RSOM-31) con 31 ítems (Piccirillo JF, et al.
1995), y el Sino Nasal Outcome Test de 20 items (SNOT-20) (Piccirillo JF, et al. 2002).
Anderson validó el SNOT-16, una versión de 16 items del SNOT-20 de Piccirillo
(Anderson ER, et al. 1999).
84
Rasp describe un sistema en el que se evalúan la obstrucción nasal, los
estornudos, la rinorrea, y las alteraciónes del olfato, puntuándolas de de 0 a 3. Para cada
síntoma 0 es la ausencia del síntoma, 1 es el síntoma leve, 2 moderado y 3 grave (Rasp
G. et al. 1996).
Un estudio efectuado por Kenny analizó de manera prospectiva la correlación
entre la sintomatología clínica y la gravedad de la enfermedad en la TC. El estudio
analizaba casos de rinosinusitis aguda y crónica, y la estadificación clínica incluía siete
parámetros: fatiga, falta de sueño reparador, rinorrea anterior o posterior, obstrucción
nasal, hiposmia, cefalea y dolor facial. Si bien el cuestionario utilizado no estaba
validado, se observó una buena correlación entre la TC y los cinco primeros síntomas.
La cefalea y el dolor facial no mostraban una buena correlación con la ocupación de la
TC (Kenny TJ, et al. 2001).
3. 8. 1. 1. 2. Estadificación radiológica. Los sistemas de estadificación
propuestos quedan reflejados en la tabla 7.
85
Tabla 7. Estadificaciones radiológicas de la poliposis bilateral.
Autor
Estadio
Definición
Puntuación de los senos de cada lado
Jorgensen, 1991 0 = libre
1 = ocupación leve según su ocupación
2 = moderada
3 = grave
0 = libre
1 = oclusión leve
2 = moderada
3 = grave
Kennedy, 1992 Estadio I
Puntuación de la oclusión del ostium de
drenaje de cada seno de cada lado
Estadio IV
Puntuación total de 70 puntos.
Anomalía anatómica
Afectacion unilateral
Bilateral limitado a etmoides
Etmoidal
bilateral
+
seno relacionado
Etmoidal bilateral + dos
relacionados
Poliposis nasosinusal difusa
Levine, May,
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Estadio I
Foco único
Multifocal no difuso
Difuso sin alteración ósea
Difuso con alteración ósea
Complejo osteomeatal
1993
Estadio II
Estadio II
Estadio III
Friedman et al.
1990
otro
senos
Opacificación incompleta de al menos
uno de los senos mayores
Estadio III
Opacificación completa de al menos
uno de los senos mayores (pero no
todos)
Estadio IV
Opacificación completa de todos los
senos
Unilateral o variante anatómica
Gliklick, Metson, Estadio I
Estadio II
Bilateral etmoidal o maxilar
1994 (Harvard)
Estadio III
Bilateral + un seno esfenoidal o frontal
Estadio IV
Pansinusitis
Lund, MacKay Seno etmoidal, maxilar, frontal, esfenoidal (0 = sin
opacificación, 1 = opacificación parcial, 2 = opacificación
total)
1993
Complejo osteomeatal
opacificación)
(0=
sin
opacificación,
2
=
Lund y MacKay diseñaron una clasificación basada en evaluar la ocupación
radiológica de cada uno de los senos de cada lado (maxilar, etmoidal anterior, etmoidal
86
posterior, esfenoidal y frontal) con una puntuación de 0 a 2 (0 = sin opacificación, 1 =
opacificación parcial, 2= opacificación total) y además puntuar el complejo osteomeatal
de cada lado como 0 (no ocupado) ó 2 (ocupado). De este modo se obtiene una
puntuación de 0 a 12 en cada lado (Lund V, et al. 1993). En caso de ausencia de uno de
los senos frontales, variación anatómica que se presenta en el 1% de la población
blanca, se debería puntuar sobre un total de 23 puntos en lugar de 24, si bien para
simplificar la clasificación Lund recomienda puntuar un seno frontal agenésico como
“cero” (Lund VJ, et al. 1997). En una comparación entre cuatro sistemas de
estadificación con 10 observadores, el de Lund y MacKay resultó ser el de mayor
consistencia interobservador e intraobservador (Oluwole M, 1996).
3. 8. 1. 1. 3. Estadificación endoscópica. Además de las clasificaciones de
extensión radiológica, se ha propuesto el uso de una clasificación endoscópica para la
poliposis nasal (Tabla 8) (MacKay I, et al. 1997):
Tabla 8. Estadificacion endoscópica de MacKay.
Apariencia endoscópica
Puntuación
Ausencia de poliposis
0
Limitados al meato medio
1
Por debajo del cornete medio
2
Poliposis masiva
3
Lildholt propone en 1995 la siguiente clasificación endoscópica (Lildholt T, et
al. 1995) (Tabla 9; figura 18):
87
Tabla 9. Estadificacion endoscópica de Lildholt.
Grado
Poliposis
0
Ausencia de pólipos
1
Leve
2
Moderada
3
Grave
Descripción
Pólipos de tamaño pequeño
que no llegan al lomo del
cornete inferior
Pólipos de tamaño medio
situados entre el borde más
craneal y el más caudal del
cornete inferior
Pólipos de gran tamaño que
rebasan el borde inferior del
cornete inferior
© Maldonado 2003
Grado 1
Grado 2
Grado 3
0
1
2
3
Figura 18: Esquema de la clasificación de poliposis nasal de Lildholt, en la
que el límite superior e inferior del cornete inferior, constituye la frontera
anatómica que separa los estadios 1, 2 y 3.
88
En 1996 Rasp clasifica desde el punto de vista endoscópico las poliposis en
cuatro categorías (Rasp G. et al. 1996) (figura 19):
Tabla 10. Estadificacion endoscópica de Rasp.
Pólipos en meato medio sin pasar el borde inferior
Grado 1
del cornete medio
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Pólipos en meato medio que rebasan el borde
inferior del cornete medio pero sin ocupar la fosa
nasal
Pólipos en meato medio que rebasan el borde
inferior del cornete medio y ocupan la fosa nasal, sin
llegar al suelo de la fosa nasal
Ausencia de pólipos en el techo de la fosa nasal
Techo y suelo de la fosa nasal ocupados por pólipos
Grado1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 2
© Maldonado 2004
Grado 1
Grado 3
Grado 4
Figura 19: Esquema que ilustra el sistema de clasificación propuesto por
Rasp para la imagen endoscópica de la poliposis nasal (Rasp G. et al.
1996).
89
En 2000 Johanson estudia la consistencia interna y externa de cinco sistemas de
clasificación endoscópica de la poliposis (Johanson L, et al. 2000):
1. Proyección de la extensión de los pólipos en un dibujo de la pared externa de
la fosa nasal.
2. Cálculo visual del porcentaje de volumen de la fosa ocupado por pólipos,
usando una escala visual de valoración analógica (EVA).
3. Cálculo visual del porcentaje de luz de la fosa ocupada por pólipos, usando
una EVA.
4. Sistema tipo Lildholt.
5. Sistema tipo Lund y MacKay.
El primero de los sistemas fue el que mostró tener una reproductiblidad
intraobservador mayor. Los sistemas 1, 3 y 4 mostraban buena reprudictiblidad interobservador, mientras que en los sistemas 2 y 5 sí había diferencias significativas entre
obervadores.
3. 8. 1. 2. Otras pruebas complementarias
a) Pruebas de alergia cutánea. En el estudio de las enfermedades
alérgicas respiratorias se utilizan pruebas de diagnóstico in vitro e in
vivo (Valero AL, 2003). Las primeras consisten en la determinación
de la existencia de IgE específica contra alergenos en el suero del
paciente. Las segundas incluyen las pruebas cutáneas y las pruebas de
provocación nasal, bronquial y conjuntival.
90
Las pruebas cutáneas persiguen demostrar la presencia de
mastocitos mastocitos sensibilizados con IgE específica contra los
alergenos estudiados en la piel del paciente. Existen diversas variantes
de las pruebas de alergia cutánea. El “prick test” (“test del pinchazo”)
es la prueba más utilizada en la actualidad y consiste en la colocación
de una gota de alergeno en la piel del paciente (generalmente en la
cara anterior del antebrazo) y la punción con una lanceta sin llegar a la
dermis. Tras 15 minutos se mide el diámetro del habón resultante. Se
utiliza como control positivo la histamina (10 mg/ml) o el fosfato de
codeína al 9% y como control negativo el diluyente de los alergenos
(suero salino).
La intradermorreacción, que consiste en la aplicación intradérmica
del alergeno, es más molesta para el paciente, tiene más riesgo de
complicaciones y tiene más índice de falsos positivos, pero es más
sensible.
b) Eosinofilia nasal. La técnica del frotis nasal, utilizando una torunda
de algodón y realizando una extensión en un portaobjetos y la tinción
May-Grunwald Giemsa, permite cuantificar los eosinófilos por campo
utilizando un microscopio óptico de 100 aumentos (Melzer EO, et al.
1988). La tinción de May-Grunwald Giemsa ha demostrado ser también
útil en la identificación de células obtenidas mediante lavado nasal (Prat
J, et al. 1993).
b) Olfatometría.
Existen
diversas
pruebas
para
cuantificar
las
alteraciones del olfato y que se pueden aplicar en el estudio de pacientes
con poliposis nasosinusal. El test desarrollado por la Universidad de
91
Pensilvania (University of Pennsylvania Smell Identification Test)
consiste en determinar la olfación por ambas fosas a la vez (test bilateral)
de 40 olores microencapsulados impregnados en cartulinas. Es de
sencilla realización y no requiere personal entrenado. Este test usa datos
correlacionados con la edad y normalizados (Doty et al. 1984).
El Test desarrollado por la Universidad de Zurich utiliza discos
reutilizables con 8 olores y con un cuestionario con ilustraciones de
elección entre tres opciones, de modo que se obtiene una puntuación de 0
a 8 (Brinner HR, et al. 1999).
El test de olfatometría HMB-HCP (Hospital Municipal de BadalonaHospital Clínic de Barcelona) utiliza olorantes en medio sólido y en
respiración libre. Se estudia la detección, caracterización, reconocimiento
y acierto de 20 substancias estimulantes del primer par craneal y 4
estimulantes del 5 par (de Haro J, 1999). Permite hacer un estudio uni o
bilateral.
d) Rinomanometría y rinometría acústica. Para cuantificar la
obstrucción nasal se utiliza la rinomanometría anterior activa (RMM),
que consiste en medir las resistencias a diferentes presiones. Estos
resultados se representan gráficamente en un eje de coordenadas. A la
izquierda se representa la curva en el periodo espiratorio del ciclo, y a la
derecha la del periodo inspiratorio. En el eje de abscisas se representa la
presión, y en el de ordenadas el flujo. Se suelen utilizar los valores
obtenidos a 150 Pascales. Se considera normal para esta presión un flujo
bilateral de 630 cm3/s en mujeres y 700 cm3/s en hombres. La
92
rinometría acústica mide la topografía de las fosas nasales mediante la
reflexión de la onda sonora, permitiendo medir áreas y volúmenes y
calcular el área transversa mínima (ATM). Presenta la ventaja de que es
utilizable en el caso de pacientes poco colaboradores, pero por el
contrario no mide el flujo aéreo. La RMM tiene la ventaja de ofrecer
datos funcionales y dinámicos.
e) Diagnóstico de la intolerancia a AINEs. Se debe sospechar la
posibilidad de que un paciente con poliposis nasal y asma bronquial
pueda desarrollar intolerancia respiratoria a la aspirina. Se pueden
realizar pruebas de provocación para establecer con seguridad el
diagnóstico de intolerancia a AAS. Dichas pruebas pueden ser por
provocación oral, bronquial o nasal. La provocación oral tiene riesgo de
producir una reacción sistémica grave, por lo cual no se usa
sistemáticamente en la clínica (Stevenson DD, 1984). La prueba de
provocación bronquial no se puede utilizar en pacientes con un volumen
espirado máximo en el primer segundo (FEV1) menor del 65% (Dahlen
B, et al. 1990). El test de provocación intranasal combina una
sensibilidad superior al 80% con una facilidad de aplicación y seguridad
para el paciente mucho mayor que en la prueba oral o bronquial
(Patriarca G, et al. 1991; Casadevall J, et al. 2000).
3. 8. 2. Diagnóstico de la poliposis antrocoanal. La endoscopia nasal y las
técnicas de imagen como la tomografía computerizada (TC) y la resonancia magnética
(RM) son las herramientas fundamentales para el diagnóstico de la poliposis tanto
93
unilateral como bilateral. En la TC se observa una masa que crece ocupando el seno
maxilar y atraviesa el ostium verdadero o accesorio para ocupar el meato medio y la
fosa nasal, o llegar hasta la coana. En la RM los pólipos sinocoanales (tanto los
antrocoanales como los originados en otros senos paranasales) son hipointensos en T1 e
hiperintensos en T2 (Vuysere S, 2001). Con la administración durante la RM de
gadolinio intravenoso la parte intrasinusal (quística) sólo es hipercaptante en su
periferia, mientras que las regiones coanal y nasofaríngea son hipercaptantes.
Debe realizarse el diagnóstico diferencial sobre todo con otras masas de
presentación preferentemente pediátrica (Pruna X, et al. 2000). Entre ellas, las
principales masas maxilares son los mucoceles y los mucopioceles. Éstos pueden
distinguirse por mostrar un anillo hipercaptante con la administración de contraste
intravenoso. Otra posibilidad es un quiste de retención derivado de una glándula salivar
o mucosa, que suele estar coronada por una media luna de densidad aire que permite
diferenciarla de un pólipo antrocoanal.
El pólipo esfenocoanal se distingue por su lugar de implantación en la pared del
seno esfenoidal y migración a través del ostium hasta ocupar la coana (Lessa MM, et al.
2002; Weissman JL, et al. 1991). El pólipo esfenocoanal es menos frecuente que el
antrocoanal, aunque su incidencia puede haber sido subestimada debido a que la
radiología convencional no permite determinar convenientemente el seno en el que se
origina el pólipo (Tosun F, et al. 2001).
De la misma manera se puede diferenciar un pólipo etmoidocoanal. Otro
diagnóstico diferencial es con la hipertrofia de adenoides, la hipertrofia de cornetes, el
quiste de Tornwaldt de rinofaringe, los mielomeningoceles, la sinusitis fúngica, los
cuerpos extraños intranasales, y con tumores como angiofibroma, estesioneuroblastoma
o hemangioma. Es necesario pensar en entidades con capacidad de destrucción ósea
94
como el linfoma, la granulomatosis de Wegener o el rabdomiosarcoma (Grainger AJ, et
al. 2001), dado que el ensanchamiento del ostium maxilar que se puede observar en un
pólipo antrocoanal puede dar lugar a una falsa imagen de osteolisis. De todos modos en
aquellas existe normalmente una destrucción ósea mayor y en más localizaciones, por
ejemplo en el septum. El papiloma invertido, por ser una lesión característicamente
unilateral, es otro posible diagnóstico diferencial. Lopatin y cols (Lopatin A, et al.
1997), estudiaron 20 casos de poliposis coanal (11 antrocoanales, 3 esfenocoanales y 5
etmoidocoanales) y encontraron 2 casos de papiloma invertido.
3. 8. 3. Fibrosis quística. El diagnóstico de la fibrosis quística se basa en la
demostración de la alteración en el transporte iónico en el epitelio respiratorio, lo cual
puede hacerse mediante la medición del potencial eléctrico transepitelial nasal (Knowles
et al. 1981a, b) o midiendo la concetración de cloro en sudor.
El primer síntoma de la fibrosis quística suele ser el ilio meconial, debido a la
obstrucción del ílion por un meconio muy viscoso (Beers MH). Los niños que no lo
sufren suelen comenzar presentando un retraso en la ganancia de peso. Las
manifestaciónes pulmorares suelen consistir en tos y sibilancias crónicas asociadas a
infecciones recidivantes. La insuficiencia pancreática exocrina tiene su expresión por
deposiciones voluminosas y malolientes de aspecto oleoso, protrusión abdominal y
retraso del crecimiento a pesar de tener un apetito normal o incluso voraz.
Debido a la existencia de formas clásicas y no clásicas de la enfermedad, se ha
adoptado por consenso la definición de fibrosis quística (FQ) como la presencia de un
síndrome clínico coherente (ver el apartado referente a la clínica de la FQ) y una de las
dos pruebas de alteración del CFTR (alteración de la concentración de cloro en sudor o
alteración del potencial nasal), o bien confirmación de mutaciones causantes de FQ en
95
ambos alelos del gen del CFTR (Knowles MR, et al. 2002). Aquellos casos que tienen
una mutación en el gen con función residual conservada y no cumplen los criterios
clínicos, se clasifican como “enfermedad relacionada con CFTR”.
Una concentración igual o mayor de 60 mmol/L de cloro en sudor es altamente
sospechosa de fibrosis quística. En las formas no clásicas, la concentración suele oscilar
entre 60 y 90 mmol/L, mientras que en la forma clásica suele ser algo mayor, entre los
90 y los 110 mmol/L. El estudio de mutaciones constituye otro pilar diagnóstico (Maiz
L, et al. 2001). La mutación ∆F508 es la más frecuente en España (50%), por lo que se
estudia de manera habitual para la realización del diagnóstico.
96
3. 9. Tratamiento de la poliposis nasal
3. 9. 1. Poliposis nasal bilateral.
a. Tratamiento médico. El tratamiento médico de la poliposis nasal persigue tres
objetivos: 1) eliminar los síntomas de la poliposis nasal y la rinitis, 2) restablecer la
respiración nasal y la olfación, y 3) prevenir las recidivas (Mygind N, et al. 1997). En la
tabla se recoge la evidencia científica, recomendación y relevancia de los distintos
tratamientos médicos estudiados para la poliposis nasosinusal.
1. Corticoides tópicos. Los corticoides intranasales son el tratamiento para
la poliposis nasal más eficaz y mejor documentado, y constituye el pilar
fundamental de su tratamiento (Mygind N, et al. 1997). Tienen un efecto
bien documentado sobre la obstrucción nasal, la rinorrea y los estornudos
(Lildholt et al. 1997). El efecto sobre el olfato no es tan evidente. El
dipropionato de budesonida y el propionato de fluticasona mejoran los
síntomas de la poliposis nasosinusal y reducen su tamaño (Holmberg K,
et al. 1997). La budesonida intranasal ha demostrado mejorar el olfato en
comparación con placebo, pero el dipropionato de beclometasona
intranasal no ha demostrado diferencias significativas (Lildholt T, et al.
1995; el Naggar M, et al. 1995). A pesar de que el efecto de los
corticoides intranasales se ha investigado sobre todo en pólipos
eosinofílicos, también se ha comprobado su utilidad en los pólipos de la
fibrosis quística (Hadfield PJ, et al. 2000b). Los corticoides intranasales
disminuyen el tamaño de los pólipos, mejoran el pico-flujo inspiratorio
nasal, la rinomanometría y la rinometría acústica (Lildholt T, et al. 1995;
Lund VJ, et al. 1998). No se ha documentado su efecto en la TC. El uso
97
de corticoides intranasales como tratamiento postquirúrgico disminuye la
tasa de recidivas (Karlsson G et al. 1982; Virolainen E, et al. 1980).
Los corticosteroides intranasales se pueden administrar en forma de
gotas, nebulizador o polvo inhalado. No hay evidencias de que una forma
de aplicación sea mejor que otra, ni que existan diferencias entre las
distintas moléculas de corticoide prescritas (Holmström M, et al. 2002).
98
Tabla 11. Resumen de los trabajos más relevantes sobre tratamiento de la poliposis
nasal con corticoides intrasales. [FP = Propionato de Fluticasona; BDP = Dipropionato
de beclometasona; BUD = Budesonida].
Estudio
Hallazgos
Virolainen E, et al. Postcirugía
1980
Evidencia
Ib
BDP (400 µg) mejora la obstrucción y
evita la recidiva
Drettner B, et al. Postcirugía
1982
Ib
Flunisolida (200 µg) mejora síntomas
y NO evita la recidiva
Karlsson G, et al. Postcirugía
1982
BDP etita la recidiva
Dingsor G, et al. Postcirugía
1985
Ib
Ib
Flunisolida (200 µg) mejora síntomas
y evita recida
Hartwig S, et al. Postcirugía
1988
Ib
BUD evita la recidiva (3 meses y 6
meses)
Holmberg K, et al. FP y BDP (400 µg, 26 semanas)
1997
mejoran síntomas y reducen tamaño
Lund VJ, et al. FP y BDP (400 µg, 12 semanas)
1998
Ib
Ib
mejoran obstrucción y flujo y reduce
tamaño
Tos M, et al.
BUD (400 µg, 6 semanas) mejora
1998
síntomas y olfato, y reduce tamaño
Hadfield PJ, et al. (Niños + fibrosis quística)
2000
Ib
Ib
Betametasona gotas (6s) reduce el
tamaño de los pólipos
Keith P, et al.
FP gotas (400 µg, 12 semanas)
2000
mejora flujo y reduce tamaño. No
Ib
mejora el olfato
Penttilä M, et al. FP gotas (800 µg, 12 semanas)
2000
Ib
mejora síntomas, olfato, flujo y
tamaño
99
2. Corticoides sistémicos. Los glucocorticoides actúan mediante la
unión
a
su
receptor
específico
citoplasmático
(receptor
de
glucocorticoides, RG), de manera que el complejo corticoide receptor se
transloca al núcleo induciendo cambios en la expresión génica de
proteínas pro y antiinflamatorias. El RG pertenece a una superfamilia de
receptores esteroideos/tiroideos y del ácido retinoico. Existen dos
isoformas del RG humano, la isoforma alfa (RGα) y la isoforma beta
(RGβ), que se originan mediante “splicing” (“empalme” o “unión”)
alternativo de un único gen, localizado en el cromosoma 5 (Encío IJ, et
al. 1991; Hollenberg SM, et al. 1985; Oakley RH, et al. 1996). La
isoforma RGα es la predominante y la que posee actividad al unirse al
glucocorticoide. El RGα se encuentra en el citoplasma celular en forma
inactiva en ausencia de ligando gracias a su unión a “heat shock
proteins”. Al unirse al glucocorticoide, el RGα se fosforila y se separa de
la “heat shock protein”, produciéndose una translocación del complejo al
núcleo. Al unirse un homodímero de RG a la región promotora del gen
diana, tiene lugar la regulación de su activación o represión. La mayor
parte de los efectos antiinflamatorios de los genes se deben al fenómeno
de transrepresión a causa de la interacción entre RG y factores de
transcripción como la proteína de activación 1 (AP-1) o el NFκ-B
(Nuclear Factor κ-B) (Pujols L, et al. 2002, Pujols L, et al. 2004). El
RGβ difiere del RGα en su extremo carboxiterminal, donde los últimos
50 aminoácidos de la forma alfa son substituidos por una secuencia
100
diferente de 15 aminoácidos. La isoforma RGβ no se une a
glucocorticoides ni es capaz de activar genes (Hollenberg SM, et al.
1985; Oakley RH, et al. 1996; Hecht K, et al. 1997). A pesar de que se
desconoce la función del RGβ, se ha comprobado que está
sobreexpresado en enfermedades que presentan resistencia a los
glucocorticoides, como el asma (Hamid QA, et al. 1999; Leung DYM, et
al. 1997; Sousa AR, et al. 2000), la colitis ulcerosa (Honda M, et al.
2000), la leucemia linfocítica crónica (Shahidi H, et al. 1999) y la
poliposis nasal (Hamilos DL, et al. 2001, Pujols L, et al. 2002).
El uso de corticoides sistémicos en pautas descendentes se ha
utilizado satisfactoriamente en el tratamiento de la poliposis nasal,
generalmente seguido de tratamiento intranasal con corticoides durante
meses (Bachert C, et al. 2003). Con la suspensión del tratamiento se ha
comprobado la recidiva de la mayoría de casos a los 5 meses (van Camp
C, et al. 1994). La administración de corticoides puede realizarse vía oral
o parenteral. Las formas depot (subcutáneas de liberación lenta) no son
recomendables por la repercusión que tienen sobre el eje hipotálamohipofisario (Benos SA, et al. 1969). Los efectos secundarios de la
corticoterapia sistémica son de dos tipos: los debidos a su interrupción
súbita y los debidos al tratamiento continuado (Schimmer BP, et al.
1996). La retirada brusca de la corticoterapia sistémica puede provocar
insuficiencia suprarrenal aguda por anulación del eje hipotálamohipofisario. El tratamiento sistémico prolongado puede producir
alteraciones electrolíticas, hipertensión, hiperglucemia, propensión a las
101
infecciones, osteoporosis, miopatía, alteraciones de la conducta, freno del
crecimiento, cataratas, obesidad, estrías, acné, equímosis e hirsutismo.
3. Antibióticos. Existe discusión sobre si la infección es causa o
consecuencia de la poliposis nasal. En un 65% de pacientes con poliposis
se ha encontrado un lavado antral purulento, y se ha obtenido un cultivo
positivo en un 30-45% (Majumdar P, et al. 1982; Dawes P, et al. 1989).
Existen pocos estudios que analicen el efecto de los antibióticos en la
poliposis nasal. Graham encontró que los lavados maxilares repetidos
con tobramicina eran beneficiosos en pacientes con poliposis y fibrosis
quística (Graham SM, et al. 1999). El tratamiento agresivo con
antibióticos en pacientes con fibrosis quística también ha demostrado ser
útil al disminuir la necesidad de cirugía en poliposis y sinusitis crónica
(Henriksson G, et al, 1996). El tratamiento de la sinustis aguda purulenta
con corticoides intranasales junto con antibióticos sistémicos es
beneficioso; en este caso, el corticoide intranasal, lejos de exacervar la
infección, favorece la curación (Meltzer EO, et al. 2000).
Varios han sido los estudios que sugieren una actividad
antiinflamatoria a los macrólidos. Se ha comprobado que los macrólidos
estimulan el transporte mucociliar en modelos animales (Nakano T, et al.
1998), aceleran la apoptosis de los neutrófilos, reduciendo el daño debido
a estas células (Inamura K et al. 2000), y suprimen la proliferación de
fibrobastos tanto in vitro como in vivo (Nonaka M, et al. 1999). En un
estudio de 20 pacientes con poliposis nasal a los que se les administraba
roxitromicina durante 8 semanas se apreció la reducción del tamaño de
102
los pólipos nasales estimado mediante rinoscopia de un 52%, que
aumentaba al 68% si se añadía azelastina. El nivel de eosinofilia o de la
atopia no se correlacionaba con los resultados del tratamiento (Ichimura
K, et al. 1996). De todos modos es preciso realizar más estudios doble
ciego y con placebo antes de recomendar los macrólidos como
tratamiento general de los pólipos nasales.
4. Antileucotrienos. Ulualp et al. estudiaron de forma retrospectiva la
sintomatología sinusal de 18 pacientes con tríada de Widal, y encontró
que 9 pacientes mejoraban su sintomatología existiendo una correlación
con los cambios en la endoscopia nasal (Ulualp SO, et al. 1999). Parnes
comparó en un estudio sin grupo de placebo la efectividad de añadir
zafinlukast o zileutón al tratamiento corticoideo estándar de pacientes
con poliposis nasal (Parnes SM, et al. 2000). El montelukast parece tener
utilidad como tratamiento complementario a los corticoides intranasales
en un subgrupo de pacientes con poliposis bilateral, sin que parezca estar
relacionado con la intolerancia a la aspirina (Ragab S, et al. 2001). No se
ha demostrado con estudios controlados hasta la fecha que los
antagonistas del receptor de leucotrienos tengan efectos beneficiosos en
la poliposis nasal.
5. Furosemida. El efecto de furosemida tópica se evaluó en un estudio
aleatorizado en pacientes con recidiva de poliposis nasal tras el
tratamiento con cirugía, en comparación con el uso de mometasona
intranasal y con otro grupo sin tratamiento postquirúrgico. Seis años
después de la cirugía el grupo sometido a tratamiento con furosemida
había sufrido una tasa significativamente menor de recidivas en
103
comparación con el grupo que no había recibido tratamiento ninguno y el
grupo que se había tratado con mometasona (Passali D, et al. 2003). No
obstante no existen estudios bien controlados que demuestren un efecto
beneficioso de la furosemida en la poliposis nasal.
6. Antihistamínicos. Existen pocos trabajos aleatorizados que analicen la
efectividad de los antihistamínicos en el tratamiento de la poliposis nasal.
Haye evaluó la influencia de la cetirizina en la recidiva de poliposis nasal
en pacientes sometidos a etmoidectomía. El doble de la dosis normal no
disminuía el número de pólipos, pero mejoraba los síntomas de la rinitis
alérgica (Haye R, et al. 1998). Su uso se recomienda en casos de
poliposis nasal con alergia añadida.
7. Capsaicina. La capsaicina es el componente picante del pimentón rojo.
Se ha comprobado que la capsaicina es efectiva en el tratamiento de la
rinitis no alérgica (Blom HM, et al. 1997) debido a la degranulación de
neuropéptidos, un proceso independiente de la modulación de la
inflamación. Los mismos autores demostraron mediante un estudio
comparativo con placebo que la capsaicina intranasal carece de efecto
terapéutico en rinitis alérgica debida a ácaros (Gerth van Wijk R, et al.
2000). La capsaicina intranasal se estudio en un trabajo doble-ciego con
control con placebo como tratamiento de la poliposis nasal en 15
pacientes. Se observó una disminución de la hiperreactividad nasal y del
tamaño de los pólipos (Filiaci F, et al. 1996). En otro estudio el
tratamiento con capsaicina tópica también demostró que disminuía el
volumen de aire nasal medido en la TC, y mejoraba la sintomatología y
la evaluación endoscópica de la poliposis (Baudoin T, et al. 2000).
104
También se combrobó su utilidad en la disminución de las recidivas
posquirúrgicas de la poliposis nasal tras polipectomía o tras
etmoidectomía (Zheng C, et al. 2000). A pesar de que se ha propuesto el
uso de la capsaicina intranasal como substituto de los corticoides
intranasales en países en vías de desarrollo, por su gran diferencia de
precio, la aplicación intranasal de la capsaicina causa un dolor no
desdeñable.
8. Antifúngicos. Basándose en la teoría etiológica de la poliposis nasal de
la reacción inmune a hongos que tiene lugar en la secreción nasal que
tapiza la mucosa, se han hecho estudios terapéuticos con agentes
antifúngicos. De este modo se busca la reducción de hongos en la fosa
nasal y los senos paranasales para reducir la reacción inmune e
inflamatoria. En un estudio sin placebo, Ponikau obtuvo una alta tasa de
respuesta clínica, endoscópica y en la tomografía computerizada con la
irrigación nasal con anfotericina en un estudio piloto con 51 pacientes
(Ponikau JU, 2002). Se precisan más estudios controlados para
determinar la efectividad del tratamiento antifúngico en el control de la
poliposis nasal.
9. Vasoconstrictores locales. El uso de descongestionantes nasales puede
ser útil en las primeras fases del tratamiento de casos con una gran
congestión nasal, dado que puede favorecer la aplicación del corticoide
tópico por la fosa nasal.
105
Tabla 11. Resumen de los distintos niveles de evidencia y recomendación de los
distintos tratamientos de la poliposis nasosinusal, acompañados de su relevancia
práctica. Nótese que los corticoides tópicos y los corticoides orales son los que
poseen una relevancia mayor.
Tratamiento
Nivel de Evidencia
Recomendación
Relevancia
Antibióticos
Sin estudios
No
(tanda corta)
Antibióticos
III
C
?
(tratamiento
prolongado)
Antibióticos
Sin estudios
No
tópicos
Corticoides
Ib
A
Sí
tópicos
Corticoides
III
C
Sí
orales
Ducha nasal
Sin estudios
C
?
Descongestión
Sin estudios
No
tópica/oral
Mucolíticos
III
D
No
Antimicóticos
Sin estudios
D
No
sistémicos
Antimicóticos
III
D
No
tópicos
Antihistamínic
Sin estudios
No
os orales
Antagonistas
III
D
?
leucotrienos
b. Tratamiento quirúrgico.
La cirugía suele reservarse para el tratamiento de los casos de poliposis
nasosinusal que no responden a los corticoides (Stammberger H, 1999). Las técnicas
quirúrgicas ideadas para el tratamiento de la poliposis nasal se han desarrollado desde
las polipectomías simples o las técnicas radicales completas hasta llegar a las ténicas de
cirugía funcional endoscópica (Holmström M, et al. 2002). La endoscopia nasal tiene
sus antecedentes en Hirschmann, que usó de un cistoscopio modificado para explorar la
cavidad nasal (McCaffrey TV, 1993). Hacia 1950 Hopkins mejoró de forma sustancial
las ópticas utilizadas en endoscopia, aumentando su luminosidad y contraste e
incrementando el ángulo de visión manteniendo un diámetro de endoscopio reducido.
Messerklinger aplicó la endoscopia en el estudio sistemático de la vía aérea nasal,
comprobando que los senos maxilar y etmoidal se veían frecuentemente afectados por
106
procesos originados en el etmoides anterior. Posteriormente desarrolló técnicas
quirúrgicas dirigidas a modificar el complejo ostiomeatal (Messerklinger W, 1978).
La finalidad de la cirugía es mejorar la permeabilidad nasal y disminuir la
sintomatología de rinorrea (Llorente JL, et al. 2002). Por otra parte se favorece la
distribución del corticoide intranasal por la mucosa nasal inflamada. La cirugía no
añade ningún beneficio al tratamiento con corticoides en cuanto al olfato (Héden
Blomqvist E, et al. 2001). La complicación más frecuente de la cirugía endosópica
nasosinusal es la fístula de líquido cefalorraquídeo, aunque las lesiones de órbita,
duramadre o cerebro son las más graves (Holmström M, et al. 2002).
Parece existir un efecto beneficioso de la cirugía endoscópica de la poliposis
sobre el asma, disminuyendo la dosis necesaria de corticoides inhalados o sistémicos, si
bien los estudios que lo afirman no son controlados (Nishioka GJ, et al. 1994).
La cirugía endoscópica nasal es un procedimiento seguro y eficaz en el
tratamiento de las complicaciones orbitarias o intracraneales de las sinusitis (Llorente
JL, et al. 2003).
3. 9. 2. Poliposis antrocoanal. La cirugía es el tratamiento fundamental del
pólipo antrocoanal, habiéndose descrito varias técnicas (Basak S, et al. 1998; El-Guindy
A, et al. 1994; Özdek A, et al. 2002). No hay estudios en la literatura sobre el
tratamiento farmacológico (por ejemplo corticoides) de esta enfermedad, aunque es una
creencia generalizada que la respuesta de este tipo de pólipos a los corticoides es escasa,
a causa de su escaso infiltrado eosinofílico (Stammberger H. 1999). Sin embargo, en el
mismo trabajo de revisión, Stammberger defiende el uso de la corticoterapia como
tratamiento de primera línea en la poliposis nasal bilateral no eosinofílica. La
polipectomía simple y el abordaje de Caldwell-Luc, utilizados durante muchos años en
107
esta patología, han sido relegados a favor de la técnica de cirugía endoscópica
nasosinusal (Basak S, et al. 1998). La polipectomía simple presenta un alto índice de
recidivas (El-Guindy A, et al. 1994) debido a una resección insuficiente de la parte
intramaxilar del pólipo. La técnica de Caldwell-Luc tiene riesgo de lesionar los núcleos
de crecimiento del hueso maxilar y de dañar los gérmenes dentarios, sobre todo en
pacientes en edad pediátrica, así como de causar inflamación y/o anestesia de la región
de la mejilla y zona dentaria.
La técnica endoscópica busca realizar una uncinectomía y resección del pólipo y
de su inserción en la pared del seno (Stammberger H, et al. 1993). El uso de cirugía
endoscópica se puede complementar con la antrostomía a través de la fosa canina y la
exéresis de la porción antral del pólipo (El-Guindy A, et al. 1994; Özdek A, et al. 2002),
sobre todo en los casos recidivantes. Se ha descrito el uso de microdebridador a través
de fosa canina como medio para resecar adecuadamente la base de implantación del
pólipo cuando ésta sea ancha (Hong SK, et al. 2001) y como complemento a la cirugía
endoscópica.
3. 9. 3. Fibrosis quística. Es de gran importancia el control de las infecciones
respiratorias características en estos pacientes, sobre todo causadas por Staphylococcus
aureus, Haemophilus influenzae, y Pseudomonas aeruginosa, que son los patógenos
más frecuentes (Saiman L, et al. 2004). Los esfuerzos para el tratamiento de la fibrosis
quística se han centrado en los últimos años en la corrección mediante terapia génica del
defecto genético que la causa y la modulación farmacológica del proceso fisiológico
anormal propio de la enfermedad (Brennan AL, et al. 2004).
La sinusitis tienen una prevalencia del 92-100% en pacientes con fibrosis
quística (Copero R, et al. 1987; Kerrebijn JDF, et al. 1992), y la poliposis alcanza de un
108
32 a un 45% (Brihaye P, et al. 1994; Brihaye P, et al. 1997, De Gaudemar I, et al. 1996;
Leiberman A, et al. 1991). Slieker estudió los parámetros que podrían predecir la
necesidad de consulta por el especialista de ORL, y encontró que ninguna combinación
de síntomas otorrinolaringológicos permitía predecir la presencia de poliposis nasal, si
bien estudiando un subgrupo de pacientes con patología nasal comprobó que el sexo
masculino, la rinorrea, la edad de más de 10 años y la capacidad espiratoria vital forzada
mayor del 70% eran factores que orientaban hacia la presencia de pólipos nasales
(Sliecker MG, et al. 2002). En un estudio prospectivo aleatorizado Hadfield comprobó
que los corticoides intranasales son efectivos contra los pólipos nasales de la fibrosis
quística (Hadfield PJ, et al. 2000b). El estudio analizaba la respuesta de 46 pacientes
con poliposis y fibrosis quística que se distribuían en un grupo de estudio que recibía
50 mg de betametasona cada 12 horas, durante 6 semanas, y un grupo control que
recibía la misma administración de gotas nasales pero sin principio activo,
encontrándose una reducción significativa en el tamaño de los pólipos.
109
11. Hipótesis de trabajo
Tradicionalmente ha existido la tendiencia a englobar en una misma entidad las
distintas enfermedades en las que existen pólipos nasales, a pesar de que sus
características clínicas y epidemiológicas son diferentes. Un ejemplo de ello consiste en
la poliposis nasal bilateral y la poliposis antrocoanal. En las últimas dos décadas se han
llevado a cabo grandes esfuerzos para estudiar las bases moleculares de la poliposis
bilateral. Sin embargo los estudios en la poliposis antrocoanal son muy escasos e
incompletos.
La poliposis antrocoanal es una enfermedad con una base fisiopatológica
diferente a la poliposis inflamatoria bilateral, lo cual determina un distinto
comportamiento epidemiológico, morfológico y evolutivo, así como una expresión
diferente de marcadores de inflamación de la mucosa respiratoria nasosinusal (células,
mediadores) y una diferente respuesta al tratamiento médico y quirúrgico.
111
12. Objetivos
12.1. Objetivo general
Estudiar las características clinico epidemiológicas y el patrón de expresión inflamatoria
de la poliposis antrocoanal en comparación con los otros tipos clínicos de poliposis
nasal.
12.2. Objetivos concretos
12.2.1. Primer estudio
1. Realizar una comparación entre las característocas epidemiológicas, clínicas y
terapéuticas de nuestra población de pólipos antrocoanales y las descritas en la
bibliografía.
12.2.2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Gante)
2. Estudiar la expresión de la IgE específica (sIgE) contra las enterotoxinas de
Staphylococcus aureus en la poliposis antrocoanal en comparación con otros tipos
de pólipos nasales.
3. Estudiar la expresión del receptor alfa de la interleuquina 5 (IL-5Rα).
4. Estudiar la expresión de las dos isoformas de ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2).
5. Estudiar la expresión del receptor de glucocorticoides alfa y beta (RGα, RGβ), en
los diferentes tipos de pólipos nasales para estudiar la diferente respuesta al
tratamiento con GC.
113
12.2.3. Tercer estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Amsterdam)
6. Estudiar el infiltrado de células inflamatorias (basófilos, mastocitos, eosinófilos,
monocitos y macrófagos) de la poliposis antrocoanal en comparación con otros tipos
de pólipos nasales.
7. Estudiar el patrón de expresión de la enzima ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2).
8. Estudiar la expresión de distintas interleucinas implicadas en la inflamación (IL-4,
IL-5, IL-6).
114
13. Material y método
13.1. Primer Estudio (Estudio epidemiológico)
13. 1. 1. Población del estudio.
Se estudiaron 45 pacientes sonsecutivos diagnosticados de poliposis antrocoanal
mediante criterios clínicos, rinoscópicos, endoscópicos y radiológicos.
13. 1. 1. 1. Criterios de inclusión de paciente con poliposis antrocoanal.
-
Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura
y firma del correspondiente formulario.
-
Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,
endoscopia nasal y TC.
13. 1. 1. 1. Criterios de exclusión de paciente con poliposis antrocoanal.
-
No haber podido entender o leer el consentimiento informado.
-
Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.
13. 1. 2. Revisión bibliográfica de las series de poliposis antrocoanal
Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando PubMed (National Library of
Medicine), y las palabras clave “antrochoanal” y “polyp”. Se seleccionaron las
publicaciones que analizan series de pólipos antrocoanales. Se realizó una búsqueda
adicional en las referecias citadas en dichas publicaciones.
Se efectuó el análisis descriptivo de estos casos, analizando las siguientes variables:
1. Número de pacientes de cada serie.
2. Lado de localización (izquierdo/derecho).
3. Edad media (en años).
4. Género (varón/mujer).
5. Síntoma de inicio.
117
6. Tratamiento utilizado.
7. Tasa de recidiva.
8. Prevalencia de atopia.
9. Poliposis nasal concomitante.
10. Tasa de papilomas invertidos.
11. Nivel de evidencia de cada artículo según las normas de la Medicina Basada en la
Evidencia (MBE). Se utiliza la siguiente clasificación (Tabla 13) (Eccles M, et al.
1998):
Tabla 13. Clasificación de los niveles de Medicina Basada en la Evidencia.
Pruebas obtenidas de meta-análisis de estudios controlados y
Ia
aleatorizados
Ib
Pruebas de al menos un estudio controlado y aleatorizado.
IIa
Pruebas de al menos un estudio controlado no aleatorizado
IIb
Pruebas de al menos un estudio cuasiexperimental
III
Pruebas de un estudio no experimental descriptivo, como
estudios comparativos, estudios de correlación, y estudios de
casos y controles
IV
Pruebas de informes u opiniones de comités de expertos, o
experiencia clínica de autoridades respetables
Todas las series publicadas en la bibliografía eran casos descriptivos, incluidos
en el nivel 3 de MBE. No existía ningún estudio con controles, estudio aleatorizado o
meta-análisis sobre la poliposis antrocoanal.
118
13. 1. 3. Estudio epidemiológico descriptivo de nuestra población de poliposis
antrocoanal
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo del grupo de pacientes con poliposis
antrocoanal, analizando las siguientes variables:
1. Edad (años).
2. Género (varón/mujer).
3. Síntoma de inicio.
4. Olfato del paciente (normosmia/hiposmia/anosmia/parosmia/cacosmia).
5. Fosa nasal donde se localizaba el pólipo (derecha/izquierda).
6. TC de senos paranasales. Se evaluó la ocupación radiológica de cada uno de los
senos de cada lado (maxilar, etmoidal anterior, etmoidal posterior, esfenoidal y
frontal) con una puntuación de 0 a 2 (0 = sin opacificación, 1 = opacificación
parcial, 2 = opacificación total) y además puntuar el complejo osteomeatal de cada
lado con una puntuación de 0 (no opacificado) o 2 (opacificado) según la puntuación
de Lund- McKay. De este modo se obtiene una puntuación de 0 a 12 en cada lado.
El estudio de las tomografías computerizadas lo llevó a cabo un solo observador
(radiólogo de nuestro hospital con amplia experiencia en estudios de imagen
rinosinusal). En caso de existir varios TC en un mismo paciente, se puntuó el
preoperatorio.
7. Pruebas cutáneas de alergia (“Prick Test”). Se investigó la reacción cutánea a los
alergenos más frecuentes en nuestro medio. Se utilizaron soluciones glicerinadas y
fenoladas para conservar su estabilidad. Se colocó una gota de cada alergeno en la
cara ventral del antebrazo, así como un control negativo (suero salino) y otro
positivo (histamina a una concentración de 10 mg/ml). Se realizó una punción con
aguja en la epidermis usando una técnica modificada que conlleva una ligera
rotación. La existencia de IgE específica para un determinado alergeno provoca el
119
desarrollo de un habón, del que se mide el diámetro mayor. Se consideró que una
prueba era positiva si el diámetro mayor excedía en 3mm al del control negativo. Se
tuvo la precaución de suspender tratamientos que disminuyen la reacción mediada
por IgE (antihistamínicos).
8. Presencia de papiloma invertido. Todas las piezas se enviaron a estudio
anatomopatilógico para descartar la presencia de tumores malignos nasosinusales o
papiloma invertido.
9. Poliposis nasal concomitante. Se estudió la presencia de poliposis nasosinusal
contralateral al pólipo antrocoanal.
10. Tipo de tratamiento recibido (avulsión simple, resección mediante CaldwellLuc/cirugía endoscópica nasal).
11. Recidiva del pólipo y tiempo (en meses) desde la cirugía hasta la recidiva.
Se realizó la comparación de nuestra serie de pacientes con la población descrita por
los distintos autores en la bibliografía.
120
13. 2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Gante)
13. 2. 1. Grupo de control. Se utilizó como control las muestras de mucosa
nasal (MN) obtenidas de los pacientes intervenidos de procesos nasales no inflamatorios
(septoplastia y turbinectomía). (n = 10).
13. 2. 2. Grupos de estudio. Se analizaron cuatro grupos de estudio:
-
Poliposis nasal en pacientes asmáticos con tolerancia a la aspirina (PNATA). (n = 16).
-
Poliposis nasal en pacientes asmáticos con intolerancia a la aspirina (PNAIA). (n = 16).
-
Poliposis nasal en pacientes con fibrosis quística (PN-FQ). (n = 10).
-
Poliposis antrocoanal (PAC). (n = 15).
Dichos tejidos se guardaron en bloques parafinados, fijados en OCT (un gel
citoprotector para la inclusión de tejidos) y crioconservados en el banco de tejidos de la
Unidad de Rinología / Inmunoalergia Respiratoria del Hospital Clínic/IDIBAPS de
Barcelona. Los tejidos obtenidos provienen del período 1999-2003.
Los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado para su
inclusión en el estudio.
13. 2. 3. Criterios de inclusión de pacientes con poliposis nasosinusal.
-
Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura
y firma del correspondiente formulario.
-
Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,
endoscopia nasal y TC.
121
-
Diagnóstico de asma bronquial por clínica y espirometría, con prueba de
broncodilatación positiva.
-
Diagnóstico de intolerancia a la aspirina mediante clínica, y confirmación
mediante la provocación intranasal con L-asa (16 mg).
13. 2. 4. Criterios de exclusión de pacientes con poliposis nasosinusal.
-
No haber podido entender o leer el consentimiento informado.
-
Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.
13. 2. 5. Criterios de inclusión de paciente con poliposis antrocoanal.
-
Prestar su consentimiento para la inclusión en el estudio, mediante la lectura
y firma del correspondiente formulario.
-
Diagnóstico de poliposis nasosinusal mediante clínica, rinoscopia anterior,
endoscopia nasal y TC.
13. 2. 6. Criterios de exclusión de paciente con poliposis antrocoanal.
-
No haber podido entender o leer el consentimiento informado.
-
Diagnóstico anatomopatológico de tumor maligno de fosa nasal.
13. 2. 7. Criterios de inclusión de paciente con fibrosis quística.
-
Diagnóstico de fibrosis quística mediante el test del sudor y estudio genético
de las 31 mutaciones más frecuentes en la población española.
-
Poliposis nasal diagnosticada mediante clínica, rinoscopia anterior,
endoscopia nasal y TC de senos paranasales.
13. 2. 8. Criterios de exclusión de paciente con fibrosis quística.
-
Haber recibido tratamiento corticoideo durante las 4 semanas anteriores al
inicio del estudio.
-
Haber sufrido un cuadro respiratorio infeccioso agudo en las 4 semanas
anteriores al inicio del estudio.
122
13. 2. 9. Metodología experimental
13. 2. 9. 1. ELISA.
Se estudiaron los niveles de IgE específica contra las enterotoxinas de
Staphylococcus aureus (sIgE) (límite inferior de detección = 0,35 KU/l), y los de
receptor de interleuquina 5 (IL-5R) (límite inferior de detección = 0,39 pg/ml).
a) ELISA de la fracción soluble del receptor alfa de interleucina 5 (SOL IL5Rα). Se utilizaron técnicas de ELISA desarrolladas en el Departamento de
Otorrinolaringología la Universidad de Gante (Bélgica), según se indica a continuación
(Gevaert P, et al. 2003).
-
Producción de anticuerpos monoclonales. Para la producción de anticuerpos
monoclonales (AcMo) contra SOL IL-5Rα se inmunizaron ratones Balb/C
con 30 µg de IL-5Rα humano segregado por bacilovirus. Los anticuerpos
monoclonales se crearon uniendo células de bazo de estos ratones con
células de mieloma SP2/0. Se obtuvieron hibridomas (células inmortales con
capacidad de síntesis de anticuerpos monoclonales) cribando células
mediante placas recubiertas con IL-5Rα.
-
Desarrollo de ELISA para la fracción soluble de IL-5Rα. Para ello se
incubaron con el anticuerpo monoclonal a 2 µg /ml. A continuación se lavó
una vez con tampón de lavado (PBS + Tween 20 al 0,02%) y se bloqueó 30
minutos con tampón de bloqueo (PBS + caseína al 0,1%). Se utilizó como
estándar un extracto de células COS transfectadas con IL-5Rα. Tras un
lavado, se incubó durante una hora con los anticuerpos marcados con biotina
a 0,5 µg/ml. Las placas se lavaron nuevamente y se incubaron con
123
estreptavirina conjugada con HRP (Jackson, West Groove, PA) a 100 µg/ml.
Después de un nuevo lavado, se incubó con tetrametilbencidina (TMB,
Roche, Bruselas, Bélgica) en tampón fosfatado y citratado, a un pH de 4,3
durante 30 min. La reacción se detuvo mediante acidificación y se leyó a una
longitud de onda de 450-620 nm.
b) ELISA de la IgE específica contra las enterotoxinas de Staphylococcus aureus
(sIgE). Se utilizó el kit Unicap® de PharmaciaDiagnostics (Uppsala, Suecia), diseñado
como un inmunoensayo de tipo sandwich. El intervalo de la curva de detección de la
técnica es (0,35 – 100 kU/l).
13. 2. 9. 2. PCR a tiempo real.
a) Obtención de ADN
Se llevó a cabo la suspensión del tejido en un tampón rico en guanidin
isotiocianato (GITC), que inactiva las ARNasas y aseguran el aislamiento de ARN
intacto (RNeasy Kits, Quiagen, Valencia, CA, EEUU). Se realizó el homogeneizado
mecánico del tejido (Polytron, Kinematics Switzerland), y se purificó el ARN siguiendo
el protocolo de Rneasy que se describe brevemente a continuación. El sistema consiste
en una membrana de gel de sílice a la que se adhiere el ARN al añadir etanol, de manera
que los contaminantes son eliminados fácilmente mediante lavado. El ARN se extrae
posteriormente al lavar con 30 µl de agua.
b) Transcripción inversa
Se realizó la transcripción inversa del ARN en ADN complementario (ADNc)
según el protocolo SuperScript II Rnase H Reverse Transcriptase (Invitrogen, Carlsbad,
CA, EEUU). En breve, una vez aislado en ARN total (2-4 µg) se incubó con 200 U de
124
transcriptasa inversa durante 60 min a 42ºC, en presencia del tampón 5x (50 mM Tris
HCl, 75 mM KCl, pH = 8,3), 3 mM MgCl2, 10 mM ditiotreitol, 0,5 mM dNTPs, 40 U
de inhibidor de ARNasas (Rnase OUT, Invitrogen), y 250 ng de hexanucleótidos, en un
volumen final de 20 µl. La reacción se detuvo mediante calor a 70ºC durante 15 min.
Los ADNc se mantuvieron congelados a – 20ºC.
c) Generación de los estándares externos de DNA
Se realizó una electroforesis en un gel de agarosa al 2% de los productos de PCR
de RGα y RGβ. A continuación se recortó y purificó la banda de RGα y RGβ del gel de
agarosa mediante el kit comercial QIAquick Gel Extraction kit (Qiagen). Los productos
de PCR purificados de RGα y RGβ se clonaron dentro del vector pCR2.1 y se
transfectaron los plásmidos recombinantes en células competentes de Escherichia coli
INVaF´ (Invitrogen). Tras aislar el ADN plasmídico de las colonias selecciondas
(Qiagen), los plásmidos se digerirán con los enzimas de restricción EcoRI y HindIII y
los productos de la digestión se analizaron en un gel de agarosa para confirmar la
inserción del ADN correspondiente a RGα y RGβ. Se seleccionó un clon que contenía
el plásmido recombinante con el ADN de RGα y RGβ y se cuantificó mediante
espectrofotometría. Se llevaron a cabo diluciones seriadas del plásmido, las cuales
fueron alicuotadas y conservadas a – 20ºC. Estas diluciones se añadieron como
estándares en cada reacción de PCR.
d) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Se analizaron los niveles de RNAm de las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2 (Cox-1
y Cox-2), y de los receptores de glucocorticoide alfa y beta (RGα, RGβ). Se preparó
una mezcla de reacción con los siguientes componentes: MgCl2, iniciadores sentido y
antisentido (tabla 14), 2 µl de LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I® (que
125
contiene Taq polimerasa, marcador fluorescente de doble cadena SYBR Green y
dNTPs), una unidad del enzima Glicosilasa Uracilo-DNA termolábil (UNG) (para
eliminar contaminaciones de PCR previas), y agua hasta 18 µl. Se llevó a cabo un
protocolo de cuatro pasos: 1) desnaturalización (95º durante 10 min), que inactiva la
UNG y activa la FastStart DNA polimerasa; 2) amplificación y cuantificación,
repetición de 40 (RGα, Cox-1 y Cox-2) y 45 ciclos (RGβ), donde cada ciclo consta de
cuatro pasos (desnaturalización, temple, elongación y adquisición de fluorescencia a
temperatura elevada); 3) curva de fusión con medición continua de la fluorescencia, que
permite caracterizar los productos de PCR amplificados; y 4) enfriamiento hasta 40ºC.
Este protocolo permite cuantificar los niveles de ARNm de los genes diana respecto a
unos estándares de DNA de concentración conocida. Se estudiarán los resultados en
comparación
(GAPDH).
126
con
el
gen
constitutivo
gliceraldehido-3-fosfato
deshidrogenasa
Tabla 14. Cebadores usados en la PCR a tiempo real (PCR-TR).
Secuencia del cebador
cDNA
GAPDH
Tamaño del
producto (pb)
Sentido: 5´- CCA CCC ATG GCA AAT TCC ATG GCA-3´
594
Antisentido: 5´- TCT AGA CGG CAG GTC AGG TCC ACC-3´
hCox-1
Sentido: 5´- TGC CCA GCT CCT GGC CCG CCG CTT-3´
304
Antisentido: 5´- GTG CAT CAA CAC AGG CGC CTC TTC-3´
hCox-2
Sentido: 5´- TTC AAA TGA GAT TGT GGG AAA ATT GCT-3´
306
Antisentido: 5´- AGA TCA TCT CTG CCT GAG TAT CTT-3´
hRGα
Sentido: 5´- GGC AAT ACC AGG TTT CAG GAA CTT ACA-3´
824
Antisentido: 5´- ATT TCA ACC TAT ACT CTC CCA TCA CTG-3´
hRGβ
Sentido: 5´- GGC AAT ACC AGG TTT CAG GAA CTT ACA-3´
1002
Antisentido: 5´- ATT ATC CAG CAC TTC ATA GAC ACA AAT-3´
La posición del nucleótido de inicio del cebador en el cDNA se muestra en paréntesis.
127
13.3. Tercer Estudio (Hospital Clinic/ Universidad de Amsterdam)
13. 3. 1. Población del estudio.
Se estudiaron cinco grupos:
-
Mucosa normal (n=17).
-
Poliposis nasal simple (sin asma bronquial) (PN simple) (n=21).
-
Poliposis nasal en pacientes asmáticos sin intolerancia a la aspirina (PNATA). (n = 13).
-
Poliposis nasal en pacientes asmáticos con intolerancia bronquial a la
aspirina (PN-AIA). (n = 19).
-
Poliposis en pacientes con fibrosis quística (PN-FQ). (n = 9).
-
Poliposis antrocoanal (PAC). (n = 14).
13. 3. 2 Inmunohistoquímica.
Se estudiaron los marcadores del infiltrado celular inflamatorio: BMK13
(eosinófilos), BB1 (basófilos), CD117 (mastocitos), triptasa (mastocitos), CD68
(monocitos/ macrófagos), expresión de interleuquinas (IL-4, IL-5, IL-6), Cox-1 y Cox2. Se utilizó la técnica de inmunoperoxidasa indirecta sobre cortes criostáticos de 3-5
µm de grosor. Las muestras se fijaron con acetona fría durante 10 minutos y se bloqueó
la peroxidasa endógena por inmersión en H2O2 al 4% durante 10 minutos. A
continuación se bloquearon los lugares de unión inespecífica utilizando leche
descremada en polvo al 5% en PBS. Los anticuerpos primarios diluidos en PBS con
seroalbúmina bovina al 1% se incubaron durante 90 min. Después de lavar las
preparaciones con PBS se incubaron 60 min con un anticuerpo secundario marcado con
peroxidasa. La reacción de la peroxidasa se revelará con diaminobenzidina al 0,5% en
H2O2 al 0,1% en PBS. Las secciones se contratiñeron con hematoxilina, se
128
deshidrataron y se montaron en DPX. Se realizó el recuento de la densidad celular en
submucosa (células/mm2) y en epitelio (células/mm) por dos observadores
independientes. Este estudio se llevó a cabo en colaboración con el Servicio de ORL de
la Universidad de Amsterdam.
129
13. 4. Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de Kolmogorov- Smirnov para estudiar la distribución normal de las
distintas muestras. Los resultados se expresaron en forma de mediana (percetil 25percentil 75) en el caso de distribuciones no normales, y en forma de media ± error
estándar de la media, en el caso de distribuciones normales. La comparación de varables
cuantitativas entre los distintos grupos se llevó a cabo mediante la prueba U de Mann
Whitney en las variables de distribución no normal, y la t de Student en las normales.
Para la comparación de variables cualitativas se realizó la prueba de χ2. Se utilizó la
prueba de Spearman para comprobar la existencia de correlación entre variables no
paramétricas.
130
14. Resultados
14.1. Estudio 1. Comparación de las series de poliposis antrocoanal publicadas en
la bibliografía
1. Características de las series publicadas (SP). Se estudiaron 20 series de
pacientes con poliposis antrocoanal (tabla 15). El total de casos publicados en estas
series fue de 429. La serie más antigua es la de Sands (1887) y la más moderna la de
Özdek (2002). El tamaño medio de las series fue de 22 casos, con una mediana de 16
casos y un error típico de la media de 5,1. Se excluyeron del estudio las series de Sands
(1887), Syme (1916), Dawson (1922) Myers (1946), Sharma (1997), Salib (2000) y
Basu (2001), por contener menos de 10 pacientes cada una.
Tabla 15. Series de pacientes con poliposis antrocoanal publicadas en la
literatura científica.
Autor
Killian G, 1906
Kelly B, 1909
Ewing T, 1918
Heck WE, 1950
Hardy G, 1957
Sirola R, 1966
Ryan RE, 1979
Chen JM, 1989
Cook PR, 1993
Aktas D, 1998
Saito H, 2000
Orvidas LJ, 2001
Özdek A, 2002
N total
N = tamaño de la serie;
especificado.
N
Lado D:I
Edad media
Sexo V;M
22
NE
NE
NE
15
NE
17,6
7;8
35
15;20
23
16;19
64
29;34
37,5
2;1
31
NE
25
10;21
80
NE
26
46;34
38
19;19
34
NE
14
NE
12
1;1,3
33
NE
44
23;10
16
NE
22
14;2
38
NE
NE
NE
25
7;18
13
15;10
10
NE
10
3;7
421
75;94
23
130;114 (1,14:1)
D = derecha; I = izquierda; V = varón; M = mujer; NE = no
2. Distribución por edad. La población de pacientes con pólipos antrocoanales
estudiados en el Hospital Clinic i Provincial (HCP) estaba constituida por 45 pacientes,
estudiados en el periodo 1997-2003. La edad media de 45 ± 2,5 años fue
significativamente superior a la de las SP (p < 0,001), (figura 20), que era de 23 ± 2,8
años.
133
Número de casos
A)
45
50
40
22
30
20
10
0
SP
HCP
B)
Distribución paciente HCP
Frecuencia (nº de casos)
8
Edad media = 45 ± 16,8
N = 45
6
4
2
0
5 15 25 35 45 55 65 75
10 20 30 40 50 60 70 80
Edad
Figura 20. A) Número medio de casos en las series publicadas
(SP), y en la serie del Hospital Clinic i Provincial (HCP). B)
Distribución por edad de la serie de pacientes del Hospital
Clinic i Provincial.
3. Distribución por género. La distribución por género mostró una leve
preponderancia de varones en las series de la bibliografía (53% de varones), que fue
134
más acusada en nuestra serie (69% de varones) (figura 21), aunque no de manera
significativa.
70
69
60
53
Nº casos
50
47
40
30
31
Varones
Mujeres
20
10
0
SP
HCP
Figura 21. Distribución por sexos en las series publicadas (SP) y en
muestra serie (HCP).
135
4. Lateralidad del pólipo antrocoanal. En las SP existe un predominio de los
pólipos antrocoanales del lado izquierdo (55,6%) En nuestra serie un 63 % de casos se
localizaron en la fosa nasal izquierda. No se encontraron diferencias entre ambas series
(figura 22).
100
94
90
80
75
Nº casos
70
60
50
40
30
20
10
0
Derecho
Izquierdo
11
19
SP
HCP
Figura 22. Número de casos en la fosa nasal derecha y en la fosa nasal
izquierda y en la fosa nasal derecha en el grupo de series publicadas (SP)
y en nuestra serie (HCP).
5. Pruebas alérgicas cutáneas. En las SP, de un total de 278 casos en los que se
habían realizado, las pruebas cutáneas de alergia fueron positivas en 85 (30%) (figura
21). En nuestra serie (HCP), se había realizado la prueba en 29 casos, en los que se
obtuvo un 21% de positividad a ácaros y un 14% de positividad a polen, y un 7% a
ambos, cifras similares al porcentaje de positividad de la población general (figura 23).
No se encontraron diferencias con la serie bibliográfica.
136
SP
30%
Prick test positivo
Prick test negativo
70%
HCP
28%
72%
Figura 23. Porcentaje de positividad de las pruebas cutáneas en
los casos descritos en la bibliografía (N = 278) y en la serie del
HCP (N = 29).
6. Síntoma de inicio de la poliposis antrocoanal. El síntoma de inicio más
frecuente en las SP fue la obstrucción nasal unilateral, presente en 90 pacientes (60 %)
(figura 23). En nuestra serie el síntoma de inicio más frecuente fue también la
obstrucción nasal unilateral, presente en 27 (60%) de casos (figura 23). De entre los 18
137
pacientes en los que se investigó la olfacción 6 pacientes (33%) tenían normosmia
(olfato conservado totalmente) y se encontraron alteraciones del olfato en 12 pacientes
(66%) (figura 25). En 7 pacientes (39%) se observó hiposmia (disminución parcial de la
capacidad de oler) y en 5 (28%) anosmia (ausencia total del olfato).
Número de casos
SP
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
90
32
14
5
4
2
1
1
1
Obstrucción
Rinorrea
Ronquido
Cefalea
Voz nasal
Epistaxis
Halitosis
Caquexia
Imposibilidad para hablar
HCP
Número de casos
30
25
20
15
10
5
Obstrucción
Rinorrea
Ronquido
Cefalea
Epistaxis
Sinusitis
Alteraciones del olfato
Otitis de repetición
0
Figura 24. Frecuencia de las distintas formas de inicio de la poliposis nasal en
las series publicadas (SP) y del Hospital Clinic (HCP).
138
7
7
6
6
5
5
Número de 4
casos
3
2
1
0
Normosmia
Hiposmia
Anosmia
Figura 25. Alteraciónes del olfato en pacientes con poliposis antrocoanal
(serie del Hospital Clinic).
7. Incidencia de papiloma invertido en la poliposis antrocoanal. De las 20
series estudiadas, en sólo en 5 (44 pacientes) se analizaba la presencia de papiloma
invertido en pacientes con PAC. De estos 44 pacientes un 2,3% presentaban papiloma
invertido (figura 26).
11
12
% casos
10
8
6
2,3
4
2
0
SP
HCP
Figura 26. Comparación de los porcentajes de casos con papiloma
invertido en las series de la bibliografía (SP) y en nuestra serie (HCP).
139
En nuestra serie de pacientes se observó la existencia de papiloma invertido en el
11% de casos, porcentajes superiores al 2,3% de los casos de la bibliografía (figura 25),
si bien sólo 5 publicaciones que incluían 44 pacientes hacían mención del estudio de
anatomía patológica de sus casos. La diferencia observada no fue estadísticamente
significativa.
8. Tratamiento de la poliposis antrocoanal. Los métodos de tratamiento
utilizados en las series de la bibliografía incluyen la exéresis con asa galvánica, lazo
intranasal, polipectomía por avulsión con pinza, creación de una ventana antral para la
resección del pólipo, abordaje de Caldwell-Luc y cirugía endoscópica nasosinusal
(figura 2). Se indica el tratamiento en un total de 340 pacientes, entre los que se
encontró una tasa total de recidivas del 24 %. La serie de Kelly, tratada únicamente
mediante avulsión por lazo, presentó una alta tasa de recidiva (47%). La serie de Ewing,
tratada únicamente mediante antrostomía por abordaje de Caldwell-Luc, tuvo una tasa
del 2% de recidiva, mientras que la serie de Cook, tratada por cirugía endoscópica
nasosinusal (CENS), tuvo una tasa de recidiva del 0% con un intervalo de seguimiento
de 48-60 meses. No obstante, Saito obtuvo una tasa del 43% en una serie tratada
únicamente mediante CENS (Kelly B, 1909; Ewing T, 1918; Cook PR, 1993; Saito H,
2000). Heck comparó la tasa de recidivas de sus pacientes según hubieran sido tratados
con avulsión o resección mediante ventana antral (28,2%), o mediante abordaje de
Caldwell-Luc (5,5%) (Heck WE, et al. 1950). Ryan no encontró recidivas en el grupo
tratado mediante Caldwell-Luc, mientras que en el grupo en que se utilizó una ventana
antral la tasa fue del 4,5%, y en el grupo tratado mediante avulsión simple del pólipo la
tasa ascendió al 75% (Ryan RE, Neel HB. 1979).
140
En nuestra serie la mayor parte de pacientes (65%) fue tratada mediante cirugía
endoscópica nasosinusal (figura 27). Hasta el momento no se registró ningún caso de
recidiva con ninguna de las técnicas empleadas, con un seguimiento medio de 4,3 años
y un seguimiento mínimo de 12 meses.
SP
120
110
Nº casos
100
85
80
62
60
42
40
40
20
1
0
zo
La
n
nta
Ve
al
ntr
a
a
C
c
-Lu
ell
w
ald
NS
CE
12%
28%
Caldwell-Luc
CENS
Avulsión
60%
Figura 27. A) Tratamiento de los casos de poliposis antrocoanal
descritos en la bibliografía (nº de casos, N total = 340). En muy pocas
series se indica la tasa de recidiva. B) Porcentaje de las distintas técnicas
quirúrgicas empleadas en nuestra serie. (CENS. Cirugía Endoscópica
Naso-Sinusal) (N = 25).
141
9. Puntuación de la TC según Lund-Mackay. En nuestra serie se utilizó la
escala de Lund-Mackay para determinar la ocupación radiológica de los senos
paranasales. Se analizaron un total de 35 pacientes (78% del total). Se realizó la prueba
de Kolmogorov-Smirnov y se comprobó que los valores tanto en el lado afecto como en
el no afecto seguían una distribución normal. Se comparó la puntuación del lado afecto
(5,6 ± 0,5) con el no afecto (2,4 ± 0,5) mediante la prueba t de Student, existiendo una
diferencia significativa entre ambas (p < 0,001). Se observó una puntuación simétrica en
ambos lados en 10 de los 35 casos estudiados, en 6 de los cuales (17% del total) existía
una poliposis nasal asociada. No encontramos ningún estudio donde se analizase la
puntuación radiológica en pacientes con pólipos antrocoanales.
142
Segundo Estudio
SAE IgE
El Staphylococcus aureus es una bacteria gram positiva que puede sintetizar y
segregar exotoxinas, entre las que se incluyen las enterotoxinas (SAE), y contra la que
el organismo puede sintetizar IgE específica (SAE IgE). Los niveles obtenidos mediante
ELISA se expresan a continuación en KU/l (mediana; P25-P75).
1. Mucosa nasal (MN). Los niveles de SAE IgE en la mucosa nasal (0,35; 0,350,36) se encontraron por debajo del límite inferior de detección de la técnica (0,35
KU/l).
2. Poliposis nasal bilateral (PN). Los niveles de SAE IgE en la poliposis nasal
bilateral (0,63; 0,35-1,38) fueron bajos pero superiores (p < 0,05) a los de la mucosa
nasal. No hubo diferencias entre los grupos con y sin asma, y tolerantes e intolerantes a
AAS.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística (FQ). El nivel de SAE IgE en el
grupo de poliposis asociada a fibrosis quística también estuvieron por debajo de los
límites de detección (0,35; 0,35-0,35).
4. Poliposis unilateral antrocoanal (PAC). El nivel de SAE IgE en el grupo de
poliposis antrocoanal también estuvieron por debajo de los límites de detección (0,35;
0,35-0,36).
143
Resumen de SAE IgE:
-
Los niveles de SAE IgE en los PAC fueron indetectables, como en el caso de
la mucosa nasal y los pólipos de la fibrosis quística. Sólo los pólipos
bilaterales presentaron niveles detectables de SAE IgE.
20
*
Ku/l
10
0
Mucosa
nasal
Pólipos
bilaterales
Fibrosis
quística
PAC
Figura 28. Niveles de expresión de la SAE IgE (KU/l). (* p <
0,05). PAC = Pólipos antrocoanales.
144
IL-5Rα
El receptor de IL-5 posee una subunidad α, que se une a la IL-5, y existe en una
forma anclada a la membrana y en otra soluble. Los niveles obtenidos mediante ELISA
se expresan a continuación en KU/l (mediana; P25 - P75).
1. Mucosa nasal. Los niveles de IL-5Rα en la mucosa nasal (39; 39 - 39)
fueron inferiores al límite de detección de la técnica (39 KU/l).
2. Poliposis nasal bilateral. Los niveles de IL-5Rα en la poliposis bilateral
(249,3; 40,59- 853,02) fueron superiores a los de la mucosa nasal. No se observaron
diferencias entre los pacientes con y sin asma y tolerantes e intolerantes a la aspirina.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Los niveles de IL-5Rα
encontrados en la poliposis nasal asociada a fibrosis quística (213,3; 128,3 – 310,4)
fueron superiores a los de la mucosa. No se encontraron diferencias significativas en
comparación con la poliposis nasal bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Los niveles de IL-5Rα encontrados en el
grupo de poliposis antrocoanal (83,5 ; 40,9- 292,9) fueron superiores a los de la mucosa.
No obstante, los niveles en la PAC fueron estadísticamente menores (p < 0,05) que en la
poliposis bilateral. Tampoco se encontraron diferencias significativas en comparación
con la poliposis asociada a fibrosis quística.
145
Resumen de IL-5Rα :
-
Los niveles de IL-5Rα en la PAC fueron muy bajos, al igual que los de la
mucosa. En poliposis bilateral los niveles fueron marcadamente superiores.
6000
Ku/l
4000
**
*
2000
0
Mucosa
nasal
Pólipos
bilaterales
Fibrosis
quística
PAC
Figura 29. Niveles de expresión de IL-Rα (KU/l). (* p < 0,05; **
p< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.
146
Cox-1
La Cox-1 es la forma constitutiva de la ciclooxigenasa 1, enzima que
metaboliza la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclina (PGI2)
a partir del ácido araquidónico libre. Los niveles de expresión de Cox-1, obtenidos
mediante PCR a tiempo real, se expresan en 106 moléculas de ADNc/µg de ARN total
(mediana; P25 – P50).
1. Mucosa nasal. Se detectaron niveles de expresión basal de Cox-1 en todas
las mucosas nasales analizadas (2,86; 1,87 – 4,7).
2. Poliposis nasal bilateral. La expresión basal de Cox-1 en la poliposis nasal
bilateral (2,18; 1,15 – 3,02) fue similar al de la mucosa nasal. No se observaron
diferencias de expresión entre la poliposis nasal de pacientes tolerantes e intolerante a la
aspirina, y entre pacientes con y sin asma.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión basal de Cox-1 en
este grupo (2,34; 1,61 – 3,73) fue también similar a la de la mucosa nasal y a la de la
poliposis nasal bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión basal de Cox-1 en la
poliposis antrocoanal (4,41; 2,88 – 7,17) fue superior a la de la mucosa nasal, aunque no
de manera significativa. Esta expresión fue significativamente superior a la de la
poliposis nasal bilateral (p < 0,01), y a la de la poliposis asociada a fibrosis quística (p
< 0,05).
147
Resumen:
-
La expresión del gen de Cox-1 fue similar en mucosa nasal, pólipos
bilaterales y pólipos de pacientes con fibrosis quística. En los pacientes con
PAC la expresión de Cox-1 fue superior a la de los demás grupos de pacientes.
20
**
106 moléc DNc/µg ARNt
*
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 30. Niveles de expresión de Cox-1 (106 moléculas de
ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05; ** p< 0,01). PAC = Pólipos
antrocoanales.
148
Cox-2
La Cox-2 es inducida por estímulos inflamatorios y es la responsable de la
síntesis de prostaglandinas en el sitio de inflamación. Se indican a continuación los
niveles de expresión de Cox-2, obtenidos mediante PCR a tiempo real, se expresan en
106 moléculas de ADNc/µg de ARN total (mediana; P25 – P50).
1. Mucosa nasal. Se detectaron niveles basales de expresión de Cox-2 en
todas las mucosas nasales estudiadas (0,7; 0,29 – 1,85).
2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de Cox-2 encontrada en la poliposis
nasal bilateral (1,17; 0,26 – 2,12), fue superior pero no de forma significativa
a la de la mucosa nasal. Aunque no significativamente, la expresión de Cox2 en la poliposis sin tolerancia a aspirina (0,32; 0,18 – 1,71), fue menor que
en la poliposis con tolerancia (1,49; 0,55 – 2,55) a la aspirina. No hubo
diferencias entre el grupo con asma y sin asma.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de Cox-2 en la
poliposis asociada a fibrosis quística (1,12; 0,65 – 4,32) fue similar a la de la
mucosa nasal y a la de la poliposis nasal bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-2 en la poliposis
antrocoanal (2,47; 1,83 – 7,23) fue significativamente mayor que en la
mucosa nasal (p < 0,01) y en la poliposis bilateral (p < 0,01). La expresión
de Cox-2 fue similar a la de la poliposis asociada a fibrosis quística.
149
Resumen:
-
Expresión muy baja en mucosa, algo más elevada en poliposis nasal y en
poliposis con fibrosis quística, y mayor aún en la PAC.
*
*
14
106 moléc DNc/µg ARNt
12
10
8
6
4
2
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 31. Niveles de expresión de Cox-2 (106 moléculas de
ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05). PAC = Pólipos
antrocoanales.
150
RGα
La isoforma RGα es la forma activa y predominante del receptor de
glucocorticoides. Los niveles de RGα, obtenidos mediante PCR a tiempo real, se
expresan en 105 moléculas de ADNc/µg de ARN total (mediana; P25 – P50).
1. Mucosa normal. Se detectaron niveles de expresión basal de RGα en todas
las mucosas nasales estudiadas (2,1; 1,4 – 2,72).
2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de RGα en la poliposis nasal
bilateral (3; 2,02 – 5,41) fue similar a la de la mucosa nasal. No se
encontraron diferencias entre el los grupos con y sin asma ni entre los grupos
con y sin intolerancia a la aspirina.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de RGα en la
poliposis
asociada
a
fibrosis
quística
(1,08;
0,94
–
1,79)
fue
significativamente inferior a la de la mucosa nasal (p < 0,05) y a la de la
poliposis nasal bilateral (p < 0,01).
4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de RGα en la poliposis
antrocoanal (5,41; 4,52 – 6,56) fue significativamente superior a la de la
mucosa nasal (p < 0,001), a la de la poliposis nasal bilateral (p < 0,05), y a la
de la poliposis asociada a fibrosis quística (p < 0,001).
151
Resumen de RGα:
-
La expresión de RGα en la PAC fue significativamente superior a la de la
mucosa nasal, a la de la poliposis nasal, y a la de la poliposis asociada a
fibrosis quística. En ésta la expresión fue más baja que en la mucosa nasal.
14
***
12
*
***
105 moléc de ADNc/µg ARN
10
8
6
4
2
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 32. Niveles de expresión de RGα (105 moléculas de
ADNc/µg de ARN total). (* p < 0,05; *** p< 0,001). PAC =
Pólipos antrocoanales.
152
Tercer Estudio
En este estudio se estudiaron los marcadores del infiltrado celular inflamatorio:
BMK13 (eosinófilos), BB1 (basófilos), CD117 (mastocitos), triptasa (mastocitos),
CD68 (monocitos/ macrófagos), y la expresión de interleuquinas (IL-4, IL-5, IL-6),
Cox-1 y Cox-2 mediante inmunohistoquímica (IHQ). En la figura 33 se pueden apreciar
ejemplos del resultado de la IHQ en distintos de tejidos.
153
Figura 33. Ejemplos de la las imágenes de inmunohistoquímica en distintos tejidos. A. BMK13 en
PAC. B. BMK13 en PN. C. CD117 en PAC. D. CD117 en PN. E. CD68 en PAC. F. CD68 en PN.
G. IgE total en PAC. H. IgE total en PN.
154
BB-1
El anticuerpo monoclonal BB-1 es un marcador específico de basófilos,
granulocitos que participan en la reacción de hipersensibilidad inmediata. El recuento de
la densidad de células positivas en el epitelio se expresó en células/mm y en la
submucosa se expresó en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. Mediante inmunohistoquímica no se observaron células
positivas a BB-1 en el epitelio de la mucosa nasal, pero sí en la submucosa
(2,6; 0,2 – 6,9).
2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, no se encontró expresión de
células positivas a BB-1 en el epitelio de los pólipos nasales. En la
submucosa hubo una expresión similar a la de la mucosa nasal (2, 0 – 5). No
se observaron diferencias en la expresión de BB-1 entre los pólipos de
pacientes con y sin asma, con y sin intolerancia a la aspirina.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la mucosa y en la
poliposis bilateral, los niveles de expresión células positivas a BB-1 en la FQ
también fueron negativos en el epitelio. En la submucosa los niveles de
expresión (2,4; 1,6 – 3,7) también fueron similares a los de la mucosa y la
poliposis bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros tejidos, no se encontró
expresión de células positivas a BB-1 en el epitelio de los pólipos
antrocoanales. La expresión en la submucosa fue muy baja (0,3; 0 – 1,2),
significativamente menor que en la fibrosis quística (p < 0,01), y con
tendencia a la significancia respecto a la mucosa y los pólipos bilaterales (p =
0,07).
155
Resumen:
-
Epitelio: Expresión nula o muy baja en todos los tejidos.
-
Submucosa: En la PAC la expresión fue más reducida que en mucosa nasal,
poliposis nasal, y fibrosis quística.
0,6
células/mm
0,4
0,2
0,0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
20
10
células/mm2
***
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 34. Niveles de expresión de BB-1 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (*** p< 0,001).
PAC = Pólipos antrocoanales.
156
Triptasa
La triptasa es un mediador preformado propio de los mastocitos que constituye
un marcador de los mastocitos tisulares. El recuento mediante inmunohistoquímica de la
densidad de células positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa
se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. No se observó expresión de células positivas a triptasa en
el epitelio de la mucosa nasal, pero sí en la submucosa (30,5; 23,7 –
41,7).
2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de células positivas a triptasa en
el epitelio de la poliposis bilateral fue baja (0,6; 0,1 – 1,2), pero
significativamente superior a la de la mucosa nasal (p < 0,01). La
expresión en la submucosa (22,1; 15,3 – 35,6) fue menor que en la
mucosa, aunque de forma no significativa (p = 0,06). No se encontraron
diferencias entre el grupo de poliposis con y sin asma, y con y sin
intolerancia a la aspirna.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en los pólipos
bilaterales, la expresión de células positivas a triptasa en el epitelio de
pólipos asociados a FQ fue baja (0,3; 0,2 – 0,6) pero superior a la de la
mucosa (p < 0,05). En la submucosa la expresión fue similar (30,9; 26,6
– 40,3) a la de la mucosa y superior a la de la PN, aunque de manera no
significativa (p = 0,07).
4. Poliposis antrocoanal. La expresión en el epitelio fue muy baja (0,4; 0 –
1) sin diferencia con la de la mucosa nasal. En la submucosa (17,7; 14,9
157
– 34,5) la expresión fue similar a la de la PN e inferior a la de la mucosa,
aunque de forma no significativa.
158
Resumen de triptasa:
-
Epitelio: Expresión muy baja en PAC, al igual que en el resto de los tejidos.
-
Submucosa: No se hallaron diferencias remarcables entre el PAC y el resto de
los tejidos.
células/mm
8
*
6
***
4
2
0
Mucosa
nasal
Poliposis Fibrosis
bilateral quística
PAC
100
células/mm2
80
60
40
20
0
mucosa
bilateral
fibrosis
PAC
Figura 35. Niveles de expresión de triptasa en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ***
p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.
159
CD117
CD117 es un receptor de superficie específico de IgE, denominado también ckit, y que es marcador específico de los mastocitos. El recuento mediante
inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en
células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. La expresión de CD117 fue más baja en el epitelio (1,2;
0,2 – 3,7), pero importantes en la submucosa (50; 31,8 – 64,2).
2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa nasal, la expresión de
CD117 en el epitelio (1,1; 0,1 – 4) fue baja. La expresión en la
submucosa (26; 15,9 – 49) fue significativamente menor (p < 0,05) que
los de la mucosa nasal. No hubo diferencias significativas de expresión
entre los grupos de poliposis con asma y sin asma. La expresión en el
grupos con intolerancia a la aspirina fue menor que en el grupo tolerante,
aunque de forma no significativa.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la mucosa nasal y
en la poliposis bilateral, la expresión de CD117 en el epitelio de poliposis
con fibrosis quística fue baja (0,3; 0,1 – 1). En la submucosa (43; 36,3 –
86,4) la exprsión fue similar a la de la mucosa nasal y superior al de la
poliposis bilateral (p < 0,05).
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, la
expresión de CD117 en el epitelio de la poliposis antrocoanal (1,5; 0,3 –
1,9) fue baja. La expresión en la submucosa (28,8; 13 – 64,8) fue similar
a la de la poliposis bilateral, y baja en comparación con la de la mucosa
160
nasal, aunque de manera no significativa, y la de la poliposis asociada a
fibrosis quística (p < 0,01).
161
Resumen del CD117:
-
Epitelio: Expresión baja en el epitelio, similar en todos los grupos.
-
Submucosa: Expresión más baja en PAC y poliposis nasal que en mucosa nasal y en
fibrosis quística.
Células/mm
20
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Células /mm2
200
*
*
**
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 36. Niveles de expresión de CD117 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p<
0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.
162
BMK13
BMK13 es un anticuerpo monoclonal específico para la proteína mayor básica
de los eosinófilos, por lo que es un marcador de estas células. El recuento mediante
inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en
células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. La expresión de BMK13 en la mucosa fue casi nula en
el epitelio (0; 0 – 1,5), aunque levemente positiva en la submucosa (5,1;
0,2 – 74,1).
2. Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, la expresión de células
positivas a BMK13 en el epitelio (0,9; 0 – 2) fue muy baja. En la
submucosa la expresión fue muy superior (84; 32,4 – 149,7) (p < 0,01) a
la de la mucosa nasal. Se observó una expresión superior en el grupo de
poliposis con asma (108; 42,9 – 168,2; p < 0,05) que sin asma (74,8; 9,5
– 131,6). En el grupo con intolerancia a la aspirina la expresión fue
superior (145; 46,8 – 230,3) a la del grupo tolerante (86,7; 38,9 – 105),
pero de forma no significativa.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa
nasal y en la poliposis bilateral, la expresión de BMK13 en el epitelio fue
muy baja (0,1; 0 – 0,8). En la submucosa la expresión fue similar (12,9;
5,8 – 35,2) a la de la mucosa nasal, y significativamente menor (p < 0,01)
que en la poliposis bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. No se encontró expresión de BMK13
en el epitelio de la poliposis antrocoanal. En la submucosa (8,2; 4,7 –
163
22,4), los niveles fueron similares a los de la mucosa y la FQ, y
significativamente inferiores a los de la poliposis bilateral (p < 0,01).
164
Resumen de BMK13:
-
Epitelio: expresión muy baja o nula.
-
Submucosa: Expresión muy alta en poliposis nasal, sobre todo en asma y en
intolerancia a aspirina, muy superior a mucosa nasal, fibrosis quística y PAC.
*
Células/mm
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
***
400
*
**
Células/mm2
300
200
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 37. Niveles de expresión de BMK13 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p<
0,01; *** p< 0,001). PAC = Pólipos antrocoanales.
165
Cox-1
La Cox cataboliza la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), prostaciclina (PGI2),
PGD2,
PGF2α
y
tromboxanos
(TX).
PGE2
y
PGI2
son
antiinflamatorias,
broncodilatadoras y vasodilatadoras. PGD2, PGF2α, y TX son proinflamatorias,
broncoconstrictoras y favorecedoras de la secreción de moco. La Cox-1 es la forma
constitutiva del enzima. El recuento mediante inmunohistoquímica de la densidad de
células positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa se expresa
en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de Cox-1 en el epitelio de la
mucosa, pero sí en la submucosa (16,4; 13,4 – 24,0).
2. Poliposis nasal bilateral. La expresión de Cox-1 en el epitelio (0; 0,25 –
1,3) fue muy baja. La expresión en la submucosa de la poliposis bilateral
(20,7; 16 – 31) fue similar a la de la mucosa. En la submucosa la expresión
fue ligeramente superior en el grupo con asma que sin asma, aunque de
manera no significativa. Se comprobó también una expresión mayor, aunque
no significativa, en el grupo tolerante a la aspirina que en el intolerante, tanto
en el epitelio (ATA: 8,4; 0,1 – 12,4; AIA: 0,2; 0,1 – 0,9) como en la
submucosa (ATA: 41,1; 22,2 – 69,8; AIA: 17,3; 12- 26,4).
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Como en la poliposis bilateral,
la expresión de Cox-1 fue muy baja en el epitelio (0,3; 0,1 – 1). En la
submucosa (24,8; 15,6 – 27,8) fue similar a la mucosa nasal y la poliposis
bilateral.
166
4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-1 en el epitelio fue
superior (3,3; 0,4 – 9,4; p < 0,05) a los de la mucosa nasal y la poliposis
bilateral. La expresión en la submucosa (27,8; 12,6 – 80,9) fue superior a la
de la poliposis bilateral aunque de forma no significativa, y a la de la
poliposis asociada a fibrosis quística (p < 0,05).
167
Resumen de Cox-1:
-
Epitelio: Expresión nula en mucosa y muy baja en poliposis nasal y en fibrosis
quística. Más elevada en PAC.
-
Submucosa: Expresión aumentada en PAC respecto a mucosa nasal y poliposis
nasal.
20
Células/mm
*
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Células/mm2
200
Fibrosis
quística
PAC
*
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 38. Niveles de expresión de Cox-1 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC
= Pólipos antrocoanales.
168
Cox-2
Esta es la forma enzimática inducible por estímulos inflamatorios y es la
responsable de la síntesis de prostaglandinas en el sitio de inflamación. El recuento
mediante inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se
expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de Cox-2 en el epitelio de la
mucosa, pero sí en la submucosa (4,4; 0 – 16,6).
2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una expresión muy baja de la Cox-2 en
la poliposis bilateral tanto en el epitelio (0; 0,2 – 1,2) como en la submucosa
(0; 0,7 – 1,6), siendo inferior a la de la mucosa, aunque de manera no
significativa. No se encontraron diferencias de expresión entre el grupo con
y sin asma, con y sin intolerancia a la aspirina.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de Cox-2 en el
epitelio de la poliposis asociada a fibrosis quística (1,4; 0,1 – 2,8) fue
superior la de la mucosa y la poliposis nasal bilateral, pero de manera no
significativa. En la submucosa la expresión (0,5; 0 – 1,4) fue más débil que
en la mucosa, aunque no significativamente, y similar a la poliposis bilateral.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. La expresión de Cox-2 en el epitelio de
la poliposis antroconal fue también muy baja (0; 0, – 1,1). En la submucosa
la expresión fue baja (0,5; 0 – 1,4), al igual que en la poliposis bilateral y la
poliposis asociada a fibrosis quística.
169
Resumen de Cox-2:
-
Epitelio: Expresión nula o muy baja en todos los grupos. Muy débil en PAC y
poliposis nasal y un poco mayor en la fibrosis quística.
-
Submucosa: Expresión leve en la mucosa nasal y muy baja en el resto de los grupos.
Células/mm
4
2
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Células/mm2
40
20
0
-20
Mucosa
nasal
Figura 39. Niveles de expresión de Cox-2 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). PAC = Pólipos
antrocoanales.
170
IL-4
La IL-4 desempeña un papel fundamental, junto con la IL-13, en la regulación
del cambio de isotipo de los linfocitos B de IgM a IgE. La IL-4 también mantiene la
respuesta alérgica impidiendo la apoptosis de los linfocitos T. El recuento mediante
inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en
células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IL-4 en el epitelio de la
mucosa, pero sí en la submucosa (5,2; 1 – 12,7).
2. Poliposis nasal bilateral. Al igual que en la mucosa, no se encontró
expresión de IL-4 en el epitelio. La expresión en la submucosa (1; 0 – 3)
fue baja e inferior a la de la mucosa (p < 0,05). No hubo diferencias
significativas en la expresión entre los grupos con y sin asma, con y sin
intolerancia a la aspirina.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa
nasal y la poliposis bilateral, no se encontró expresión de IL-4 en el
epitelio. La expresión en la submucosa (1,1; 0,2 – 4,3) fue baja, similar a
la poliposis bilateral e inferior a la de la mucosa, aunque de manera no
significativa.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, no se
observó expresión de IL-4 en el epitelio. La expresión en la submucosa
(3,4; 0 – 4) fue similar a la de la mucosa, y algo superior a la de la
poliposis bilateral y a la asociada a fibrosis quística, pero sin
significación estadística.
171
Resumen de IL-4:
-
Epitelio sin expresión.
-
Algo de expresión en la submucosa, sobre todo en la mucosa nasal y el PAC.
Células/mm
0,2
0,1
0,0
Mucosa
nasal
Células/mm2
30
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
*
20
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 40. Niveles de expresión de IL-4 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC
= Pólipos antrocoanales.
172
IL-5
La IL-5 interviene en la producción, activación, quimiotaxis y supervivencia de
los eosinófilos. El recuento mediante inmunohistoquímica de la densidad de células
positivas en el epitelio se expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en
células/mm2.
1.
Mucosa Nasal. La expresión de la IL-5 fue casi nula (0; 0 – 0,1) en el
epitelio, pero positiva en la submucosa (4,7; 1,2 – 9,5).
2.
Poliposis nasal bilateral. Como en la mucosa, no se encontró expresión
de IL-5 en el epitelio. Sin embargo la expresión en la submucosa fue
superior (8,9; 4 – 24,3) a la de la mucosa nasal (p < 0,05). No hubo
diferencias de expresión entre los grupos con y sin asma. El nivel de
expresión fue mayor, aunque no significativamente, en el grupo tolerante
que en el intolerante a la aspirina.
3.
Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa
nasal y la poliposis bilateral, no se encontró expresión de IL-5 en el
epitelio. La expresión de IL-5 en la submucosa (21,5; 5,8 – 58,5) fue
superior a la de la mucosa (p < 0,01) y a la de los PN.
4.
Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros tejidos, la
expresión de IL-5 en el epitelio fue casi nula. La expresión en
submucosa (15,7; 1,5 – 23,9) fue superior al de la mucosa y la PN, pero
de manera no significativa, y similar a la de la poliposis de la FQ.
173
Resumen IL-5:
-
Expresión en el epitelio ausente.
-
Expresión en la submucosa baja en mucosa nasal y superior en los tejidos
patológicos.
**
0,8
Células/mm
0,6
*
0,4
0,2
0,0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Fibrosis
quística
PAC
100
**
80
*
Células/mm2
60
40
20
0
-20
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Figura 41. Niveles de expresión de IL-5 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p
< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.
174
IL-6
Interleucina producida por fagocitos. Interviene en la diferenciación de los
linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos. El recuento mediante
inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en
células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1.
Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IL-6 en el epitelio. En la
submucosa los niveles fueron muy bajos (0; 0 – 1,5).
2.
Poliposis nasal bilateral. Al igual que en la mucosa, no se encontró
expresión de IL-6 en epitelio. En la submucosa los niveles fueron
también muy bajos (0,6; 0 – 2,9). No se encontraron diferencias de
expresión entre los grupos con y sin asma. En la submucosa del grupo
con asma tolerante a aspirina se encontró una expresión de IL-6 más alta
(2,7; 1,1 – 8) que en la AIA (0,2; 0 – 33).
3.
Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de IL-6 en el
epitelio de PN-FQ fue muy baja (0,6; 0 – 1,7). En la submucosa (7,1; 0,8
– 10,8) los niveles fueron superiores a los de la mucosa y a los de la
poliposis bilateral (p < 0,05).
4.
Poliposis unilateral antrocoanal. Como en la mucosa nasal y en la
poliposis unilateral, no se encontró expresión de IL-6 en el epitelio. En
la submucosa (8,2; 0 – 21,7) la expresión fue mayor que en la mucosa
nasal y la poliposis bilateral, pero de forma no significativa, y similar a la
FQ.
175
Resumen de IL-6:
-
Expresión en epitelio muy baja o nula.
-
Expresión en lámina propria: fibrosis quística y PAC superiores a mucosa nasal
Células/mm
y poliposis nasal, donde es muy baja.
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
60
*
Células/mm2
40
*
20
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Figura 42. Niveles de expresión de IL-6 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC
= Pólipos antrocoanales.
176
IgE total
Se ha encontrado que los niveles totales de IgE están aumentados en el tejido
polipoideo inflamatorio en comparación con la mucosa sana. El recuento mediante
inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se expresa en
células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. No se encontró expresión de IgE en el epitelio. La expresión
en la submucosa fue moderada (24,5; 4,5 – 50,5).
2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una leve expresión de IgE total en el
epitelio (2,5; 0 – 10,6). En la submucosa (41,3; 19,9 – 76,7) la expresión fue
superior a la de la mucosa nasal, pero de manera no significativa. El grupo
de poliposis con asma (35,7; 17,7 – 86), sobre todo con intolerancia a la
aspirina (30,4; 12,9 – 96), mostró una expresión inferior a la de la poliposis
sin asma (45,3; 22,3 – 69,6), aunque de manera no significativa.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. Al igual que en la mucosa
nasal, no se encontró expresión de IgE en el epitelio. La expresión en la
submucosa (18; 13 – 45,6) fue bastante más baja que en la mucosa nasal y la
poliposis bilateral, aunque de manera no significativa.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Se observó una expresión de IgE en el
epitelio (0,1; 0 – 1,6), aunque muy baja y significativamente inferior a la
poliposis bilateral (p < 0,05). La expresión en la submucosa (23,5; 1,4 –
51,7) fue similar a la de la mucosa nasal y la FQ, pero más baja que en la
poliposis bilateral, aunque no significativamente.
177
Resumen de IgE total:
-
Epitelio: Sin expresión en mucosa nasal y en fibrosis quística, y muy baja en PAC.
Baja en poliposis nasal.
-
Submucosa: Expresión en PAC similar a mucosa nasal y fibrosis quística. Elevada
en poliposis nasal.
*
30
**
*
Células/mm
20
10
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Fibrosis
quística
PAC
Fibrosis
quística
PAC
Células/mm2
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Figura 43. Niveles de expresión de IgE total en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05; ** p
< 0,01). PAC = Pólipos antrocoanales.
178
CD68
CD68 es una glicoproteína transmembrana que constituye un marcador
específico de la línea celular promonocítica (monocitos/macrófagos). El recuento
mediante inmunohistoquímica de la densidad de células positivas en el epitelio se
expresa en células/mm y en la submucosa se expresa en células/mm2.
1. Mucosa Nasal. Se encontró expresión de CD68 tanto en el epitelio (2,2; 1,4
– 2,5) como en la submucosa (107; 74 – 208).
2. Poliposis nasal bilateral. Se observó una expresión baja de CD68 en el
epitelio (1,5; 0,5 – 2,2) y más elevada en la submucosa (121,4; 73,5 – 151,7),
al igual que en la mucosa nasal. El nivel de expresión fue superior en el
grupo con asma (139,4; 104,2 – 155) que sin asma (101,7; 69,4 – 152,5),
pero de manera no significativa.
3. Poliposis nasal asociada a fibrosis quística. La expresión de CD68 en el
epitelio (1,8; 1,6 – 2,1) fue baja y similar a la de la mucosa y la poliposis
bilateral. El CD68 se expresó de forma muy marcada en la submucosa
(169,3; 115,4 – 251,9), siendo superior a la poliposis bilateral (p < 0,05) y a
la mucosa nasal.
4. Poliposis unilateral antrocoanal. Como en los otros grupos, hubo expresión
de CD68 en el epitelio (2,7; 0,9 – 5,3). En la submucosa (76; 72 – 133), la
expresión fue más baja que en la mucosa y que en la PN y la FQ, pero de
forma no significativa.
179
Resumen de CD68:
-
Epitelio: Bajo, similar en todos los grupos.
-
Submucosa: Expresión en fibrosis quística > poliposis nasal > mucosa nasal > PAC.
6
5
4
Células/mm
3
2
1
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Células/mm2
400
Fibrosis
quística
PAC
Fibrosis
quística
PAC
*
300
200
100
0
Mucosa
nasal
Poliposis
bilateral
Figura 44. Niveles de expresión de CD68 en el epitelio
(células/mm) y en la submucosa (células/mm2). (* p < 0,05). PAC
= Pólipos antrocoanales.
180
15. Discusión
15.1. Primer Estudio (Estudio epidemiológico)
Nuestra serie de poliposis antrocoanal, constituida por 45 pacientes estudiados en el
periodo 1997-2003, fue de un tamaño sensiblemente mayor al tamaño medio de las
series publicadas en la literatura, con una edad media significativamente superior. Esta
diferencia puede estar relacionada con las características del HCP, que es un centro de
tercer nivel y sin atención pediátrica, por lo que el subgrupo de pacientes con PAC que
pudieran encontrarse en la edad infantil queda excluido de nuestro estudio. A pesar de
que el porcentaje de varones en nuestra serie (69%) es más acusado que el de la
bibliografía (53%), no lo es de manera significativa. También en concordancia con la
literatura, se encontró un cierto predominio de los casos que afectaban la fosa nasal
izquierda.
Un 30% de los casos del HCP no se habían realizado pruebas alérgicas, sobre
todo en los casos más antiguos. Una posible explicación que puede justificar la decisión
de no realizar estas pruebas es la atribución tradicional de un origen alérgico a la
poliposis nasal bilateral, pero no a la antrocoanal. En las series de la literatura también
había un elevado número de estudios en los que no se realizaban, o no se mencionaban,
las pruebas elérgicas cutáneas. De todos modos, analizando separadamente las series en
que sí se estudiaba, la tasa de positividad de la prueba (30%) fue similar a la de nuestra
serie (35%).
El síntoma de inicio de la poliposis antrocoanal en nuestra serie fue la
obstrucción nasal unilateral, al igual que en las series de la bibliografía. A diferencia de
las series bibliográficas, en nuestro estudio del HCP se encontró un 27% del total de
pacientes que tenían alteraciones del olfato. Es preciso tener en cuenta el sesgo debido a
que nuestro estudio epidemiológico era retrospectivo, y en algunos de los pacientes
183
probablemente no se indagó de forma apropiada la presencia de alteraciones del olfato.
Debido a ello, el porcentaje de disosmias es probablemente más alto.
En nuestra serie de pacientes se observó una prevalencia de papiloma invertido
más alta que en la bibliografía, aunque no de manera significativa. Esta diferencia puede
deberse a que sólo 5 publicaciones, que incluían 44 pacientes, hacían mención del
estudio de anatomía patológica de sus casos. De todos modos es de suponer que los
casos con papiloma invertido que se hubieran encontrado constituirían un hallazgo lo
suficientemente importante como para mencionarlo. Otra explicación para esta baja tasa
de papiloma invertido en la bibliografía es que se pudieron excluir estos casos de la
serie de manera deliberada, buscando una uniformidad diagnóstica. Nosotros
encontramos que el estudio de la presencia de papiloma invertido en la PAC era un dato
de importancia suficiente como para no excluir estos casos, sobre todo si se considera el
hecho de que ambas patologías se manifiestan como masas nasales generalmente
unilaterales, y por tanto son entidades entre las que debe hacerse el diagnóstico
diferencial.
La mayor parte de los pacientes de nuestra serie (65%) se trató mediante cirugía
endoscópica nasosinusal (CENS). Esta es la técnica quirúrgica recomendada hoy en día
para tratar la poliposis antrocoanal. Sin embargo, debido al largo periodo que
comprende las series de la bibliografía (alrededor de un siglo), las técnicas han ido
desarrollándose y variando sus indicaciones, lo que explica su gran variedad en las SP.
El hecho de que nuestra tasa de recidiva sea más baja (0%) en comparación con la de la
bibliografía (24%) puede obedecer a dos circunstancias principales. En primer lugar, y
debido a que los pacientes se han estudiado en el periodo 1997-2003, el tiempo de
seguimiento es muy corto. Por otra parte, el desarrollo de la endoscopia nasal y la
cirugía endoscópica, ha permitido un tipo de cirugía mucho más selectiva y con un
184
mejor control de la porción intramaxilar del pólipo antrocoanal. La polipectomía simple,
una opción profusamente utilizada en la era preendoscópica, presenta un alto índice de
recidivas debido a una resección insuficiente de la parte intramaxilar del pólipo (ElGuindy A, et al. 1994). Es preciso señalar que en los casos de nuestra serie en los que se
realizó la avulsión del pólipo, ésta se llevó a cabo bajo control endoscópico, lo cual
puede haber influido en el hecho de que tampoco en este grupo se han desarrollado
recidivas hasta el momento.
Nivel de evidencia de Medicina Basada en la Evidencia. Hay una ausencia
absoluta de estudios publicados sobre cirugía en PAC, con niveles I o II de evidencia
médica. Todos los artículos publicadas eran casos descriptivos, incluidos en el nivel III
de la Medicina Basada en Pruebas (Evidence Based Medicine) (Eccles M, et al. 1998).
185
15.2. Segundo Estudio (Hospital Clinic/Universidad de Gante)
15. 2. 1. IgE específica contra enterotoxinas de S. aureus
(IgE-SAE).
El papel de la colonización cutánea por S. aureus en enfermedades
crónicas inflamatorias como la dermatitis atopica ha sido estudiado
exhaustivamente (David TJ, et al. 1986; Monti G. et al. 1996). Alrededor del
80% de pacientes con dermatitis atópica presentan colonización cutánea por
S. aureus y pueden beneficiarse de la erradicación de la bacteria, por
ejemplo mediante antibioterapia. La colonización por S. aureus toxigénicos
se correlaciona con la gravedad de la dermatitis atópica (Bunikowski R, et
al. 2000). En la dermatitis atópica los linfocitos T CD4+ se encargan de
reclutar otras estírpes celulares como los eosinófilos. Las exotoxinas de S.
aureus tienen capacidad superantigénica demostrada y su producción
modula el infiltrado dérmico de linfocitos T.
La rinitis alérgica perenne también se ha asociado con la colonización
nasal por S. aureus toxigénicos, correlacionándose a su vez con la gravedad
de la misma (Shiomori T, et al. 2000).
Se ha encontrado una asociación entre la IgE total, la IgE específica para
los aeroalergenos comunes y la inflamación eosinofílica en poliposis nasal
bilateral, representada por los niveles de proteína catiónica eosinofílica,
interleucina 5 y eotaxina (Bachet C, et al. 2001). También se encontró que
en un subgrupo de pólipos nasales con IgE específica multiclonal para los
aeroalergenos comunes, que incluía S. aureus (SAE-IgE), la incidencia de
186
asma llegaba al 80%, frente a la total ausencia de asma en el subgrupo de
pólipos negativos para IgE específica para SAE. En el subgrupo de
pacientes con poliposis bilateral con IgE específica multiclonal para los
aeroalergenos comunes, también se ha demostrado la formación de tejido
linfoide secundario en pólipos nasales e hipergammaglobulinemia E local,
asociada a la presencia de IgE específica contra enterotoxinas de S. Aureus,
colonización por S. Aureus y eosinofilia tisular (Gevaert P, et al. 2004).
Basándose en estos hallazgos, se ha sugerido la posible implicación de
SAE-IgE en la patogenia de la poliposis nasal (Bachert C, et al. 2002;
Gevaert P, et al. 2004).
Nuestro trabajo es el primero que estudia la SAE-IgE en poliposis
antrocoanal, donde se obtuvieron unos niveles indetectables, al igual que en
la mucosa nasal y la poliposis asociada a fibrosis quística. Únicamente el
grupo de poliposis bilateral presentó niveles detectables de IgE-SAE. Estos
resultados sugieren que la IgE-SAE, a diferencia de lo que ocurre en la
poliposis bilateral, no está implicada en la patogenia de la poliposis
antrocoanal.
En nuestro estudio no encontramos diferencias significativas entre los
niveles de SAE-IgE del el grupo de poliposis bilateral con y sin asma y
entre grupo tolerante e intolerante a la aspirina. Otros autores sí encontraron
niveles de IgE-SAE mayores en la poliposis asociada intolerancia a la
aspirina en comparación con la poliposis con tolerancia a la aspirina (Suh
YJ, et al. 2004). Además hallaron que los niveles de IgE-SAE se
correlacionan positivamente con los de proteína catiónica eosinofílica y de
IL-5 en el tejido polipodeo, lo cual es un indicio de que los superantígenos
187
de S. aureus pueden ser responsables de la inflamación eosinofílica en la
poliposis nasal. Perez-Novo y cols. comprobaron que la sensibilidad a la
aspirina se correlacionaba tanto con la concentración de los mediadores
eosinofílicos (IL-5 y proteína catiónica eosinofílica) como con la IgE-SAE,
y que existía además un aumento de marcadores eosinofílicos en pacientes
con poliposis nasal asociada a intolerancia a la aspirina y SAE(+) en
comparación con la poliposis nasal con tolerancia a la aspirina y SAE(-). No
obstante, no se encontró esta diferencia entre la poliposis nasal asociada a
intolerancia a la aspirina y SAE(+) y la SAE(-), por lo que no se pudo
comprobar una repercusión directa entre los superantígenos de S. aureus y
la inflamación eosinofílica (Pérez-Novo C, et al. 2004).
15. 2. 2. Subunidad alfa del receptor de Interleucina 5
(IL-5Rα).
La IL-5 interviene de manera directa en la regulación del reclutamiento,
activación y supervivencia de los eosinófilos. El empalme (“splicing”)
alternativo del ARNm de la subunidad alfa del receptor de IL-5 (IL-5Rα),
da lugar a dos isoformas, una anclada a la membrana y otra segregada o
soluble (SOL) (Tavernier J, et al 2000). La forma soluble ha demostrado
tener propiedades antagonistas de la IL-5 in vitro, tanto en estudios de
diferenciación de eosinófilos (Tavernier J, et al. 1991) como en explantes
nasales (Cameron L, et al. 2000). Se ha sugerido pues, que los eosinófilos
podrían modular su respuesta a la IL-5 regulando la expresión de las
isoformas de IL-5Rα.
188
Paradójicamente, y a pesar de que se supone una función antagonista de
la forma soluble del IL-5Rα (SOL IL-5Rα), su expresión se ha encontrado
aumentada en una enfermedad asociada a eosinofilia como es la poliposis
nasal, sobre todo si se asocia a asma e intolerancia a la aspirina (Gevaert P,
et al. 2003), tanto en los niveles de ARNm como de proteína. Además estos
niveles se correlacionan positivamente con el recuento de eosinófilos, la
proteína catiónica eosinofílica y la IL-5 en tejido polipoideo.
Los modelos que intentan explicar la función antagonista del IL-5Rα
soluble incluyen la regulación negativa del receptor de superficie de la IL-5
y la captura o secuestro de la IL-5 ciculante. No obstante se ha sugerido una
hipótesis en la que el IL-5Rα soluble tendría una acción agonista al unirse a
la IL-5 circulante con un efecto protector frente a la proteolisis, aumentado
así su vida media o facilitando de alguna manera la señal mediada por la IL5.
En el análisis de la regulación de la expresión de la IL-5 resultan de
interés los estudios de los tratamientos anti IL-5. A pesar de que los
resultados de los experimentos in vitro para determinar la utilidad de los
tratamientos anti IL-5 fueron positivos, los estudios clínicos llevados a cabo
no demostraron la eficacia clínica esperada. El tratamiento de tejido
polipoideo eosinofílico con anticuerpo monoclonal anti IL-5 desencadenó la
apoptosis de los eosinófilos y el descenso de la eosinofília in vitro (Simon
HU, et al. 1997). Otro estudio, efectuado en un modelo de asma, en monos
alérgicos a Ascaris, demostró la supresión de la migración celular
inflamatoria y la hiperreactividad de la vía aérea durante 3 meses con una
única dosis de Reslizumab, anticuerpo monoclonal anti-IL-5 (Egan RW, et
189
al. 1999). Se obtuvieron resultados similares en un modelo murino (Garlisi
CG, et al 1999).
No obstante, un estudio clínico donde se administraba una dosis única de
Reslizumab a pacientes con asma grave persistente demostró una
disminución en la eosinofilia periférica pero sólo una tendencia a la mejoría
de la función pulmonar a las dosis más altas (Greenfeder S, et al. 2001).
En otro estudio, la administración de otro anticuerpo monoclonal anti-IL5 (Mepolizumab) a asmáticos leves provocó una disminución de la
eosinofilia periférica, pero no alteró los valores de función pulmonar en la
provocación con alergeno (Leckie MJ, et al. 2000). En consecuencia, el
bloqueo in vivo de la IL-5 ha demostrado ser mucho más difícil que in vitro.
Este hecho quizás pueda deberse a factores del microambiente tisular o a un
sistema de activación autocrina de la IL-5.
No se había estudiado hasta el momento la expresión de IL-5Rα en la
poliposis antrocoanal (PAC). En nuestro estudio, los niveles de IL-5Rα en
PAC fueron levemente superiores a los de la mucosa nasal (no
significativos), similares a los de la poliposis en fibrosis quística y
claramente inferiores a los de la poliposis bilateral. Este resultado parece
indicar que ésta no es una molécula que intervenga claramente en la
patogenia de la PAC. En concordancia con los estudios citados y aunque no
se haya descrito detalladamente cual es el papel que desempeña en el
proceso de infiltración eosinofílica, nuestro estudio confirma la implicación
potencial de la IL-5Rα en la poliposis nasal bilateral.
190
15. 2. 3. Ciclooxigenasa (Cox).
La producción de prostanoides (prostaglandina E2, prostaciclina o PGI2,
PGD2, PGF2α y tromboxanos) depende de la activación de dos isoformas de la
Cox en situación basal. La Cox-1 se expresa de forma constitutiva mientras que
los niveles de Cox-2 son bajos en situación basal pero aumentan enormemente
con la estimulación inflamatoria. La alteración en la expresión de Cox-2, la
isoforma que se sintetiza por un estímulo inflamatorio, podría explicar la clínica
de los pacientes con enfermedades inflamatorias como el asma inducida por
aspirina, al dejarlos sin el efecto protector de la PGE2. En estos pacientes no
existe una compensación lo suficientemente rápida a cargo de la Cox-2 que
sintetice metabolitos del ácido araquidónico con función antiinflamatoria
(Picado C, et al. 1999; Mullol J, et al. 2002; Pujols L, et al. 2004).
No existen trabajos previos que estudien la expresión de la
ciclooxigenasa en poliposis antrocoanal. En nuestro estudio encontramos que la
expresión de Cox-1 en los pólipos antrocoanales estaba aumentada respecto a la
mucosa nasal y la poliposis nasal, mientras que los niveles de Cox-2 estaban
disminuidos con respecto a la mucosa nasal, al igual que en los otros tipos de
poliposis. En estudios anteriores se demostró que la tanto la Cox-1 como la Cox2 se expresan en la mucosa nasal sana (Fernández- Morata JC, et al. 2000). Dado
que la mucosa nasal se encuentra contínuamente expuesta a irritantes
ambientales, la inducción permanente de la Cox-2 puede representar una
respuesta inflamatoria constante de bajo grado, indistinguible de la expresión
constitutiva. Por otra parte, la expresión de Cox-2 está claramente disminuida en
191
la poliposis nasal con asma e intolerancia a la aspirina (Picado C, et al. 1999;
Mullol J, 2002). En estudios posteriores se encontró una expresión alterada de la
Cox-1 y Cox-2 en poliposis nasal respecto a la mucosa nasal. La Cox-1 se
encontró aumentada espontáneamente en explantes de mucosa nasal, pero no de
pólipos nasales. Además, en el grupo de pacientes con poliposis nasal y
tolerancia a la aspirina la Cox-2 se expresa más lentamente tanto de manera
espontánea como inducida mediante estimulación con citocinas (Mullol J, et al.
2002). Estos datos refuerzan la idea de que el metabolismo de los prostanoides
está implicado en la patogenia de la poliposis bilateral. Un estudio muy reciente
demuestra que existe una alteración cinética de la expresión de Cox-2, pero no
de Cox-1, en pacientes con asma tolerante a la aspirina y sobre todo con asma
intolerante a la aspirina (Pujols L, et al. 2004).
Se acepta de manera generalizada que la expresión de Cox-1, al ser
constitutiva, no varía sustancialmente. Demoly no encontró diferencias en la
expresión de Cox-1 ni de Cox-2 en sinusitis crónica alérgica y no alérgica
estudiada mediante inmunohistoquímica (IHQ) (Demoly P et al. 1998). Llama
por tanto la atención los altos niveles de Cox-1 en la poliposis antrocoanal en
comparción con el resto de grupos. No obstante la Cox-1, se expresa con más
intensidad en determinadas células y tejidos como el endotelio, monocitos,
plaquetas, túbulos renales y vesículas seminales (Smith WL et al. 2000). Los
mecanismos de regulación son poco conocidos pero la expresión elevada de
Cox-1 puede deberse a una peculiaridad tisular sin relación con la inflamación.
La expresión de Cox-2 en la PAC fue muy baja, lo mismo que en la
poliposis nasal. No obstante sería preciso estudiar el comportamiento de la
expresión de Cox-2 a lo largo del tiempo, con y sin estímulos, para comprobar si
192
su respuesta a estímulos inflamatorios está enlentecida como en el caso de la
poliposis bilateral.
Si bien la expresión de ciclooxigenasa no había sido estudiada hasta el
momento en la poliposis antrocoanal, sí se han estudiado los metabolitos del
ácido araquidónico, tanto en la vía de la ciclooxigenasa (6-ceto-PGF1α, el
metabolito de la PGI2), como de la lipoxigenasa (leucotrienos y ácidos 12 y 15hidroxieicosatetraenoico, [12-HETE y 15-HETE]) (Jang YJ, et al. 2000). En este
estudio los niveles de 6-ceto-PGF1α en la mucosa nasal, los pólipos nasales
bilaterales y los antrocoanales no fueron diferentes, lo que se interpretó como un
indicio de que los productos de la vía de la Cox no parecían estar implicados en
la patogenia de la poliposis bilateral ni antrocoanal. En cuanto a los péptidoleucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4), metabolitos de la 5-lipoxigenasa, resultaron
ser indetectables en la mucosa nasal y los pólipos antrocoanales, detectándose
sólo en la poliposis bilateral. Otros productos de la lipoxigenasa, 15-HETE y 12HETE, fueron indetectables en la poliposis antrocoanal pero no en la mucosa
nasal, por lo que los autores del estudio relacionaron una reducción en la vía de
la lipoxigenasa con la patogenia de la PAC.
15. 2. 4. Receptor alfa (RGα) de glucocorticoides.
La acción biológica de los glucocorticoides está mediada por los
receptores de glucocorticoides (RG), que son intracelulares (Reichart HM, et al.
1998). Existen al menos dos isoformas del receptor, alfa y beta, que se originan a
partir del mismo gen mediante empalme (“splicing”) alternativo del producto de
transcripción primaria (Oakley RH, et al. 1996). La forma predominante es la
alfa, que posee capacidad de unirse a la molécula de corticoide y de mediar tanto
193
la activación como la represión de los respectivos genes diana. La isoforma beta
no se une al corticoide y además no tiene actividad sobre los genes diana. La
función de la isofoma beta aún se desconoce, ya que si bien los estudios de
transfección han demostrado que posee una ación de inhibición sobre la forma
activa alfa (Oakley RH, et al. 1996; Bamberger et al. 1995), otros estudios ponen
en duda estos hallazgos (Hecht K, et al. 1997; De Lange P, et al 1999; Brogan IJ,
et al. 1999). Por lo tanto, parece estar en entredicho el papel que pueda
desempeñar la sobreexpresión del RGβ en la resistencia al tratamiento con
corticoides.
Los niveles de expresión de la isoforma beta de RG son del orden de
unas 1000 veces menor que los de la isoforma alfa, que es la vía predominante
del empalme (“splicing”) alternativo (Pujols L, et al 2001; Pujols L, et al 2002).
Esto podría explicar que la isoforma beta no parezca tener una actividad
inhibidora in vivo sobre la acción de represión de genes responsable de la
mayoría de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de la isoforma
alfa (Torrego A, et al. 2004). En nuestro estudio no encontramos una expresión
detectable del RGβ en ninguno de los subtipos tisulares, lo cual está en
concordancia con estos últimos estudios y en contra de la teoría de que los
niveles intracelulares de RGβ interfieran en la función del RGα en pacientes con
enfermedades inflamatorias como el asma o la poliposis nasal.
En cuanto a la expresión de la isoforma alfa del RG en la poliposis
antrocoanal, encontramos que estaba aumentada en la poliposis antrocoanal
respecto a la mucosa nasal y también respecto a los otros dos tipos de poliposis
nasal, la poliposis nasal bilateral y la poliposis asociada a fibrosis quística. Este
hallazgo constituye un primer paso para considerar la inclusión de los
194
corticoides en el arsenal terapéutico de la poliposis antrocoanal. En los últimos
años ya se ha comprobado la efectividad de este tratamiento en los pólipos
nasales de la fibrosis quística (Hadfield PJ, et al. 2000b) a pesar de que se había
dado por sentado que estos pólipos no respondían al tratamiento corticoideo
(Kramer MF, et al. 1999). No obstante, todavía no se han realizado estudios
clínicos del tratamiento con corticoides en la poliposis antrocoanal.
Cabría esperar que en aquellos grupos en los que existe un carácter
inflamatorio mayor, como la poliposis nasal asociada al asma y más aún la
asociada a intolerancia a aspirina, podría tener una expresión diferente del RG,
debido a su diference respuesta al tratamiento. En nuestro estudio no se
encontraron diferencias en los niveles de expresión de RGα en los grupos de
poliposis nasal con y sin asma, con o sin intolerancia a la aspirina. En otros
estudios la expresión de RGα en pacientes con asma inestable era incluso
superior al de los asmáticos estables e individuos sanos (Torrego A, et al. 2004).
Sería de esperar una correlación directa entre la expresión de RGα y la
sensibilidad a los corticoides. No obstante, la expresión del receptor no ha de
estar necesariamente relacionada con su actividad, la cual puede encontrarse
alterada por una reducción de su capacidad de unión al corticoide o por otros
mecanismos que podrían interferir en la translocación del receptor activado
hacia el núcleo celular o su interacción con los factores de transcripción.
195
15.3.
Tercer
Estudio
(Hospital
Clinic/Universidad
de
Amsterdam)
15. 3. 1. Células proinflamatorias.
Este estudio analiza la presencia de células proinflamatorias mediante la
expresión en la poliposis antrocoanal (PAC) de marcadores celulares: BB-1
(basófilos), triptasa y CD-117 (mastocitos), BMK13 (eosinófilos), CD68
(monocitos/macrófagos). No se encontró expresión en el epitelio, mientras que
en la submucosa la infiltración inflamatoria fue menor que en la mucosa nasal, la
poliposis nasal bilateral o la poliposis asociada a fibrosis quística (tabla 16).
Tabla 16. Resumen de la expresión inflamatoria en los distintos grupos de pólipos.
MN, mucosa nasal; PN, pólipos nasales; ATA, asma tolerante a aspirina; AIA, asma
intolerante a aspirina; FQ, fibrosis quística; PAC, pólipos antrocoanales.
TRIPTASA
Epitelio
CD117
Submucosa
Epitelio
Submucosa
BMK13
Epitelio
Submucosa
BB-1
Epitelio
Submucosa
CD68
Epitelio
Submucosa
MN
↓
=
↓
=
↓
=
↓
=
=
↓
PN
↓
=
↓
↓
↑
↑
↓
=
=
↓
FQ
↓
=
↓
=
↓
=
↓
=
=
=
PAC
↓
=
↓
↓
↓
=
↓
↓
=
↓↓
El anticuerpo monoclonal BB-1 es un marcador específico de basófilos
(McEuen AR, 1999), que parece reaccionar con el contenido de sus gránulos. En
nuestro estudio se encontró una menor infiltración por basófilos en la PAC en
comparación con la mucosa nasal, la poliposis nasal y la fibrosis quística.
196
Los marcadores de mastocitos (triptasa y CD117) sin expresión en el
epitelio de la PAC, también se expresaron con menor intensidad en la
submucosa. En el grupo de poliposis bilateral la expresión fue baja en el epitelio,
al igual que en la mucosa, pero más aún en la submucosa.
El infiltrado eosinofílico (BMK13) en la poliposis antrocoanal fue similar
al de la mucosa y al grupo con fibrosis quística, tanto en el epitelio como en la
submucosa, y significativamente menor al de la poliposis bilateral, sobre todo
con asma y aún menor al del grupo intolerante a la aspirina.
No existen en la literatura científica estudios sobre la infiltración de
células inflamatorias en la PAC mediante inmunohistoquímica. Özcan observó
mediante microscopia electrónica un predominio de linfocitos, células
plasmáticas y neutrófilos en la PAC, y una eosinofilia significativamente menor
que en la poliposis bilateral (Özcan C, et al. 2004), lo que confirma los hallazgos
de Heck mediante microscopia óptica (Heck WE, 1950).
Diferentes estudios han investigado la presencia y activación de los
mastocitos en la poliposis bilateral. Di Lorenzo comprobó que la triptasa estaba
sobreexpresada en lavados nasales de pacientes con poliposis nasal en
comparación con los de rinitis alérgica (Di Lorenzo G, et al. 2001). Sin embargo,
la expresión mediante inmunohistoquímica de otro marcador de mastocitos, el
CD117, no fue significativamente diferente en pacientes con asma y rinitis
alérgica, rinitis alérgica aislada, atopia sin asma ni rinitis o pacientes no atópicos
(Braunstahl GJ, et al. 2003). En otro estudio se comprobó que el CD117 esta
sobreexpresado en el angiofibroma nasal juvenil respecto de la poliposis nasal,
indicando el distinto papel de los mastocitos en una y otra enfermedad (Zhang
PJ, et al. 2003). En nuestro estudio, al igual que en el de Braunstahl, no se
197
encontraron diferencias de expresión de CD117 en poliposis con y sin asma.
Aunque no de forma significativa, la expresión en el subgrupo de asmáticos
intolerantes a aspirina fue más baja que en los tolerantes. Este hallazgo está en
concordancia con el concepto de la poliposis bilateral como una enfermedad
inflamatoria mediada fundamentalmente por eosinófilos. De hecho, en nuestro
estudio encontramos un mayor infiltrado eosinofílico en poliposis con asma y
mayor aún en el subgrupo con intolerancia a la aspirina.
Esta correlación de la eosinofilia con la intensidad de la enfermedad
inflamatoria ha sido comentada repetidamente, existiendo en pacientes con asma
una correlación con la intensidad de la enfermedad (Motojima S, et al. 1993; Sur
S, et al. 1995; Di Franco A, et al. 2003), la hiperreactividad bronquial (Robinson
DS, et al. 1993) y la respuesta a los glucocorticoides (Corrigan CJ, et al. 1993).
Recientemente se ha descrito la creación artificial transgénica de una estirpe de
ratones con una deficiencia congénita de eosinófilos (ratones PHIL), en los que
se comprobó que no aparecía eosinofilia pulmonar inducida por la provocación
bronquial con ovoalbúmina y que sí se producía en los ratones sin deficiencia de
eosinófilos (grupo “salvaje” o wild type) (Lee JJ, et al. 2004). No obstante, la
metaplasia de células caliciformes y la acumulación de moco, si bien menores
que en el grupo “salvaje”, eran aún significativamente mayores a los de los
ratones no sensibilizados con ovoalbúmina, lo cual sugiere que en este proceso
intervienen tanto mecanismos dependientes de eosinófilos como de otros
granulocitos. En otro trabajo realizado con ratones con deficiencia de eosinófilos
(∆dbl GATA), se comprobó que la ausencia de esta estirpe no reducía la
hiperreactividad ni la secreción mucosa de la vía aérea, pero sí disminuía el
depósito peribronquial de colágeno y el aumento del músculo liso, rasgos del
198
remodelado tisular propios del asma (Humbles AA, et al. 2004). El trabajo con
modelos como este podrá proporcionar una nueva información en la patogenia
de las enfermedades mediadas por eosinófilos.
15. 3. 2. Interleucinas
Tabla 17. Resumen de la expresión de interleucinas en los distintos grupos de pólipos.
MN, mucosa nasal; PN, pólipos nasales; ATA, asma tolerante a aspirina; AIA, asma
intolerante a aspirina; FQ, fibrosis quística; PAC, pólipos antrocoanales.
IL-4
Epitelio
Submucosa
IL-5
Epitelio
Submucosa
IL-6
Epitelio
Submucosa
MN
↓
↑
↓
=
↓
↓
PN
↓
=
↓
↑
↓
↓
FQ
↓
=
↓
↑↑
↓
↑
PAC
↓
↑
↓
↑
↓
↑
IL-4. La IL-4 es producida por linfocitos T “helper”, eosinófilos,
basófilos y probablemente mastocitos (Borish LC, et al. 2003) regula, junto con
la IL-13 y los Th1, el cambio en los linfocitos B del isotipo IgM al IgE. Así
mismo, interviene en la diferenciación de los lonfocitos Th “naive” (Th0) en
linfocitos Th2, implicados en la respuesta alérgica tipo I (Li-Weber M, et al.
2003) e impide la apoptosis de los linfocitos T (Vella A, et al. 1997). La
comprobación de que la IL-4 es capaz de desencadenar la producción de IL-6 y
de eosinófilos y neutrófilos en individuos sanos, sugiere que la IL-4 es capaz de
modular también la respuesta inflamatoria de tipo no alérgico, además de su ya
comentada función en la promoción de la síntesis de IgE durante la respuesta
alérgica (Alexis N, et al. 2002).
199
Mediante inmunohistoquímica, nuestro estudio encuentra que la IL-4 no
se expresa en el epitelio de la mucosa nasal ni en ninguno de los tipos de pólipos
nasales, incluidos los antrocoanales. Sin embargo, su expresión fue algo mayor
en la submucosa tanto en el grupo de mucosas nasales como en el de poliposis
antrocoanal. Recientemente se ha demostrado que la IL-4 es capaz de provocar
en pólipos nasales la producción de eotaxina-2, un factor quimiotáctico muy
potente y específico de los eosinófilos (Lezcano-Meza D, et al. 2003). No
obstante, otros estudios han encontrado que la poliposis nasal asociada a alergia,
pero no la no alérgica, mostraba una sobreexpresión de la IL-4 (Hamilos DL, et
al. 1995). Ello está en concordancia con la comentada actividad proalérgica de la
IL-4. En contraposición, un estudio no encontró IL-4 en la poliposis nasal ni en
la mucosa nasal de control (Bachert C, et al. 1997b). Todo ello sugiere que la IL4 no tiene una gran implicación en la patogenia de los pólipos nasales.
IL-5. Este es el factor quimiotáctico de los eosinófilos más importante,
producido por linfocitos T “helper”, mastocitos y eosinófilos. Además de la
acción quimiotáctica, la IL-5 posee una potentacción de activación sobre los
eosinófilos, aumentando su citotoxicidad (Borish LC, et al. 2003). También
aumenta la respuesta de los eosinófilos a las quimiocinas y a las integrinas,
favoreciendo su unión a las células endoteliales que expresan VCAM-1. Otro
efecto de la IL-5 es aumentar la supervivencia de los eosinófilos inhibiendo su
apoptosis (Rothenberg ME, et al. 1989).
No existen estudios previos que analizen la expresión de la IL-5 en la
poliposis antrocoanal. En nuestro estudio hallamos que la expresión de IL-5 en
la poliposis antrocoanal, al igual que en los otros tipos de pólipos, fue más
200
elevada que en la mucosa nasal. En la submucosa encontramos que la IL-5
estaba elevada en todos los tejidos patológicos respecto a la mucosa nasal. En
estudios previos se había comprobado mediante ELISA la sobreexpresión de IL5 en poliposis bilateral en comparación con la mucosa nasal, señalando una
importate implicación de esa interleuquina en el desarrollo de la poliposis nasal
(Bachert C, et al. 1997b).
En nuestro grupo de PAC encontramos una infiltración eosinofílica
similar a la de la mucosa nasal y claramente inferior a la de los pólipos nasales.
Nos encontramos pues con dos grupos de tejidos que, aún teniendo ambos una
expresión elevada de IL-5, tienen un nivel de eosinofilia claramente diferente.
Además, hemos visto que en el estudio 2 la expresión de IL-5Rα en la poliposis
antrocoanal fue ligeramente superior a la de la mucosa nasal, aunque no
significativamente, y marcadamente inferiores a los de la poliposis nasal
bilateral. Estos tres hallazgos podrían explicarse por el papel protector ante la
degradación de la IL-5 que se podría atribuir al IL-5Rα soluble, el cual
aumentaría la vida media de la IL-5 circulante, favoreciendo globalmente su
acción, en lugar de ejercer una actividad anti IL-5. De esta manera los pólipos
nasales bilaterales, aún teniendo unos niveles de IL-5 similares a la poliposis
antrocoanal, podría desarrollar una eosinofilia significativamente mayor.
Tomando en consideración la hipótesis anti IL-5 del IL-5Rα soluble,
sería de esperar que, siendo la expresión de IL-5 similar en poliposis nasal y
poliposis antrocoanal y la expresión de IL-5Rα soluble superior en la poliposis
nasal, la eosinofilia fuese mayor en los poliposis antrocoanal.
Otra explicación para este fenómeno podría ser la presencia de otros
estímulos eosinofílicos en el grupo con pólipos nasales bilaterales. Como
201
comentamos más arriba, la eotaxina posee esta propiedad y la IL-4 tiene
capacidad de síntesis de eotaxina-2, pero no encontramos una expresión de IL-4
en los pólipos nasales bilaterales más elevada que en los pólipos antrocoanales.
De todos modos, la existencia de otras moléculas con capacidad eosinofílica
podrían explicar por qué encontramos abundancia de eosinófilos en la PN, pero
no explicaría por qué no existe una marcada eosinofilia en el grupo de la PAC si
los niveles de IL-5 son similares a los de la PN.
IL-6. La fuente más importante de IL-6 la constituyen los fagocitos
mononucleares (Akira S, et al. 1993), aunque puede ser también producida por
los linfocitos T y B, fibroblastos, células epiteliales, endoteliales, queratinocitos,
hepatocitos y células de la médula ósea. La IL-6 interviene en la diferenciación
de los linfocitos B hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos (Borish
LC, et al. 2003). Además produce activación, crecimiento y diferenciación de los
linfocitos T. Por otra parte, la IL-6 se considera el mayor inductor de síntesis de
proteínas de fase aguda por parte del hígado. La IL-1 comparte con la IL-6 la
capacidad de producir pirexia y proteínas de fase aguda, aunque la IL-6 ejerce
también acciones antiinflamatorias, inhibiendo la síntesis de IL-1 y de Factor de
Necrosis Tumoral (TNF).
No existen trabajos previos que estudien la expresión de la IL-6 en
poliposis antrocoanal. En nuestro estudio no encontramos expresión de IL-6 en
el epitelio de poliposis antrocoanal, al igual que en la mucosa nasal y en la
poliposis nasal. En la submucosa, encontramos unos niveles de IL-6 superiores a
los de la mucosa nasal y la poliposis nasal, y similares a los de la fibrosis
quística. No obstante sí hay estudios en los que se encuentra una expresión
202
aumentada de IL-6 en individuos sanos que reciben una estimulación intranasal
con IL-4 (Alexis N, et al. 2002), así como in vitro (Denizot Y, et al. 1999; Nasu
K, et al. 2001). Nuestro estudio también obtuvo resultados en la misma línea, al
encontrar una sobreexpresión de IL-4 en los pólipos antrocoanales, que también
sobreexpresan la IL-6, subrayando la relación entre IL-4 y IL-6.
203
15. 3. 3. IgE total
La IgE es la inmunoglobulina directamente implicada en los procesos
patogénicos alérgicos. Desde antiguo se supuso que la poliposis nasal respondía
a un mecanismo relacionado con la atopia, hasta que el estudio de Settipane
demostró que la poliposis nasal era más frecuente en pacientes no atópicos que
en pacientes atópicos (Settipane GA, et al. 1977). Actualmente está en discusión
la importancia de la producción local de IgE en el desarrollo de la poliposis
nasal.
En el estudio de expresión de la IgE total en la poliposis antrocoanal
encontramos que, tanto en epitelio como en submucosa, era inferior a la de la
poliposis nasal, mientras en la submucosa era similar a la mucosa nasal y la
fibrosis quística.
Estos resultados sugieren que la IgE está relacionada con el desarrollo de
poliposis antrocoanal en menor grado que con el de los pólipos nasales
bilaterales. No encontramos trabajos previos que estudiasen la expresión de IgE
total en pólipos antrocoanales. No obstante, tenemos como referencia la
positividad en las pruebas de alérgia cutánea que es similar a las de la población
general tanto en nuestra serie como en las series bibliográficas, si bien estas
pruebas no se habían llevado a cabo en un porcentaje alto ni en nuestros
pacientes ni en los estudiados en la bibliografía.
Bachert encontró que la concentración de IgE total en pólipos nasales
estaba correlacionada directamente con parámetros de inflamación eosinofílica,
que incluían IL-5, proteína catiónica eosinofílica, leucotrieno (LT) C4/E4,
recuento de eosinófilos y receptor de IgE soluble de baja afinidad (CD23s)
204
(Bachert C, et al. 2001). De forma llamativa la IgE no estaba correlacionada con
la positividad en las pruebas cutáneas alérgicas. Este hallazgo puede explicarse
mediante la producción de IgE local en el tejido polipoideo. Se ha comprobado
que en la mucosa nasal existe un cambio de isotipo de cadena pesada hacia IgE,
inducido no sólo por la provocación con alergenos, sino por la expresión crónica
en pacientes con rinitis alérgica durante la estación polínica (Cameron LA, et al.
1998). También se ha demostrado un aumento del ARNm para IL-4, de la
cadena pesada de IgE, y del ARN promotor de la cadena pesada de IgE tras la
exposición a alergenos (Durham SR, et al. 1997). Estos estudios evidencian la
producción local de IgE total en la mucosa nasal.
En nuestro estudio los niveles de expresión de IgE en la poliposis nasal
fueron superiores a los de la mucosa, en la misma línea del trabajo realizado por
Bachert. Nosotros obtuvimos unos niveles de IgE total en poliposis nasal más
bajas en la poliposis con asma, sobre todo en intolerantes a la aspirina, que en
poliposis sin asma. Según esto, la IgE tisular no parece estar correlacionada con
la intensidad de la enfermedad inflamatoria, como sucedía con los eosinófilos.
Como hemos visto anteriomente, la IL-4 está implicada en el desarrollo
de la respuesta alérgica y el cambio de isotipo para la síntesis de IgE. Nosotros
no encontramos que la IL-4 estuviera relacionada con la expresión de IgE. Si
bien los niveles de IL-4 en la poliposis bilateral fueron más bajos que en la
mucosa nasal, ocurrió lo contrario con la expresión de IgE. Bachert encuentra
también esta discrepancia (Bachert C, et al. 2001). De todos modos, se ha
demostrado que sólo se precisa una mínima cantidad de IL-4 para inducir la
síntesis de IgE en presencia de IL-5 (Pene J, et al. 1988; Pene J, et al. 1989), y
que la IL-13 puede sustituir a la IL-4 en este efecto (Pawankar R, et al. 1997).
205
Además, se ha demostrado un aumento en la producción de IgE en linfocitos de
pacientes con rinitis estacional en ausencia de IgE exógena mediante la
inducción con superantígenos de S. aureus (Hofer MF, et al. 1999; Leung DY, et
al. 1999).
En cuanto a la relación de la IgE total y la IgE específica para
enterotoxinas de S. aureus, encontramos que en ambos casos la expresión en
pólipos antrocoanales era similar a la de la mucosa nasal. También hallamos un
paralelismo en el grupo de poliposis nasal, cuyos niveles de expresión eran
superiores a los de la mucosa nasal tanto en la IgE total como en la específica
para SAE.
206
16. Conclusiones
16. 1. Conclusiones
1. Nuestra población de pacientes con pólipos antrocoanales tienen una edad, una
tasa de papiloma invertido y un porcentaje de anosmia más elevado si se
compara con las series de pólipos antrocoanales publicadas hasta el momento en
la literatura científica.
2. Los niveles de IgE específica contra enterotoxinas de S. aureus en los pólipos
antrocoanales son indetectables, por lo que no parece tener un papel relevante en
su patogenia.
3. La IL-5Rα demostró una expresión en el grupo de pólipos antroconales muy
inferior a la de los pólipos bilaterales, por lo que no parece intervenir claramente
en la etiopatogenia de los pólipos antrocoanales, y sí en la poliposis bilateral.
4. La expresión de la ciclooxigenasa (Cox-1 y Cox-2) está alterada en los pólipos
antrocoanales, pudiendo ser relevante en el mecanismo que los produce.
5. Los pólipos antrocoanales expresan la isoforma alfa activa del receptor de
glucocorticoides por lo que el uso de corticoides en su tratamiento podría ser
potencialmente útil.
6. El patrón de infiltrado celular inflamatorio de la poliposis antrocoanales es
mucho más pobre en eosinófilos que el de la polipósis nasal bilateral.
7. A pesar de que los niveles de expresión de IL-5 fueron similares a los de la
poliposis nasal bilateral, la expresión de IL-4 e IL-6 fue superior en la poliposis
antrocoanal. Esto remarca la idea de que estas dos lesiones poseen una expresión
inflamatoria diferente.
8. La IgE total no se encuentra alterada en los pólipos antrocoanales, por lo que no
parecen tener un papel relevante en su patogenia.
209
16. 2. Conclusión final
El pólipo antrocoanal demuestra unas características epidemiológicas, y un
patrón inflamatorio diferente a la poliposis nasal bilateral y la poliposis asociada a
fibrosis quística.
210
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252
Adenda
255
MN, mucosa nasal
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
ILRalfa
< 39
249; 41 - 853
218; 39 - 1123
249; 47 – 754
213; 128 – 310
84; 41 – 293 Ω
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN, mucosa nasal
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
Estudio 2. Valores de PCR. Unidades expresadas en expresada en 106 moléculas de ADNc/µg de
ARN total para Cox-1 y Cox-2; y 105 moléculas de ADNc/µg de ARN total
para RGalfa (mediana; p25 – p75).
Cox-1
Cox-2
RGalfa
2,9
;
1,9
–
4,7
0,7
;
0,3
–
1,9
2,1; 1,4 – 2,7
MN
2,2; 1,2 – 3
1,2; 0,3 – 2,1
3; 2 – 5,4
PN
1,5; 0,6 – 2,6
3,2; 2 – 5,2
ATA 2,3; 1,1 – 3,4
0,3; 0,2 – 1,7
2,7; 1,7 – 9,9
AIA 2,2; 1,1 - 3
2,4; 1,6 – 3,7
1,1; 0,7 – 4,3
1,1; 0,9 – 1,8 *; Ω
FQ
4,4; 2,9 – 7,2 Ω, §
2,5; 1,8 – 7,2 Ω, §
5,4; 4,5 – 6,6 *, Ω, §
PAC
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN
SAEIgE
< 0,35
0,6; 0,35 – 1,4 *
PN
ATA 0,8; 0,35 – 2,2
AIA 0,5; 0,35 – 1,2
< 0,35
FQ
< 0,35
PAC
Estudio 2. Valores de ELISA. Unidades expresadas en KU/l (mediana; P25-P75)
257
Sin asma
Con asma
ATA
AIA
0
0,6; 0,1 – 1,2 **
0,5; 0,1 – 1,1 *
0,9; 0,1 – 1,2 *
2,7; 0 – 12
0,8; 0,1 – 1,2 *
0,3; 0,2 – 0,6 *
0,4; 0 – 1
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
†, p < 0,05 (Respecto a sin asma)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
FQ
PAC
MN
PN
Epitelio
30,5; 23,7 – 41,7
22,1; 15,3 – 35,6
22,4; 16,1 – 34,1
18; 5,5 – 35,8
*
81,9; 8,9 – 133
17,6; 5,5 – 26
30,9; 26,6 – 40,3
17,7; 14,9 – 34,5
Submucosa
Epitelio
CD117
CD117
50; 31,8 – 64,2
26; 15,9 – 49
*
32; 17,7 – 53 *
25,5; 11,2 – 48,3 *
44,1; 21 – 89,6
22; 8 – 40,7
*
43; 36,3 – 86,4 Ω
28,8;13 – 68,4 §
Submucosa
MN, mucosa nasal
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
1,2; 0,2 – 3,7
1,1; 0,1 – 4
1,5; 0,5 – 5
0,6; 0 – 3,9
0,6; 0,2 – 6,3
0,7; 0 – 3,9
0,3; 0,1 – 1
1,5; 0,3 – 1,9
Estudio 3. Valores expresados en (Mediana; p25 – p50).
TRIPTASA
TRIPTASA
259
0; 0 - 1,5
0,9; 0 – 2
0,6; 0 – 1,7
1,3; 0 – 3
0,2; 0 – 1,8
1,4; 0 – 4,4
0,1; 0 – 0,8
0
Ω
5,1; 0,2 – 74,1
84; 32,4 – 149,7 ***
74,8; 9,5 – 131,6 **
108; 42,9 – 168,2 †
86,7; 38,9 – 105
145; 46,8 – 230,3
12,9; 5,8 – 35,2 ΩΩ
8,2; 4,7 – 22,4 ΩΩΩ
Submucosa
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
†, p < 0,05 (Respecto a sin asma)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN
PN
Sin asma
Con asma
ATA
AIA
FQ
PAC
Epitelio
0
0
0
0
0
0
0
0
Epitelio
Estudio 3. Valores expresados en (Mediana; p25 – p50).
BMK13
BMK13
BB-1
†
2,2; 1,4 – 2,5
1,5; 0,5 – 2,2
0,9; 0,4 – 1,7
2; 0,9 – 2,6 †
2; 1,8 – 2,3
1,4; 0,7 – 2,8
1,8; 1,6 – 2,1
2,7; 0,9 – 5,3
Epitelio
CD68
MN, mucosa nasal
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
2,6; 0,2 – 6,9
2; 0 – 5
1,1; 0 – 2,9
3,7; 0,4 – 9,25
4,2; 3,6 – 11,6
2,2; 0 – 9,3
2,4; 1,6 – 3,7
0,3; 0 – 1,2 §§
Submucosa
BB-1
107; 74 – 208
121,4; 73,5 – 151,7
101,7; 69,4 – 152,5
139,4; 104,2 – 155
147; 140 – 151
127; 85,1 – 169
169,3; 115,4 – 251,9 Ω
76; 72 – 133
Submucosa
CD68
261
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
†, p < 0,05 (Respecto a sin asma)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN, mucosa nasal
MN
PN
Sin asma
Con asma
ATA
AIA
FQ
PAC
Estudio 3. Valores expresados en (Mediana; p25 – p50).
Cox-1
Cox-1
epitelio
submucosa
16,4; 13,4 – 24
0
0,3; 0 – 1,3
20,7; 16 – 31
0,2; 0 – 1,1
18,7; 15,4 – 26,7
0,3; 0,1 – 4)
24; 16,4 – 48,4
8,3; 0 – 12,4
41,4; 22,2 – 69,8
0,2; 0,1 – 0,9
17,3; 12 – 26,4
0,3; 0,1 – 1
24,8; 15,6 – 27,4
3,3; 0,4 – 9,4 Ω
27,8; 12,6 – 80,9 §
Cox-2
submucosa
4,5; 0 – 16,6
0,7; 0 – 1,6
0,7; 0 – 1,2
0,7; 0 – 3,4
0,6; 0 – 1,4
0,8; 0 – 4
0,5; 0 – 1,4
1,1; 0,3 – 2,7
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
0
0,21; 0 – 1,2
0,3; 0 – 1,7
0,1; 0 – 0,8
0,1; 0 – 0,7
0,2; 0 – 1
1,4; 0,1 – 2,8
0; 0 – 1,1
Cox-2
epitelio
263
Sin asma
Con asma
ATA
AIA
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
†, p < 0,05 (Respecto a sin asma)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN, mucosa nasal
FQ
PAC
MN
PN
IgE
submucosa
24,4; 4,5 – 50,5
41,25; 19,9 – 76,68
45,3; 22,3 – 69,6
35,7; 17,7 – 86
40,3; 21,6 – 81,8
30,4; 12,9 – 96
18; 13,9 – 45,6
23,5; 1,4 – 51,7
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
Estudio 3. Valores expresados en (Mediana; p25 – p50).
IL-4
IL-4
IgE
epitelio
submucosa
epitelio
5,2; 1 – 12,7
0
0
1; 0 – 3
2,5; 0 – 10,6 **
0
0,8; 0 – 2,4
1,8; 0 – 3,3
0
1,2; 0 – 8,3
5,1; 0 – 12
0
2,1; 0,4 – 17,1
5,7; 0,7 – 9,2
0
1; 0 – 8,3
5,1; 0 – 16
0
1,1; 0,2 – 4,3
0
0
Ω
3,4; 0 – 4
0,1; 0 – 1,6
Ω
0
265
*, p < 0,05 (Respecto a mucosa)
Ω, p < 0,05 (Respecto a PN)
†, p < 0,05 (Respecto a sin asma)
‡, p < 0,05 (Respecto a ATA)
§, p < 0,05 (Respecto a FQ)
MN
PN
Sin asma
Con asma
ATA
AIA
FQ
PAC
IL-6
submucosa
0; 0 – 1,5
0,6; 0 – 2,9
0,5; 0 – 1,7
0,5; 0 – 4
2,7; 1,1 – 8
*, †
0,2; 0 – 3,3
7,1; 0,8 – 10,8 *, Ω
8,2; 0 – 21,7
MN, mucosa nasal
PN, pólipos nasales
ATA, asma tolerante a aspirina
AIA, asma intolerante a aspirina
FQ, fibrosis quística
PAC, pólipos antrocoanales
Estudio 3. Valores expresados en (Mediana; p25 – p50).
IL-5
IL-5
IL-6
epitelio
submucosa
epitelio
0; 0 – 0,1
4,7; 1,2 – 9,5
0
8,9; 4 – 24,3
*
0
*
0
8; 2 – 17
0
0
9,3; 5,3 – 27,1
0
0
13,2; 6,3 – 25,4
0
0
7,8; 3,9 – 29,7
0
0
21,5; 5,8 – 58,5 **
0,6; 0 – 1,7
0
0; 0 – 0,3
ΩΩ
15,7; 1,5 – 23,9
0