CISATRACURIO, BESILATO DE. SOLUCIÓN INYECTABLE

MONOGRAFÍA NUEVA
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
febrero y hasta el 31 de marzo de 2016, lo analicen, evalúen y
envíen sus observaciones o comentarios en idioma español y
con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Río
Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código postal 06500,
México, D.F. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: [email protected].
CISATRACURIO, BESILATO DE. SOLUCIÓN
INYECTABLE
Solución estéril de besilato de cisatracurio (C65H82N2O18S2)
equivalente a no menos del 90.0 % y no más del 110.0 % de la
cantidad de cisatracurio (C53H72N2O12), indicada en el
marbete. Envases de dosis múltiple puede contener alcohol
bencílico.
SUSTANCIAS DE REFERENCIA. Alcohol bencílico, besilato
de cisatracurio, mezcla para aptitud del sistema de besilato de
cisatracurio;
R-trans-R’-trans-atracurio[(1R,1’R,2S,2’S)-2,2’(3,11-dioxo-4,10-dioxatridecametíleno)bis(1,2,3,4-tetrahidro-6,7dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium) dibencenosulfonato.] y
R-cis-R´-trans-atracurio [(1R,1´R,2R,2´S)-2,2´-(3,11-dioxo-4,10dioxatridecametileno) bis (1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil1-veratrilisoquinolinium) dibencenosulfonato].
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A. MGA 0351.
Preparación de referencia. Preparar una solución que contenga
3 mg/mL de la SRef de besilato de cisatracurio en cloruro de
metileno.
Preparación de la muestra. Nota: si se forma una emulsión
durante la extracción con cloruro de metileno, usar una centrifuga
para separar las capas.
PARA SOLUCIÓN INYECTABLE QUE NO CONTENGA
ALCOHOL BENCILICO. Transferir un volumen de la solución
inyectable equivalente a 10 mg de cisatracurio a un embudo de
separación adecuado y extraer con 5.0 mL de cloruro de metileno.
Usar la capa inferior de cloruro de metileno.
PARA SOLUCIÓN INYECTABLE QUE CONTENGA
ALCOHOL BENCILICO. Transferir un volumen de la solución
inyectable equivalente a 10 mg de cisatracurio a un embudo de
separación adecuado y extraer con 20.0 mL de acetato de etilo.
Transferir la capa inferior acuosa a otro embudo de separación y
extraer con 5.0 mL de cloruro de metileno. Usar la capa inferior de
cloruro de metileno.
Procedimiento. Agregar varias gotas por separado de la
preparación de referencia y de la preparación de la muestra en
tabletas de bromuro de potasio, evaporar el solvente. Obtener los
espectros de absorción de ambas preparaciones. El espectro
obtenido con la preparación de la muestra corresponde al obtenido
con la preparación de referencia.
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
www.farmacopea.org.mx
[email protected]
B. MGA 0241, CLAR. El tiempo de retención del pico mayor
obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra,
corresponde al obtenido en el cromatograma con la preparación de
referencia, según se indica en la Valoración.
ASPECTO DE LA SOLUCIÓN. La muestra es una solución
transparente y libre de partículas visibles.
PARTICULAS. MGA 0651. Cumple los requisitos.
VARIACIÓN DE VOLUMEN. MGA 0981. Cumple los
requisitos.
pH. MGA 0701. Entre 3.0 y 3.8.
ESTERILIDAD. MGA 0381. Cumple los requisitos.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. No más de
8.17 UE/mg de besilato de cisatracurio.
CONTENIDO DE ALCOHOL BENCÍLICO. MGA 0241, CG
(SI ESTÁ PRESENTE). No menos del 90.0 % ni más del 110 %
de la cantidad indicada en el marbete.
Patrón interno. Preparar una solución de decanol en acetato de
etilo que contenga 4.5 mg/mL de decanol.
Preparación de referencia concentrada. Preparar una solución de
la SRef de alcohol bencílico en agua que contenga 9.0 mg/mL de
alcohol bencílico.
Preparación de referencia. Transferir una alícuota de 5.0 mL de
la preparación de referencia concentrada a un tubo de centrifuga de
50 mL, agregar 20.0 mL de acetato de etilo, tapar el tubo y agitar
bien durante 30 s, dejar separar las fases. Transferir una alícuota de
10 mL de la capa superior (orgánica) y 5.0 mL de la solución de
patrón interno a un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo
con acetato de etilo y mezclar. Esta solución contiene 0.45 mg/mL
de alcohol bencílico.
Preparación de la muestra. Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución de la muestra a un tubo de centrifuga de 50 mL, agregar
20.0 mL de acetato de etilo, tapar el tubo y agitar bien durante 30 s,
dejar separar las fases. Transferir una alícuota de 10 mL de la capa
superior (orgánica) y 5.0 mL de la solución de patrón interno a un
matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con acetato de etilo y
mezclar.
Condiciones del equipo. Columna capilar de silica fundida de
5 m × 0.53 mm, empacada con una capa de fase liquida G16 de
1 m, detector de ionización de flama, temperatura del detector
250 °C, temperatura del inyector 220 °C, temperatura de la
columna 140 °C, gas acarreador helio, velocidad de flujo
5.0 mL/min.
Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo repetidas veces,
volúmenes iguales (1 L) de la preparación de referencia, ajustar
los parámetros de operación y el tamaño de los picos. La resolución
no es menor que 2.0 entre decanol y alcohol bencílico, el coeficiente
de variación no es mayor que 2.0 % para el área del pico
relacionado de alcohol bencílico a decanol. Una vez ajustados los
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parámetros de operación inyectar al cromatógrafo por separados
(1 L) de la preparación de referencia y de la preparación de la
muestra. Obtener sus cromatogramas correspondientes y medir las
áreas bajo los picos. Calcular el porcentaje de alcohol bencílico en
el volumen de muestra tomada por medio de la siguiente fórmula:
(
𝐶𝑟𝑒𝑓
𝐴𝑚
)(
) 100
𝐴𝑟𝑒𝑓
𝐿
Ácido-cis-cuaternario b
(R)-N-metillaudanosino
IMPUREZAS ORGÁNICAS. MGA 0241, CLAR.
Fase móvil, diluyente, solución de aptitud del sistema,
preparación de referencia, preparación de la muestra,
condiciones del equipo. Proceder como se indica en la Valoración.
Solución de sensibilidad. Preparar una solución de la SRef de
besilato de cisatracurio en diluyente que contenga 0.4 g/mL de
besilato de cisatracurio.
Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo por separado volúmenes
iguales (10 L) de la preparación de referencia, de la preparación
de la muestra y de la solución de sensibilidad, registrar los picos
respuesta. Obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular
el porcentaje de cada impureza en el volumen de muestra tomada
por medio de la siguiente fórmula:
o,d
𝐶𝑟𝑒𝑓 929.14
𝐴𝑚
)(
)(
) 100
𝐴𝑟𝑒𝑓
𝐶𝑚 1243.48
Donde:
Am = Área del pico respuesta para cada impureza en la preparación
de la muestra.
Aref = Área del pico respuesta de cisatracurio en la preparación de
referencia.
Cref = Concentración de la SRef de besilato de cisatracurio en la
preparación de referencia en miligramos por mililitro.
Cm = Concentración nominal de cisatracurio en la preparación de
la muestra en miligramos por mililitro.
929.14 = Peso molecular de cisatracurio.
1243.48 = Peso molecular de besilato de cisatracurio.
Criterio de aceptación (véase tabla 1). Descartar cualquier pico
respuesta menor que el pico de la solución de sensibilidad.
Tabla 1
Tiempo de
retención relativo
Besilato a
0.10
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
www.farmacopea.org.mx
[email protected]
0.19
0.22
4.0
---
0.27
5.0
0.40
0.72
-----
0.88
---
1.0
1.19
-----
1.30
1.42
---
h
Benzaldehído i
R-trans-R’-trans
atracurio j,d
R-cis-R’-trans-atracurio
Nombre
4.3
---
d
(R) -laudonosino e
Éster-cismetilcuaternario f,d y
alcohol bencílico g
Alcohol cis-cuaternario
Donde:
Am = Relación del área del pico de alcohol bencílico y la solución
de patrón interno en la preparación de la muestra.
Aref = Relación del área del pico del alcohol bencílico y la solución
de patrón interno en la preparación de referencia.
Cref = Concentración de la SRef de alcohol bencílico en la
preparación de referencia concentrada en miligramos por
mililitro.
L = Alcohol bencílico declarado en el marbete en miligramos
por mililitro.
(
0.13
0.15
Criterio de
aceptación
No más (%)
k,d
Cisatracurio
Compuesto-transmonocuaternario l,d
Trans-monoacrilato m,d
Compuesto-cismonocuaternario a,d
Análogo-cis-cis-triéster
1.47
Cis-monoacrilato p
1.58
2.5
Cualquier producto de
--0.2
degradación individual
no especifico
Total de productos de
--14.4
degradación
a. Este pico se presenta en la tabla y no se reporta o incluye en el total de
productos de degradación.
b. (1R, 2R)-2-(2-carboxietil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1veratrilisoquinilinium bencenosulfonato.
c. (R)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2,2-dimetil-1-veratrilisoquinolinium
bencenosulfonato.
d. Esta es una impureza que es incluida en la tabla solo para identificación.
Esta impureza es controlada en el fármaco No es reportada para el
preparado y no debe ser incluida en el total de productos de degradación.
e. (R)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolina.
f. (1R,2R)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[2-(metoxi-carbonil) etil]-2metil-1-veratrilisoquinolinium bencenosulfonato.
g. Alcohol bencílico eluye con metil éster cis cuaternario. Es monitoreado
usando la prueba para el contenido de alcohol bencílico.
h.
(1R,2R)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(9-hidroxi-3-oxo-4-oxanonil)-6,7dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium bencenosulfonato.
i. Benzaldehído es una degradación del alcohol bencílico y no es incluido
en el total de impurezas.
j.
(1R,1’R,2S,2’S)2,2’-(3,11-dioxo-4,10-dioxatridecametileno)
bis(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-varatrilisoquinolinium)
bencenosulfonato.
k.
(1R.1’R,2R,2’S)-2,2’-(3,11-dioxo-4,10-dioxatridecametileno)
bis
(1,2,3,4-tetrahidro-6.7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinum)
dibencenosulfonato.
l.
(1R,1’R,2S)-2-metil-2,2’-(3,11-dioxo-4-10-dioxatridecametileno)
bis(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1-veratrilisoquinolinium)
dibencenosulfonato.
m.
(1R,2S)-2-(3,11-dioxo-4,10-dioxa-12-tridecenil)-(1,2,3,4-tetrahidro6.7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium) bencenosulfonato.
n. (1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-dioxo-4-10-dioxatridecametileno) bis
(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium)
dibenceno sulfonato.
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o. (1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,7,15-trioxo-4,8,14-trioxa-heptadecametileno)
bis(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium)
bencenosulfonato.
p. (1R, 2R)-2-(3,11-dioxo-4,10-dioxa-12-tridecenil)-(1,2,3,4-tetrahidro6,7-dimetoxi-2-metil-1-veratrilisoquinolinium) benceno sulfonato.
VALORACIÓN. MGA 0241,CLAR.
Solución A. Acetonitrilo:metanol:agua:ácido fórmico anhidro
(21:21:60:1).
Fase móvil. 19.4 g/L de formiato de amonio en solución A, filtrar
con vacío usando un filtro adecuado.
Diluyente. Acetonitrilo:metanol:agua (20:20:60). Agregar 0.4 mL
de ácido fórmico anhidro por 1 L.
Solución de aptitud del sistema. Preparar una solución que
contenga 0.7 mg/mL de SRef mezcla para aptitud del sistema de
besilato de cisatracurio en diluyente.
Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef de
besilato de cisatracurio en diluyente que contenga 0.7 mg/mL de
besilato de cisatracurio.
Preparación de la muestra. Preparar una solución de la muestra
que contenga 0.5 mg/mL de cisatracurio en diluyente.
Condiciones del equipo. Columna de 25.0 cm × 4.6 mm
empacada con L1 de 5 m, detector de luz UV a una longitud de
onda de 280 nm, flujo de 1.5 mL/min.
Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo repetidas veces
volúmenes iguales (10 L) de la solución de aptitud del sistema y
de la preparación de referencia, registrar los picos respuesta. Nota:
véase tabla 1 para los tiempos de retención relativos. La resolución
no es menor que 2.0 entre R-cis-R-trans-atracurio y cisatracurio en
la solución de aptitud del sistema. El factor de coleo no es mayor
que 1.7 para cisatracurio en la preparación de referencia y el
coeficiente de variación no es mayor que 1.5 % en la preparación
de referencia. Una vez ajustados los parámetros de operación
inyectar al cromatógrafo por separado (10 L) de la preparación de
referencia y de la preparación de la muestra; obtener sus
correspondientes cromatogramas y calcular las áreas bajo los picos.
Calcular la cantidad de cisatracurio (C53H72N2O12) en el volumen
de muestra tomado por medio de la siguiente fórmula:
𝐶𝐷 (
𝐴𝑚
929.14
)(
) 100
𝐴𝑟𝑒𝑓 1243.48
Donde:
C = Cantidad de besilato de cisatracurio por mililitro en la
preparación de referencia.
D = Factor de disolución.
Am = Área del pico respuesta de cisatracurio obtenida en el
cromatograma con la preparación de la muestra.
Aref = Área del pico respuesta de cisatracurio obtenida en el
cromatograma con la preparación de referencia.
929.14 = Peso molecular de cisatracurio.
1243.48 = Peso molecular de besilato de cisatracurio.
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
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