vacunados - Vall d`Hebron

VIRUS DEL PAPILOMA
Revisión de la seguridad vacunal
Trabajo realizado por :
Susana Dias Escária
Sara Fernandes
Denise São João
Madalena Marques
INTRODUCCIÓN (I)
El cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente
en las mujeres
 La prevalencia de la infección por el virus del papiloma
humano en España es de un 14,3%
 70% de los casos de cáncer cervical tiene como causa
las infecciones por VPH 16 o 18

Medida profiláctica:
Vacunación
INTRODUCCIÓN (II)

En Junio de 2006 la Food and Drug Administration (FDA)
aprobó Gardasil© - vacuna tetravalente que protege contra
los tipos 6/11/16/18 de VPH

En 2009 fue aprobada la vacuna Cervarix© - vacuna
bivalente que protege contra los tipos 16/18 de VPH

Las vacunas pueden proporcionar en España una protección
alrededor del 80% frente a cánceres invasores de cuello
uterino.
OBJETIVOS DEL TRABAJO
Analizar la seguridad de las vacunas
Seguridad vacunal en base a los estudios
pre-comercialización
Seguridad vacunal pos-comercialización
Estudios realizados poscomercialización
Sistemas pasivos de
farmacovigilancia
MATERIAL Y MÉTODOS
Total de publicaciones
iniciales

Pubmed

Centers for Disease Control and
N= 361
Prevention

Criterios exclusión
- Población animal;
- Período de realización del
estudio anterior al 1998;
- Irrelevancia del tema;
- Bajo nivel de evidencia
cientifica;
Vaccine Adverse Event Reporting
System

Food and Drug Administration

Instituto Nacional de Cáncer

Ministerio de Sanidad

Servicios Sociales e Igualdad

Regulating Medicines and Medical
Devices
- Muestras poblacionales
pequeñas;
- Muestras poblacionales con
comorbilidad;
- Idioma (español o inglés);
- Imposibilidad de acceso;
N= 330
Metanálisis
N=3
Ensayos
clinicos
N=11
Cohortes
N=4
Casos y
controles
N=2
Otros
N=11
ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD
VACUNAL
1.
Estudios Pre-comercialización
2.
Estudios Pos-comercialización
3.
Sistemas pasivos de farmacovigilancia
1. ESTUDIOS PRE-COMERCIALIZACIÓN
Autor/ grupo de
estudio
Villa L., Perez G. et al
(FUTURE II)5
Garland S.,
Hernandez-Avila M.
et al (FUTURE I)6
Fase
del
estudio
III
III
Castellsagué X.,
Muñoz N. et al7
III
Koutsky L., Kavin A.
et al8
III
Población Grupos
(N)
edad
Tipo de
vacuna
País
Periodo de tiempo
Multicentrico (90 sitios en 13
países)
6/2002-5/2003
12167
mujeres
15 - 26
años
HPV6/11/16/18
1/2002-3/2003
5455
mujeres
16 - 24
años
HPV6/11/16/18
6/2004-4/2005
3819
mujeres
24 - 25
años
HPV6/11/16/18
10/1998 – 11/1999
2392
mujeres
16 - 23
años
HPV-16
15 - 25
años
HPV - 16/18
15 - 25
años
HPV 16/18
Multicentrico (62 sitios en 16
países)
Multicentrico (Colombia,
Francia, Alemania, Filipinas,
España, Tailandia e Estados
Unidos)
Estados Unidos
Paavonen J., Naud P.
et al (PATRICIA)9
III
Multicentrico (14 países de
Asia, Europa, América Latina
y América del Norte)
Harper M., Franco E.
et al10
III
Multicentrico (Canadá,
Estados Unidos, Brasil)
5/2004 – 6/2005
18 644
mujeres
7/2000-12/2000
1113
mujeres
ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS
PRE-COMERCIALIZACIÓN
Eventos adversos locales
Eventos
adversos
Eventos adversos
sistémicos
Eventos adversos graves
Eventos adversos para el
embarazo y gestación
EVENTOS ADVERSOS LOCALES (I)



Como eventos adversos locales se consideró dolor en el lugar de la
inyección, eritema, prurito y edema
Aumento de la proporción de individuos con eventos adversos
locales en el grupo de vacunados
El evento local más frecuente fue el dolor en el lugar de la
inyección.
Vacunados
Control
94%
84,40%
86,80%
86,30%
77,90%
76,70%
63%
82,30%
87,70%
64,20%
Villa L., Perez G. et
Garland S.
Castellsagué X.
Koutsky L. & Kavin A. Harper M. & Franco
all (FUTURE II)
Hernandez-Avila & M. &Muñoz N. et all 7
et all8
E. et all10
et all (FUTURE I)6
EVENTOS ADVERSOS LOCALES (II)
EVENTOS ADVERSOS SISTÉMICOS (I)



Eventos adversos sistémicos: síncope, mareo, náuseas, cefalea,
fiebre, urticaria, reacciones de hipersensibilidad, trastornos
gastrointestinales, artralgia, mialgia.
% Eventos adversos sistémicos mujeres inmunizadas > grupo
control
Eventos adversos sistémicos más frecuentes: cefalea y fatiga.
Vacunados
61,4% 60,0%
Control
86,3% 85,9%
65,3% 63,7%
39,5%
Villa L., Perez G. et al. Garland S. Hernandez(FUTURE II)
Avila & M. et al.
(FUTURE I)
36,9%
Castellsagué X. &
Muñoz N. et al.
41,6% 43,5%
Koutsky L. & Kavin A. Harper M. & Franco E.
et al.
et al.
EVENTOS ADVERSOS SISTÉMICOS (II)
RR = 1,07
EVENTOS ADVERSOS SISTÉMICOS (III) - FIEBRE

Aumento de la incidencia de fiebre en el grupo de
vacunados, RR 1,3 (IC 95%: 1,14-1,54).
85,2%
13,5%
Vacuna
88,5%
13,3%
10,2%
Control
10,3%
1,3%
Fiebre
<37,8ºC
37,8ºC a <38,9ºC
1,0%
38,9ºC a <39,9ºC
0,2%
0,2%
39,9ºC a <40,9ºC
0,0%
0,1%
≥40.9ºC
EVENTOS ADVERSOS GRAVES (I)



Eventos adversos graves: hospitalización o prolongamiento de
hospitalización preexistente, discapacidad permanente, enfermedad
que amenace la vida, anomalías congénitas, muerte o necesidad de
intervención médica o quirúrgica para evitar el evento..
% Eventos adversos graves mujeres inmunizadas ≅ grupo
control
Eventos adversos graves más frecuentes: infecciones, intoxicaciones,
trastornos relacionados con el embarazo/enfermedades perinatales.
8,0%
Vacunados
8,0%
Control
4,0%
1,8%
0,7%
1,7%
0,9%
Villa L., Perez G. et
al. (FUTURE II)
3,5%
0,7%
Garland S.
Hernandez-Avila &
M. et al. (FUTURE I)
0,8%
Castellsagué X. &
Muñoz N. et al.
0,4%
0,3%
Koutsky L. & Kavin Paavonen J. & Naud Harper M. & Franco
A. et al.
P. et al. (PATRICIA)
E. et al.
EVENTOS ADVERSOS GRAVES (II)
EMBARAZO Y GESTACIÓN

Aborto Espontáneo
Vacuna
18,2%

Anomalías Congénitas
- Frecuencia similar en ambos
grupos
Control
- Anomalías diversificadas y
consistentes con la población
general
19,5%
11,5%
Vacuna
Control
10,2%
2,0%
1,5%
S. Wacholder & B.E. Chen et al.
S.M. Garland & K.A. Ault et al.
S. Wacholder & B.E. Chen et al.
Los datos de los estudios realizados hasta el momento son
insuficientes para recomendar el uso de Cervarix© o Gardasil©
durante el embarazo. Se recomienda posponer la vacunación hasta
después del término del mismo.
Ficha técnica Cervarix© /Gardasil© (AME)
ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD
VACUNAL
1.
Estudios Pre-comercialización
2.
Estudios Pos-comercialización
3.
Sistemas pasivos de farmacovigilancia
2. ESTUDIOS POS-COMERCIALIZACIÓN
Autor/ grupo de
estudio
Tipo de
estudio
País
Período
de tiempo
Arnheim-Dahlstrom L.,
Pasternak B. et al20
Cohortes
Multicentrico
(Dinamarca y
Suecia)
10/2006 –
12/2010
Klein N., Hansen J. et
al 19
Cohortes
California
8/2006 –
3/2008
Población
(N)
997585 mujeres
(696420 dosis)
189629 mujeres
(346972 dosis)
Grupos
edad
Tipo de
vacuna
Eventos adversos
10 – 17 años
HPV 6/11/16/18
Autoinmunes;
Neurológicos;
Tromboembolismo
venoso
9 – 26 años
HPV 6/11/16/18
Visitas urgencias y
hospitalizaciones
Sd. Guillain-Barre;
AVC;
Tromboembolismo
venoso;
Apendicitis;
Anafilaxia;
Convulsiones;
Síncope;
Reacciones alérgicas
Gee J., Naleway A. et
al21
Cohortes
Estados
Unidos
8/2006 10/2009
600559 dosis
9 - 26 años
HPV 6/11/16/18
Chao C., Klein N. P. et
al 22
Cohortes
California
2006-2010
189629 mujeres
346972 dosis
todas las
edades
HPV 6/11/16/18
Brotherton J., Gold
Mike S. et al23
Casos y
Controles
Australia
2007
269680 dosis
15-25 años
HPV 6/11/16/18
Anafilaxia
Ojha Rohit P., Jackson
Bradford et al 24
Casos y
Controles
Estados
Unidos
2010-2012
14822
notificaciones
9-26 años;
hombres y
mujeres
HPV 6/11/16/18
Sd. de Guillain-Barre
Autoinmunes
EVENTOS ADVERSOS (I)

Síncope
Estudio
Gee J., Naleway A. et al21
Nº de casos en el
610 casos/ 351630 dosis
grupo vacunado
administradas
Nº de casos en el
220 casos/ 146833 dosis
grupo control
administradas (otra vacuna)
RR (IC 95%) o OR
RR 0,86
Klein N., Hansen J. et al 18
24,2 casos/ 1000 personas/ año
4,0 casos/ 1000 personas/ año
OR 6,0 [IC 95% 3,9-9,2]
o No hay un aumento estadísticamente significativo en el riesgo
relativo de síncope cuando se comprar con la administración de
otras vacunas.
o Hay un aumento del riesgo de síncope en un periodo posvacunación cuando el grupo control son personas que no fueron
vacunadas en un periodo reciente.
EVENTOS ADVERSOS (II)

Reacciones alérgicas
Estudio
Nº de casos afectados
Nº de casos en el grupo
control
RR/OR (IC 95%)
Gee J., Naleway A. et al21
54 casos /351630 dosis
administradas
Klein N., Hansen J. et al 19
21,1 casos/1000 personas/ año
29 casos/ 146833 dosis
administradas (otras
5,0 casos/1000 personas/ año
vacunas)
RR 0,77
OR de 4,2
[IC 95% 1,4-13,3]
o No hay un aumento estadísticamente significativo del riesgo relativo
reacciones alérgicas cuando se compara con la administración de otras
vacunas.
o Cuando el control es un grupo que no fue vacunado recientemente, sí
que hay un aumento en el riesgo de sufrir reacciones alérgicas.
EVENTOS ADVERSOS (III)

Anafilaxia
Brotherton J., Gold Mike
Estudio
Gee J., Naleway A. et al21
Nº de casos
1,7 casos / 1 millón de dosis
administradas
2,6 casos / 100000 dosis
administradas
( IC 95%: 0,04-9,3)
(IC 95%: 1,0–5,3)
afectados
S. et al23
o En el primer estudio la tasa de anafilaxia es similar a otras vacunas
o En el segundo estudio la tasa es bastante superior en comparación a
otras vacunas (vacuna conjugada anti-meningococcica C: 0,1 por cada
100000 dosis)
EVENTOS ADVERSOS (IV)

Enfermedades autoinmunes
Chao C. & Klein N. P. et all 21
Numero de enfermedades
16 (Reumatológicas, endocrinas,
autoinmunes que evalúa
neurológicas/ oftalmológicas)
Arnheim-Dahlstrom L. &
Pasternak B. et all19
40 (Tiroideas, gastrointestinales,
musculoesqueléticas, hematológicas,
dermatologicas, neurológicas, otras)
Síndrome de Behcet [RR: 3,37;
Enfermedades con un
aumento estadísticamente
significativo del RR en el
estudio
IC95% 1,05-10,80]
Enfermedad de Hashimoto
Enfermedad de Raynaud [RR:
[RR:1,29 IC 95% 1,08-1,56]
1,67 IC95% 1,14-2,44]
Diabetes mellitus tipo I
[RR:1,29 IC95% 1,03-1,62]
• Señales de riesgo relativamente débiles (criterios predefinidos)
• No había una relación temporal evidente entre la administración de la
vacuna y el evento adverso
• Casos probables pre-existentes en el momento de la vacunación
EVENTOS ADVERSOS (V)

Anomalías congénitas

Una incidencia de 2,4 casos de anomalías congénitas por cada 1000
mujeres, en los días 1-14 pos-vacunación.

OR del 5,1 [IC 95% 2,2-11,9]

Identificado posteriormente como preexistente o considerada como una
asociación no plausible

Otros eventos como tromboembolismo venoso, síndrome GuillainBarre, eventos neurológicos, apendicitis no se pudo confirmar una
relación con la vacuna tetravalente del virus del papiloma
ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD
VACUNAL
1.
Estudios Pre-comercialización
2.
Estudios Pos-comercialización
3.
Sistemas pasivos de farmacovigilancia
3. SISTEMAS PASIVOS DE FARMACOVIGILANCIA

•
•
•
•
VAERS – EEUU, junio de 2006 hasta marzo de
2013:
57 millones de dosis
22000 notificaciones de eventos adversos
92% eventos adversos no graves
más frecuentes:
Generales
Locales
síncope, mareo, náuseas,
vómitos, cefalea, fiebre,
urticaria, debilidad
generalizada
dolor
eritema
edema
VAERS


9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Revisión de todos los eventos adversos notificados al VAERS,
hasta el 31 de diciembre de 2008
Notificaciones por cada 100000 dosis administradas de la vacuna
tetravalente
8,2
7,5
6,8
5
4,1
3,1 2,6
0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,04 0,04 0,009
TARJETA AMARILLA
Reino Unido, abril de 2008 - julio del 2009
 > 1,4 millones de dosis de Cervarix©  2195 tarjetas 
4830 sospechas de reacciones adversas

10
9,67
8,95
8,72
8
6
5,13
4,11
3,68
4
3,33
2,75
2,19
1,98
2
as
h
R
re
Fi
eb
a
tig
ge
ne
ta
r
es
M
al
Eventos adversos
Fa
ra
l
s
m
ito
Vó
op
Sí
nc
ec
in
y
ar
rl
ug
e
n
ció
ea
au
s
N
ol
o
D
C
ef
a
eo
le
a
M
ar
% de notificaciones
12
Se puede concluir que:
hay una CONCORDANCIA entre los eventos
adversos ESPERADOS y los NOTIFICADOS a
partir de los sistemas de farmacovigilancia
CONCLUSIÓN




No se encontró evidencia de que la vacuna sea en
general insegura
El número y la naturaleza de las reacciones
adversas correspondió a lo esperado
El inicio reciente de la comercialización de
Cervarix© y de Gardasil© no permite conocer
hasta ahora los efectos adversos a largo plazo
Importante que se siga investigando, y realizar un
mayor número de estudios