indilea 35859-00 - Laboratorio Elea

Indilea
®
Indinavir sulfato
Cápsulas
Fórmula:
Cada cápsula de 200 mg contiene:
Indinavir sulfato (equivalente a 200 mg de indinavir base) 250 mg.
Excipientes: lactosa anhidra 74,80 mg; estearato de magnesio 3,26 mg.
Cada cápsula de 400 mg contiene:
Indinavir sulfato (equivalente a 400 mg de indinavir base) 500 mg.
Excipientes: lactosa anhidra 149,60 mg; estearato de magnesio 6,52 mg.
Acción terapéutica:
Antiviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Indicaciones:
INDILEA está indicado en el tratamiento de infección por virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV) en combinación con otros agentes antirretrovirales tipo análogos nucleósidos
cuando la terapia es requerida, basada esta indicación en la evidencia de progresión clínica
o inmunológica (recuento de linfocitos CD4+) de la enfermedad.
Características farmacológicas:
El indinavir es un compuesto sintético perteneciente a la familia de las hidroxiaminopentonamidas.
a. Farmacodinamia y mecanismo de acción:
El indinavir es un inhibidor in-vitro del HIV, el compuesto actúa tanto sobre líneas
celulares de linfocitos periféricos, monocíticas y linfoblásticas infectadas con cepas de
HIV provenientes de aislamientos clínicos, incluso resistentes a la acción de inhibidores
nucleosídicos y no nucleosídicos de la transcriptasa inversa viral. En esas líneas
celulares infectadas por HIV, la IC95 del indinavir estuvo en el rango de 25-100 nM.
El indinavir inhibe específicamente la actividad de la proteasa del HIV impidiendo la
maduración de proviriones y la génesis de virus infectantes. El compuesto bloquearía el
clivaje inducido por la proteasa del HIV de poliproteínas del virus, de esta forma
impediría la formación de variantes maduras del germen dotadas de capacidad
infectante.
El fármaco ha demostrado poseer actividad anti-HIV que sinergiza y/o potencia la de
otros agentes como los inhibidores de la transcriptasa inversa tanto nucleosídicos
(zidovudina, didanosina o zalcitabina), como no nucleosídicos, sin incrementar la
toxicidad propia de esas drogas.
El desarrollo de resistencia a la actividad antiviral del indinavir es posible. Se han aislado
clínicamente cepas de HIV menos sensibles a la actividad del indinavir de pacientes
tratados con el fármaco. Esas cepas presentan mutaciones de la proteasa caracterizadas
por reemplazo de aminoácidos en la enzima; se han identificado al menos 11
sustituciones de aminoácidos relacionadas con menor sensibilidad al indinavir. En
general, a mayor número de sustituciones, menor sensibilidad al fármaco.
Resulta improbable el desarrollo de resistencia cruzada entre inhibidores de la
transcriptasa inversa (por ejemplo: zidovudina, didanosina, etc.) y el indinavir debido a
que sus blancos de acción son diferentes. Sin embargo, es posible el desarrollo de cierto
grado de resistencia cruzada entre diferentes inhibidores de la proteasa del HIV.
Existe evidencia que permite suponer que la combinación de inhibidores de la proteasa e
inhibidores de la transcriptasa inversa, limitan mutuamente el desarrollo de cepas
resistentes a cada grupo de agentes.
b. Farmacocinética:
- Absorción:
El fármaco se absorbe rápidamente luego de su administración oral, siendo su Tmax
0,8±0,3 h (media ± DS). La biodisponibilidad del agente parece ser proporcional a la
dosis administrada dentro del rango de 200-1.000 mg/dosis. Luego de un esquema
posológico de 800 mg cada 8 h en condiciones de ayuno, los valores de AUC en
estado estacionario fueron de 30,691±11,407 nM x h, con una Cmax de 12,617 ±
4,37 nM. La concentración plasmática obtenida luego de 8 horas de una dosis alcanzó
valores de 251±178 nM.
La administración de indinavir junto con una comida abundante rica en calorías,
produjo un descenso del 77±8% en los valores de AUC y 84±7% en la Cmax. La
ingesta del fármaco acompañando a jugos (excepto el pomelo) o comidas livianas, no
indujo cambios significativos en sus parámetros farmacocinéticos.
- Distribución:
Dentro del rango de concentraciones plasmáticas comprendidas entre 81-16.300 nM, el
indinavir se combina en un 60% con las proteínas plasmáticas.
- Metabolismo y excreción:
El indinavir se metaboliza principalmente a nivel hepático a través del sistema
citocromo P 450, siendo la isoenzima CYP3A4 responsable principal de la
metabolización, habiéndose descripto 7 metabolitos inactivos. Menos del 20% de una
dosis marcada de indinavir se excreta en orina como molécula entera, el resto aparece
en heces como molécula entera y metabolitos. La vida media de eliminación de
indinavir (T1/2) es de 1,8±0,4 h.
Situaciones especiales:
- lnsuficiencia hepática:
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se verificó un incremento del
60% en los valores de AUC y una prolongación de 0,5 h en su T1/2. No se estudió el
comportamiento farmacocinético del indinavir en portadores de insuficiencia hepática
severa.
- Insuficiencia renal:
No se estudió el comportamiento farmacocinético del indinavir en individuos portadores de
insuficiencia renal.
- Raza:
La raza parece no afectar los parámetros farmacocinéticos del indinavir.
- Sexo:
El sexo parece no modificar los parámetros farmacocinéticos del indinavir.
Posología y forma de administración:
La posología será establecida por el médico en función del proceso a tratar y las
características del paciente. Como orientación, en adultos se sugiere el siguiente esquema
posológico tanto cuando el indinavir se utiliza solo como asociado a otros anti-HIV.
Indinavir 800 mg equivalente a dos cápsulas de 400 mg de indinavir (como sulfato), cada
8 horas. La administración debe realizarse al menos 1 hora antes ó 2 después de las
comidas principales con abundante líquido (excepto jugo de pomelo). La dosis y esquema
posológico de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ddl, ddC, AZT), que
eventualmente se coadministraran con indinavir deberán ser establecidas tomando en
cuenta las características de cada droga en particular. Durante el tratamiento con indinavir
debe asegurarse una adecuada hidratación (al menos 1,5 l/día). En pacientes que reciben
didanosina en forma concomitante, debe mediar un intervalo de al menos una hora entre la
administración de ambos fármacos.
Ajuste de dosis:
Insuficiencia hepática:
En pacientes que presentan forma leves a moderadas la dosis de indinavir debería reducirse
a 600 mg cada 8 horas.
Nefrolitiasis:
De presentarse nefrolitiasis se recomienda suspender la administración y manejar el cuadro
con las medidas habituales.
En caso de coadministración de rifabutina, la dosis de ésta debería reducirse a la mitad.
En caso de coadministración de ketoconazol, la dosis de indinavir debería reducirse a 600
mg administrados cada 8 horas.
Si el paciente debe recibir concomitantemente didanosina, entre la administración de esta
droga e indinavir debe mediar al menos una hora, teniendo en cuenta que la cantidad de
álcali que contienen las formulaciones de didanosina pueden afectar la absorción de
indinavir.
Contraindicaciones:
INDILEA está contraindicado cuando existan antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera
de los componentes de la fórmula.
Precauciones y advertencias:
INDILEA está indicado en el tratamiento de la infección por HIV en pacientes adultos bajo
tratamiento con otros antirretrovirales. Hasta el presente, no existen resultados provenientes
de ensayos controlados que permitan inferir con precisión el efecto del indinavir sobre la
progresión de la infección por HIV o la incidencia de infecciones oportunistas.
La utilización clínica del indinavir en pacientes con insuficiencia hepática severa deberá ser
prudentemente evaluada. De procederse a su administración, debería reducirse la dosis ya
que el indinavir se metaboliza principalmente en hígado. No ha sido convenientemente
evaluado el empleo de indinavir en pacientes con insuficiencia renal.
Se ha reportado frecuentemente hiperbilirrubinemia a predominio indirecta durante la terapia
con indinavir; asimismo se ha descripto elevación de las transaminasas hepáticas.
El desarrollo de nefrolitiasis ha sido asociado a la administración de este fármaco; en
consecuencia, se recomienda controlar adecuadamente a los pacientes bajo tratamiento
ante la eventualidad de este efecto adverso. De presentarse un cuadro compatible con
nefrolitiasis (con o sin hematuria), el tratamiento deberá suspenderse inmediatamente
durante el episodio agudo.
Debe asegurarse la hidratación adecuada de todos los pacientes bajo tratamiento con
indinavir.
Se desconocen hasta la fecha los efectos de la administración prolongada de indinavir.
Si durante la terapia aparecieron eventos adversos probablemente relacionados con el
compuesto, el tratamiento debería suspenderse de inmediato hasta aclarar la etiología del
secundarismo. Luego de la recuperación ad-integrum puede considerarse la restitución de la
terapia.
El indinavir no debería asociarse a fármacos que se metabolicen a través del citocromo
P450-3A4 tales como triazolam, midazolam, terfenadina, cisapride y astemizol, ya que al
inhibir el metabolismo de dichos fármacos induciría aumento significativo de sus respectivas
concentraciones plasmáticas. Esta situación puede acompañarse de efectos adversos
severos tales como arritmias cardíacas y sedación prolongada, propios de los compuestos
antes mencionados.
El indinavir no constituye por sí solo una cura para la infección por HIV, como tampoco un
medio para evitar contraer la infección o contagiar a otros individuos.
Han sido comunicados casos de anemia hemolítica, incluyendo casos fatales, en pacientes
que están bajo tratamiento con indinavir. La terapia con indinavir debe ser suspendida en
caso de aparición de este efecto adverso, instituyendo rápidamente las medidas generales
de tratamiento.
Se han comunicado casos de hiperglucemia en pacientes sin alteraciones previas del
metabolismo de la glucosa, aparición de diabetes o exacerbación de diabetes preexistente
en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron
reducción de la dosis de indinavir o tratamiento con drogas hipoglucemiantes (incluyendo
insulina o hipoglucemiantes orales). En algunos casos, adicionalmente, se comunicó
cetoacidosis diabética. En estos pacientes el inhibidor de proteasa fue suspendido,
persistiendo aún en algunos casos la hiperglucemia. La frecuencia con que aparece este
efecto adverso no ha sido estimada debido a que su conocimiento está basado en
comunicaciones voluntarias.
Se ha comunicado la aparición de hepatitis, incluyendo casos que progresaron a
insuficiencia hepática y muerte, en pacientes tratados con indinavir. Debido a que la
mayoría de los pacientes con esta complicación tenían una condición médica confusa y/o
se encontraban recibiendo otras drogas concomitantemente, la relación entre indinavir y esta
complicación no ha sido establecida.
Pacientes con hemofilia: se ha informado sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia
A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes han requerido Factor VII
adicional. En muchos de los casos reportados, el tratamiento pudo ser continuado o
reiniciado.
Interacciones medicamentosas:
Inhibidores de la transcriptasa inversa (ddI, ddC, zidovudina, etc.): el indinavir sinergiza la
actividad antirretroviral de esos compuestos sin modificar sus perfiles toxicológicos. Cuando
se asocie con ddl, la toma de ambos fármacos debería realizarse con al menos una hora
de intervalo, siempre con el estómago vacío.
Rifabutina:
El indinavir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de la rifabutina, requiriendo
ajustes posológicos (ver Posología).
Rifampicina:
Debido a que la rifampicina es un potente inductor del citocromo P450-3A4, su asociación
con indinavir puede determinar disminución significativa de los niveles plasmáticos del
último, por lo cual los fármacos no deberían ser coadministrados.
Ketoconazol:
La asociación con indinavir puede aumentar hasta en un 48% los niveles de
AUC de éste último. Se debe considerar una reducción de la dosis de indinavir.
Quinidina:
Incrementa del 10-35% los valores de AUC del indinavir.
Cimetidina:
No modifica el perfil farmacocinético del indinavir.
Cotrimoxazol:
El indinavir puede inducir un aumento del 19±31%) en la AUC de la trimetoprima.
Fluconazol:
Puede disminuir un 19±33% la AUC del indinavir.
7 796285 358594
Industria Argentina
Venta bajo receta archivada
Reacciones adversas:
La nefrolitiasis acompañada o no de hematuria, fue reportada en el 4% de los pacientes
incluídos en ensayos clínicos; la misma se produjo más frecuentemente en pacientes con
historia de alteración de la función renal. Este cuadro habitualmente se resolvió interrumpiendo la terapia y asegurando una hidratación adecuada.
La hiperbilirrubinemia a predominio indirecto (frecuentemente asíntomática), es otro evento
colateral asociado a la terapia con indinavir. En menos del 1% de los pacientes este
secundarismo se acompañó de aumento de las transaminasas hepáticas.
Tanto la nefrolitiasis como la hiperbilirrubinemia parecen ser eventos colaterales dosis
dependientes.
Algunos pacientes HIV bajo tratamiento evidenciaron trastornos relacionados con su
enfermedad de base, afecciones intercurrentes o terapias asociadas. Por consiguiente,
resulta extremadamente difícil adjudicar con precisión una relación causal entre un eventual
efecto secundario y la administración del indinavir.
En la Tabla 1 se incluyen eventos adversos de intensidad moderada a severa, que se
presentaron con una frecuencia ≥ 2% en pacientes que recibieron indinavir solo o asociado
con zidovudina.
insuficiencia respiratoria.
~ Sentidos especiales: dolor ocular, trastornos de acomodación, alteraciones de la visión,
alteraciones del gusto, irritación ocular, edema orbital.
Las anomalías en los parámetros de laboratorio posiblemente relacionados con la
utilización de indinavir tanto en monoterapia como asociado fueron: elevación de las
transaminasas (SGOT, SGPT), hiperbilirrubinemia, anemia, neutropenia, trombocitopenia,
hiperamilasemia.
Sobredosificación:
No existen antecedentes de sobredosificación accidental o intencional con indinavir.
En caso de sobredosis se recomienda inducción del vómito (cuando proceda) y medidas de
apoyo sintomático si correspondieren.
Se desconoce si el indinavir es dializable.
Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o
comunicarse con los Centros de Toxicología:
Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Tel.: (011) 4821-6666
Hospital A. Posadas: Tel.: (011) 4654-6648
Información para el paciente:
Siga adecuadamente las pautas posológicas establecidas por su médico.
Informe a su médico si se encuentra embarazada o está amamantando.
Comunique a su médico si se encuentra recibiendo otra medicación, tanto sea de venta libre
como prescripta.
Comunique a su médico antecedentes de enfermedades y hábitos (consumo de alcohol,
tabaquismo, etc.).
El indinavir no constituye por sí solo una cura para la infección de HIV y los pacientes
pueden continuar desarrollando procesos relacionados con dicha condición, incluyendo
infecciones oportunistas. Sin embargo el empleo del fármaco, especialmente en
combinación con otros antivirales anti-HIV, (inhibidores de la retrotranscriptasa nucleótidos y
no nucleótidos) disminuye los valores en la determinación de RNA viral en plasma y mejora
la cuenta de linfocitos CD4.
Informe de inmediato a su médico si nota alteraciones significativas en su estado de salud,
sobre todo si desarrolla procesos infecciosos o los mismos no evolucionan como de
costumbre.
Asegúrese de ingerir líquidos en abundancia durante el tratamiento con indinavir.
Se desconocen aún las posibles consecuencias de la administración prolongada de
indinavir en pacientes bajo tratamiento combinado con otros antirretrovirales, tipo
inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina, didanosona, zalcitabina, etc.)
Se recomienda vigilar la eventualidad del desarrollo de eventos colaterales típicos de este
tipo de agentes.
Las madres HIV+ que dieran a luz niños no infectados deberían abstenerse de
amamantarlos para disminuir el riesgo de contagio horizontal ya que el virus ha sido
detectado en leche materna.
El empleo de indinavir no elimina el riesgo de contraer la infección ni de contagio a otros
individuos a través de contacto sexual o contaminación hemática (heridas, intercambio de
agujas no esterilizadas, etc.).
Conservación y almacenamiento:
Conservar en sitio seco entre 15 y 30 ºC
La diferencia de color de las cápsulas no afecta la acción terapéutica del producto.
Presentaciones:
Envase conteniendo 180 cápsulas de 400 mg.
Mantener éste y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Tabla 1:
Porcentaje de pacientes que experimentaron eventos adversos posiblemente relacionados
con los fármacos en estudio.
SECUNDARISMO
GENERALES
INDINAVIR
INDINAVIR + AZT
AZT
Astenia
Dolor abdominal
Dolor de flanco
Decaimiento
3,6
8,7
2,6
0,5
9,2
8,2
1,0
2,0
7,7
5,1
0,0
1,5
11,7
4,1
4,6
0,5
2,0
0,5
32,1
12,2
4,1
2,0
2,0
0,0
14,4
4,6
2,1
3,1
0,5
2,1
MUSCULOESQUELETICOS
Dolor de espalda
2,0
1,0
1,5
SNC
Somnolencia
Mareos
Cefalea
Insomnio
1,0
1,0
5,6
3,1
1,5
3,6
11,7
1,5
3,6
0,5
5,1
0,0
SENTIDOS ESPECIALES
Alteración del gusto
2,6
3,6
2,1
DIGESTIVOS
Náuseas
Vómitos
Diarrea
Anorexia
Regurgitación
Sequedad de boca
Los eventos secundarios que se presentaron con una frecuencia < 2%, al menos
posiblemente relacionados con administración de indinavir se listan a continuación:
~ Generales: distensión abdominal, dolor torácico, fiebre, escalofríos, dolor de flanco,
síndrome flu-like, decaimiento.
~ Cardiovasculares: trastornos del ritmo cardíaco, reacción sincopal.
~ Endocrinometabólicos: alergia alimentaria.
~ Gastrointestinales: regurgitación ácida, estomatitis, queileítis, constipación, colecistitis,
ictericia, gastritis infecciosa, disfagia, gingivitis, cirrosis, flatulencia, dispepsia, estomatitis,
hipocolia, sequedad bucal, glosodinia.
~ Hematológicos: anemia hemolítica, linfadenopatías, esplenopatía.
~ Musculoesqueléticos: calambres, dolor de espalda, mioartralgias, debilidad muscular,
dolor de hombros.
~ Neuropsiquiátricos: agitación, ansiedad, bruxismo, confusión, disestesias, parestesias,
somnolencia, temblor, vértigo, trastornos del sueño, disminución de la capacidad
intelectual.
~ Piel y faneras: eritema, dermatitis por contacto, forunculosis, foliculitis, urticaria,
dishidrosis, herpes cutáneo, dermatitis seborréica.
~ Sistema genitourinario: síndrome de tensión premenstrual, infección urinaria, urolitiasis,
disuria, hematuria, hidronefrosis, cólico renal, alteración del sedimento urinario,
proteinuria.
~ Sistema respiratorio: tos, disnea, halitosis, faringitis, bronquítis, neumonía, sinusitis,
Esp. Med. aut. por el M. S.
Certificado Nº 47.953
Laboratorio Elea S.A.C.I.F. y A.
Santo Tomé 4340. Buenos Aires.
Director Técnico: Isaac J. Nisenbaum. Farmaceútico.
Elaborado en Virgilio 844. Buenos Aires.
Última revisión: Junio/99
35859-00
1-em-g
7 796285 358594
Isoniazida:
El indinavir puede incrementar un 13±15 la AUC de la isoniazida.
Claritromicina:
Su coadministración con indinavir resultó en aumentos del 29±42% en la AUC del primero
y 53±36% en los valores correspondientes a la claritromicina.
Anticonceptivos orales:
El indinavir incremento los valores de AUC del etinilestradiol y la noretindrona.
Las interacciones entre indinavir e inductores del citocromo P450-3A4 menos potentes que la
rifampicina tales como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y dexametasona, no han sido
estudiadas. Estos agentes, no obstante, deben ser administrados con precaución en
pacientes que reciben indinavir, debido a la posibilidad de que los inductores reduzcan la
concentración plasmática de indinavir.
~ Mutagénesis:
No se evidenció actividad mutagénica del indinavir en el test de Ames en E. coli, ni en los
ensayos de mutación genética en células mamíferas. El fármaco no indujo daño
cromosómico del DNA en diferentes tipos celulares.
~ Carcinogénesis:
Hasta el momento no se han completado los estudios de carcinogenicidad a largo plazo
en animales de experimentación. En consecuencia, no es posible emitir juicios fundados
sobre la existencia o no de riesgo carcinogénico, asociado al empleo de indinavir.
~ Teratogénesis:
El indinavir no evidenció potencial teratogénico en animales (ratas y conejos) expuestos a
concentraciones equivalentes o ligeramente superiores a las correspondientes a humanos.
Asimismo tampoco indujo embriotoxicidad ni alteraciones significativas en el desarrollo
embriofetal de los animales tratados. En ratas se constató mayor incidencia en la
aparición de costillas supernumerarias.
No pudo evidenciarse actividad del indinavir sobre la fertilidad y/o fecundidad en ratas.
~ Embarazo:
Ya que los estudios en animales de experimentación no permiten una extrapolación
directa de sus resultados a humanos, y al carecer de experiencias clínicas
adecuadamente controladas, como toda otra medicación, la utilización de INDILEA deberá
estar expresamente indicada por el médico tratante, quién deberá balancear los posibles
beneficios frente a los eventuales riesgos y sólo cuando la administración se considere
claramente necesaria.
Dado que el indinavir puede producir hiperbilirrubinemia, su uso durante el embarazo
puede aumentar el riesgo, de hiperbilirrubinemia en el neonato.
~ Lactancia:
El indinavir se excreta en leche de ratas, hasta el momento se desconoce si el mismo se
excreta en leche materna; pero ya que varios otros compuestos anti-HIV aparecen en ella,
no debería indicarse la lactancia a madres bajo tratamiento con indinavir. Además,
debería aconsejarse firmemente a toda madre HIV+ abstenerse de amamantar a su hijo
(supuesto el caso de la negatividad del último), como medio de reducir el riesgo de
contagio.
~ Población pediátrica:
No se dispone de suficientes datos relativos a la seguridad y eficacia de este fármaco en
población pediátrica.