Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

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Manejo de reacciones adversas:
Casos clínicos
Dra. Mª Teresa Martín Conde
Servicio de Farmacia
Hospital Clínic
Barcelona
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Las reacciones adversas en el paciente con infección por VIH tienen una
gran relevancia por varios motivos: las reacciones adversas leves son
frecuentes y disminuyen la calidad de vida del paciente (náuseas, cefalea,
diarrea...) y, por otro lado, las reacciones adversas graves pueden provocar
el ingreso hospitalario y en algunos casos pueden hacer peligrar la vida del
paciente (acidosis láctica, esteatosis hepática, pancreatitis, exantema
grave...).
A continuación se presentan una serie de casos de reacciones adversas que
han tenido lugar en los pacientes atendidos en nuestro hospital. Después de
describir el caso se comenta el manejo de cada una de las reacciones
adversas implicadas.
CASO 1:
Mujer de 34 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumadora de 20
cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 4 años, desde
entonces en tratamiento con didanosina, estavudina y nevirapina. Muy
buena adherencia y tolerancia. Buen control imnunológico y virológico.
Hepatitis crónica por VHC de duración estimada 10 años. No presenta otros
antecedentes patológicos de interés.
El 1/11/2003, de acuerdo con la paciente, se decide iniciar tratamiento para
la hepatitis C con Pegasys® 180 mcg/sem y Copegus® 800 mg/día.
A los 10 días había tolerado muy bien el tratamiento, sin embargo, el
9/01/2004, durante una visita de control, la paciente refiere encontrarse
anímicamente muy decaída, astenia marcada, anorexia intensa, sensación
nauseosa con vómitos diarios y sensación de hinchazón abdominal y dolor
a nivel epigástrico.
Ante la inespecificidad de los síntomas se decide realizar una extracción
analítica y contactar con la paciente telefónicamente, una vez se disponga de
los resultados.
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Resultados de la analítica: AST/ALT/GGT 152/93/1699 UI/L; fosfatasa alcalina
1134 UI/L; bilirrubina total 3,3 mg/dL; bilirrubina directa 1,2 mg/dL; lipasas
848 UI/L; amilasas 400 UI/L; sodio 131 mEq/L; K 3,2 mEq/L; plaquetas
167.000/mm3; linfocitos 750/mm3; TQ 78%, albúmina 35 g/L.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
Se diagnostica como pancreatitis aguda secundaria al tratamiento
farmacológico, se contacta con la paciente para que deje toda la medicación
antirretroviral, el interferón y la ribavirina y se programa una visita a las 48
horas para realizar seguimiento clínico y analítico.
Sin embargo, a las 24 horas, la paciente acude a urgencias por fiebre y
persistencia de las náuseas. Es ingresada y se somete a dieta famis y
tratamiento sintomático de las náuseas y la fiebre.
El 9/02/2004 la paciente es dada de alta ante la resolución del cuadro clínico
y mejoría del estado general y de los parámetros bioquímicos.
Pancreatitis aguda
Los pacientes con infección por VIH presentan un elevado riesgo de
aparición de pancreatitis porque, además de la misma etiología que en el
resto de población (alcohol, litiasis biliar, hipertrigliceridemia, etc.), pueden
presentar pancreatitis de origen farmacológico o debido a infecciones
oportunistas o tumores. Muchos de los fármacos antirretrovirales pueden
provocar pancreatitis1, especialmente didanosina y estavudina. Actualmente
la asociación de didanosina y estavudina está contraindicada en mujeres
embarazadas y, en el resto de población, es una combinación poco
recomendable debido al elevado riesgo de reacciones adversas2.
Además de la medicación antirretroviral, otros
fármacos utilizados
habitualmente en el paciente VIH, como ribavirina, cotrimoxazol o
pentamidina también han estado implicados en casos de pancreatitis.
El mecanismo de aparición de la pancreatitis, en el caso de los inhibidores
de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, es la toxicidad
mitocondrial3,4. Los pacientes con mayor riesgo son aquéllos con enfermedad
avanzada, antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, hipertrigliceridemia o
en tratamiento concomitante con otros fármacos pancreotóxicos4.
La sintomatología de la pancreatitis es muy inespecífica: dolor abdominal,
astenia, náuseas, diarrea, etc. e incluso puede cursar de forma asintomática.
El tratamiento de la pancreatitis consiste en la suspensión del fármaco
potencialmente implicado. En general, los síntomas se resuelven y las
amilasas vuelven a sus valores basales después de dos semanas de la
interrupción del tratamiento4.
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CASO 2
Varón de 45 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumador de 10
cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 3 años. En
tratamiento desde hace 6 meses con didanosina, zidovudina e indinavir,
además de Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimido
cada 48 h, como profilaxis de las infecciones oportunistas. CV<20 copias/mL;
CD4: 199 células/mm3. No presenta otros antecedentes patológicos de
interés.
El 1/09/2000 el paciente refiere parestesias en pies (dolor/molestias) sobre
todo cuando camina. Se diagnostica como neuropatía periférica y se decide
sustituir la didanosina por lamivudina e iniciar tratamiento con
carbamacepina 1 comp. c/8 h para paliar el dolor neuropático.
Neuropatía periférica
El dolor neuropático se define como un dolor disestésico, lacinante y
punzante, que afecta a las extremidades inferiores, especialmente por la
noche4.
Los fármacos implicados son los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos, principalmente: zalcitabina, didanosina y
estavudina3.
El mecanismo es por toxicidad mitocondrial. La neuropatía es dosis
dependiente, por ello, para disminuir la incidencia se debe ajustar la dosis
según peso y función renal y evitar las asociaciones de fármacos
potencialmente neuropáticos4.
Los factores de riesgo son los mismos que para la neuropatía en la población
general: antecedentes de neuropatía, enolismo, desnutrición o diabetes.
Si la clínica no es grave y no hay alternativas terapéuticas razonables se
puede mantener el tratamiento. No obstante, si la clínica es progresiva o
invalidante, se deben suspender los fármacos implicados.
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Después de la interrupción del tratamiento, la recuperación es lenta y la
sintomatología puede durar meses o incluso años.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
Además, el dolor neuropático es un dolor muy difícil de tratar. En el
tratamiento del dolor moderado se han utilizado antidepresivos
(amitriptilina) y anticonvulsivantes (gabapentina, carbamacepina) además de
benzodiacepinas como coadyuvantes5. En el caso de los pacientes en
tratamiento antirretroviral el fármaco de elección es gabapentina debido a
que presenta un menor riesgo de interacciones6.
En caso de dolor intenso se han utilizado opiáceos, sin embargo, algunos
pacientes tampoco responden a estos fármacos.
CASO 2 (continuación):
El 1/12/2000 los resultados de la analítica de control muestran un incremento
en la carga viral: CV 840 copias/mL; CD4 199 células/mm3.
Se decide cambiar carbamacepina por gabapentina debido a la probabilidad
de que este fracaso terapéutico haya sido debido a la interacción entre
carbamacepina e indinavir.
Interacciones con fármacos inductores
El tratamiento antirretroviral puede presentar con frecuencia interacciones
con otros fármacos/productos naturales principalmente debido a su
capacidad para actuar como inhibidores o inductores del citocromo P450.
En otras ocasiones las interacciones son debidas a que otros fármacos
inducen o inhiben el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, que
actúan como sustrato del citocromo P450, disminuyendo o aumentando sus
concentraciones plasmáticas.
La inducción enzimática es un proceso lento que habitualmente requiere
días o semanas (en función de la mayor o menor vida media del fármaco
que actúa como inductor). Los principales inductores enzimáticos, además
de los fármacos antirretrovirales nevirapina y efavirenz, son las rifamicinas
(rifampicina>>rifabutina) y los antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital y
carbamacepina)6.
Carbamacepina actúa como inductor enzimático del citocromo P450 y, por
tanto, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de indinavir. En la
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bibliografía existe un caso descrito de fracaso terapéutico provocado por la
interacción entre carbamacepina e indinavir7.
CASO 2 (continuación):
Durante el tratamiento con carbamacepina y con gabapentina el paciente no
notó mejoría del dolor neuropático. Posteriormente se probaron, sin éxito,
los siguientes tratamientos: lamotrigina, amitriptilina, clonazepam,
alprazolam, tramadol, metamizol, ibuprofeno, celecoxib, carnitina, vit B1-B6B12 y fisioterapia. Hasta después de dos años (un año sin tratamiento para
el dolor neuropático) el paciente no ha referido notar mejoría.
CASO 3:
Mujer de 48 años, sin alergias farmacológicas conocidas, exadicta a drogas
por vía parenteral. Infección por VIH conocida desde 1989, actualmente en
tratamiento con didanosina, tenofovir y efavirenz. Buen control
inmnunológico y virológico. Infecciones oportunistas: herpes zóster y
tuberculosis pulmonar en 1989. Neoplasia de mama hace 10 años en
remisión completa. Diabetes mellitus tipo II en tratamiento con
antidiabéticos orales. Cirrosis hepática por VHC con descompensaciones en
forma de ascitis (Child B).
Ante el buen control inmunológico y virológico de la infección por VIH y la
enfermedad hepática avanzada se decide incluir en lista de trasplante
hepático.
El 23/3/2003, la paciente es sometida a un trasplante hepático con éxito y es
dada de alta el 5/4/2003.
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Tratamiento al alta: ciclosporina 400 mg c/12 h (dosis ajustada según niveles
durante el ingreso); prednisona 20 mg c/24 h; didanosina 250 mg c/24 h;
tenofovir 245 mg c/24 h; efavirenz 600 mg c/24 h; aciclovir 200 mg c/4 h -N;
metoclopramida 10 ml c/8 h; omeprazol 20 mg c/24 h; metformina 850 mg
c/12 h; magnesio 1 comp. c/8 h; Septrin forte® 1 comp c/48 h; Lederfolin® 1
comp. c/48 h; calcio 1 comp. c/24 h; lorazepam 1 mg c/24 h N; paracetamol
si precisa.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
El 4/8/2003 es remitida, de forma imprevista, desde el dispensario de
hepatología al valorar en la analítica de control una alteración progresiva de
la función hepática y en el PBH de control una esteatosis importante con
fibrosis incipiente. La paciente refiere astenia y náuseas. Analítica: Creatinina
1,3 mg/dL; AST/ALT/GGT 404/404/316 UI/L; fosfatasa alcalina 579 UI/L;
bilirrubina 7,6 mg/dL; LDH 599 UI/L (100-210 UI/L); lactato 26 mmol/L (0,51,5 mmol/L).
Ante la sospecha de toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento se
suspende el tratamiento antirretroviral y la metformina, y se añade carnitina.
Toxicidad mitocondrial
Los fármacos implicados en la toxicidad mitocondrial son los inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos y nucleósidos. Estos
fármacos, después de ser fosforilados intracelularmente a la forma activa
trifosfato, actúan como análogos de los ácidos nucleicos y se incorporan a
las nuevas cadenas de ADN que está sintetizando la transcriptasa inversa
viral. Sin embargo, la falta del grupo hidroxilo de la posición 3 hace que
finalice la cadena de ADN viral. La principal toxicidad de este grupo de
fármacos es debida a que, además de inhibir la transcriptasa inversa viral,
inhiben la DNA polimerasa γ mitocondrial y como consecuencia aparecen
anomalías estructurales en la mitocondria3.
La mitocondria tiene doble control genético: en su síntesis intervienen el
DNA nuclear y el DNA mitocondrial. El DNA mitocondrial sintetiza
únicamente un 1% de las proteínas mitocondriales, sin embargo, codifica
para algunas de las subunidades de los complejos más inportantes de la
cadena respiratoria. Este DNA mitocondrial tiene su propio enzima de
replicación, la DNA polimerasa γ mitocondrial.
La mitocondria es la pieza fundamental del metabolismo intermediario:
recupera la energía de las moléculas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos y
aminoácidos y la convierte en ATP, mediante la fosforilación oxidativa.
Además interviene en la apoptosis (muerte celular programada) liberando
una serie de factores que lesionan el DNA nuclear. Por tanto, la disfunción
mitocondrial provoca un déficit energético, una acumulación de sustratos
que no entran en la fosforilación oxidativa y un aumento de la apoptosis que
puede provocar una gran variabilidad fenotípica.
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La toxicidad mitocondrial es tejido específica y fármaco específica. Esta
especificidad es debida a la diferente penetración del fármaco y metabolismo
a la forma trifosfato que tiene lugar en cada tejido, a los polimorfismos en
la DNA polimerasa γ mitocondrial, a los diferentes reservorios tisulares de los
nucleótidos naturales y a la dependencia de cada tejido de la fosforilación
oxidativa3.
Dependiendo del fármaco y del tejido implicado, la toxicidad mitocondrial
puede producir las siguientes manifestaciones clínicas: miopatía
(zidovudina), neuropatía (estavudina, didanosina, zalcitabina), esteatosis
hepática y acidosis láctica (didanosina, estavudina, zidovudina), pancreatitis
(didanosina, estavudina) y lipoatrofia periférica (posiblemente todos los
análogos pero predominantemente con estavudina)3.
La toxicidad mitocondrial, a nivel clínico, generalmente es gradual pero
también puede aparecer a los pocos días del inicio del tratamiento. Un
estudio presentado en el último CROI, realizado en voluntarios sanos,
mostró que los nucleósidos zidovudina/lamivudina y estavudina/lamivudina
disminuyen la expresión de los genes mitocondriales tras sólo dos semanas
de tratamiento, previamente a que ocurran cambios en la grasa corporal o
trastornos metabólicos8. No obstante, la prevalencia y severidad aumenta con
la duración del tratamiento.
Los factores que contribuyen a la toxicidad mitocondrial son la disfunción
previa del tejido (antecedentes de hepatitis, pancreatitis o neuropatía, etc.),
enfermedades oportunistas o la administración concomitante de otros
fármacos con un perfil de efectos adversos similar. Sin embargo, no existe
un diagnóstico (metabólico o serológico) que pueda predecir quién va a
desarrollar toxicidad mitocondrial.
La capacidad de recuperación del tejido, después de la interrupción de los
fármacos implicados, depende de la capacidad regenerativa del tejido, de la
duración y severidad de la toxicidad y de la duración del tratamiento. Por
ejemplo, en el caso de la pancreatitis inducida por didanosina generalmente
la recuperación es rápida, aunque no se sabe que ocurre a nivel tisular. En
contraste, la neuropatía periférica mejora lentamente y puede dejar secuelas
permanentes, especialmente si es severa o si se retrasa la suspensión del
tratamiento3.
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El manejo de la toxicidad mitocondrial generalmente se limita a la
suspensión del fármaco causante. Han sido ensayados diferentes fármacos
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
para el tratamiento de la toxidad mitocondrial pero con un éxito muy
limitado: tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q, carnitina3.
CASO 3 (continuación)
El 2/9/2003 la paciente muestra mejoría de los parámetros biológicos y
clínicos después de la interrupción del tratamiento antirretroviral, por lo que
se decide una pauta sin análogos: efavirenz 600 mg c/24 h +
lopinavir/ritonavir 3 caps. c/12 h.
Ante la posibilidad de disminución de las concentraciones de
lopinavir/ritonavir debido al efecto inductor de efavirenz se decide aumentar
la dosis de lopinavir/ritonavir a 4 caps. c/12 h.
El 30/10/2003, durante una visita de control, la paciente refiere temblores y
sensación de inestabilidad cuando camina. En la analítica destaca Creatinina
2,6 mg/dL. Se cursan niveles de ciclosporina: 2.080 ng/ml (rango 50-350
ng/ml).
Interacciones con inmunosupresores
Las interacciones metabólicas a nivel del citocromo P450 que pueden
provocar toxicidad tienen lugar cuando un fármaco produce la inhibición
de los isoenzimas hepáticos disminuyendo el metabolismo de un segundo
fármaco que es metabolizado a través de este isoenzima. Este tipo de
interacción es especialmente importante cuando los sustratos son fármacos
con un estrecho margen terapéutico o cuando se alcanzan concentraciones
muy elevadas de sustrato.
Los principales inhibidores enzimáticos son los inhibidores de la proteasa
(ritonavir+/-lopinavir>>indinavir=nelfinavir=amprenavir>>saquinavir),
antifúngicos azólicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol el
menos inhibidor), macrólidos (azitromicina tiene menor riesgo de
interacción por su menor efecto inhibitorio), quinolonas, cimetidina,
isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz, aunque principalmente es un
inductor, también ha mostrado un efecto inhibidor in vitro sobre algunas
isoenzimas del citocromo P4506.
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La ciclosporina, al igual que otros inmunosupresores, se metaboliza a través
del citocromo P450, por tanto, los inhibidores de la proteasa pueden
aumentan sus niveles plasmáticos9,10. Cuando el paciente está recibiendo
tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa y ciclosporina se
recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de ciclosporina
(aproximadamente 25 mg c/12 h)6. Además, ha sido descrito que en pacientes
trasplantados de hígado y/o riñón (n=22) tratados con inhibidores de la
proteasa, es necesario ir reduciendo progresivamente la dosis de
ciclosporina a lo largo del tiempo debido a un aumento en su absorción
(dosis de mantenimiento aproximadamente 25 mg c/24 ó 48 h)11.
El mismo grupo de autores refiere que uno de 19 pacientes trasplantados de
hígado murió por rechazo después de suspender el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y no ajustar la dosis de inmunosupresor12. Mientras
el paciente está en tratamiento con inhibidores de la proteasa se disminuyen
las dosis de ciclosporina según niveles y cuando se interrumpe el tratamiento
con los inhibidores de la proteasa no se realiza el ajuste de dosis necesario.
Al suspender el tratamiento con inhibidores de la proteasa el paciente se
puede quedar con dosis subterapéuticas de ciclosporina en horas porque la
inhibición enzimática es un proceso inmediato que se produce por un
mecanismo competitivo entre inhibidor y sustrato13.
Otros autores han referido una reducción en la dosis de ciclosporina de
hasta un veinteavo de la dosis inicial debido a la interacción con
lopinavir/ritonavir, en un paciente con infección por VIH sometido a
trasplante hepático.
En todos los pacientes con tratamiento antirretroviral se debe asegurar una
adherencia adecuada, sin embargo, en el caso de estos pacientes es
especialmente importante porque se están administrando dosis de
ciclosporina casi homeopáticas y, por tanto, si el paciente decide no tomar
la medicación antirretroviral correctamente se puede producir un rechazo
por disminución de los niveles de ciclosporina.
150
Siempre que se cambie el tratamiento antirretroviral se deben reducir las
dosis y monitorizar los niveles plasmáticos y la posible toxicidad de
ciclosporina. Para ello, es de vital importancia la coordinación entre el equipo
de trasplante y el equipo VIH.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
CASO 4:
Varón de 30 años, natural de Argentina, sin alergias farmacológicas
conocidas. Infección por VIH conocida desde marzo de 1997, en tratamiento
con didanosina, lamivudina e indinavir potenciado con ritonavir desde
marzo del 2001. CV < 20 copias/mL; CD4 924 células/mm3. Herpes genital
recurrente. No presenta otros antecedentes patológicos de interés.
El paciente consulta a urgencias por presentar dolor y parestesias, de inicio
subagudo, las últimas 24 horas, con franco empeoramiento de la clínica las
últimas horas, a nivel de extremidades inferiores.
Durante la anamnesis clínica refiere haber tomado un medicamento, que le
dio su madre para el dolor de cabeza, comercializado en Argentina (Migral®:
ergotamina, ciclizina, cafeína).
Se realiza una arteriografía que muestra vasoconstricción arterial severa de
extremidades superiores e inferiores, con vascularización distal muy
pobre.
El paciente ingresa con la orientación diagnóstica de isquemia arterial aguda
por vasoespasmo arterial de origen farmacológico (ergotamina). Se inicia
tratamiento anticoagulante con heparina intravenosa y vasodilatador con
prostaglandinas y nitroglicerina, con resolución progresiva de la clínica,
recuperando pulsos distales y buena perfusión de las extremidades a las 12
horas. Dada la buena evolución bajo tratamiento, se decide su alta
hospitalaria.
Interacciones con automedicación
La interacción entre los inhibidores de la proteasa y los derivados ergóticos
es una interacción claramente establecida, sin embargo, cada año aparecen
varios casos clínicos de ergotismo debido a esta interacción14,15,16,17,18,19,20.
Para evitar estos casos es muy importante incidir en la educación de los
pacientes indicándoles la importancia de que consulten siempre que tengan
que tomar un fármaco nuevo y evitar la automedicación.
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CASO 5:
Varón de 34 años. Infección por VIH conocida desde enero de 1991, en
tratamiento con lamivudina, zidovudina e indinavir desde hace 3 meses.
El 01/06/2001 acude a urgencias por presentar dolor lumbar derecho desde
hace 24 horas. Se diagnostica como cólico nefrítico y se prescribe
tratamiento con AINE durante 3 días.
El 01/07/2001 vuelve a acudir a urgencias con la misma sintomatología. El
paciente refiere no haber bebido los 2 L de agua/día que le habían
aconsejado y, además, toma 500 ml de Coca-cola/día.
Nefrolitiasis por indinavir
Indinavir es poco soluble en agua y puede cristalizar en la orina, causando
obstrucción en cualquier lugar entre los túbulos renales y la uretra. Esta
obstrucción se puede presentar como un cólico renal pero también como
dolor abdominal, hematuria, aumento en la frecuencia urinaria o un
aumento gradual en la concentración de creatinina sérica. Estos efectos
adversos son más frecuentes cuando el clima es caluroso y en aquellos
pacientes con una concentración de indinavir en orina elevada (densidad
> 1.020) o pH básico > 5 (evitar bebidas carbónicas, bicarbonato, etc.)3.
Para evitar la nefrolitiasis por indinavir se debe informar al paciente de la
necesidad de beber un mínimo de 1,5 litros de bebidas no carbónicas al día.
Un único episodio de cólico nefrítico, que puede ocurrir en un 10% de los
pacientes, no requiere la suspensión del tratamiento, ya que únicamente se
producen recurrencias en el 50% de los pacientes.
El tratamiento consiste en la administración de AINE y en la suspensión
temporal de indinavir si es el primer episodio o en la suspensión definitiva
si son episodios repetidos3.
CASO 5 (continuación):
152
Ante la recurrencia de los episodios, se decide cambiar el tratamiento
antirretroviral a lamivudina, zidovudina y nevirapina y se inicia tratamiento
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
con Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimido cada
48 h (CD4 < 200 células/mm3).
El 18/07/2001 el paciente acude de nuevo a urgencias por presentar un
exantema grave.
Se suspende el tratamiento antirretroviral hasta mejoría de los síntomas y la
profilaxis con cotrimoxazol se sustituye por pentamidina inhalada.
Reacciones por hipersensibilidad
La reacción de hipersensibilidad en los pacientes con infección por VIH es
100 veces más frecuente que en la población general. Los fármacos
antirretrovirales que causan reacciones de hipersensibilidad con más
frecuencia son todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos
de nucleósidos, abacavir y amprenavir. El resto de análogos de nucleósidos
e inhibidores de la proteasa causan reacciones de hipersensibilidad con muy
poca frecuencia3.
Generalmente se manifiesta como una reacción eritematosa, maculopapular,
prurítica y exantemática con o sin fiebre. El exantema se manifiesta
predominantemente en el tronco y brazos y generalmente comienza después
de 1 a 3 semanas de tratamiento. En algunos casos se pueden producir
únicamente manifestaciones constitucionales (fiebre, mialgias, artralgias). Si
el exantema o la fiebre ocurren después de 8 semanas del inicio del fármaco,
es poco probable que la reacción sea debida a este fármaco. Por el contrario,
los pacientes con una exposición previa pueden desarrollar la reacción de
hipersensibilidad en horas3.
El diagnóstico puede ser difícil si la reacción de hipersensibilidad se
manifiesta únicamente con fiebre y se deben descartar otras causas como
infecciones, neoplasias o síndrome de reconstitución autoinmune.
Se desconoce la patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad. Se han
sugerido como causas y mecanismos el grado de inmunodeficiencia o
activación inmune, larga duración del tratamiento, dosis elevadas,
alteraciones en el metabolismo de los fármacos asociados con deficiencia de
glutation o fenotipo de acetilador lento e infecciones coexistentes con
citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. Probablemente están implicadas las
citoquinas dada la elevada frecuencia de los síntomas constitucionales, la
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presencia habitual de queratinocitos epidérmicos activados y la infiltración
de linfocitos CD8 y macrófagos que producen interleuquina 6, interleuquina
1β y factor α de necrosis tumoral3.
La síntomatología es muy variable, los casos leves se manifiestan como un
exantema maculopapular, pero en los casos graves puede aparecer fiebre,
afectación de mucosas, pulmonar, hepática o hematológica y, en algunos,
casos síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis tóxica epidérmica (< 0,5%).
Tienen especial importancia las reacciones de hipersensibilidad a nevirapina,
por su elevada frecuencia y a abacavir, por su gravedad:
Reacción de hipersensibilidad a nevirapina
Aproximadamente un 50% de las reacciones de hipersensibilidad se resuelven
espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento. No obstante, el
tratamiento se debe suspender si aparece afectación de mucosas, exfoliación,
disfunción hepática clínicamente significativa, fiebre superior a 39º o prurito
intolerable. Si el paciente está tomando 200 mg/día, no se debe aumentar la
dosis a 400 mg hasta resolución del cuadro21. La reacción de hipersensibilidad
puede empeorar temporalmente después de la suspensión del fármaco.
Como tratamiento se pueden emplear antihistamínicos con o sin corticoides.
Si la reacción no ha sido muy grave es posible reintroducir el tratamiento.
Reacción de hipersensibilidad a abacavir
La reacción de hipersensibilidad a abacavir presenta una incidencia del 5%22.
Puede manifestarse como una erupción cutánea pero, en otras ocasiones, la
sintomatología es muy inespecífica: fiebre, náuseas, vómitos, malestar,
diarrea, mialgias o artralgias. En algunos casos únicamente aparece
sintomatología similar a la de una infección del tracto respiratorio. Para evitar
la confusión en el diagnóstico, no se debe iniciar tratamiento con abacavir
si el paciente presenta una infección respiratoria3.
154
En el caso de los no análogos, la readministración es posible en caso de
hipersensibilidad leve-moderada, sin embargo, abacavir nunca se debe
readministrar si se ha suspendido por hipersensibilidad porque aparece una
reacción de hipersensibilidad grave que puede llevar a la muerte22.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
En general, la resolución del cuadro es rápida al interrumpir el tratamiento
(24-48 h).
CASO 6:
Varón de 42 años. Infección por VIH conocida desde hace 1 mes.
Antecedentes patológicos: neumonía por Pneumocistis carinii en tto. con
Septrin forte® 2 comp. c/8 h; Lederfolín® 1 comp. c/24 h durante 21 días. CV:
1.000.000 copias/mL; CD4: 30 células/mm3.
El 15/01/03 se decide iniciar tratamiento antirretroviral con zidovudina,
lamivudina y lopinavir/ritonavir y profilaxis de las infecciones oportunistas
con Septrin forte® 1 comp. c/48 h y Lederfolín® 1 comp. c/48 h.
En la visita de control, el 03/02/03, el paciente refiere que después de una
semana de tratamiento decidió dejar de tomar la medicación debido a las
molestias gastrointestinales, principalmente diarrea.
Toxicidad gastrointestinal
Todos los fármacos antirretrovirales pueden causar náuseas, vómitos o
diarrea, especialmente al inicio del tratamiento.
El inicio es inmediato, pero generalmente mejoran tras los primeros 1 a 3 meses.
La toxicidad gastrointestinal raramente es grave pero puede limitar la
adherencia al tratamiento antirretroviral porque el paciente tiene que
convivir con esas molestias día tras día23,24.
La diarrea es un problema gastrointestinal muy frecuente en los pacientes
con infección por VIH. La etiología puede ser debida a efectos secundarios
de la medicación, a infecciones oportunistas intestinales, etc.
La primera medida en el manejo de la diarrea consiste en realizar una dieta
especial evitando los alimentos que la facilitan (leche, café, alcohol,
chocolate, fritos, alimentos grasos) e introduciendo alimentos astringentes
(arroz, zanahoria, manzanas, té). Además, se debe garantizar una hidratación
adecuada ingiriendo líquidos en abundancia o si la diarrea es muy intensa
utilizando soluciones rehidratantes.
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Como tratamiento farmacológico se pueden utilizar inhibidores de la
motilidad intestinal (loperamida).
Si la diarrea es muy intensa, se debe valorar individualizadamente la
suspensión del fármaco implicado.
CASO 6 (continuación):
El 3/02/03, después de informar al paciente de la importancia del tratamiento
antirretroviral y del manejo de las reacciones adversas, decide reiniciar de
nuevo el tratamiento.
El 04/05/03, durante la visita de control, el paciente refiere estar tomando
correctamente el tratamiento y que han mejorado las molestias
gastrointestinales. En la analítica destaca: triglicéridos 578 mg/dL; colesterol
295 mg/dL.
Se recomienda dieta y se prescribe tratamiento con gemfibrozilo 600 mg
cada 12 h.
El 4/09/03 se realiza analítica de control: triglicéridos 258 mg/dL; colesterol
305 mg/dL; LDL 263 mg/dL; HDL 68 mg/dL.
Se prescribe tratamiento con pravastatina 20 mg cada 24 h.
Tratamiento de las dislipemias:
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La dislipemia es una alteración metabólica que aparece con frecuencia en los
pacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral. Aunque las
consecuencias de la dislipemia en esta población no han sido claramente
establecidas, debido a que los pacientes con infección por VIH son
relativamente jóvenes, los datos preliminares indican un incremento en la
morbilidad cardiovascular25. Los resultados de un estudio observacional
prospectivo que incluyó un total de 23.468 pacientes desde diciembre de
1999 hasta abril del 2001, mostraron que la incidencia de infarto de miocardio
aumenta a medida que aumenta la duración del tratamiento. Otros factores
asociados fueron la edad avanzada, tabaquismo, enfermedad cardiovascular
previa, sexo masculino, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y diabetes.
Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos
El tratamiento de las dislipemias en los pacientes con infección por VIH es
el mismo que el del resto de población pero prestando especial atención a
las posibles interacciones con la medicación antirretroviral26.
Además de las intervenciones destinadas a disminuir la dislipemia, se deben
realizar intervenciones para disminuir otros factores de riesgo cardiovascular
como el tabaquismo, la hipertensión, el sedentarismo, la obesidad y la
diabetes mellitus. Por ejemplo, en el caso de los pacientes fumadores, el
dejar de fumar disminuye de manera más significativa el riesgo
cardiovascular que la utilización de fármacos hipolipemiantes.
En primer lugar se deben instaurar terapias no farmacológicas, excepto en
los pacientes con enfermedad coronaria o con elevaciones de colesterol LDL
superiores a 220 mg/dL, en los que se debe iniciar directamente tratamiento
farmacológico27. Las intervenciones no farmacológicas incluyen la realización
de ejercicio aeróbico regular y la restricción dietética. En general, las
recomendaciones dietéticas se basan en restringir la grasa de origen animal,
evitar azúcares y alcohol e incorporar alimentos ricos en fibra. Una
intervención en la que se combinaba dieta y ejercicio consiguió disminuir los
niveles de colesterol en el 11% de los pacientes con infección por VIH
incluidos en el estudio28.
Otra posible intervención, antes de iniciar el tratamiento farmacológico de la
dislipemia, consiste en la sustitución de los inhibidores de la proteasa por
nevirapina o abacavir. La valoración de la suspensión de los inhibidores de
la proteasa se debe realizar de forma individualizada evaluando los efectos
adversos del nuevo tratamiento antirretroviral y la posibilidad de rebote de
la carga viral al realizar el cambio de tratamiento29.
Si es necesario el tratamiento farmacológico se recomienda como terapia
inicial una estatina en caso de elevación del colesderol LDL y gemfibrocilo
o fenofibrato si las concentraciones de triglicéridos superan los 500 mg/dL.
La principal vía de metabolismo de muchas estatinas es la oxidación a través
de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, por tanto, pueden interaccionar
con el tratamiento antirretroviral. La estatina de elección es pravastatina porque
se elimina principalmente por glucuronidación y, por tanto, presenta menor
riesgo de interacción a nivel de metabolismo hepático que el resto de estatinas.
Como alternativa se pueden utilizar atorvastatina (evitando dosis > 10 mg) o
fluvastatina, excepto cuando se utiliza ritonavir a dosis plenas. Simvastatina y
lovastatina están contraindicadas debido al elevado riesgo de interacción6.
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Posibles intervenciones
Como estrategias de intervención para minimizar la aparición de reacciones
adversas se recomienda:
Informar al paciente acerca de los efectos adversos más frecuentes, su
duración y manejo sintomático (recomendaciones dietéticas, etc.).
Informar de las reacciones adversas graves en las que es necesario realizar
una intervención urgente (ej reacción de hipersensibilidad a abacavir).
Insistir al paciente en la importancia de indicar toda la medicación que toma,
especialmente automedicación (fármacos para el resfriado, la migraña, el
dolor, productos naturales).
Revisar toda la medicación que reciben los pacientes con infección por VIH
para detectar posibles interacciones, ajustes de dosis (peso, insuficiencia
hepática, insuficiencia renal).
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