Guías Latinoamericanas de Hepatitis B

Guías Latinoamericanas de Hepatitis B
Dra. Lucy Dagher
Centro medico Docente La Trinidad
Caracas-Venezuela
@lucydagher
Hepatitis B en Latinoamérica
Prevalencia del HbsAg en Latinoamerica
< 2% – Baja (0,3-2%)
2–7% – Intermedia (2,2-7%)
> 8% – Alta (8-15%)
Incidencia del HbsAg en Latinoamerica
0.7%
>10%
Ropero et al. J Clin Virol 2005; 34:S14-S19
Vacunación de ninos en Latinoamerica
Cobertura de la Vacuna
>90%
80-90%
<80%
No data (begun at 2005)
Not implemented yet
© J.M. Echevarría, 2008
Ropero et al. J Clin Virol 2005; 34:S14-S19
Genotipos VHB latinoamerica
MV Alvarado-Mora 2013
Historia natural
inmunoeliminación
Treatment criteria for chronic hepatitis
B: Comparison of Guidelines
HBeAg Positive
Guidelines
HBeAg Negative
HBV DNA
(IU/mL)
ALT
HBV DNA
(IU/mL)
ALT
APASL 2008
≥ 20000
> 2 x ULN
≥ 2000
> 2 x ULN
US Algorithm
2008
≥ 20000
> ULN or
positive biopsy
≥ 2000
> ULN or
positive biopsy
EASL 2009/2012
> 2000
> ULN
> 2000
> 1 x ULN
NIH Consensus
Conference 2009
> 20000
> 2 x ULN or
positive biopsy
≥ 20000
≥ 2 x ULN or
positive biopsy
AASLD 2009
> 20000
> 2 x ULN or
positive biopsy
≥ 20000
≥ 2 x ULN or
positive biopsy
ALEH 2011
>2000
>ULN or positive
biopsy
>2000
>ULN or positive
biopsy
Objetivos del tratamiento
• Major endpoints of treatment are[Lok 2009]:
o Reduction of HBV DNA to undetectable levels (virologic response)
o Loss of HBeAg with or without the appearance of antibodies to HBeAg (serologic
response)
o Reduction of ALT to levels considered normal (biochemical response)
o Reduction in liver necroinflammation with or without an improvement of liver
histology
• Loss of HBsAg from serum, accompanied by the
appearance of antibodies to HBsAg, is an additional goal,
but is rarely achieved[Perrillo 2006]
• Improvement in liver histology may occur with long-term
use of nucleos(t)ide analogues[Marcellin 2013; Chang 2010; Schiff 2011]
Goals of Therapy: 2 Distinct Patient Populations HBeAg positive (wild type)
• HBeAg loss  seroconversion
• Suppression of HBV DNA
• ALT normalization
HBeAg negative (precore and core promoter mutants)
• HBeAg seroconversion not an endpoint
• Suppression of HBV DNA
• ALT normalization
Elección del tratamiento
1. Probabilidad de respuesta.
2. Edad.
3. Comorbilidades.
4. Presencia de cirrosis.
5. Potencia.
6. Resistencia a las drogas.
7. Costo de las drogas.
8. Efectos colaterales.
9. Preferencia del paciente.
Indicacion de tratamiento
ALT
Carga Viral
Histologia
Recommended Dosing of Anti‐HBV Agents
Agent
Recommended Dosing
Rout
e
Adult
Children
Interferon alfa
SQ
5 MU daily or 10 MU 3 x per wk
6 MU/m2 3 x per wk
(max: 10 MU)
Peginterferon
alfa-2a
SQ
180 µg/wk
Not approved
Lamivudine
PO
100 mg QD*†
3 mg/kg/day
(max: 100 mg/day)
Adefovir
PO
10 mg QD*
Not approved‡
Entecavir
PO
 0.5 mg QD (no previous LAM)
 1.0 mg QD (if refr/resist to LAM)*
Not approved
Telbivudine
PO
600 mg QD*
Not approved
Tenofovir
PO
300 mg QD*
Not approved
*Dose adjustment needed if eGFR < 50 mL/min. †Persons coinfected with HIV should receive 150 mg BID. Should only
be used in combination with other antiretrovirals. ‡Approved for ages 12 and older.
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661‐662.
Tratamiento de los pacientes Hbe(+)
• Drogas de primera línea:
o ETV, TDV, PegIFN a2a
• El uso de lamivudina no esta recomendado debido a la
alta resistencia –
• En caso de no disponer de drogas de primera línea se
pudiera indicar Lvd, Adv o Ldt, controlando
periodocamente la respuesta virologica
Tratamiento de los paciente Hbe (‐)
Las drogas recomendada de primera línea son:
• ETV, TDV y Peg IFN a2a
• PegIFNa2a:
o Pacientes jóvenes
o Sin comorbilidades
o Criterios de buena respuesta al tratamiento:
• ALT elevada
• niveles bajos de HBV DNA
• En pacientes con niveles altos de HBV DNA: ETV o TDV
• Ante la ausencia de respuesta primaria o respuesta suboptima durante el primer año considerar otra opción
debido al riesgo de resistencia
Peginterferon vs. Nucleos(t)ide
Analogues
Peginterferon
Pro
-Finite course of
treatment
-No resistance
-Higher rate of
HBeAg loss in 1 yr
-Higher rate of
HBsAg loss with
short duration
therapy
Nucleos(t)ide analogues
Con
-SQ administration
-Frequent AEs
-Contraindicated in
patients with
decompensated
cirrhosis, acute
hepatitis, and
immunosuppressed
Pro
-PO admin
-Infrequent AEs
-TDF/ETV
approved for
patients with
decompensated
disease
Con
-Need for longterm or
indefinite
therapy
-Potential for
drug resistance
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol
2009;50:227-242. Lok A, McMahon J. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B: Update
2009. Hepatology 2009;50:1-36, ALEH 2011.19
When should PEG IFN be
considered for HBV therapy?
• Predictors of response
–
–
–
–
–
–
ALT > 2-3 x UNL
Low HBV DNA (< 107-8 log10 IU/mL)
High histologic activity index
Genotypes A or B > C or D
Younger age
Female Sex
Absence of comorbidities/Patient
preference/HCV co-infection
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol
(2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010. Lok A, McMahon J. AASLD Practice
Guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36. Scaglione SJ, Lok A.
20
Gastroenterology 2012;142:1360-1368. ALEH 2011.
Undetectable* HBV DNA After 1 Yr of Treatment Undetectable* HBV DNA (%)
Not head‐to‐head trials; different patient populations and trial designs
HBeAg Positive
100
100
76
80
60
60
HBeAg Negative
80
67
88
90
93
60-73
63
51-63
60
40-44
40
20
40
13-21
25
LAM ADV LdT
PegIFN
20
0
ETV TDF
0
LAM ADV
LdT
ETV
*By PCR-based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
TDF PegIFN
Undetectable HBV DNA Over Time
in HBeAg-Negative Patients
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Undetectable HBV DNA (%)
Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues vs
Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment
100
90
96
93
80
100*
91
87
Entecavir
Tenofovir
Peginterferon
63
60
40
20
15
NA
0
*Single center study.
16
1 Yr
2 Yrs
3 Yrs
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009.
Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL,
et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.
HBeAg Loss and Seroconversion in HBeAg+ Patients After 1 Yr of Treatment
Not head‐to‐head trials; different patient populations and trial designs
HBeAg Loss
Outcome (%)
100
100
80
80
60
60
40
17-32
24
26
30
40
21
20
20
NA
0
LAM
ADV LdT
HBeAg Seroconversion
ETV TDF
PegIFN
22
12-18
22-27
23
21
21
LdT
ETV
TDF
0
LAM ADV
PegIFN
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.
Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010.
Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455.
Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.
Other Outcomes in HBeAg‐Positive Patients After 1 Yr of Treatment
Not head‐to‐head trials; different patient populations and trial designs
100
~ 90
~ 80
77
80
72 74
Outcome (%)
68 68
49‐56
48
40
39
ADV
LdT
69
65
60
41‐75
LAM
ETV
53
TDF
50‐80
PegIFN
38
20
0
NANA
1 0 0 2 3.2 3
HBsAg Loss
ALT Histologic Response Normalization
Improvement
Durability*
*No/short duration consolidation treatment among LAM- and ETV-treated patients; most patients treated
with ADV and LdT had consolidation.
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Other Outcomes in HBeAg‐Negative Patients After 1 Yr of Treatment
Not head‐to‐head trials; different patient populations and trial designs
100
LAM
ADV
Outcome (%)
80
60
72 74
LdT
78 76
60‐66
60‐79
64
67
70 72
ETV
TDF
PegIFN
48
38
40
~ 20
20
< 10
0
ALT Normalization
Histologic Improvement
~ 5
NA 3 NA
Response Durability
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Poblaciones especiales
• Co-infección HBV-HCV
• No hay evidencias – el tratamiento debe estar dirigido al virus
dominante
• Co-infección HBV/HDV
• Pobres resultados
• Dosis altas de IFN estándar (10MUI 3 veces a la semana) + LVD
(100 mg/dia) x 48 semanas es mas eficaz que la monoterapia
con IFN
• PEG IFN ( 25% respuesta)
• PegIFN+ ADV
• Cirrosis descompensada
• IPEG IFN contraindicado
• ETV de primera línea, (no debe ser usado en resistencia a LVD)
Poblaciones especiales
Hemodialisis
PegIFN 135 mcg/sc/semanal
LVD en pacientes sin respuesta al IFN
Inmunosupresión
Investigar HbsAg y anti-HBc
Si la duración es < 6 meses iniciar LVD 2-4 semanas antes y
continuar 6-12 meses despues de terminada
• Si la duración > 6 meses ETV o TDV
• Anticore positivo solo : observar
• IFN esta contraindicado
•
•
•
•
•
•
Poblaciones especiales
• Pediátricos
• VHB crónica asintomática- ALT normal-HVB DNA elevado:
inmunotolerancia
• El tratamiento esta indicado en niños de 2-18 años con
dos HBsAg positivo en dos ocasiones en un intervalo de 6
meses entre ambas.
o Hbe(+) : HBV DNA > 105 cp/ml
o Hbe(-) : HBV DNA > 104 cp/ml
• Biopsia hepática compatible con hepatitis crónica A1F1
• Dos drogas han sido aprobadas : IFN a y LVD
Poblaciones especiales
• Coinfeccion HIV-HVB
• CD4 < 200 células/ml :
o
o
o
o
puede empeorar la historia natural de la HVB crónica
Seroconversion infrecuente
Niveles elevados de HBV DNA
Severidad histológica
• Con HAART : incluir TDV para evitar la emergencia de
cepas resistentes a LVD
• Sin HAART: usar drogas sin acción anti HIV: ADV o
PegIFNa2a
• LVD y TDV contraindicado como monoterapia
• Indicar tratamiento cuando fibrosis > F2
Poblaciones especiales
Resistencia
• Reaparición de HVB DNA después de un periodo de
indetectabilidad o elevación de > 1 log durante
tratamiento después de haber presentado respuesta
virológica.
• LVD : asociar ADV o TDV
• Suspender LVD: Tenofovir + Emtricitabina
Resistencia al ADV : cambio a ETV o agregar LVD
Resistencia TDV: agregar ETV