toxicocinética y toxicodinámica de los fármacos

Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
TOXICOCINÉTICA
Y
TOXICODINÁMICA
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES
DE
LOS
•
Tóxico: Es una sustancia que produce efectos nocivos cuando penetra en
el organismo.
•
Dosis Tóxica: Dosis capaz de causar una intoxicación.
•
Dosis Umbral: Dosis más pequeña que ejerce un efecto nocivo.
•
Exposición Aguda: Es un simple contacto que dura segundos, minutos u
horas, o bien una sucesión de exposiciones durante un día como máximo.
•
Exposición Crónica: Es un contacto que dura meses, días o años, es
continua o interrumpida por intervalos de contacto.
1.Mecanismos de interacción química.
Farmacocinéticas
•
•
•
•
Biotransformación.
Absorción.
Distribución.
Excreción.
Farmacodinámicas.
•
•
Receptor: Atropina Acetilcolina
No
receptor:
Heparina
Aspirina.
2. Criterios de evaluación:
a. Clínicos: Técnicas de depuración renal y extra renal.
b. Criterios Tóxico cinéticos.
c. Criterios analíticos.
Están bien establecidos los factores tóxico cinéticos que condicionan y limitan la
capacidad extractiva de una técnica depurativa renal o extra renal:
hidrosolubilidad, liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas, peso molecular,
volumen de distribución aparente (Vd) y transferencia intercompartimental (Ti)
Todas estas variables son conceptos farmacocinéticos que pueden estar
modificados en las intoxicaciones agudas, aunque se asume que en muchas
intoxicaciones, el comportamiento toxicocinético debe ser muy similar al
farmacocinético, habitualmente bien conocido cuando el tóxico es un fármaco.
Si el tóxico es hidrosoluble y poco unido a proteínas plasmáticas se puede obtener
un aclaramiento superior al renal mediante una técnica dialítica, la hemodiálisis, la
diálisis peritoneal, la hemofiltración y la hemodiafiltración se diferencian por la
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capacidad de dializar moléculas de diferente peso molecular y en obtener
diferentes aclaramientos.
Si el tóxico circulante en sangre esta muy unido a proteínas plasmáticas, es
hidrosoluble o liposoluble, y el peso molecular es elevado, otras técnicas como la
hemoperfusión, sobrecolumna de carbón activado o de una resina aniónica la
plasmaféresis o la exanguinotransfusión pueden estar indicadas.
La determinación de concentración en sustancias tóxicas en muestras biológicas
(sangre, plasma, suero, orina, LCR) constituye un sistema de valoración de
intoxicación, pero nunca permite per. se la toma de decisiones terapéuticas, como
puede hacerse con al practicar una depuración renal o extra renal, sin tener en
cuenta los criterios clínicos y cinéticos antes mencionados.
En la mayoría de las intoxicaciones, la edad, el estado previo de salud, factores
genéticos (deficiencias enzimáticas) la tolerancia a una medicación habitual, la
posibilidad de inducción enzimática previa, la interacción con toros tóxicos
absorbidos simultáneamente, etc., hacen que las impresiones clínico-biológicas
que acompañan a esta determinada concentración del tóxico puedan ser muy
diferentes de un individuo a otro, y es por este motivo que las concentraciones
sanguíneas de un tóxico no suelen constituir por ellas mismas, un elemento para
decidir el inicio de una terapéutica de extracción.
La depuración moderada del tóxico a través del riñón conocida habitualmente
como diuresis forzada, es una técnica de depuración algo más antigua que la
depuración extra renal, ha sido usada en forma excesiva e inapropiada, en
ocasiones con consecuencias fatales. Sus indicaciones están se han ido limitando
hasta ocupar, actualmente un papel muy restringido en el tratamiento de las
intoxicaciones agudas.
Existen cuatro modalidades de depuración renal que se han aplicado en
toxicología:
a. Diuresis forzada neutra.
b. Diuresis forzada alcalina.
c. Diuresis forzada ácida.
d. Diuresis alcalina.
Entre las técnicas de depuración extra renal se tienen:
a. Hemodiálisis
b. Diálisis peritoneal.
c. Hemoperfusión.
d. Hemofiltración, hemodiafiltración y hemodiálisis continuas.
e. Plasmeféresis: Intoxicaciones por digoxina.
f. Exanguinotransfusión.
DIGITALICOS
La absorción de la digoxina ocurre en el estómago e intestino delgado (50-80%)
Los alimentos pueden interferir con la absorción y es por esta razón que deben
tomarse con el estómago vacío. Además de las presentaciones actuales, hoy en
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día se encuentran en cápsulas cubiertas con gelatina que permiten una mejor
absorción y tienen ventajas en los pacientes con terapias crónicas de antibióticos,
aquellos con demora en el vaciado gástrico (antiácidos anticolinérgicos) o
síndromes de mala absorción.
La absorción de la digoxina por cualquier ruta de administración es seguida de un
aumento en la concentración sérica, aproximadamente 12 horas después de esta
se da distribución ocurre un equilibrio entre los tejidos y lo niveles séricos. La
mayor cantidad de niveles séricos se alcanza con la administración intravenosa,
seguido de la intramuscular y vía oral.
No se recomienda la administración intravenosa ya que el solvente produce dolor,
igual hay una absorción errática y una inadecuada biodisponibilidad.
La vida media de la digoxina, a pesar de la ruta de administración es de
aproximadamente 33 a 34 horas, y para la digitoxina es de 6 a 7 días.
La acumulación entero hepática juega en papel importante en el metabolismo de
la droga, la producción biliar puede afectar la eliminación digitálica.
Su volumen de distribución es muy amplio (5-8 L/Kg en el adulto y 16 L/Kg en el
niño) pero es menor en los casos de insuficiencia renal, hipotiroidismo, edad
avanzada, y terapia con quinidina.
La digitoxina es absorbida con mayor rapidez y eficacia (90-100%) circula
altamente unida a proteínas plasmáticas (95%), su volumen de distribución es
menor (0.5 L/Kg), se elimina mayoritariamente por metabolismo hepático. La
recirculación entero hepática es responsable de la larga vida media. ( Unas 100
horas)
Además la digoxina es uno de los productos del metabolismo de la digitoxina
(cerca del 8%)
En algunos individuos la microflora intestinal puede metabolizar a la digoxina, lo
cual origina gran reducción de la biodisponibilidad del medicamento. En estos
casos se requieren dosis más altas que las habituales para alcanzar la eficacia
clínica; la toxicidad constituye un riesgo si se administran antibióticos como la
tetraciclina y eritromicina los cuales destruyen la microflora intestinal.
Menos del 50% de la digoxina está unida a proteínas plasmáticas.
En recientes observaciones se ha demostrado que el 10% de los pacientes
pueden metabolizar parcialmente la digoxina a dihidrodigoxina no cardiotóxico,
antes de la absorción intestinal. Estos pacientes requieren mayor dosis vía oral
para establecer el efecto terapéutico deseado. La producción de hidrodigoxina es
el resultado del metabolismo de la droga en el intestino por el Eubacterium Lentu,
un microorganismo presente en algunos pacientes.
La eritromicina y la tetraciclina eliminan este microorganismo, produciendo
aumento en la adsorción de la droga; para tales pacientes es necesario reducir la
dosis de digoxina vía oral y así prevenir el aumento de los niveles séricos.
Los estudios farmacodinámicos han demostrado que la acción de la droga
depende de la concentración en el tejido, la cual es relacionada con los niveles
séricos. Esto nos lleva a las siguientes conclusiones:
a. Existe relación entre la digoxina sérica y la miocárdica.
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b. Se puede anticiparla dosis tóxica con base en la masa muscular, más
que con el peso corporal.
En cuanto a su eliminación de la digoxina, esta se lleva a cabo principalmente por
vía renal, mientras que la digitoxina se elimina a través de cambios metabólicos.
2.Régimen de dosis:
DROGA
DIGITALIZACIÓN
RAPIDA 24H.
Digoxina 0.5 mg, continuar
0.25 mg/4H PRN
(sin exceder 2
mg)
Digitoxina 1.2-1.6mg
en
dosis dividida
DIGITALIZACIÓN MANTENIMIENTO PARENTERAL
LENTA
0.125-0.5 mg/día 0.125-0.25 mg/día 1-1.5mg dosis
x7
dividida
en
24H.
0.15 mg diarios x o.15mg/día.
30
1-1.6mg
en
dosis dividida
en 24H
Como ya sabemos las dosis iniciales de la digoxina son frecuentemente empíricas,
basadas en variables como edad, masa corporal, función renal y medicaciones
concomitantes.
En la digoxina que es un medicamento soluble en agua, la dosis está basada en el
peso corporal magro y no en el peso corporal total. Pacientes obesos requieren la
misma dosis de digoxina antes y después de la reducción de peso. El monitoreo
de los niveles séricos que se utilizan para lograr el nivel de mantenimiento de 1.0
a 1.5 mg/ml de tal forma que se estabiliza un efecto terapéutico.
Si se requiere un inicio de acción rápida se administra la digoxina intravenosa
hasta un total de 1.0 a 1.5 mg en 24 horas.
La digoxina vía oral puede ser indicada como una simple dosis de mantenimiento
diaria o un régimen de dosis de carga de digitalización. En muchos casos la dosis
de carga no es necesaria y una dosis diaria de mantenimiento de 0.125 a 0.25
(ocasionalmente 0.50mg) vía oral puede ser administrada.
Medición de los niveles séricos de digoxina:
La concentración sérica de los digitálicos es el resultado de la absorción,
distribución y excreción del medicamento. Estos han sido computarizados
(basados en la edad, sexo y función renal) y no han podido reemplazar las
medidas actuales de los niveles séricos; sin embargo los niveles séricos no
necesariamente indican toxicidad.
3.Problemas asociados en el aumento de diagnóstico de toxicidad.
a. Errores en el sistema de análisis y técnicas de laboratorio:
La correlación entre los efectos clínicos, terapéuticos y tóxicos está basada en un
nivel de estado basal. Estos niveles se alcanzan de 6 a 8 horas después de la
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administración y cualquier medida posterior a este tiempo da valores 2-3 veces
mayores que aquellos en estado basal.
b. Baja especificidad y sensibilidad:
Estas pruebas tienen reacción cruzada con sustancias inmunoreactivas parecidas
a digitálicos endógenos que pueden estar presentes en falla renal, falla hepática,
embarazo, recién nacidos, algunas formas de hipertensión, falla cardiaca
congestiva, en estos casos se requiere de otros estudios para establecer la
significancia clínica de estas sustancias. Estos estados pueden alterar los reportes
de digoxina sérica como mucho en un 50%, por esto se hace necesario registrar
un valor basal antes de iniciar la terapia, para determinar si tales sustancias están
presentes.
c. Falla en el periodo de equilibrio:
Los receptores pueden tomar hasta 12 horas después de la ingesta vía oral
produciendo una fuente de error en la interpretación de los análisis de digoxina.
Una vez que el equilibrio es alcanzado, se obtienen muestras para análisis de
digoxina así:
2 a 4 horas después para una dosis endovenosa.
8 a 10 horas después de una dosis intramuscular.
12 horas después de una dosis vía oral.
Niveles séricos de digoxina entre 0,5 a 2,0 mg/ml son considerados como valor
terapéutico, aunque algunos síntomas pueden ocurrir aún en este rango.
La actividad física se ha demostrado que desciende la concentración sérica de
digoxina y debe guardarse reposo por lo menos una hora dentro del periodo que
se considera para tomar las muestras
MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS NIVELES DE DIGOXINA
Aumentan la digoxina sérica
•
•
•
•
•
•
•
•
Antifungicos
IECA
Amiodarona
Ciclosporina
Benzodiazepinas
Quinidina-quinina
Reserpina
AINES
Propafenona
Antagoniosta de Calcio
Eritromicina
Disopiramida
Flecainida
Tetraciclina
Succinilcolina
Disminuyen la digoxina sérica
•
•
•
•
•
Antiácidos
Agentes quimioterapéuticos
Rifampicina
Resina de colestiramina
Dieta alta en fibra.
Sulfonamidas
Kaolin peptina
Colestipol
Metoclopramida
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4. Factores que alteran la concentración de digoxina
a. Medicamentos que alteran los niveles de digoxina:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Aquellos que alteran la absorción y la biodisponibilidad:
Colestiramina, antiácido Kaolín-pectina, antibióticos como
neomicina, sulfasalina, y el ácido paraaminosalícilico. Hay que
tener presente que la descontinuación de estos medicamentos
sin cambiar la dosis de digoxina puede llevar a un estado
digocitóxico.
Aquellos que alteran la flora intestinal: Eritromicina y tetraciclina.
Aquellos que desplazan los sitios de acción de la digoxina en Los
tejidos: Quinidina.
Alteración del balance renal y extra renal: Amiodarona,
Verapamilo.
Aquellos que alteran la secreción tubular de digoxina: diuréticos
ahorradores de potasio como espironolactona.
Aquellos que alteran la perfusión renal y la velocidad de filtración
glomerular: agentes antihipertensivos.
Con el uso de agentes anticolinérgicos: Clonidina, Metildopa,
Reserpina, Betabloqueadores que en combinación con digoxina
nos llevan a bradiarritmias, especialmente en pacientes con
enfermedad de nodo sinusal.
Con agentes antiinflamatorios: Indometacina, la cual reduce la
velocidad de filtración glomerural y la eliminación de la digoxina.
Medicamentos que no alteran los niveles de digoxina:
Procainamida, disopiramida, Lidocaina, mexiletina, tocainida.
Flecainida, encainida, asprindina, ajmalina, ethmozina y
nifedipina.
b. Desequilibrio Electrolítico:
Niveles anormales de electrolitos aumentan la toxicidad de la digoxina:
hipocalemia, hipomagnesia, hipercalemia, hipernatremia, alcalosis.
c. Estados de enfermedad:
Resultan de una toxicidad aditiva como hipotiroidismo, falla renal, infarto al
miocardio.
d. Condiciones del paciente:
Hipoxia reciente, cirugía cardiaca y reducción de la masa muscular (edad
avanzada), aumentan la incidencia de toxicidad por digoxina.
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5. Presentación clínica de la toxicidad digitálica:
El diagnóstico de toxicidad por digoxina es frecuentemente clínico. En las
intoxicaciones agudas (sobredosificación) es el paciente quien informa, siempre y
cuando no haya trastornos de la conciencia. En las intoxicaciones crónicas es el
médico quien establece la sospecha clínica a través de historia clínica. Los
trastornos electrocardiográficos y hemodinámicos reafirman la sospecha, la cual
será confirmada por los laboratorios clínicos. Niveles séricos de digoxina por
encima de 2.0 ng/ml apoyan de manera importante el diagnóstico de toxicidad por
digoxina; pero niveles dentro de un rango normal no deben confundir al médico, en
el diagnóstico de toxicidad en pacientes sintomáticos.
SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA TOXICIDAD DIGITÁLICA.
MANIFESTACIÓN
Fatiga
Síntomas visuales
Debilidad
Nausea
Anorexia
Desordenes psíquicos
Dolor abdominal
Mareos
Sueño anormal
Cefalea
Diarrea vomito (síntoma inical)
PREVALENCIA EN %
95
95
82
81
80
65
65
59
54
45
41
40
FACTORES PREDISPONENTES INTOXICACIÓN DIGITÁLICA.
Alteraciones fisiológicas:
• Edad avanzada
• Enfermedad cardiaca severa
• IAM
• Miocarditis
• Cirugía cardiaca reciente
• Cor pulmonar
• Falla renal
• Hemodiálisis
• Hipotiroidismo
• Anoxia
• Amiloidosis
Alteraciones electrolíticas
• Hipocalemia
• Hipernatremia
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• Hipercalemia
• Hipomagnesia
• Alcalosis
Medicamentos
• Diuréticos
• Esteroides
• Reserpina
• Catecolaminas
• Quinidina
• Verapamilo
• amiodarona
ALTERACIÓN EN LA CONDUCCIÓN Y RITMO EN INTOXICACIÓN DIGITÁLICA
Excitación:
• Ritmo Atrial prematuro
• Taquicardia Atrial
• Aleteo Atrail (raro)
• Fibrilación atrial (raro)
• Latidos prematuros de la unión
• Ritmos de la unión acelerados
• Latidos prematuros ventriculares, bigeminismo y multiforme
• Taquicardia ventricular
• Fibrilación ventricular
Supresión
• Bradicardia sinusal
• Bloqueo sino atrial
• Bloqueo A-V de II grado tipo I
• Bloqueo AV de II grado tipo II
• Bloqueo AV completo
Mixto:
• Taquicardia atrial con bloqueo AV
Bradicardia sinusal con taquicardia de La unión
6. Tratamiento de la intoxicación por digitalicos.
a. Medidas generales:
• Historia clínica, examen físico (estado de conciencia)
• Practicar electrocardiograma y monitorización electrocardiográfica continua
de 6-12 horas.
• Química Analítica: Electrolitos ( Sodio, Potasio, Calcio, Magnesio) gases
arteriales.
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•
•
Descontinuar medicamento y medir los niveles séricos de digoxina.
Practicar acceso venoso.
b. toxicidad aguda:
Factores de pronóstico serio:
• Edad: Personas mayores con antecedentes de enfermedad. Los
niños toleran niveles de digoxina mayores al rango terapéutico.
• Hipercalemia: Digoxinemia en 10mg/ml con potasio cerca de 6
mEq/L.
• Bloqueo A-V completo.
• Taquicardia ventricular: aumenta la mortalidad en un 60 a 65%
cuando se encuentra presente.
Efectos clínicos:
Nauseas y vómitos son comunes, cambios en el estado mental, síntomas
cardiovasculares que incluyen bradicardia, bloqueo cardiaco, taquidisritmias,
arritmias ventriculares.
Fatalidades:
La muerte por sobredosis masiva en los adultos resulta de la exacerbación de
los efectos terapéuticos
• Fallo de la bomba secundario a efecto inotrópico negativo (10% de
muertes)
• Alteración de la conducción con bloqueo A-V severo (20% de las
muertes)
• Arritmias ventriculares por aumento del automatismo (70% de las
muertes)
Tratamiento de las intoxicaciones agudas:
• En caso de toxicidad seria (hipercalemia, taquicardia ventricular,
bloqueo A-V completo) se recomienda el uso de fragmentos Fab de
anticuerpos específicos de digoxina.
• Descontaminación del intestino: Si el paciente se presenta con varias
horas de ingestión y no se contraindica su uso (convulsión), se utiliza
lavado con jarabe de ipecacuana, aspirado y lavado gástrico y
administración de carbón activado (20g c/3h o 50 g c/6h) que es un
complemento del vaciado gástrico, pero es mal tolerado por los
pacientes (vómitos) Se considera que las dosis repetidas de carbón
disminuyen la vida media de la digoxina y regulan la circulación enterohepática. Las dosis reiteradas de carbón se acompañan de un catártico.
• Métodos de eliminación: Diuresis forzada, diálisis peritoneal,
hemoperfusión; son considerados ineficaces por las características
cinéticas de la digoxina. Se considera la hemodiálisis en caso de
hipercalemia refractaria
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Son medida que disminuye la absorción y aumenta la excreción y los
antídotos.
c. Toxicidad crónica:
Bradicardia sintomática:
Atropina 0.5 – 2.0 mg endovenoso. Si no hay respuesta a Atropina y la bradicardia
es persistente y sintomática usar marcapaso a demanda temporal.
No usar agonistas Beta ( isoproterenol) porque pueden precipitar arritmias
severas.
Ectopia:
Se reserva la terapia para las formas complejas:
• Normalizar el potasio ( potasio mayor que 5 mEq/L o falla renal severa)
• Lidocaina y fenitoina: Tienen efecto en el tejido atrial y el nodo A-V y son
útiles en las arritmias ventriculares. Son drogas de primera línea si el
reemplazo de potasio no es exitoso.
• Considerar uso de sulfato de magnesio ( sí el potasio es alto y el magnesio
bajo)
• Verapamilo: se usa sí esta presente la taquicardia supraventricular.
• Betabloqueador: Limitado uso, puede descender la automaticidad.
• Cardioversión: Se usan en pacientes con arritmias que amenazan la vida.
7. Sobredosis o resistencia:
Se considera el uso de anticuerpos específicos de digoxina:
• Ante una ingestión de más de 10 mg de digoxina en adultos y 4 mg en
niños.
• Digoxina sérica es mayor de 10 ng/ml.
• Potasio sérico mayor de 5 mEq/L.
• Trastornos graves del ritmo o de la conducción con compromiso
hemodinámico y que no responden a una fármaco terapia convencional.
Las dosis masivas de digitálicos pueden ser letales ante esto, se altera la unión de
la Na-K ATPasa a la membrana del corazón y todos los tejidos del cuerpo que
contienen esta enzima. Las membranas no pueden mantener el gradiente
electrolítico y aumentan el nivel de potasio sérico. En ausencia de gradientes Na-k
los potenciales de membrana de membranas están reducidos y el sistema de
conducción de las células no puede funcionar como marcapasos. El resultado es
asistolia y pérdida completa de la actividad eléctrica cardiaca.
La hemodiálisis temporalmente reduce el exceso de potasio sérico, pero no
pueden eliminar el digital por su gran unión a los tejidos.
Fab:
Hoy en día se cuenta con un antídoto especifico ( Fab antidigoxina), obtenido por
proteo lisis de un anticuerpo contra la digoxina inducido a la oveja, tiene poca
capacidad inmunológica para el hombre, una alta afinidad por la digoxina y una
gran rapidez de acción.
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Los fragmentos Fab se unen a la digoxina circulante o libre por el espacio
intersticial, disminuyendo su concentración extra celular y desplazando a la digital
hacia el exterior de los tejidos, donde es nuevamente captada pe inactivada por el
anticuerpo, lo que produce una remisión de la sintomatología. L a semivida de este
complejo digital-Fab
antidigital, es de unas 16 horas. Eliminándose no
metabolizado por la orina. Sus efectos se logran una hora después de su
administración. Los fragmentos de Fab aceleran la excreción de digitoxina con una
vida media de eliminación en dosis terapéuticas de 5-6 días.
• Reacciones adversas: Hipersensibilidad (proteinuria, anafilaxis, shock
cardiogénico) si son alérgicos a las proteínas bovinas, descompensación de
una cardiopatía.
• Dosis: Las dosis del anticuerpo para neutralizar la digital son de 80 mg por
ng/ml de digoxina o por cada 10ng/ml de digitoxina.
• Si no se conocen estos niveles la dosis es de unos 48 mg de Fab por cada
mg de digoxina ingerida, y si incluso ese dato es desconocido se
administraran 480 mg de anticuerpo. Se deben repetir las dosis al cabo de
algunas horas si se constata una recidiva de los trastornos.
Una ampolla (40 mg) de Fab neutraliza cerca de 0.6 mg de digoxina o
digitoxina. Se recomiendan unos 20 viales (800 mg) en un adulto si la
infesta es desconocida
DOSIS DE DIGIBIND
DIGITALIOCOS
PARA
REVERTIR
LA
SOBREDOSIS
DE
# DE TAB/CAP DE DIGOXINA
DOSIS DE DIGIBIND (# DE VIALES
25
50
75
100
150
200
09
17
25
34
50
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CLASE Ib LIDOCAINA.
•
•
Anestésico local
Antiarrítmico (arritmias ventriculares)
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2. Farmacocinética.
a. Absorción: Es rápidamente metábolizada y sufre metabolismo hepático de
primer paso. La absorción vía oral es pobre (cerca del 35%) por esta razón se
prefiere la vía endovenosa (que tiene una vida media de 1,5 a 2 horas) para
mantener concentraciones terapéuticas constantes (95%). Los niveles de lidocaina
se mantienen bajos, aún después de repetidas dosis de lidocaina viscosa al 2%
(300mg). Aunque la biodisponibilidad es baja, puede resultar en toxicidad cuando
las dosis orales son deglutidas (anestésico local oro faríngeo en niños) La
lidocaina circula unida a las proteínas en un 50-80%, su volumen distribución es
de 1.1-2.2 L/Kg. Los metabolitos de la lidocaina, la glicina xilidida (GX) y monoetil
GX (MEGX) son menos potentes como bloqueadores de los canales de sodio que
el fármaco original. La GX y la lidocaina parecen competir por el acceso al canal
de sodio lo cual sugiere que cuando se acumula la GX la eficacia de la lidocaina
quizás disminuya. Con perfusión mayor de 24 horas, disminuye la depuración de
la lidocaina, esto se debe a la competencia entre el fármaco original y los
metabolitos por el acceso a las enzimas hepáticas que metabolizan
medicamentos.
FARMACOCINÉTICA DE LIDOCAINA MEXILETINA Y TOCAINIDA
LIDOCAINA
Disponibilidad oral
35
Dosis usual
1-4mg/min E.V
% Excreción
urinaria
Unión proteínas %
Vd L/Kg
Depuración
ml/min/kg
Vida media (horas)
Concentración
sérica terapéutica
mg/L
2
METILEXINA
80-90
600-1200mg/día
V.O
10
TOCAINIDE
100
800-2400mg/día
V.O
40
50
1.1
10-15
70
5.5-9.5
6-10
10
2
2-3
1-8
1.5-5.5
9-12
0.8-2.0
11-13
3-10
b. Distribución: Después de una inyección endovenosa se distribuye al cerebro y
corazón en minutos. Posteriormente la concentración en la sangre y los tejidos
bien perfundido (cerebro, corazón) caen por la distribución en los tejidos que se
perfunden lentamente (músculo esquelético, grasa) La distribución inicial declina
las concentraciones en sangre seguidas de una vida media de cerca de 10
minutos y esto explica porque en algunos casos la acción antiarrítmica de la
lidocaina desaparece en 10 a 20 minutos después de la dosis del bolo inicial.
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Después de una dosis única por vía endovenosa, las concentraciones plasmáticas
disminuyen teniendo una vida media de 8 minutos. Su distribución va del
compartimiento central hacía los tejidos periféricos. La intoxicación se observa en
pacientes hospitalizados con perfusión continua y con el antecedente de
hepatopatía. La vida media de excreción es de 100 a 120 minutos, significa
eliminación del fármaco por metabolismo hepático. Su eficacia depende de la
conservación de concentraciones plasmáticas terapéuticas en el compartimiento
central. Para evitar perdida de la eficacia relacionada con la distribución, se utiliza
en régimen de saturación de 3 a 4 mg/Kg durante 20 a 30 minutos. Bolos inicial
de 1 a 1.5 mg/Kg seguido de la infusión, segundo bolo de 0.5 mg/Kg a los 10
minutos o bolos adicionales de 0.5 a 0.75 mg/Kg cada 5 a 10 minutos; si la arritmia
persiste, para una dosis total de 3 mg/Kg. se conservan concentraciones estables
en plasma de 1 a 4 mg/min (30-50Ug/Kg/min) El tiempo para lograr cifras estables
de lidocaina es de 8 a 10 horas. No deben mantenerse tazas demasiado altas o
bajas para evitar la toxicidad y recurrencia de las arritmias de tal forma que
puedan titularse de acuerdo a las necesidades clínicas y concentraciones de
lidocaina plasmáticas. Su efecto antifibrilatorio en modelos de perros se obtiene
con concentraciones mayores de 6mg/ml después de una dosis de 2mg/Kg
c. Eliminación: La lidocaina es De-etilada a monoglicinaxiglidida (MEGX) la cual
es hidrolizada a Glicinaxilidida (GX) Ambos Metabolitos son activos y son
excretados por la orina, a mayor extensión que la lidocaina. La vida media de
MEGX es de dos horas y GX es una hora. Estos metabolitos pueden contribuir a
la toxicidad de la lidocaina, en pacientes con falla cardiaca severa o falla renal que
reciben perfusiones endovenosas prolongadas. La vida media de eliminación de
lidocaina es de 1.5 a 2 horas, las dosis de mantenimiento deberían ser reducidas
en el 50% en pacientes con flujos sanguíneo hepático insuficiente (Infarto agudo
de miocardio con compromiso hemodinámico, falla cardiaca congestiva, shock
cardiogénico) porque la depuración corporal total de lidocaina es reducida.
Ancianos ( mayor de 70 años) tienen un reducido volumen de distribución, en ellos
las dosis de mantenimiento debería ser reducida a la mitad. La vida media
aumenta después de 24-48 horas de una infusión continua y debería ser reducida
al 50%. La falla renal lleva a una acumulación de MEGX y GX los cuales tienen
actividad antiarrítmica, pero pueden producir neurotoxicidad. El metabolismo de la
lidocaina depende del flujo sanguíneo hepático y en casos en que haya alteración
de este flujo, el metabolismo se hace lento (Falla cardiaca o shock) con la
subsecuente acumulación.
d. Niveles tóxicos: Efectos subjetivos pueden ser notados dentro de los rangos
terapéuticos de 3 a 5 Ug/ml, los signos físicos de toxicidad se han visto arriba de 6
a 10 Ug/ml. La toxicidad puede ocurrir seguida de una rápida inyección
intravenosa debido a las transitorias concentraciones en cerebro y sangre.
Aquellos pacientes que experimentan toxicidad con bajos niveles de Lidocaina se
deben a la acumulación de metabolitos activos. Se ha encontrado que las
concentraciones tóxicas de lidocaina en sangre en pacientes que murieron
presentaron valores de 33 Ug/ml con concentraciones mayores de 15 Ug/ml en
hígado corazón y cerebro.
13
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
3. Manifestaciones Clínicas de Intoxicación.
Hay vasodilatación, disminución de la contractibilidad miocárdica, retraso de la
conducción que llevan al shock y paro cardiaco, taquiarritmias, hiperexcitabilidad
neuromuscular que se manifiesta por ansiedad, confusión, temblor, disartria,
mioclonias, estupor y convulsiones. Se han descrito metahemoglobinemias.
Manejo de Toxicidad.
a. Medidas generales:
• Descontinuación de la lidocaina endovenosa.
• Ingestión oral: Lavado y carbón vegetal.
• Convulsión: Diazepam 5-10 mg E.V, fenitoina 15 mg/Kg E.V (velocidad de
50 mg/min) Fenobarbital si es necesario.
b. Manejo de normalidades en la conducción miocárdica:
• Bicarbonato de sodio: 50 mEq E.V repetir cada 5 a 10 min., Para mantener
un PH arterial de 7.4 a 7.5
• Arritmias:
Bradiarritmias: Isoproterenol, marcapaso cardiaco.
Taquicardia ventricular: Isoproterenol, marcapaso, evitar drogas
antiarrítmicas tipo Ib.
c. Manejo de la hipotensión.
• Salina normal: 200 ml cada 10 min. hasta 1 a 2 litros o evidencia de edema
pulmonar.
• Si continua la hipotensión usar catéter arteria pulmonar.
• Si la resistencia vascular sistémica es baja usar Dopamina o Norepinefrina.
• Si el gasto cardiaco es bajo usar isoproterenol, dobutamina, epinefrina.
• Sí hay shock cardiogénico intratable, usar un balón de contrapulsación o
bypass cardiopulmonar.
e. Remoción acelerada del medicamento:
• En masiva toxicidad con falla hepática, circulatoria considerar
hemoperfusión combinada con bypass cardiopulmonar.
BLOQUEADORES BETA
Se utiliza en el tratamiento de H.T.A arritmias, angor pectoris, glaucoma de ángulo
abierto, migraña, otros y además para la profilaxis contra la muerte súbita después
de I.A.M.
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Anestésiologo Cardiovascular.
La acción de b- bloqueadores puede ser entendida considerando la distribución y
función de los receptores b-adrenérgicos en el cuerpo.
DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES B- ADRENÉRGICOS
BI
•
•
•
B2
Corazón:
frecuencia
y
contractilidad, velocidad de
conducción
Riñón: Liberación de renina de
plasmática
Ojo: Producción de humor
acuoso.
•
•
•
•
•
•
•
•
Bronquios: Dilatación
Vasos sanguíneos: Dilatación
arteriolar.
Músculo liso Intestino: relajación.
Útero: Relajación.
Páncreas: Liberación de Insulina.
Tejido Adiposo: Lipólisis.
Hígado:
Glicógenolisis,
Producción de ácido láctico.
Distribución de potasio dentro de
las células.
1. Reacciones adversas que resultan del bloqueo de B receptores:
• Hipotensión, colapso circulatorio.
• Falla Cardiaca, edema pulmonar.
• Bradicardia sinusal.
• Retardo de la conducción del nodo A-V, bloqueo cardiaco.
• Bronco espasmo.
• Fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente.
• Hipoglucemia: Bloqueo de la glicógenolisis.
• Depresión, somnolencia, insomnio, sueños vividos, delirios.
• Fatiga, debilidad, impotencia.
DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICA Y FARMACOLÓGICAS DE LOS BBLOQUEADORES
Droga
Acebutolol
Atenolol
Labetalol
Propanolol
Sotalol
Cardio
selectivo
+
+
0
0
0
Depresión de Agonista
la membrana parcial
+
0
+
++
0
+
0
0
0
0
Vida
hora
media Depuración
ml/min
7
6-9
3-5
2-6
7-15
300
180
1.500
1.000
160
Vd L/Kg
1.2
1.1
5.6
2.8
1.3
Unión
a
proteínas %
20
3
50
93
1
15
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
2. Presentación clínica del bloqueo B adrenérgico por sobredosis:
a. Manifestaciones cardiovasculares:
Los principales signos son la bradicardia e hipotensión. El edema pulmonar y
bronco espasmo ocurren generalmente en personas con enfermedad miocárdica y
obstructiva de la vía aérea. Las arritmias resultan como consecuencia de bloqueo
B y depresión de la membrana. En dosis terapéuticas, la prolongación del intervalo
P-R y el enlentecimiento de la frecuencia sinusal son observados. A grandes dosis
se ha observado prolongación del intervalo P-R ritmo de la unión A-V pérdida de
la actividad atrial, QRS amplio, ritmo ideovetricular y asistolia.
Las arritmias debidas a B bloqueadores pueden ser observadas en dosis
terapéuticas en pacientes con enfermedad de conducción intrínseca o en aquellos
que toman drogas que deprimen la conducción cardiaca.
Casos de profundo shock acompañados de severa bradicardia o edema pulmonar
han ocurrido con dosis de propanolol bajas como 10 mg vía oral.
Estudios experimentales en ratas con toxicidad por B bloqueados muestra que el
paro respiratorio ocurre antes del paro cardiaco.
b. Manifestaciones en SNC:
Letargia, delirio, coma, convulsiones y paro respiratorio. El coma es precedido por
toxicidad cardiovascular.
c. Alteraciones gastrointestinales:
Indigestión, diarrea, espasmo esofágico que obstruye el paso de tubo naso u oro
gástrico. El mecanismo es inhibición de B adrenoreceptor que media la relajación
del músculo liso.
d. Desequilibrios metabólicos: Hipoglucemia se considera causa de coma y
convulsiones. Hipercalemia es causado por inhibición del movimiento de potasio
dentro de la célula. Pacientes que toman propanolol, la actividad muscular
(ejercicio físico intenso) puede producir hipercalemia. El propanolol y otros
bloqueadores producen cambios en los lípidos sanguíneos, los triglicéridos
aumentos, y liproteínas de alta densidad, colesterol es disminuido, las
lipoproteínas de baja densidad y colesterol total no cambian. Estos hallazgos
donde el propanolol reduce HDL, entonces a largo término puede producir
enfermedad arterial coronaria. La lipólisis estimulada por catecolaminas también
es inhibida, resultando en una reducción de ácidos grasos libres que es evidente
durante el ejercicio esto lleva al músculo aumento de carbohidratos durante el
ejercicio. El propanolol puede alterar el metabolismo de la tirosina por disminución
de la triyodotirosina, de tal manera que más tirosina es convertida en T3 inactiva
(cuestionable).
3. Farmacocinética:
16
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
La lipofilidad es una forma de clasificar los B bloqueadores. Las drogas lipofílicas
se distribuyen por los tejidos y se metabolizan en el hígado, el propanolol es
absorbido completamente, pero el 30% está biodisponible. Las drogas menos
lipofílicas se distribuyen en menor proporción a los tejidos y es eliminado en forma
no metabolizada por los riñones. El propanolol es el más lipofílico de los B
bloqueadores conocidos. El metoprolol, timolol, pindolol, nadolol y atenolol son
ligeramente lipofílicos. El propanolol y el metoprolol se eliminan a través del
metabolismo hepático, el nadolol y atenolol son eliminados por los riñones.
La vida media de las drogas metabolizadas tiende a ser corta (propanolol 3-6
horas) mientras que aquellas drogas excretadas por los riñones (vida media del
nadolol es de 14-24 horas)
La unión a proteínas no se correlaciona bien con la lipofilidad. El propanolol se une
en 93% a las proteínas, los demás se unen débilmente.
La implicación terapeutica es que con una sobredosis de propanolol el paciente se
recupera en 1 o 2 días, mientras que intoxicación con medicamentos de vida
media prolongada pueden demorar varios días en eliminarse. Así mismo aquellas
drogas lipofílicas que tienen mayor unión a proteínas no son fácilmente
removidas por hemodiálisis o hemoperfusión.
El propanolol tiene metabolitos activos entre ellos la 4-OH propanolol que es un
bloqueador B adrenérgico con la misma actividad del compuesto original, pero no
tiene actividad clínica importante en tratamientos crónicos. El efecto terapéutico
del propanolol se mantienen con niveles plasmáticos de 8-12 ng/ml
4. Interacciones Farmacológicas:
Farmacocinéticas:
Fenitoina, fenobarbital y rifampicina aceleran el metabolismo del propanolol
resultando en reducción de la biodisponibilidad de los B bloqueadores.
La cimetidina disminuye el metabolismo aumentando la
biodisponibilidad,
aumentando los niveles terapéuticos y tóxicos del propanolol.
Medicamentos que alteren la función renal como los AINES pueden influir en la
velocidad de eliminación de los B bloqueadores.
Los beta bloqueadores descienden la depuración de lidocaina por disminución del
flujo sanguíneo hepático, aumentando su concentración sérica cuando se da en
perfusión.
Farmacodinámicas:
Interacción con bloqueadores de canal de calcio (verapamilo) y antiarrítmicos tipo
I (disoperamida) La amiodarona, tiene efecto aditivo de depresión miocárdica
cuando se usa en conjunto con B bloqueadores.
5. Manejo de sobredosis de B bloqueadores:
Consideraciones generales:
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
• Apoyo respiratorio.
• Emesis, lavado y administración de carbón vegetal.
• Monitoreo intensivo.
• Monitoreo químico: glucosa ( hipoglicemia en niños,)
• Corregir Hipercalemia.
• Tratar las convulsión: Diazepam 5-10 mg, fenobarbital o fenitoina.
Bradicardia sinusal:
• Si hemodinámicamente es estable no requiere terapia
• Con hipotensión:
1. Atropina 0.6 mg E.V, si no responde dar cada a 3 min.
hasta una dosis total de 2-3 mg
2. Isoproterenol 4 Ug/min.
3. Glucagon 5-10 mg E.V en un min. Luego 1-5 mg/hora en
infusión.
4. Si no responde a lo anterior: marcapaso
Bloqueo A.V con Unión o bradicardia ventricular:
• Marcapaso, Atropina, Isoproterenol, Glucagon.
Latidos prematuros ventriculares o taquicardia:
• Si el ritmo es relacionado a bradicardia tratarlo como bloqueo A.V
• Lidocaina, fenitoina, bretilium, maracapaso
Hipotensión:
• SSN: 200 ml/10 min. hasta 1 a 2 litros.
• Tratar las bradiarritmias.
• Falta de respuesta a líquidos ( Dopamina o norepinefrina-glucagon)
• Si persiste la hipotensión: Monitoreo hemodinámico, utilizar drogas
presoras o drogas que disminuyas la resistencia vascular periférica.
Acelerar remoción de la droga:
• Considerar hemoperfusión o hemólisis para acebutolol, atenolol, nadolol o
sotalol, particularmente si hay evidencia de insuficiencia renal.
BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO
Usados en el tratamiento de la angina pectoris, espasmo coronario, arritmias
supraventricular, hipertensión, cardiomiopatía hipertrófica, migraña.
La intoxicación afecta sobre todo la función cardiovascular.
Los bloqueadores del canal de calcio impiden la corriente interna de calcio
responsable para iniciar la contracción, y puede también afectar la unión de calcio
dentro de la célula cardiaca. A dosis terapéuticas los bloqueadores de la entrada
de calcio deprimen la contractilidad en algún grado, pero esta depresión es
contrarrestada por la activación del simpático que ocurre como respuesta a
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Dr. Rusbel Batista O.
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hipotensión. A dosis tóxica o terapéuticas en sujetos con depresión de la función
miocárdica o que reciben drogas depresoras miocárdica, los bloqueadores de la
entrada de calcio pueden resultar en significativa depresión de contractilidad con
peligro de falla cardiaca y edema agudo pulmonar por hipotensión
DIFERENCIAS CLINICAS DE LOS BLOQUEADORES DE CALCIO.
Droga
FC basal P.A
R.V.P
CONTRACTILIDAD COND. AV
VERAPAMILO Dism.
Dism.
Dism.
2. Dism.
3.Dism.
DILTIAZEM
Dism.
Dism.
2. Dism. Dism.
2. Dism.
NIFEDIPINA
= o Aum. 2. Dism
3.Dism.
+o+o1.Consideraciones Dosis Respuesta:
Baja concentración de Verapamilo (50ng/ml) aumenta el tiempo de conducción de
la rama atrio-His y se asocia a prolongación del intervalo P-R.
Con altas concentraciones de Verapamilo (200ng/ml) ocurre bloqueo cardiaco de II
o III grado. A mayor concentración (400ng/ml) ocurre paro sinusal.
En humanos la concentración terapéutica de Verapamilo es 15-100ng/ml. Y severa
intoxicación resulta de varios miles de ng/ml.
HALLAZGOS CLINICOS DE LOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO.
S.N.C
• Letargia, confusión, disartria, coma
• Paro respiratorio.
• Convulsión.
GASTROINTESTINAL
• Nausea
• Vómitos.
ALTERACIONES METABÓLICAS
• Hiperglicemia,
• Acidosis láctica.
2. Farmacocinética de los bloqueadores de canales de calcio:
Son rápidamente absorbidos, pero la biodisponibilidad es incompleta debido al
metabolismo de primer paso (más del 70% de metaboliza en el hígado) la
biodisponibilidad es mayor para Nifedipina (70%) y baja para el Verapamilo y
diltiazen. Tiene poca excreción renal. El Verapamilo y Diltiazem tienen metabolitos
activos: Norverapamil y Desacetildiltiazen. Se unen a proteínas plasmáticas en
90% y tienen grandes volúmenes de distribución 2.4-6.2 L/Kg. El verapamilo tiene
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
vida media de 3 a 8 horas. En los casos de insuficiencia circulatoria los
bloqueadores de canales de calcio son eliminados más lentamente.
La vida media en caso de sobredosis es de 24 a 36 horas,
Por su extensa unión a proteínas, presentan grandes volúmenes de distribución y
gran depuración endógenas,
La utilización de hemodiálisis y hemoperfusión resultan poco efectivos como
alternativa terapéutica en caso de intoxicación.
FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEADORES DE CALCIO
DROGAS
BIOD.
%
ORAL UNION
PROT. %
VERAPAMILO° 10-20
DITIAZEM°°
25-90
NIFEDIPINA
65-70
90
80
90
VOL.
DISTR.L/K
DEPUR.
VIDA MEDI/H.
CONC. PLAS.
TERAP ng/ml
5
5
1-3
1.000
900
700
3-7
4-6
5-10
15-100
30-130
25-100
°Metabolito vasoactivo: Norverapamilo.
°° Metabolito vasoactivo: Desacetildiltiazem
3. Manejo de sobredosis con B bloqueadores:
a. Consideraciones generales:
• Evaluación y monitoreo 24 horas.
• Lavado gástrico y carbón activado.
• Convulsiones: Diazepam, Fenitoina.
b. Arritmias:
Bradicardia de la unión sinusal
- Asintomática: Medidas de soporte general
- Sintomática: Atropina, isoproterenol, manejo cardiaco.
Ritmo ideoventricular, Asistolia: Isoproterenol, marcapaso cardiaco.
c. Hipotensión:
-CaCl, 1 g E.V lento, Gluconato de C. 2-3 g E.V en 5 min.
-SNN: 200 ml/10min hasta 1 a 2 Litros.
-Si no responde a lo anterior: Isoproterenol, epinefrina, norepinefrina o dopamina:
Si aún hay hipotensión: Catéter arteria pulmonar.
Si persiste baja RVP: Dopamina o Norepinefrina.
Si bajo GC : Amrinona, Isoproterenol, o DBT.
LA 4aminopiridina es un agonista experimental de calcio que puede revertir
muchas manifestaciones de intoxicación
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
INTERACCION MEDICAMENTOSA CON BLOQUEADORES DE CALCIO
DROGA
EFECTO
INTERACCIÓN
MECANISMO
PROBABLE
COMENTARIOS
Verapamilo
B bloqueador
Bloqueo
cardiaco,
falla
cardiaca,
Asistolia
Deprime conducción
A.V y contractilidad
miocárdica
Usar con precaución verapamilo
con B bloqueador
Verapamilo
Digitálicos
Agrava
bloqueo
cardiaco
Deprime la
conducción A.V
No usar bloqueador de Ca con
toxicidad digitálica
Verapamilo
Digoxina
Disminuye
depuración
de digoxina
Inhibe metabolismo y
excreción renal de
digoxina
Reducir dosis de digoxina
después de iniciar verapamilo
Verapamilo
Quinidina
Hipotensión
Bloqueo aadrenérgico inhibe
metabolismo
Usar con precaución en pte. con
quinidina y Bloqueadores a.
Bloqueador
de calcio
Hipo
Glicemiante
oral
Hiper
Glicemia
Inhibición insulina por
sulfonilureas
Aumentar hipoglicemiantes o
insulina
Verapamilo
Halotano
Bradicardia
hipotensión
Depresión del nódulo
sinusal y contracción
miocardio
Evitar co-administración
Verapamilo
Diltiazem
Dysopiramida
Flecainida
Falla
cardiaca
Depresión de la
contractilidad
miocárdica
Evitar uso en pte. Con función
comprometida
Verapamilo
Diltiazem
Amiodarona
Flecainida
Paro
sinusal,
bloqueo
cardiaco
Depresión del nódulo
sinusal y conducción
A.V
Usar combinación con extrema
precaución
Todos los
Cimetidina
Aumenta
biodisponibil
idad de
Inhibe metabolismo:
Reducción
presistemica de
metabolismo
Reducir dosis de bloqueadores en
30-40%
Metabolismo
acelerado: aumenta
metabolismo
presistémico
Aumentar dosis de verapamilo:
Usar bloqueador de calcio con
menos metabolismo presistémico
bloqueadores
de Ca.
bloqueadores
de Ca.
Verapamilo
Rifampicina
Sulfimpirazona
Reduce
biodiponibili
dad oral de
verapamilo
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
ADENOSINA
Es un nucleótido endógeno natural en todo el organismo. Terapéuticamente se
utiliza para el manejo de pacientes con taquicardias supraventriculares.
Gracias a su eficacia y acción corta es preferida antes que el verapamilo, para
enfermos que han recibido bloqueadores B E.V, en los que sufren insuficiencia
cardiaca descompensada, hipotensión acentuadas y en neonatos.
El Verapamilo se prefiere a la adenosina en las siguientes situaciones:
• Pacientes que reciben teofilina.
• Antecedente de broncoconstricción.
• Cuando no se tiene acceso venoso apropiado.
1. Farmacocinética:
La Adenosina pasa del espacio extracelular al intracelular por lavado, o
enzimáticamente por degradación en inocina, fosforilación en AMP o recaptación
en células mediante un sistema de transporte de nucleótidos. Estos sistemas de
eliminación se encuentran en el endotelio vascular y en los elementos formes de la
sangre, lo que produce depuración muy rápida de la adenosina presente en el
torrente circulatorio, con Vida media de eliminación de 1-6 segundos, razón por la
cual debe administrarse rápidamente ya que lentamente se permite la eliminación
del fármaco antes de su llegada al corazón, se prefiere hacer la administración a
través de un catéter venoso central. Los efectos de la adenosina ocurren durante
su primer paso por el torrente circulatorio.
2. Interacciones Farmacológicas:
Metilxantinas: Son antagonistas competitivos. Las concentraciones terapéuticas de
las teofilinas bloquean los efectos de la adenosina exógena.
Dipiridamol: un inhibidor de la recaptación de adenosina, retarda su depuración del
torrente circulatorio o espacio intersticial y potencia los efectos. Las dosis de
adenosina deben reducirse en pacientes que reciben dipiridamol
3. Efectos adversos:
Ocurre de manera transitoria en el 40% de los pacientes con taquicardias
supraventriculares que reciben este fármaco (efecto proarrítmico) Estos efectos
son rubor, disnea y opresión torácica (transitorios y duran menos de 1 min. y son
tolerables)
Cuando se interrumpe repentinamente una taquicardia supraventricular, a menudo
aparecen extrasístoles ventriculares, bradicardia sinusal transitoria, paro sinusal y
bloqueo A.V.
El broncoespasmo puede ser otro efecto adverso.
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Anestésiologo Cardiovascular.
AMIODARONA.
Compuesto iodinado, lipofilico, con una estructura similar a la tirosina, inhibe la
conversión de T4 en T3. Agente anginoso con acción de vasodilatador sistémica y
coronaria, se usa para arritmias ventriculares y supraventriculares, mejora la falla
cardiaca intratable.
1. Farmacocinética:
La biodisponibilidad de la vía oral es baja (25-50%) debido a la absorción intestinal
lenta e incompleta (hasta 15 horas) el 96% circula unida a proteínas. El volumen
de distribución es amplia 10-70 L/Kg , cruza la placenta y se encuentra en la leche
materna. Esta biodisponibilidad reducida tiene importancia en el cálculo de la dosis
cuando se pasa el tratamiento de vía E.V a vía oral. El 99% se elimina por
metabolismo hepático hacía desmetilamiodarona(activo in Vitro) con actividad
clínica desconocida. Se distribuye por los lípidos, proporción entre el tejido
cardiaco y plasma >20:1, lípidos y plasma >300:1. La vida media de eliminación es
de 19 a 52 días (sobredosis) y de 12 a 20 horas en dosis terapéuticas.
La concentración del estado basal y el efecto terapéutico puede tardar semanas a
meses, después de iniciada la terapia.
El lento inicio y la terminación del efecto terapéutico de este medicamento ha
hecho que haya dificultades para establecerle rango de concentraciones séricas
terapéuticas , pero valores de 0.5-3 Ug/ml son comúnmente usados. No hay una
relación clara establecida entre las concentraciones séricas y la toxicidad cardiaca
de amiodarona,
La acumulación lenta de amiodarona en los tejidos permite la administración de un
régimen de saturación vía oral con dosis alta (800-1.600 mg/día) durante varias
semanas y después se administra tratamiento de sostén, estas dosis se ajustan
con base en los efectos adversos y las arritmias que se están tratando.
La excreción renal es casi nula, las dosis deben disminuirse en pacientes en
pacientes con insuficiencia renal.
Después de la administración E.V suele ser de varias horas, después de la
administración vía oral puede ser de 2-3 días de 1-3 semanas y hasta más.
2.Efectos adversos:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipotensión arterial (vasodilatación y depresión miocárdica)
Trastornos Gastrointestinales: Nauseas
Fibrosis pulmonar (con dosis > 400mg/día)
Depósitos cornéales (fármaco por más de seis meses)
Disfunción hepática
Hipo-hipertiroidismo
Síntomas neuromusculares (neuropatía periférica, debilidad
músculos proximales)
Fotosensibilidad (evitar exposición al sol)
Elevaciones sintomáticas de las enzimas Hepáticas
de
los
23
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
•
•
Disfunción neurológica
Coloración azulada de la piel.
3.Toxicidad
La toxicidad no cardiaca más frecuente es la neumonitis ( amenaza la vida)
La complicación aguda más importante son las arritmias ventriculares y
bradicardia sinusal.
La toxicidad se puede desarrollar más rápido con las dosis de carga, la duración
de la toxicidad puede ser prolongada de 1-10 días.
El efecto proarritmico de la amiodarona es menos común que con otros agentes
antiarrítmicos, pero pude ocurrir la taquicardia ventricular mono y polimorfa.
La intoxicación por vía oral produce nauseas, vómitos, sudoración, bradicardia y
prolongación del intervalo QT. El bolo E.V produce hipotensión arterial.
La toxicidad cardiaca incluye: Bradicardias sintomáticas (2%) empeoramiento de
taquiarritmias ventriculares (1-2%) agravamiento de la insuficiencia cardiaca (2%)
3. Interacciones farmacológicas:
• Potencia la acción de la warfarina, digoxina y antiarritmicos por lo cual las
dosis deben disminuirse a la mitad o a un tercio, ya que la amiodarona es
un potente inhibidor del metabolismo hepático y de la eliminación renal.
• Acciones sinérgicas cuando se usa con bloqueadores B o con
bloqueadores de canales de calcio
4. Tratamiento de la intoxicación:
• Supresión del fármaco
• Medidas de apoyo
• Glucocorticoides
• Tratamiento de las arritmias.
• Hemodiálisis no muy común porque amiodarona se une altamente a
proteínas.
• Hemoperfusión es útil para el tratamiento de la intoxicación aguda si se ha
iniciado antes de su extensa distribución tisular
• Carbón activado: interrumpe la circulación entero hepática.
ANTICOAGULANTES
La trombosis intravascular es asociada con morbilidad y mortalidad. Los
anticoagulantes han sido usados como tratamiento y profiláxis de la trombosis,
reduciendo así la morbi mortalidad. Los riesgos de hemorragia se asocian al uso
de anticoagulantes en ciertas circunstancias
• Excesiva cantidad de anticoagulantes.
• Interacción con medicamentos. (antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos)
• Trauma o cirugía concomitantes a la administración de anticoagulantes.
24
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
1. Anticoagulantes Orales:
Son compuestos orgánicos similares ala vitamina K y actúan como antagonistas
de ella. Son derivados de hidroxicumadin o indanediona.
a. Indicaciones de uso:
•
•
Largo Plazo: trombosis, enfermedad isquémica cerebro vascular, trombosis
venosa profunda, embolia pulmonar, IAM, enfermedad cardiaca isquémica.
reemplazo valvular, profilaxis de trombosis en fibrilación atrial
Corto Plazo: Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía de alto
riesgo (cirugía de cadera) IAM.
b. Contraindicaciones:
•
•
•
•
Alteraciones de la coagulación.
Sangrado reciente.
Cirugía inminente de SNC u ojo.
Diagnóstico o procedimiento terapéutico relacionados con sangrado no
controlable (Punción lumbar, HTA maligna, ulcera péptica, embarazo)
c. Mecanismo de acción:
Inhiben la gamma carboxilación hepática de grupos amino terminales de residuos
de ácido glutámico, en los factores de coagulación dependiente de vitamina K: II,
VII, IX, y X y las proteínas anticoagulantes C y S.
La presencia de residuos de carboxiglutamato facilita La unión de proteínas a
calcio, y estas a fosfolípidos, proceso que es necesario para facilitar su efectiva
participación en el proceso de coagulación.
d. Farmacocinética:
La warfarina tiene excelente biodisponibilidad, debido a que su absorción GI es
completa, aunque es afectada por la presencia de contenido alimentario. La
concentración en plasma es detéctale antes de una hora y su concentración
máxima se alcanza de 2 a 8 horas. Las dosis terapéuticas de Warfarina de sodio
están unidas en un 99% a Albúmina, con solamente un pequeño remanente de
fracción libre que es terapéuticamente activo. Su metabolismo se da por enzimas
microsomales hepáticas, con metabolitos inactivos que se excretan en orina y en
las heces. La vida media en humanos es cerca de 35 horas y su duración de
25
Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
acción puede ser de 2 a 5 días. La absorción esta influenciada por dieta y drogas,
y su unión a proteínas, transporte y
subsecuente metabolismo y eliminación
puede ser modificado por otros medicamentos o enfermedades.
e. Monitoreo:
Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio que junto con el
interrogatorio y el examen físico
pueden ayudar a descubrir problemas de la
hemostasia que harían más riesgoso el uso de anticoagulantes (deficiencia
congénita de un factor, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal,
anormalidades vasculares y otras
La anticoagulación oral se optima cuando se alcanza efecto antitrombótico con
un mínimo riesgo de sangrado. Por esto es tan importante el monitoreo estrecho
para mantener niveles óptimos de anticoagulación. La terapia de anticoagulación
oral generalmente se monitoriza con el TP y con menor frecuencia con el trombo
test.
El estado de anticoagulación es adecuado cuando esta aumentado de 1 a 1.5
veces por encima del valor normal.
El INR (Razón Normalizada Internacional) que es la razón entre el TP del paciente
y un TP referencia que se obtiene por un método estandarizado, utilizando una
tromboplástina humana. Las mediciones de TP se convierten en mediciones de
INR mediante la siguiente ecuación:
isi
INR:
( PTpt/PTref)
ISI: Índice Internacional de Sensibilidad.
f. Interacciones con Medicamentos:
Los medicamentos se piensan que actúan con los anticoagulantes orales y/o
aumentan el riesgo de hemorragias por alteración de uno o más de los siguientes
factores:
• Absorción del medicamento ( descenso en la absorción del tracto G.I)
• Unión a las proteínas (desplazamiento de la warfarina que aumentan su
biodisponibilidad hepática)
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
•
•
•
•
•
•
Afinidad del sitio de receptor por warfarina
Metabolismo y excreción (inhibición enzimática, aumento de la actividad
microsomal hepática)
Parámetros adicionales del mecanismo homeostático (alteración de la
función plaquetaria)
Alteración de la síntesis del hepatocito o catabolismo de una proteína
procoagulante
Descenso en la síntesis de vitamina K en el tracto G.I
Disfunción hepática ( aumenta la sensibilidad al efecto de la warfarina)
EFECTOS DE ENFERMEDADES CO-EXISTENTES CON LA ACTIVIDAD DE
ANTICOAGULANTES ORALES.
Aumentan el Tiempo de Protrombina
• Enfermedad hepática aguda y crónica
• Estados hipermetábolicos: hipertiroidismo, fiebre
• ICC
• Edad avanzada
• Deficiencia de vitamina K: Disminución en la ingesta, obstrucción biliar,
mala absorción, enfermedad hepática, relacionada con medicamentos
(antibióticos de amplio espectro, cefalosporinas de III generación y
megadosis De vitaminas A y E
Descienden el Tiempo de Protrombina
• Resistencia hereditaria
• Estados hipometabólicos
• Síndrome nefrótico
• Hipoalbúminemia
• Embarazo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES.
Incrementan
El
protrombina
Común
Esteroides anabólicos
ASA
Cimetidina
Glucagon.
Heparina
Metronidazol
Fenilbutazona
Trimetropin-Sulfa
tiempo
de
Algún reporte
Acetaminofen
Alopurinol
Amiodarona
Cefalosporina III generación.
Hidrato de cloral
Cloramfenicol
Clorpropamida.
Indometacina.
IMAO
Fenitoina
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
Quinidina.
Descienden el tiempo de protrombina
Común
Barbitúrico
Colestiramida
Diuréticos
Rifampicina
Vitamina K
Esteroides Anticonceptivos
Algún reporte
Alopurinol.
Carbamazepina
Griseofulvina
Halopuridol
Paraldehido
6-Mercaptopurina
c. Complicaciones:
• No hematológica: Reacciones Hipersensibilidad, Necrosis de la piel,
alopecia, cianosis distal en dedos.
• Hematológicas: Hemorragia. La terapia con anticoagulantes orales puede
producir sangrado que esta influenciado por varios factores:
o Intensidad de la anticoagulación
o Enfermedad Cerebro Vascular
o Edad Avanzada.
h. Toxicidad:
La hemorragia es el principal efecto tóxico de los anticoagulantes orales, este
daño puede ser irreversible por compresión de estructuras vitales ( intracraneal,
pericardiaca, vaina de nervios o médula espinal) o por hemorragia interna
abundante no diagnosticada ( GI, retroperitoneal, intraperitoneal)
Ante cualquier signo de hemorragias se debe suspender la dosis siguiente y medir
el TP
• El TP prolongado con ausencia de sangrado:
Si el TP esta levemente aumentado omitir el medicamento por 24 a 48 horas,
hacer control seriado de TP y anamnésis para determinar si ha habido cambios
en la medicación. Si el TP está muy prolongado y no hay sangrado debe
administrarse pequeñas dosis de vitamina k (2-2.5 mg) suspender anticoagulación
vía oral, chequear interacciones con medicamentos y control seriado de TP.
• TP en rango terapéutico presencia de sangrado:
Si el sangrado ocurre en rango terapéutico y hay sangrado se debe considerar si
existe uso de otros medicamentos; de ser severo el sangrado, la anticoagulación
debe ser revertida.
• TP prolongado, sangrado presente (trauma serio o cirugía inminente)
Si el sangrado aparece y el TP esta prolongado, el anticoagulante oral debe ser
detenida, si el sangrado es menor usar vitamina k en dosis de 10mg E.V, esto
puede alterar el TP entre 4-6 horas y corregirlo entre 12 y 24 horas. Si el
sangrado, amenaza la vida el efecto de anticoagulación debe ser rápidamente
revertido y debe administrar vitamina K 10 mg E.V y factores de la coagulación
dependientes de Vitamina K. (4-6 unidades de plasma fresco o almacenado)
Si la hemorragia amenaza la vida (Hemorragia intracraneal masiva) los factores
dependientes de Vitamina K, combinados con protrombina y concentrado de
factor IX deben ser administrados rápidamente.
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
i. Sobredosis
En casos de sobredosis aguda debe inducirse emésis con jarabe de ipecacuana,
en los pacientes no anticoagulados, los pacientes anticoagulados debe hacerse
lavado con sonda oro gástrica, Administrar 10 mg de vitamina K 10mg E.V. Si la
dosis de warfarina fue alta una simple dosis de vitamina K es ineficiente, porque
su vida media después de una inyección intravenosa es de 1.7 horas, mientras
que la vida media de la warfarina es de 35 horas, de tal manera debería repetirse
la dosis de vitamina K cada 4-6 horas hasta que el TP sea estable.
Preparación de Vitamina K: Para antagonizar urgentemente la warfarina la
vitamina K debe ser administrada por vía E.V lenta y diluida en SSN o DAD al 5%
a una velocidad de 0.5 mg/min, ya que la administración rápida puede producir
colapso C.V y muerte.
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Dr. Rusbel Batista O.
Anestésiologo Cardiovascular.
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