Diapositiva 1 - Sabin Vaccine Institute

Vacunas anti-Neumocócicas
2º Curso Latino - Americano de Vacunas
Sabin Vaccine Institute
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima 2012
Raúl O. Ruvinsky
Vacunas anti-Neumocócicas
Condiciones para incorporar a calendario
 Vigilancia de serotipos circulantes
 Carga de enfermedad con base poblacional
 Vacunas candidatos

Evaluación costo/beneficio
S. pneumoniae: Distribución de ST en Latino América
Vigilancia SIREVA-OPS
93 ST: 12 prevalentes (90%)
%
28.6
(*)
7 tipos: 76.3%
12 tipos: 89.5%
13
9.1
10.5
8.3
6.4
6.4
4.6
14 6A/B 5
1
3.5
3.3
18C 23F 19F 19A 9V
2.8
7F
1.9
1.6
3
4
otros
Vigilancia epidemiológica de S. pneumoniae 1994-2007
Serotipos aislados de ENI: (Estudio SIREVA/OPS) n= 2040
%
25.8
13.1
10.2
6.7
4.4 3.2 3.1 5.3 2.7
Serotipos
ST 5 y 1: 23.3% - Incremento ST 19A: 2,3 – 5,3%
Ruvinsky R. et al. J. Ped. Infect. Dis 2010 ANLIS "Dr. C. G. Malbrán
Surveillance of S. pneumoniae isolates from IPD in Argentina
Fossati S, Gagetti P, Rejtman V, Rodriguez M, Ruvinsky R, Regueira M, Corso
A and Sireva Working Group: 8º Sympos. Internat. Pneumococcus–Poster:
Foz de Iguazú 2012
Vacunas anti-Neumocócicas
Condiciones para incorporar a calendario
 Vigilancia de serotipos circulantes
 Carga de enfermedad con base poblacional
 Vacunas candidatos

Evaluación costo/beneficio
Neumonía Adquirida en la Comunidd (NAC) de Todas las Causas
(Estimación Global - OMS)
Cerca de 3/4 de casos en < de 5 años de edad ocurren en 15 países
Episodios por niño/año
≤ 0.10
0.11-0.20
0.21-0.30
0.31-0.40
0.41-0.50
WHO=World Health Organization
*India, China, Pakistan, Bangladesh, Nigeria, Indonesia,
Ethiopia, Democratic Republic of the Congo, Vietnam,
Philippines, Sudan, Afghanistan, United Republic of
Tanzania, Myanmar, Brazil
Adapted from Rudan I, et al. Bull WHO. 2008; 86: 408-416
Impacto de Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI):
Estimaciones anuales : niños < 5 años
ENI en el mundo: más de 150 millones - 826.000 muertes
A. Latina: fallecen
 Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC): 60.000
(predominio de S. pneumoniae entre causas bacterianas) (1)
 ENI: 22.000
 AVAD: 617.000 (2)
 Morbimortalidad: predomina en < de 2 años
 Tasas 4 a 100 veces mayores en países subdesarrollados
(1) IMCI Technical Advisory Group (TAG), PAHO-Texas Children Hosp 2005
(2) 2º Simposio Regional de infecciones neumocócicas: S. Paulo, Brasil 2006
Estudios de carga de Neumonía Probablemente Bacteriana (NPB)
OPS: Rx digitalizadas (Protocolo genérico OMS)
OPS
 Criterio
inclusión: infiltrado consolidación
 Evaluación:
Pediatras locales
Radiólogo de referencia
Protocolos desarrollados desde OPS:
Uruguay
Salto-Paysandú: M. Hortal y col.
Brasil:
Goiana: L Andrade y col.
Argentina: Pcia. E. Ríos (Concordia-Paraná): R. Ruvinsky y col.
(2002-05) Pcia. Bs. As. (Pilar): A. Gentile y col.
Otros protocolos: Córdoba: M Tregnagui y col
Concordia (Prov. E. Ríos):Incidence of Consolidated Pneumonia in
children < 5 years old: (11/01/02–10/31/05): 1189.0/100.000
1935,7
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1760,1
<1 yr
1042,9
723,8
530,4
1 yr
2 yr
3 yr
4 yr
Children < 5 years old: 16.148
Ruvinsky R, et al. 15th Europ. Congr. of Infect. Dis Copenhag. 2005
NPB: Estudios de incidencia – Argentina - Período 2002-05
Grupo < 2 años de edad
 Tasa promedio:
2.000 / 10
 Casos anuales:
40.000-50.000
 Letalidad 1-2%:
5
400 – 600
 Aislamiento X: 6% S. pneumoniae 38/5 (75%)
(1)R. Ruvinsky, A. Gentile, F. et al: 15° ESPID Copenhaguen 2005
AL: Incidencia NAC probablemente bacterianas (105) en < 2-3 años
Tasas:
413-2791/105
Brasil
2791
Costa Rica
413
(< 3a)
(< 3a)
Colombia
1421
(< 3a)
N
Uruguay
1841
Chile
2268
(< 3a)
Andrade et al. 2° Vacc. Global Congr 2008-Boston
Arguedas et al. 2° Vaccine Global Congr-2008-Boston
Lagos et al. J Infect. Dis 2008;198:1809-1817
Benavides J. 6th ISPPD 2008, Reykjavik, Iceland
Hortal et al, 2007. Int J Infec Dis; 11:273-7.
Tregnaghi et al. 2006. Ped. Infect. Dis. 2006;25(4):370-2
(< 2a)
Argentina
2422
(< 2a)
< 5 años: 40.000 casos/año
Vacunas anti-Neumocócicas
Condiciones para incorporar a calendario
 Vigilancia de serotipos circulantes
 Carga de enfermedad con base poblacional
 Vacunas candidatos

Evaluación costo/beneficio
Streptococcus pneumoniae: Vacunas disponibles
Polisacáridas (PS)

23-Valente
Conjugadas (PS-proteína transportadora):

7 - 10 - 13 serotipos (ST)
Vacuna Neumocócica PS 23-Valente





Inmunogénica a partir de los 2 años de edad
Respuesta: Ac. humorales de corta duración (3-5 años)
No erradica S. pneumoniae de sitios de colonización
Contiene > 80% de ST aislados de ENI en L América
Efectividad 56-81% (estudios caso/control)
Licenciada para:
 Grupos de riesgo de ENI > de 2 años, de edad
Inmunodeficientes: 2 dosis, intervalo 3-5 años
> 65 años: dosis única
Fuente: Red Book AAP 2006
Vacuna anti-neumocóccica 23-valente
 Grupos de riesgo de ENI (ACIP-AAP) (1)
- Asplenia
- Enfisema
- Inmunodeficiencias
- Asma severa corticoide-dependiente
- Cardiopatías crónicas
- Insuficiencia Renal crónica
- Fibroquísticos
- Implante coclear
- Neumopatías crónicas
- Diabetes
- Anemia drepanocítica
- Trasplantados
- Síndrome nefrótico
- Pérdida de LCR
- Drogas inmunosupresoras - Mayores de 65 años
(1) Red Book 2006
Formulación de las Nuevas Vacunas Conjugadas
Serotipos de S. pneumoniae incluidos
7 - Valente 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
10 - Valente 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
13 - Valente 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 3, 6A, 19A
Conjugación PS + proteína transportadora:
Prevenar-7 ® y Prevenar-13 ®: proteina toxoide diftérico CRM197
Synflorix ® proteina D membrana externa de HiNT
(ST 18C: toxoide tetánico - ST 19F: toxoide diftérico)
Vacuna conjugada heptavalente para S. pneumoniae
Norte de California (N = 18.000)
Esquema: 3 dosis serie primaria + refuerzo 12-15 meses
Eficacia para ENI:
vacunados por
protocolo
N=controles:
vacunados
Eficacia
p
39 : 1
97.4%
< 0.001
Vacunados
parcialmente
7:1
85.7%
0.05
Todos los casos
55 : 6
89.1 %
< 0.001
Black S., Shinefield H, et al. Ped. Infect. Dis. J. 2000; 19(3): 187-95
Media geométrica
(g/mL)
Vacuna 7-Valente: Estudio Multicéntrico de Inmunogenicidad
en EEUU
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Prevacunación
Postdosis 2
Postdosis 3
Prebooster
Postbooster
4
6B
9V
14
Serotipos
Rennels MB et al. Pediatrics. 1998;101:604-611.
18C
19F
23F
Rates of invasive pneumococcal disease among children <5 years,
1998-2008 (CDC-ABCs: efficacy)
Overall
PCV7 type
Cases per 100,000
120
2008 vs. baseline
100
All Serotypes: - 79%
80
PCV7 Types:
60
40
20
- 99%
PCV7
introduction
0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Year
Moore M 7° ISPPD7 – Tel Aviv 2010
20
Prevenar-7: Esquema de 2 dosis serie primaria + refuerzo 12-15 meses
(Objetivo disminuir costos)
 Canadá (Quebec) e Inglaterra: Eficacia para disminuir ENI similar
a esquema 3+1

Polonia: similares resultados (1)

C. Rica: Incorporado parcialmente en el calendario

Uruguay: Incorporado en el calendario nacional: Elevada eficacia
para disminuir ENI y NAC (2)
(1) Patrzalek M. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010 May 1rst
(2) Pirez C et al: 7º Simposio neumococos (ISPPD) Tel Aviv, Marzo 2011

Licenciamiento de vacunas conjugadas: 10-V y 13-V
Synflorix ® GSK - Prevenar-13 ® fizer
Evaluación de respuesta inmune:
 Criterios serológicos: No inferioridad vs. Comparador
 Umbral: Prevenar-13: 0.35 µg/mL

Synflorix:
0.20 µg/mL (ST 22F)
Se informó:
 IgG (ELISA): concentración > umbral (1) para todos los ST a
la 4º semana post-serie primaria y mayor post-refuerzo
 Opsonofagocitosis (OPA): > 1:8 post dosis booster todos los ST
Feavers L: Vaccine 2008; 27: 3681-8 - WHO: Consenso Otawa Julio 28, 2009
Vacuna conjugada 10-V: Synflorix GSK ®
10-V (Synflorix ® GSK)
 Licenciada: Canadá (2008) – EMEA (2010) - ANMAT (2011)
 Estudio PEOT (Rep Checa – Esloovaquia) elevada eficacia:
 Niños sanos: 2-59 meses prevención ENI por los 10 ST
 Intercambiabilidad con 7-V: para dosis de refuerzo
 Estudio COMPAS: Argentina – Colombia – Panamá (en evaluación)
 Protección > 80% (contiene los ST 1 y 5)
 Incluida a calendario: Brasil, Chile, Colombia, otros
Effect of a booster dose following 3-dose primary series using PHid-CV
IgG Antibody
GMC
Post primary
Post boost
8
6
4
2
0
1
4
5
6B 7F 9V 14 18C19F 23F
• N=351; Denmark, Norway, Slovakia, Sweden
• Vaccinated at 3, 4, 5 and 11 months
• 96.6-100% vaccines had GMCs ≥ 0.2 ug/mL for each serotype after booster
dose vs. 63.1-100% post-primary doses
Silfverdal SA Ped Infect Dis J 2009;28:e276-e282
Synflorix: Pautas de vacunación según GSK
Lactantes: 3 dosis: 2º - 4º - 6º mes – refuerzo 12º-15º mes (3+1)
 Programa rutinario: esquema 2 + 1 (2º - 4º - 12º/15º mes)
Pretérminos 27-36 semanas: 4 dosis
Lactantes 7-11 meses: 2 dosis, intervalo mínimo 2 meses – 3º dosis
en el 2º año
Niños 12-23 meses: 2 dosis intervalo mínimo 2 meses
Niños 2-5 años: 2 dosis intervalo mínimo 2 meses entre dosis
Recomendación: recibió 1 dosis: completar el ciclo con Synflorix.
Vacuna Synflorix
Estudio eficacia POET (11-V): Rep. Checa–Eslovaquia (1)
 aleatorio – doble ciego – N=4968 – Esquema: 3º, 4º, 5º, 12º-15º mes
 eficacia elevada para Infecciones invasivas (IPD)
Eficacia para OMA
 1º episodio para STV: 52,6% IC (95%): 35 (0-65,5)
 S. pneumoniae cualquier ST: 51,5% IC (95%) (36,8 – 62.9)
 OMA de cualquier causa: 38,3% IC (95%) 20,8–44.0)
 Inmunogénica: ELISA > 0.2 mcg/mL: OPA: > 8 para todos los ST
post-dosis de refuerzo
(1) Vesikari T: PIDJ, 2009 Apr;28(4 Suppl):S66-76
Vacuna 10 ST (Sinflorix ®):
Impacto sobre colonización y NAC post-introducción a programa
(Goiana-Brasil)
 Evaluación al 9º mes de introducción (Marzo 2010) : N=1291
 Edad: 7-18 meses – Evaluar eficacia para NAC y colonización
 Colonización de ST por multiplex-PCR
 Efectividad: disminución colonización por ST de la vacuna: 39%
disminución NAC:
40%
 Conclusión: Protectora para NAC por S. pneumoniae
Disminución colonización STV
Andrade L et al. (Goiana-Brasil) ISPPD Foz de Iguazú 2012 - Poster 211
Vacuna conjugada 13-V: Prevenar-13 ®
Vacuna de 13 ST: (Prevenar 13 ®) Pfizer
 Licenciada: FDA (EEUU): Feb 2010 - EMEA-ANMAT (Marzo 2010)
 Para ENI por los 13 ST, OMA por los 7 ST de Prevenar-7
 Niños sanos: 2-59 meses

Extendida a 71 meses con factores de riesgo
 a 18 años: asplenia, implante coclear, VIH, ID, pérdida de LCR
 Intercambiable con Prevenar-7 en cualquier dosis
 Inmunogénica por ELISA y OPA > 1:8 para los 13 ST
 Prevención de ENI incrementada: (ST 1 – 5 – 19A)
 OMA: demostrada para los ST comunes con 7-V
(1): MMWR-Enero 2010 – Pediatrics 2010; 126 (1) July: 186-190
(1)
Prevenar-13: Esquema: Niños sanos que no recibieron Prevenar-7
Edad (meses)
N° dosis Refuerzo (booster) (1)
2–6
3
1 dosis: 12-15 meses
2
1 dosis: 12-15 meses
12 – 23
2
---
24 - 59 (niños sanos)
1
---
7 – 11
Tabla N° 1
24 - 71 (grupos de riesgo)
A 18 años especial riesgo (2)
Aprobada para adultos
2 dosis --1 dosis
(1): Booster: Mínimo 2 meses después de la última dosis
(2): asplenia-inmunodeficienica-implante coclear-pérdida LCR)
Casos/100.000 niños
Prevenar 13: Efectividad Para ENI por ST de la vacuna
< 2 años, EEUU, Esquema 3+1
4º Quartil
2010
1º Quartil 2011
Reducción significativa > 50% en 4º Quartil 2010 y > 75% en 1º Q 2011
Moore, M., et al. 51st ICAAC - 2011, Chicago, IL
Resumen de Efectividad en ENI por edad y serotipo-EEUU
1° trimestre 2012 vs. 2006-2008
Edad Todos PCV
meses los ST
5
R
E
B
A
Ñ
O
19A
7F
3
6C
NVT
<2
-55%
-91%
-89%
-100%
--
--
--
2-4
-60%
-76%
-82%
-65%
--
--
--
5 - 17
--
--
--
--
--
--
--
18 -49
-40%
-60%
-68%
-62%
--
--
--
50 – 64
-25%
-40%
--
--
--
--
--
> 65
-27%
-38%
-54%
--
--
--
--
• Cambio de PCV7 a PCV13 en marzo 2010: Significancia: p < .0001
Moore, M., et al. IDSA 2012, San Diego, CA
Efectividad Para Empiema – Reino Unido
Vigilancia Norte de Inglaterra: 2006-2010
< 15 años - Esquema 2+1
PCV7
PCV-13
P = .009
Spencer DA et al. ESPID, 7-11 de junio, 2011, La Haya, Holanda
Uruguay:
 La incorporó a calendario en reemplazo de Prevenar-7
para todos los niños sanos hasta 5 años de edad (2010)
 Esquema 2+1: 2° - 4° mes, refuerzo a los 12 meses de
edad
 Informe preliminar: elevada eficacia para prevenir ENI (1)
(1) Hortal M et al. 8° Simposio Internacional de Neumococos Foz de Iguazú,
Marzo 2012
Uruguay: ENI Incidencia según ST de la vacuna < 2 años 2003-11
PCV13
Tasa por 100.000
PCV7
-5
-4
-3
-2
-1
0
+1
+2
+3
Camou T ISPPD 2012 Reunión Regional de Vigilancia - Montevideo-Uruguay
16-17 Nov. 2011 OPS/OMS
Prevenar-13 (®): eficacia con esquema 2+1 en Salto y Paysandú
(Uruguay) (1)
Hospitalizaciones por NAC probablemente bacteriana
Edad: < 2 años
Tasa
Reducción
p
1.261/105
41%
<.001
1.065/105
69%
<.001
 2001-4: Pre-incorporación vacunas: 2.407/105
 2008:
Incorporación 7-V:
 2010-11: Post-Incorporación 13-V:
(1) Hortal M et al. 8º Symposium on Pneumococci and pneumococcal diseases
(ISPPD) Foz de Iguazú March 2012 abstract pp 267
Incidencia de Neumonías (por 10.000 egresos) < 2 Años, Uruguay:
Esquema 2+1
Diagnóstico
2005-2007
Pre PCV7/ 13
2011
Post PCV7/13
%
Reducción
NAC
921
(865-979)
222,3
(194-250 )
- 75,9
Empiema
111
(92-133)
34,2
(23 – 45 )
- 69,2
NAC
neumocócica
61
(47-78)
21,8
(20-40)
- 64,3
X
Dx: Rx con consolidación - P < 0.05
Pirez MC et al. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:1-6
NAC (Rx consolidación alveolar) < 5 años y > 5 años:
Inmunidad de rebaño CHPR, 2005- 2011
Incidencia /10.000 egresos
1600
PCV7
1400
1200
CAP < 5 y
CAP ≥ 5 y
1000
800
600
PCV13
400
200
0
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Prevenar 13 - Programas Nacionales de Inmunización
3 + 1 ( n=15))
3 + 0 (n=13)
Rwanda
Greenland
United States
Germany*
Mali
Bahamas
Nicaragua
Kuwait
The Gambia
Sierra Leone
Australia
Malawi
Honduras
2 + 1 (n= 35)
México
Guyana
Uruguay Luxembourg
Ireland
UAE
Singapore
Panama
Canada
Lichtenstein
Qatar
Norway
Palestine
Cayman Islands
France
Bahrain
D.R. of Congo
Ghana
Cameroon
Benin
Burundi
Botswana
United Kingdom
Greece*
Switzerland
Hong Kong
Israel
Spain
Sweden*
Denmark
Morocco
Belgium
Italy
El Salvador
Saudi Arabia
Macao
Cyprus*
Cen. African
Republic
Zimbabwe
Turkey
Aruba
Hungary
Yemen
South Africa
Costa Rica
Kazakhstan
Czech Republic*
Argentina
Oman
Slovakia*
Vacuna Prevenar-13 ® Esquemas
3+1
Nicaragua
3+0
2+1
Honduras
Argentina
México
Costa Roca
El Salvador
Panamá
Uruguay
Vacunas neumocócicas conjugadas
Argentina: Cobertura para ST aislados de ENI
Vacuna
Patología
< 2 años(%)
2-5 años (%)
Total (%)
7-Valente
Neumonía
66,9
33,8
57,1
Meningitis
50,0
47,9
49,5
Total
59,5
36,8
52,2
Neumonía
83,3
86,3
84,4
Meningitis
83,1
72,3
76,1
Total
79,3
80,5
79,9
Neumonía
90,5
92,1
91,1
Meningitis
81,9
79,0
81,9
Total
90,0
87,3
86,1
10-Valente
13-Valente
Fuente: INEI-ANLIS “Dr Carlos G. Malbran” de Argentina
Vacunas anti-Neumocócicas
Condiciones para incorporar a calendario




Vigilancia de serotipos circulantes

Evaluación costo/beneficio
Carga de enfermedad con base poblacional
Datos de colonización nasofaringea
Vacunas candidatos
Estimaciones de impacto de vacunación comparativo con 2 conjugadas
10-Valente
13-Valente
Casos evitados
OMA
10.754.016
2.561.767
Neumonía consolidada
134.406
153.767
Bacteriemia/sepsis
17.402
19.898
Meningitis
1.200
1.372
Muertes evitadas
Neumonía
1.477
1.689
Bacteriemia
261
298
Meningitis
172
197
Costos vacunación (U$S)
973.513.153
973.513.153
DALY´s evitados
64.252
71.628
Años de vida salvados
56.882
65.038
Ahorro (U$S) al sistema
396.953.956
189.344.152
Costo por DALY evitado
8.973
10.948
Urueña A et al. Cost-effectiveness analysis of 10V - 13V Pneumococcal conjugate Vaccines in Argentina
Vaccine 2011; 29:4963-72
Vacuna Prevenar 13 ®
 Incorporada a calendario en Argentina 2012




Todos los < de 2 años – esquema 2 + 1
niños 2 a 5 años con factores de riesgo
rescate hasta 2 años 2 dosis
Los nacidos en cohortes hasta 2015: dosis de rescate
Fuente: MSN – decisión consjunta con las Sociedades científicas
(SAP-SADI entre otras)
75,7%
43%
14,9%
Conclusiones Grupo Expertos OPS-WHO-CDC

Diferentes esquemas protegen ENI, probablemente no sean
igualmente efectivos

Diferencias entre esquemas 3+0, 2+1, 3+1 son menores, podrían
ser insignificantes con adecuada cobertura y efecto rebaño
(1)

Necesarias mínimo 3 dosis para protección prolongada

Insuficientes datos que apoyen esquemas con menos de 3 dosis
(2)
(1) CDC C. Whitney et al
(2) Teleconferencia Ws DC.: Ciro de Quadros, C. Whitney, K. Klugman (Emmory
Univ.), otros Enero 2011
Cuáles son los requisitos para una vigilancia adecuada al
incorporar una nueva vacuna anti-neumocócica al calendario
nacional ?





Realizar estudios de incidencia de NAC y otras ENI
estudios de colonización nasofaringea
Vigilancia de ST a través de red de laboratorios
Evaluar inmunidad de rebaño a través de la vigilancia
Para OMA: distribución de ST
Gracias por asistir ¡¡¡ - Luz por favor
Usuahia
Vacuna anti-neumocócica incorporada al PAI: estrategias:
 Niños con esquema incompleto de 7-Valente:
Indicar esquema completo de Prevenar-13 según edad
 Esquema incompleto de 10-Valente:
Indicar Prevenar-13 esquema completo (no son intercambiables)
 Recibieron en el 1º año de vida 3 dosis de 10-Valente:
Después de los 12 meses de vida indicar 2 dosis de 13-Valente
 Esquema completo con 10-Valente: adecuadamente inmunizados
Fuente: Recomendaciones del MSN 2011 – Informe técnico
 Si la 2º dosis se aplica después de los 10 meses de vida, el refuerzo debe indicarse con
intervalo mínimo de 2 meses
 Prematuros: inicio con > 1.800 gr.: Esquema según edad cronológica
 2º dosis aplicada después de los 10 meses de edad: refuerzo con intervalo mínimo
de 2 semanas Ej.: 11 meses, 13 meses, 15 meses