Encefalopatías espongiformes transmisibles en especies

Encefalopatías espongiformes transmisibles en especies ganaderas
y silvestres (Revisión)
J. Castilla 1, A. Brun 1, A. Gutiérrez-Adán 2, B. Pintado 2, J.M. Torres 1 *
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1 Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA). INIA. Valdeolmos. 28130 Madrid.
Dpto. de Reproducción Animal y Conservación de Recursos Zoogenéticos. INIA. Carretera de La
Coruña, km 5,9. 28040 Madrid.
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RESUMEN
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs) comprenden un grupo de enfermedades degenerativas del SNC que afectan a diferentes especies de mamíferos. El estudio de la biología molecular, celular y genética de las EETs ha permitido establecer una hipótesis que explica el origen de la enfermedad y su mecanismo
de transmisión, llegando a la conclusión de que todas las especies infectadas son susceptibles de transmitir la enfermedad, al menos experimentalmente, de un individuo a otro. Por tanto, es indudable el hecho de que cualquier especie de mamífero podría potencialmente desarrollar dicha patología. Sin embargo, debido a la existencia de una barrera interespecífica que se establece como consecuencia de la falta de total identidad entre las proteínas responsables en la transmisión del agente patógeno, la enfermedad no es transmitida con igual eficacia
entre individuos de diferente especie que entre individuos de la misma especie. Aunque en nuestro país las especies silvestres presentan un riesgo de infección bajo para el ser humano, debemos ser cautos a la hora de valorar
el problema, dado que las malas prácticas de alimentación de especies que posteriormente se liberan al campo y
que, por tanto, podrían entrar finalmente en la cadena alimenticia, podrían desencadenar situaciones como la vivida en la pasada década en el Reino Unido. En el presente artículo se pretende dar una visión general de las diferentes EETs que afectan a especies ganaderas (ganado ovino, caprino y bovino) y a especies silvestres como
los cérvidos, felinos, visones, especies salvajes en cautividad, cánidos, aves, jabalíes y lepóridos.
Palabras clave: encefalopatías espongiformes transmisibles, EEB, scrapie, priones.
* Autor para correspondencia
Recibido: 8-5-02
Aceptado para su publicación: 21-6-02
Invest. Agr.: Prod. Sanid. Anim. Vol. 17 (1-2), 2002
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J. CASTILLA et al.
INTRODUCCIÓN
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs) comprenden un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central que afectan a diferentes especies
de mamíferos incluyendo el hombre. Aunque la mayoría de las especies en donde se ha
manifestado la enfermedad son domésticas o mantenidas en cautividad, es indudable el
hecho de que al menos cualquier especie de mamífero podría potencialmente desarrollar
una patología específica. En todas, el hecho característico es la acumulación en el cerebro
de una isoforma infectiva (PrPSc o proteína del prión de scrapie) de una proteína de membrana constitutiva (PrPC, o proteína del prión celular). Los primeros trabajos encaminados
a aislar el agente causante del scrapie constataron dos hechos diferenciales con el resto de
los agentes infecciosos conocidos, a saber i) el largo tiempo de incubación de la enfermedad, y ii) la extraordinaria resistencia a agentes físico-químicos capaces de inactivar a los
virus. Descartar un agente causante de estas patologías codificado en un ácido nucleico
específico implica, por tanto, la aceptación de la hipótesis de una proteína infecciosa con
capacidad de replicación, lo que, aún en nuestros días, es objeto de cierta controversia y
debate científico.
El estudio de la biología molecular, celular y genética de las EETs, tanto humanas
como animales, ha permitido establecer una hipótesis que explica el origen de la enfermedad y su mecanismo de transmisión. De esta forma, la aparición de la isoforma patógena
(PrPSc) se deriva de la proteína celular (PrPC) a través de un proceso postraduccional (Gabizon y Prusiner, 1990). Esta proteína celular aparece en todos los mamíferos estudiados
por lo que, en principio, en todos ellos, incluido el hombre, se podría producir la transformación de la PrPC en PrPSc y, por tanto, sufrir la enfermedad. La demostración indiscutible de que para la producción de proteína infectiva es necesaria la presencia de la isoforma celular es la resistencia de los ratones knock out (ratones que no expresan la PrPC al
haberse inactivado su gen) tras la inoculación intracerebral de priones (Bueler et al.,
1993). En estos ratones se puede restablecer la susceptibilidad a los priones murinos reintegrando en su genoma el gen de la proteína del prión (Fischer et al., 1996). Los mecanismos moleculares de la conversión no son totalmente conocidos, aunque parecen conllevar
únicamente un cambio en la conformación de la proteína (Borchelt et al., 1990). A pesar
de que ambas isoformas son idénticas en su secuencia primaria, la PrPSc puede distinguirse fácilmente de la PrPC gracias a sus diferentes propiedades bioquímicas y biofísicas
(Pan et al., 1993). Otra de las pruebas que demuestran el origen único de la enfermedad es
que no se han encontrado otras proteínas distintas de la PrPSc en fracciones enriquecidas
en infectividad atribuible a priones. Por último, se conoce que en los cerebros de animales
en fases muy avanzadas de la enfermedad, la proteína infectiva se acumula en forma de
depósitos amiloides (Prusiner, 1993), así como en el bazo y los nódulos linfáticos (Hope y
Manson, 1991).
Todos estos datos revelan que las EETs, independientemente de la especie animal
afectada y según el mecanismo previamente descrito, pueden tener capacidad de transmitirse, al menos experimentalmente, de un individuo a otro. Sin embargo, debido a la existencia de la barrera entre especies que se establece como consecuencia de que la PrPC de
una especie no es idéntica a la PrPC de otra, hace que el prión no tenga la misma capacidad de infección entre individuos de distinta especie que entre individuos de la misma especie. Por la misma razón, la capacidad de infección de los priones es muy diferente dependiendo de la especie de que se trate. Mientras que la infección por priones de EEB en
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el hombre es un hecho bien documentado (Bons et al., 1999, Gordon, 1999, Scott et al.,
1999), la infección en el hombre por priones ovinos de scrapie, capaces de infectar eficientemente a la especie bovina (Clark et al., 1995, Crozet, et al., 2001), nunca ha podido
ser demostrada. Por otro lado, los datos sobre la transmisión horizontal o vertical de estas
enfermedades, así como la etiología de las EETs naturales (aquellas que se observan de
forma espontánea en la naturaleza) son desconocidos en la mayoría de los casos y están
actualmente en estudio.
Las EETs en especies silvestres no han sido estudiadas en profundidad, posiblemente
por no tener una incidencia importante en la salud humana, bien por el escaso número de
casos aparecidos o por la reducida repercusión de este tipo de animales en la cadena alimenticia. En términos generales se puede afirmar que en nuestro país las especies silvestres asociadas a actividades cinegéticas presentan un riesgo de infección bajo para el ser
humano. Esta afirmación se basa en dos puntos: i) por los datos de que se disponen en la
actualidad, no se ha diagnosticado ni un solo animal silvestre con este tipo de patología en
nuestro país y ii) en EE.UU., país que registra el mayor número de casos de animales silvestres enfermos de EETs descrito, no se ha podido demostrar ni un solo caso de transmisión al hombre, bien por infección a través de la alimentación como por otras prácticas
como la taxidermia. Sin embargo, debemos ser cautos a la hora de valorar exactamente el
problema dado que, en el mundo de la cinegética, como en otras áreas, las malas prácticas
de alimentación de especies que posteriormente se liberan al campo y que, por tanto, podrían entrar finalmente en la cadena alimenticia, podrían desencadenar situaciones como
la vivida en la pasada década en el Reino Unido. Además, la cautela debe mantenerse
mientras no conozcamos adecuadamente los mecanismos implicados en la transmisión
natural de los priones entre las distintas especies, incluido el hombre.
En el presente artículo se pretende dar una visión general de las diferentes patologías
producidas por priones que afectan, por un lado, a especies ganaderas, en las que se incluyen el scrapie de ovejas y cabras y la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y, por
otro, a especies silvestres como los cérvidos, felinos, visones, especies salvajes en cautividad, cánidos, aves, jabalíes y lepóridos.
Encefalopatía espongiforme transmisible de las ovejas y las cabras (scrapie)
El scrapie es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que afecta a
las ovejas y a las cabras. La enfermedad se conoce en Gran Bretaña y en otros países de
Europa occidental desde hace unos 250 años y posteriormente ha sido descrita prácticamente en todo el mundo. En 1936 esta patología se pudo reproducir experimentalmente
en Francia (Cuillé y Chelle, 1939) mediante la inyección intraocular, en ovejas sanas, de
médula espinal procedente de una oveja enferma. De esta forma se pudo constatar el largo
tiempo de incubación necesario para la aparición de los signos (entre 14 y 22 meses). En
1939, en Inglaterra, se confirmó la transmisibilidad del agente causante del scrapie (Gordon, 1966) sospechándose la implicación de un agente de naturaleza viral. A principios de
los años cincuenta se hizo patente la naturaleza atípica del supuesto patógeno por su extraordinaria resistencia a agentes físico-químicos que normalmente inactivan a los virus
(Pattison, 1991). En esta época se constató la diferente susceptibilidad al scrapie entre
distintas razas de ovejas y en 1965 se estableció el concepto de la barrera interespecífica
en la transmisión del scrapie (Pattison, 1965). A partir de entonces se puso en duda la
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existencia de un ácido nucleico específico (Alper et al., 1966), proponiéndose la asociación del scrapie con una pequeña proteína básica (Pattison y Jones, 1967) y especulándose sobre la posible replicación de las proteínas (Griffith, 1967). Finalmente, en 1982 se
propuso la hipótesis del prión como una partícula infecciosa de naturaleza proteica responsable de dicha enfermedad (Prusiner et al., 1982).
Los signos clínicos del scrapie varían ampliamente en cada animal afectado, posiblemente dependiendo de la región cerebral afectada, teniendo un desarrollo muy lento. Los
signos clínicos más tempranos incluyen cambios en el comportamiento y en el temperamento de los animales afectados. A estos cambios se sigue la tendencia del animal a rascar y frotar su cuerpo contra objetos fijos, aparentemente con el objetivo de aliviar el picor. Otros signos son la pérdida de coordinación (ataxia cerebelar), exagerada ingesta de
líquido (polidipsia), pérdida de peso (a pesar de mantener el apetito), mordeduras en las
patas y anomalías en el movimiento frecuentemente acompañadas de temblores y convulsiones. El análisis histopatológico de los cerebros de los animales con scrapie muestra vacuolización intracelular, pérdida neuronal y astrogliosis. No parece existir una relación
entre la cantidad de astrogliosis observada y la gravedad de las lesiones vacuolares, por lo
que ambos cambios parecen representar respuestas primarias independientes. Se han descrito también alteraciones en el páncreas.
Se piensa que el agente causante del scrapie se puede transmitir tanto a la propia descendencia de la oveja afectada como a otros corderos de un mismo rebaño a través del
contacto con la placenta y otros fluidos placentales. Los signos de la enfermedad aparecen
normalmente entre los 2 y 5 años de edad. Las ovejas pueden vivir entre 1 y 6 meses tras
la aparición de los signos clínicos pero la muerte es inevitable (Dickinson et al., 1965,
Stamp, 1967). Así como el scrapie aparece con una frecuencia similar en cabras y en ovejas, hasta el momento no se ha descrito ninguna encefalopatía espongiforme en cabras silvestres. Probablemente, esto sea debido al número de individuos existentes y a su hábitat
natural, en ausencia de hacinamientos, algo que parece necesario en la transmisibilidad
del agente causal. La inexistencia de estas patologías en animales silvestres y la ausencia
de transmisión del scrapie ovino o caprino al hombre sugieren que esta enfermedad no representa una grave amenaza para la salud humana.
Encefalopatía espongiforme bovina (EEB)
En 1985 se detectó por primera vez, en Gran Bretaña, una enfermedad en el ganado
bovino cuya manifestación clínica consistía en afección nerviosa acompañada de comportamiento agresivo y ansiedad. El análisis anatomopatológico del cerebro de estos animales mostró un patrón de lesiones muy semejantes a las descritas en el scrapie de ovejas y
cabras. Desde entonces se diagnosticaron más de 180.000 casos de EEB en el Reino Unido y en otros países europeos (Wells et al., 1987). La ausencia de un método de diagnóstico práctico que permitiera la identificación de animales en fases preclínicas obligó al sacrificio masivo e indiscriminado de animales como medida preventiva haciendo necesario
profundizar en la etiología, patogenia y obtención de métodos de diagnóstico para esta enfermedad.
En España, tras la aplicación generalizada de los test rápidos postmortem la enfermedad se diagnosticó por primera vez en Galicia. Hasta la fecha se contabilizan 106 casos
oficiales de EEB en nuestro país.
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Los signos clínicos de la BSE aparecen típicamente entre los 4 y 5 años de edad como
una aprehensión progresiva, hiperestesia y descoordinación del paso con una duración de
1 a 6 meses antes de la muerte. La patología de la BSE es muy parecida a la del scrapie
de la oveja; los cambios más notorios consisten en vacuolización intracelular y del neuropilo, pérdida neuronal, astrogliosis y formación de placas amiloides ocasionales. Desde el
punto de vista de su patogenia, se ha propuesto el siguiente proceso de infección: tras la
exposición a la ruta oral el agente causante de la EEB cruza la barrera intestinal e invade
los placas de Peyer en las que es capaz de replicar diseminándose por el tejido linfoide
asociado al intestino (GALT). Aprovechando pequeños nervios que inervan estas formaciones, los priones bovinos inician la neuroinvasión por el nervio esplácnico mediante un
transporte retrógrado para acceder al SNC. Los tractos posteriores de la médula espinal
pueden ser las vías finales de entrada al SNC.
El origen de la BSE es desconocido hasta el momento, aunque es un hecho aceptado
que el empleo de suplementos alimenticios (harinas de hueso y carne) contaminados contribuyó a la diseminación de la enfermedad. La ausencia de variación observada en los patrones de vacuolización del tejido encefálico en el ganado afectado, tanto procedente de casos
naturales como de infecciones experimentales, sugiere la posibilidad de que una única cepa
de prión pudiera ser la causante de la epidemia de EEB, a diferencia de lo que ocurre en
ovejas infectadas con scrapie, donde se han podido definir numerosas cepas de priones.
Es un hecho suficientemente demostrado que los agentes causantes de las EETs son
capaces de cruzar la barrera interespecífica. La capacidad de transmisión entre especies de
estos patógenos está fuertemente, aunque posiblemente no exclusivamente, vinculada al
grado de identidad del gen que codifica la PrP (Prnp) del donador infectado y el receptor.
En este sentido la importancia de la EEB, además de las graves consecuencias económicas generadas, radica en su capacidad de transmisión al hombre, manifestándose en forma
de una variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (vECJ). En los individuos afectados por vECJ es posible encontrar un perfil de glicosilación de PrPSc (denominado de tipo
IV) claramente diferenciable de los ECJ esporádico o iatrogénico (tipos I a III) muy similar al patrón de glicosilación observado en gatos infectados con priones de la encefalopatía espongiforme felina (EEF) o macacos infectados por priones de EEB (Collinge et al.,
1996). Por otra parte, fue posible infectar ratones transgénicos que expresaban el gen de
la proteína del prión humana (HuPrP) con el polimorfismo V129V. Estos animales mostraron signos clínicos de la enfermedad 600 días después de la inoculación (Hill et al.,
1997). Es de destacar el hecho de que todos los casos descritos de vECJ hasta la fecha
portaban el polimorfismo M129M. Aunque es necesario efectuar más estudios para demostrar la identidad o diferencia entre el agente de la EEB y del vECJ, en términos de salud pública es obligado considerar que la EEB es transmisible al hombre.
La transmisión experimental de la EEB se ha podido efectuar por vía intracerebral o
intraperitoneal basándose en experiencias previas con scrapie en ovejas, donde la transmisión es eficiente por las rutas periférica e intracerebral. El agente de la EEB se transmite por vía parenteral a vacas, cabras, ratones, visones, monos tití y macacos (Fraser et al.,
1994; Baker et al., 1993; Lasmézas et al., 1996). Por vía oral sólo se han podido infectar
vacas, ratones, ovejas, cabras y visones. Debido a los problemas inherentes a la experimentación con animales grandes, la mayoría de los datos publicados hasta la fecha refieren la transmisión de la EEB a roedores, principalmente a ratones.
La EEB ha sido sin duda uno de los grandes problemas económicos sufridos en Europa por una zoonosis en los últimos 20 años. Dado el más que probable vínculo entre la
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EEB y la aparición de la vECJ se hace necesario la implantación de regulaciones que tengan en cuenta la capacidad de transmisión de los priones entre especies y su particular capacidad de resistencia a los métodos de inactivación.
Encefalopatía espongiforme transmisible en cérvidos (CWD)
La enfermedad del desgaste crónico (CWD) es una encefalopatía espongiforme transmisible que afecta a ungulados domésticos y salvajes (Prusiner, 1995). Los primeros signos diagnosticados datan de 1967 y se encontraron en un ciervo mula (Odocoileus hemionus hemionus) en cautividad de Fort Collins, Colorado. Las especies que por el momento
se han visto afectadas son: gran kudu (Tragalaphus strepsiceros) (Kirkwood et al., 1994),
orix arábigo (Odocoileus leucoryx) (Kirkwood et al., 1990), ciervo de pelo blanco (Odocoileus virginianus) (Spraker et al., 1997), ciervo de pelo negro (Odocoileus hemionus
columbianus) y alce (Cervus elaphus) (Williams y Young, 1993). Prácticamente la totalidad de los casos han aparecido en Norteamérica, fundamentalmente en Colorado y Wyoming. Entre 1970 y 1981, el 90 % de los ciervos albergados en cautividad durante 1 a 2
años estaban infectados. Durante estos años el CWD fue la única causa de mortalidad de
alces adultos en cautividad en Fort Collings (Peters et al., 2000). Otros casos aparecidos
tienen un origen incierto y no se descarta que estén también relacionados con estas áreas.
Los datos epidemiológicos apuntan a que el CWD es una enfermedad autosostenida y parece que se puede transmitirse de forma horizontal en poblaciones cautivas, aunque se
desconoce si esto mismo puede ocurrir en poblaciones salvajes (Bartz et al., 1998). Además no se puede descartar que exista transmisión a través de la alimentación dado que se
han encontrado animales enfermos a pesar de que éstos tuvieran dietas variadas (Kirkwood y Cunningham, 1994; Kirkwood, Cunningham, Austin, Wells y Sainsbury, 1994;
Kirkwood et al., 1992; Kirkwood, Wells, Wilesmith, Cunningham y Jackson, 1990; Spraker, Miller, Williams, Getzy, Adrian, Schoonveld, Spowart, O’Rourke, Miller y Merz,
1997). En la última década, el 15 % de los ciervos y alces tomados al azar en distintas
partes del noreste de Colorado y el sureste de Wyoming estaban infectados con CWD.
Los cérvidos infectados también han sido identificados en granjas de recreo en otros estados de EE.UU. Aunque parece que la transmisión natural de la enfermedad es importante
para el mantenimiento de la epidemia, su origen y el modo de transmisión entre animales
salvajes aún es desconocida.
La enfermedad se presenta en animales de ambos sexos enteros o castrados (Williams
y Young, 1993), con edades comprendidas entre 2,5 a 7 años (Spraker, Miller, Williams,
Getzy, Adrian, Schoonveld, Spowart, O’Rourke, Miller y Merz, 1997). El pronóstico es
siempre fatal. Los signos clínicos más consistentes son: pérdida de peso progresiva, apatía, depresión, ataxia, emaciación severa, deshidratación, caída de cabeza y orejas, inexpresividad facial, salivación excesiva, polidipsia y poliuria (Kirkwood y Cunningham,
1994; Kirkwood, Cunningham, Austin, Wells y Sainsbury, 1994; Kirkwood, Wells, Cunningham, Jackson, Scott, Dawson y Wilesmith, 1992; Kirkwood, Wells, Wilesmith, Cunningham y Jackson, 1990; Spraker, Miller, Williams, Getzy, Adrian, Schoonveld, Spowart, O’Rourke, Miller y Merz, 1997; Williams y Young, 1993). El comportamiento del
animal se altera perdiendo miedo a los humanos, disminuyendo la interacción con otros
individuos del grupo e incluso caminando de forma repetida y con pauta fija dentro del
corral (Williams y Young, 1993). En alces, los cambios de comportamiento incluyen tam-
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bién hiperexcitabilidad y los animales afectados continúan comiendo cereal aunque pierden el interés por el heno. Normalmente, el animal muere a los 6 meses de aparecer los
signos. Microscópicamente se observan lesiones en el cerebro y en la médula espinal con
microcavitaciones de la sustancia gris. La degeneración y pérdida neuronal se presenta en
ausencia de respuesta inflamatoria. También aparecen importantes lesiones en el bulbo olfatorio, corteza, hipotálamo y núcleos vagales parasimpáticos. La muerte normalmente no
es debida directamente a CWD sino a infecciones secundarias que el animal no puede superar. También se incluyen neumonías, abscesos, enteritis, alopecia focal y parasitismo.
En animales cautivos, la muerte suele ser debido a la eutanasia (Williams y Young, 1993).
Aunque existen múltiples factores que controlan el paso de los priones de una especie
a otra, el parecido de la PrPC y la entrada del agente patógeno por un vía anatómica adecuada parece ser decisivo en la transmisión. Para entender el origen y el mantenimiento
de la enfermedad en cérvidos salvajes se barajó la posibilidad de la existencia de roedores
como animales reservorio de la enfermedad. Sin embargo, esta hipótesis fue desestimada
dado que experimentalmente la transmisión de los priones de CWD está muy impedida en
roedores (Bartz, Marsh, McKenzie y Aiken, 1998). Por el contrario, el prión responsable
del CWD se ha podido transmitir de forma experimental a gran variedad de especies animales salvajes y de laboratorio, observándose una gran eficacia en su transmisibilidad
(Hamir et al., 2001; Hamir et al., 2001). Sin poder descartar un origen genético de la enfermedad en la población de cérvidos descritos anteriormente, es probable que el origen
de la enfermedad en óvidos (scrapie) tenga un nexo en común con el de cérvidos (CWD).
Aunque, por el momento, no está claro que el CWD sea el paso de scrapie a cérvidos o
bien se trate de una enfermedad natural diferente.
Con el fin de dilucidar si los cazadores y otros humanos, potencialmente expuestos a
la infección de CWD (ej. taxidermistas) presentaban riesgo de transmisión, se han realizado recientemente experimentos en cultivos celulares que han demostrado que el prión responsable del CWD induce la conversión de PrPC bovina y humana con mucha menor eficacia que la que induce en la proteína de origen ovino. Estos datos sugieren que existe
una barrera desde el punto de vista molecular que limita la susceptibilidad a especies no
cérvidas, estando favorecida por el contrario esta transmisión a especies como la ovina
(Raymond et al., 2000). Claramente es prematuro sacar conclusiones sobre si el prión responsable del CWD pasa de forma natural a ganados y humanos, pero es sugerente que la
transmisión a humanos está limitada por incompatibilidad con la proteína molde celular,
al igual que ocurre en la transmisión impedida de scrapie a humanos (Raymond, Bossers,
Raymond, O’Rourke, McHolland, Bryant, Miller, Williams, Smits y Caughey, 2000).
En términos generales el CWD se puede considerar una enfermedad rara aunque los
casos diagnosticados en EE.UU. por año van en aumento. En nuestro país aún no se ha
descrito ningún caso de CWD. Por los datos de que se disponen actualmente no se puede
afirmar que esté libre de la enfermedad dado que, al contrario que en EE.UU., no se han
realizado campañas dirigidas al estudio de esta patología en cérvidos españoles.
Encefalopatía espongiforme transmisible felina (EEF)
En 1990 se diagnosticó por primera vez la encefalopatía espongiforme transmisible
felina (EEF) en un gato doméstico (Pearson et al., 1992; Wyatt et al., 1991). En los años
sucesivos se han detectado 81 nuevos casos distribuidos por el Reino Unido, una cifra 15
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veces superior a los casos aparecidos en humanos en el mismo tiempo (Ryder et al.,
2001). Al mismo tiempo que aparecía la EEB en el Reino Unido en el ganado bovino,
fueron apareciendo casos en otros felinos salvajes en distintos zoológicos del país. Tales
son los casos de un guepardo (Acinonyx jubatus), un ocelote (Leopardus pardalis), un tigre (Panthera tigris) y un puma (Felis concolor). En estos casos los felinos fueron alimentados con carcasas y vísceras que contenían el sistema nervioso central (médula espinal) de bovinos con sospecha de EEB.
Todos los casos encontrados de la EEF presentan características comunes con tremor
muscular generalizado, ataxia y dilatación pupilar. En la mayoría de estos casos los estudios inmunohistoquímicos han mostrado la presencia de priones en el cerebro y en la médula espinal. Sólo en algunos casos aparecieron meningiomas y gliosis con meningoencefalitis no supurativa, como en el caso de un puma en un zoológico del Reino Unido
(Ryder, Wells, Bradshaw y Pearson, 2001). En la actualidad no se ha podido demostrar la
existencia de la EEF con anterioridad a 1990 y, por tanto, con un origen no relacionado
con la EEB, por lo que es probable que la infección fuera debida a la contaminación de
comida con tejido bovino infectado. Con los datos de que se disponen no ha nacido ningún felino enfermo después de que se tomaran las medidas para evitar la venta y el uso de
alimentos que procedían de rumiantes, tanto para el consumo humano como en la alimentación de animales (Meldrum, 1990). La mayor parte de los casos diagnosticados de EEF
han aparecido en individuos con una edad comprendida entre los 4 y los 9 años. Por otra
parte, la mayor parte de los gatos enfermos eran machos y de raza no seleccionada, lo que
permite sospechar de una alimentación totalmente o al menos en parte «ocasional» y no
de tipo industrial.
La incidencia de esta enfermedad en el Reino Unido, con datos obtenidos en cinco
años y partiendo de alrededor de 7 millones de individuos en el país, es de 1,97 casos por
millón. Esta incidencia es similar a la que aparece para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (EET humana) en todo el mundo. Estos datos, que revelan una baja incidencia, hacen
difícil establecer correlaciones epidemiológicas, permitiendo especular sobre el origen infeccioso de la enfermedad, o bien un origen genético no infeccioso con características
epidemiológicas similares a las encontradas en humanos. Esta última hipótesis tiene una
difícil defensa dado que únicamente se ha descrito un caso de EEF fuera del Reino Unido
[en Noruega (Bratberg et al., 1995)], a pesar de que la población felina en otros países sea
muy superior. El gato noruego fue alimentado con diversos productos comerciales para
gatos, de tipo seco, pero no se han podido excluir otras fuentes alimenticias. Este caso
vuelve a plantear la duda de la existencia de una enfermedad esporádica en los felinos,
como sucede, de manera análoga, en otras muchas especies animales.
Si se tiene en cuenta que en el Reino Unido existe una amplia difusión de la alimentación industrial con alimentos secos, húmedos y semihúmedos, estimándose éstos sean
consumidos por un 80 % de los gatos del país, si hubiese existido una difusión de la enfermedad a través de los alimentos industriales, la incidencia para los gatos de la EEF sería muy superior y del orden de millares de casos por año, a no ser que la barrera entre la
especie felina y la bovina u ovina (dependiendo a qué especie se le atribuya el origen) dificultara fuertemente su transmisión. A pesar de todo, no existen datos que hagan presuponer que existe un riesgo sanitario por contacto o por la eventual convivencia con un
gato afectado de la EET.
Todos estos datos mostrados revelan que un importante grupo de felinos entre los que
se incluyen especies silvestres son susceptibles de sufrir una encefalopatía espongiforme
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transmisible. Sin embargo, no se dispone, por el momento, de ningún dato que nos permita especular sobre la capacidad de estos nuevos priones de infectar al hombre, bien por su
ingestión o bien por su manipulación (taxidermistas de especies silvestres). Por otro lado,
la inquietante duda de su origen tampoco nos permite rechazar la existencia de enfermedades priónicas de origen espontáneo (probablemente genético) y que dado el número de
especies silvestres que interaccionan con el hombre y la baja incidencia de esta posible
enfermedad esporádica, hacen que especies como el lince en España u otros grandes felinos en otras regiones del mundo sean especies con bajo riesgo de infección para el
hombre.
Encefalopatía espongiforme transmisible del visón (EEV)
La encefalopatía espongiforme transmisible del visón es una enfermedad rara que
afecta al sistema nervioso central de visones criados en granjas. Se detectó inicialmente
en los Estados Unidos en 1947. En este país no se volvieron a producir nuevos brotes de
EEV hasta principios del año 1960. Desde entonces se han descrito nuevos casos en Canadá, Europa occidental y en repúblicas de la antigua Unión Soviética (Marsh y Bessen,
1994; Marsh y Hadlow, 1992). La EEV tiene un período de incubación promedio de unos
7 meses antes de la aparición de los signos clínicos. Estos signos pueden permanecer entre 3 días y 6 semanas. Los signos más tempranos suelen ser bastante sutiles e incluyen un
aumento de la suciedad de la madriguera y la dispersión de residuos por toda la jaula.
Además los visones pueden pisar a menudo su propia comida o comer con dificultad.
Conforme la enfermedad progresa, el animal enfermo se muestra más excitado y suele arquear su cola sobre la espalda como una ardilla. Estos animales afectados pueden manifestar una descoordinación severa, dificultades al caminar y espasmos pronunciados de
los miembros traseros. Los casos más avanzados incluyen tendencia a efectuar vueltas rápidas y automutilación de la cola. Raramente ocurren ataques. Cerca de la muerte, los visones afectados se encuentran adormecidos y no responden a estímulos externos. No se
observan cambios visibles en el cuerpo tras una necropsia.
Los estudios epidemiológicos han sugerido que los animales contraen la enfermedad
tanto por exposición externa al agente infeccioso como por la ingestión de alimento contaminado aunque no se haya confirmado su procedencia. No hay ninguna evidencia de
que la infección del agente de la EEV se produzca por contacto entre especies de visones
no relacionadas o por la alimentación de la madre a las crías. La enfermedad se ha detectado en ambos géneros y fases de desarrollo de los animales mayores de un año. El brote
más reciente de EEV ocurrió en Wisconsin en 1985. En este caso se trazó como posible
causa la alimentación a base de proteína procedente de vacas y caballos. En relación a
este hecho, se comprobó que la inoculación experimental de cerebro de visón infectado en
vacas Holstein provocó la aparición de encefalopatía espongiforme al cabo de 18 meses
(Marsh y Bessen, 1993; Robinson et al., 1995). Estos cerebros de vacas experimentalmente infectadas fueron altamente patogénicos para el visón dado que producían enfermedad a los 4 meses de la inoculación intracerebral y a los 7 meses tras la exposición oral.
Estos resultados indican que existe poca o nula barrera interespecífica entre el ganado vacuno y el visón. Experimentalmente se demostró cierta patogenicidad de diferentes cepas
de scrapie en el visón pero la infectividad de cada una de ellas es muy variable (Robinson, Hadlow, Knowles, Huff, Lacy, Marsh y Gorham, 1995). Por el momento se desconoInvest. Agr.: Prod. Sanid. Anim. Vol. 17 (1-2), 2002
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ce la capacidad de infección que presentan los priones del visón en el hombre o en otros
animales carnívoros que los ingirieran. Dado que la barrera de especie es un hecho que
está en estudio, por el momento no se puede concluir nada acerca del riesgo real que presenta esta especie en el ser humano.
Encefalopatías espongiformes transmisibles en especies salvajes mantenidas en
cautividad
Desde 1986, han aparecido EETs similares al scrapie en 19 animales salvajes cautivos de 8 especies distintas procedentes de zoológicos británicos (Kirkwood y Cunningham, 1994). Los animales afectados comprenden la familia de los bóvidos: un nyala, cuatro antílopes, seis gran kudús, dos gacelas y un orix, así como diferentes felinos: cuatro
guepardos, un puma, un tigre y un ocelote. Estos datos sugieren que al menos algunos casos han sido causados por el agente causal de la EEB, dado que antes de 1980 las únicas
encefalopatías espongiformes que se habían diagnosticado se centraban en 6 especies entre las que se encuentra el scrapie en cabras y ovejas domésticas, el kuru y otras en humanos, la EET del visón y el CWD en el ciervo mula y el alce. Es a partir de 1980 (fecha
aproximada de inicio de la EEB), cuando las encefalopatías espongiformes se han descrito
en una gran variedad de otras especies, en especial en animales salvajes mantenidos en
zoológicos y parques naturales en el Reino Unido. Los casos recientes en muflón también
están excluidos al ser un antecedente de la oveja doméstica y, por tanto, la enfermedad se
considera scrapie (Kirkwood, J. K., et al., 1994).
Cánidos, aves y jabalíes
Por desgracia, no se disponen de datos suficientemente científicos que puedan asegurar que tanto el perro como otros cánidos, como el zorro de monte (Cerdocyon thous) o el
lobo común (Canis lupus) sean refractarios a los agentes causales de las encefalopatías espongiformes transmisibles. La razón es, probablemente, el escaso interés de la comunidad
científica por realizar estudios de infección experimental en perros utilizando priones de
diferentes especies. Por esta razón, y asumiendo la falta de datos científicos objetivos, se
puede pensar que esta suposición puede sustentarse basándose en los siguientes datos: a)
el scrapie (encefalopatía espongiforme de las ovejas y las cabras) se conoce desde hace
más de 250 años y a pesar de ello, los perros pastores de los rebaños afectados, que, sin
lugar a dudas, comían las vísceras de los animales muertos de la enfermedad no han manifestado nunca signos de disfunción neurológica, b) así como las encefalopatías espongiformes han afectado a gran cantidad de especies que se encontraban en los zoológicos del
Reino Unido alimentadas con carcasas y vísceras de bovinos sospechosos de padecer la
EEB, en ningún caso se ha identificado una encefalopatía espongiforme en cánidos salvajes mantenidos en estos zoológicos. Aunque se entiende que estos datos no demuestran la
imposibilidad de los cánidos a infectarse por priones de otra especie como parece demostrarse en los lepóridos, sí concuerda con el principio general que establece que, a través de
la selección natural, el predador (cánido) se hace resistente a la infecciones de sus presas
(pequeños y grandes rumiantes: ovejas y bovinos).
EETS EN ESPECIES GANADERAS Y SILVESTRES
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Respecto a los datos de que se disponen sobre el jabalí (Sus scrofa) y la existencia de
una encefalopatía espongiforme que afecte a esta especie, únicamente se pueden extrapolar con los datos que actualmente se conocen del cerdo (Ryder et al., 2000). Según Ryder,
los cerdos podrían infectarse experimentalmente a partir material contaminado con el
agente causal de la EEB, utilizando diferentes vías de inoculación a excepción de la vía
oral. Dado que los únicos estudios realizados en estos experimentos fueron histológicos e
inmunohistoquímicos, todavía no se ha descrito bioquímicamente la existencia de priones
porcinos. Las restricciones que hubo en Europa a la hora de prohibir la alimentación del
ganado ovino y bovino con piensos elaborados con proteínas animales no incluía al cerdo
por lo que, desde el punto de vista científico, es de gran interés conocer la capacidad de
estos priones de infectar mediante inoculación oral al cerdo. Estos datos por el momento
se desconocen, de igual forma que tampoco existen experimentos publicados que informen acerca de la capacidad de esta especie para infectarse a partir de priones ovinos. En
estos momentos se podría decir que la existencia de una encefalopatía porcina transmisible es una incógnita y está todavía en estudio. Además, en el hipotético caso de que existieran los priones porcinos, por el momento, se desconoce la capacidad de éstos (cuyo origen hipotéticamente podrían ser priones bovinos u ovinos) para infectar al ser humano.
Dado que la secuencia de la PrPC del jabalí es idéntica (datos no publicados) a la de cerdo
ya publicada (Martin et al., 1995), todos los datos obtenidos en el cerdo serían, en principio, perfectamente extrapolables.
Desde que en 1992 se hizo un estudio en detalle de la PrPC de pollo y se llegó a la
conclusión de que podía ser una excelente proteína candidata a transformarse en un prión
(Gabriel et al., 1992) y, por tanto, generar una nueva enfermedad en este grupo de animales, no existe ninguna evidencia científica que afirme que así haya ocurrido, ni por datos
experimentales (Narang, 1997) ni por la aparición de ningún caso en la naturaleza a excepción del avestruz (Struthio camelus). De esta ave se conocen tres casos de encefalopatías espongiformes de etiología desconocida en dos zoológicos de Alemania (Fatzer y
Vandevelde, 1998; Kirkwood y Cunningham, 1994; Schoon et al., 1991). Aunque no se
puede descartar que en el futuro aparezcan nuevos datos científicos que avancen sobre la
posibilidad de una infección en este grupo de animales, por el momento podemos suponer
que debe existir una barrera interespecie demasiado alta para ser traspasada.
Lepóridos
Todos los intentos realizados hasta el momento con el fin de encontrar indicios de
una enfermedad espongiforme en lepóridos tanto desde el punto de vista silvestre como
experimentalmente en el laboratorio han fracasado (Loftus y Rogers, 1997). La aparente
resistencia del conejo y, por extensión, de la liebre, a la infección experimental por el
agente causal de las encefalopatías espongiformes transmisibles no puede explicarse únicamente por las características de la PrPC (proteína que se comportaría como molde para
la propagación del prión) de esta especie, dado que presenta una identidad de secuencia
entre el 82-87 % con el resto de las proteínas molde en otros mamíferos, lo que no constituye un dato suficiente para explicar su resistencia a la enfermedad (Loftus y Rogers,
1997). Sin embargo, parece probable que la conformación que adquiere esta proteína la
hace suficientemente resistente a la transformación por los priones y, por tanto, a la aparición de la enfermedad por lo menos en el tiempo de vida media de estas especies. La exisInvest. Agr.: Prod. Sanid. Anim. Vol. 17 (1-2), 2002
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tencia de una mutación puntual o incluso un polimorfismo genético puede ser el origen de
la formación de una proteína PrPC con una estructura que evita su transformación a PrPSc.
Aunque estos datos aún se desconocen, concuerdan con otros datos conocidos sobre la influencia de las mutaciones en la susceptibilidad a la infección y su relevancia en el salto
de la barrera de especie. Por todo ello, se sugiere, pero no se demuestra, que tanto el conejo de campo como la liebre serían especies silvestres de bajo riesgo en la transmisión de
la enfermedad. Dado que no se ha descrito ninguna encefalopatía espongiforme en este
tipo de animales, el riesgo de transmisión a otras especies parece poco probable.
Riesgo de infección a partir de la alimentación y/o manipulación de especies ganaderas y silvestres
Con el fin de reflexionar sobre el riesgo de infección que representan las enfermedades producidas por priones de diferentes especies en el hombre sería adecuado diferenciarlas en tres grandes grupos. El primero agruparía al scrapie de las ovejas y las cabras y,
por extensión, al agente causal que pudiera aparecer en especies silvestres relacionadas.
El segundo haría referencia al agente causal de la EEB por sus repercusiones político-económicas, sobre todo en salud humana. Por último, el resto de los priones procedentes de
distintas especies que, a su vez, pudieran originarse a partir de mutaciones en el gen de la
PrP, por infecciones de otros priones, o bien tener un origen desconocido.
Con relación al scrapie, el ser humano ha convivido con esta enfermedad durante más
de 250 años sin poderse demostrar nunca una posible transmisión al hombre. Este dato
hace presuponer, con alta probabilidad, que no existe ningún riesgo potencial de infección
para el hombre. Sin embargo, actualmente se ha abierto un debate debido a que, si bien se
entiende que el scrapie es una enfermedad autosostenida en ovejas y cabras, ¿qué ocurre
si estos mismos animales son infectados con el agente causal de la EEB o con priones
procedentes de otras especies? En este supuesto, ¿la enfermedad que se produciría sería
exactamente igual al scrapie en términos de infección en el hombre? Estos estudios se encuentran inconclusos por el momento, por lo que no se podría afirmar la total falta de riesgo en este supuesto. Tal y como se demostró en un experimento llevado a cabo por el grupo de John Collinge en el St. Mary’s Hospital Medical School (Hill et al., 2000), la transmisión interespecífica de priones puede mantener un período silente carente de signos de
la enfermedad. Este hecho permite especular con la posibilidad de que ciertas especies,
cuyo destino final sea el consumo humano, puedan entrar a formar parte de la cadena alimenticia al carecer de signos clínicos de la enfermedad. Por tanto, no es posible asegurar
científicamente la ausencia de riesgo alguno para el hombre hasta que no se conozcan
más detalles sobre la barrera de especie.
Dentro del segundo grupo de priones, en los que se encuentra el agente causal de la
EEB, la aparición de una nueva variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob en el hombre (la vECJ) ilustra la posibilidad real de transmisión de estos patógenos desde una especie animal al ser humano. Ciertas cepas de priones animales (al menos, los priones bovinos) pueden atravesar la barrera de especie y causar una enfermedad neurodegenerativa
en el hombre. Aparte de las medidas de vigilancia necesarias para evitar el consumo de
derivados vacunos contaminados, así como de otros animales sospechosos de estar infectados, es necesario determinar el riesgo asociado a otras posibles vías de transmisión horizontal: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, injertos tisulares o administración te-
EETS EN ESPECIES GANADERAS Y SILVESTRES
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rapéutica de compuestos que hayan empleado en su fabricación bioderivados humanos o
animales. Hasta la fecha de hoy (marzo de 2002) se han confirmado 109 casos de vECJ y
7 están pendientes de confirmar en el Reino unido. Aunque las previsiones para el año
2002 de los nuevos casos de vECJ en el hombre indican un aumento respecto a los años
anteriores, parece claro que todos se deberán a una infección con anterioridad a la eliminación de proteínas animales de piensos para alimentación animal a mediados del año
1986. Sin embargo, un reciente diagnóstico efectuado en una adolescente nacida a finales
del año 1985, en plena crisis de la EEB, hace dudar de la eficacia de las prohibiciones, o
bien abre la puerta a nuevas rutas de infección, aún no demostradas. Por otro lado, la totalidad de los individuos afectados de vECJ presentan el polimorfismo M129M en el gen de
la PrP, es decir, en ambos alelos, el codón 129 del gen de la PrP codifica al aminoácido
metionina (Will et al., 2000). Teniendo en cuenta que sólo el 35-37 % de los individuos
portan este tipo de polimorfismo, se podría especular sobre la posibilidad de que exista
una genética más susceptible que otra a la infección. Ese dato incorpora una variable más
a la ya desconocida transmisibilidad de los priones entre las especies y, en términos prácticos, indica que es probable que existan personas que tengan más propensión que otras a
ser infectadas por los priones, al menos, los bovinos.
Respecto al último grupo de priones que nos atañe, la reflexión última debería ser
que, en estos momentos, se desconoce cuál es la infectividad real en el hombre de los
priones producidos en estas especies. Por suerte, el número de casos aparecidos de encefalopatías espongiformes en especies silvestres es bajo y, unido esto a que la CWD, como
la enfermedad de mayor relevancia en especies silvestres, presenta experimentalmente
una importante barrera de especie hacia el hombre, en principio (Raymond, Bossers, Raymond, O’Rourke, McHolland, Bryant, Miller, Williams, Smits y Caughey, 2000), se podría sugerir que el riesgo real de infección es bajo aunque desconocido.
SUMMARY
Transmissible spongiform encephalopaties in livestock and wild species (Review)
Transmissible spongiform encephalopathies belong to a group of CNS degenerative disorders affecting different mammalian species. Molecular and cellular biology and genetic studies allowed for the establishment of
hypothesis to explain disease origins and transmission mechanisms, concluding that all infected species are susceptible to transmit experimentally the disease among individuals. It is therefore noteworthy the fact that any
mammalian species could potentially develop this kind of pathology. However, due to the existence of a
inter-specific barrier, established as a consequence of the lack of identity between proteins responsible in pathogen transmission, the disease is not as efficiently transmitted among individuals from different species as it is in
individuals of the same species. Although in our country wild species represent a potential low risk of infection
to humans, caution should be taken when evaluating the problem since animal feeding practises in species later
released in the field with potential to enter the human food chain, could trigger consequences such as past decade UK BSE epidemics. In this article it is intended to offer a general glance of the different TSEs affecting
both livestock (ovine, caprine, and bovine) and wild species such as cervids, felines, minks, captive wild species, canines, avian species, wild boars and leporides.
Key words: transmissible spongiform encephalopaties, BSE, scrapie, prions.
Invest. Agr.: Prod. Sanid. Anim. Vol. 17 (1-2), 2002
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