comité de evaluación de nuevos medicamentos de navarra informe

COMITÉ DE EVALUACIÓN
DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE NAVARRA
INFORME DE EVALUACIÓN
Principio activo
FEBUXOSTAT
Nombre comercial y
presentaciones
ADENURIC® (Menarini Internacional Operations Luxembourg S.A.)
28 comprimidos recubiertos de 80 mg (40,26 €)
28 comprimidos recubiertos de 120 mg (40,26 €)
Excipientes de declaración
obligatoria
Lactosa
Grupo terapéutico
Condiciones de dispensación
Procedimiento de autorización
Fecha de autorización
Fecha de comercialización
Fecha de evaluación
M04AA (Inhibidores de la producción de ácido úrico)
Código ATC: M04AA03
Con receta médica. Requiere visado
Centralizado
Abril 2008
Abril 2011
Septiembre 2012
INDICACIONES1
Tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato
(incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa).
MECANISMO DE ACCIÓN1
El febuxostat disminuye la concentración de ácido úrico en suero mediante la inhibición selectiva de la
xantina oxidasa. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no inhibe otras enzimas que intervienen en
el metabolismo de la purina o la pirimidina.
FARMACOCINÉTICA1
Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax de 1,0-1,5 h). El porcentaje de absorción de febuxostat es al
menos del 84%. La unión de febuxostat con proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99,2%
(principalmente con albúmina). Se metaboliza ampliamente por conjugación mediante el sistema
enzimático uridina difosfato glucuroniltransferasa y por oxidación por la vía del citocromo P450. Se han
identificado 4 metabolitos hidroxilo con actividad farmacológica.
Se elimina por las rutas hepática y renal. Se excreta en heces (45%) y orina (49%).
1
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN1
La dosis oral recomendada de febuxostat es de 80 mg una vez al día, con independencia de las
comidas. Si el ácido úrico en suero es >6 mg/dl (357 µmol/l) después de 2-4 semanas, puede
considerarse la administración de febuxostat 120 mg una vez al día.
Al iniciar el tratamiento con febuxostat, se recomienda la profilaxis de las crisis gotosas con un AINE o
colchicina durante 6 meses como mínimo.
En caso de crisis aguda de gota, el tratamiento con febuxostat no debe iniciarse hasta que dicha crisis
se haya resuelto por completo.
Si se produce una crisis gotosa durante el tratamiento con febuxostat, éste no debe interrumpirse. La
crisis se tratará al mismo tiempo, del modo más adecuado para el paciente.
EFICACIA CLÍNICA
Se han identificado 3 ensayos clínicos doble ciego en fase III, que evalúan la eficacia de febuxostat en
pacientes con hiperuricemia (> 8 mg/dl) y gota.
El ensayo FACT3 (n=760) con tres grupos de tratamiento que comparó febuxostat 80 mg/día y 120
mg/día con alopurinol 300 mg/día, durante 52 semanas.
El ensayo APEX 4 (n=1.072) con cinco grupos de tratamiento que comparaban febuxostat 80 mg/día,
120 mg/día y 240mg/día con placebo y alopurinol (300 mg/día ó 100 mg/día dependiendo de la función
renal), durante 28 semanas.
El ensayo CONFIRMS5 (n=2.268) con tres grupos de tratamiento que comparaban febuxostat 40 mg/día
y 80 mg/día con alopurinol 300 mg/día (o 200 mg/día en caso de insuficiencia renal leve-moderada),
durante 6 meses.
Los tres ensayos incluyeron una profilaxis de la crisis gotosa con naproxeno (250 mg dos veces al día) o
colchicina (0,6 mg al día) durante las primeras ocho o nueve semanas de tratamiento. Ninguno de los
tres ensayos incluyó pacientes con insuficiencia renal grave y en el estudio FACT se excluyeron los
pacientes con insuficiencia renal. Entre sus limitaciones se encuentra la dosificación fija para alopurinol,
que no permitió la titulación de la misma a dosis mayores de 300 mg/día, y un diferente porcentaje de
abandonos entre los grupos de tratamiento (mayores para febuxostat).
La variable principal en cada ensayo fue la proporción de pacientes que conseguían un nivel de ácido
úrico menor de 6 mg/dl, expresado como media de las tres últimas determinaciones mensuales (APEX y
FACT) o al final de las visitas (CONFIRMS). No obstante, la disminución de hiperuricemia es una
variable subrogada. A pesar de que es posible que la reducción de ácido úrico en suero se asocie con
una reducción de los síntomas de la gota, la fuerza y naturaleza de esta asociación no se conoce con
claridad6.
En los tres ensayos febuxostat fue superior a alopurinol en la reducción de niveles de ácido úrico y en la
proporción de pacientes que obtuvieron niveles séricos <6 mg/dl:
- estudio FACT3: F 80 mg: 53%, F 120 mg: 62% y A 300 mg: 21%
- estudio APEX4: F 80 mg: 48%, F 120 mg: 65% y A 300/100 mg: 22%
- estudio CONFIRMS5: F 80 mg: 67,1% y A 300/200 mg: 42,1%
La utilización en los ensayos clínicos de alopurinol a dosis fijas de 300 mg/día, sin que se realice
titulación de la dosis (dosis máxima autorizada de 800-900 mg/día) puede haber sobreestimado la
eficacia comparada de febuxostat.
Habría que valorar otras variables clínicas, como la reducción del número de crisis gotosas2. Durante la
profilaxis, las crisis de gota fueron más frecuentes con febuxostat (diferencias significativas con la dosis
de febuxostat de 120 mg en estudio FACT incluso frente a la de 80 mg) que con alopurinol. La retirada
de profilaxis se acompañó de un aumento de frecuencia de las crisis gotosas (mayor aumento en el
2
grupo de febuxostat 120 mg), lo que sugiere que sería conveniente aumentar el periodo de profilaxis
más allá de las 8 semanas.
En el análisis por subgrupos se observó que el porcentaje de pacientes que cumplían con el objetivo
principal dependía de la concentración basal de ácido úrico; la eficacia era menor, sobre todo, en
pacientes con ácido úrico mayor a 10 mg/ dl.
Se han identificado otros dos ensayos abiertos a más largo plazo: EXCEL7 (de 31-40 meses) y FOCUS8
(de 5 años, extensión de un ensayo en fase II), que por su diseño no se incluyen en esta evaluación.
En una revisión sistemática Cochrane9, que evalúa los ensayos anteriores, se observó que febuxostat a
cualquier dosis reduce los niveles de ácido úrico (por debajo de 6 mg/dl). En las fases iniciales del
tratamiento, la incidencia de crisis gotosas con febuxostat es superior a la de placebo o alopurinol. No
se observa este incremento en los estudios de seguimiento a largo plazo cuando se compara con
alopurinol.
SEGURIDAD
►Reacciones adversas1
En los ensayos pivotales la incidencia media de efectos adversos relacionados con la medicación fue
del 23%, 21% y 19% en los grupos de febuxostat 80 mg, febuxostat 120 mg y alopurinol,
respectivamente; sin diferencias significativas2. Los efectos adversos más frecuentes fueron: anomalías
en la función hepática (5,0%), diarrea (2,7%), náuseas (1,3%), cefalea (1,2%) y exantema (1,2%)1.
En los ensayos a más largo plazo (EXCEL y FOCUS) la incidencia de los efectos adversos fue superior
para febuxostat 80 mg y febuxostat 120 mg (14,7% y 12,6%, respectivamente) que para alopurinol
(8,4%)2. En estos ensayos los efectos adversos más frecuentes fueron: alteraciones de la función
hepática y aumentos de ALT, AST y GGT, hiperlipidemia, aumentos de creatinina y urea sanguíneas,
nefrolitiasis y artritis2.
La incidencia de abandonos totales fue superior con febuxostat 80 mg y febuxostat 120 mg comparado
con alopurinol: RR: 1,5 (IC 95: 1,2-1,8) y RR: 2,6 (IC 95: 2,0-3,3) respectivamente. Los abandonos
relacionados con efectos adversos fueron similares en todos los grupos8.
Efectos adversos cardiovasculares
La incidencia de efectos adversos cardiovasculares (descritos como combinación de muerte
cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal y parada
cardíaca no mortal) en los ensayos pivotales, fue del 0,8% con febuxostat 80 mg, 1% con febuxostat
120 mg y 0,2% con alopurinol a corto plazo. En los ensayos abiertos de más larga duración, la
incidencia de efectos adversos cardiovasculares fue del 2,2% con febuxostat 80 mg, 1,7% con
febuxostat 120 mg y 0,56% con alopurinol. Los factores de riesgo identificados en los pacientes fueron
antecedentes de enfermedad aterosclerótica y/o infarto de miocardio, o de insuficiencia cardiaca
congestiva2.
En el estudio CONFIRMS5, uno de cuyos objetivos fue obtener más información prospectiva sobre la
seguridad de febuxostat, principalmente sobre la seguridad cardiovascular, al menos un 5% de los
pacientes sufrió un efecto adverso cardiovascular en los tres grupos de tratamiento (febuxostat 40 mg,
febuxostat 80 mg y alopurinol: 5%, 5% y 6%, respectivamente). Un total de 6 pacientes sufrió algún
efecto adverso cardiovascular grave (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal y
accidente vascular cerebral no mortal; 3 ocurrieron en el grupo de febuxostat 80 mg y otros 3 en el
grupo de alopurinol.
Trastornos hepáticos y endocrinos
En los ensayos clínicos de fase III se observaron anomalías leves en las pruebas de función hepática en
pacientes tratados con febuxostat (5,0%). La tasa fue similar con alopurinol (4,2%)1.
3
En la extensión a largo plazo de los estudios abiertos se ha observado aumento de valores de TSH
(>5,5 µUI/ml), tanto en pacientes tratados con febuxostat (5,5%) como con alopurinol (5,8%)1.
Alergia/hipersensibilidad
En la experiencia post-comercialización con febuxostat1 se han notificado casos de reacciones de
hipersensibilidad graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, potencialmente fatal y reacciones
anafilácticas agudas/shock (frecuencia >1/10.000 a <1/1.000). En la mayoría de los casos estas
reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento. Algunos de los pacientes que
experimentaron estas reacciones tenían historia previa de hipersensibilidad a alopurinol y/o presencia
de enfermedad renal. En algunos casos, estas reacciones de hipersensibilidad graves se asociaron a
alteraciones de la función renal o hepática.
El tratamiento se debe interrumpir de forma inmediata si aparecen signos o síntomas de
hipersensibilidad grave puesto que la retirada temprana del tratamiento se asocia a un mejor pronóstico.
Si el paciente ha sufrido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y/o
reacciones anafilácticas agudas/shock tras el uso de febuxostat, este tratamiento no debe ser
administrado de nuevo bajo ningún concepto.
Tabla 1. VALORACIÓN DE LA SEGURIDAD COMPARADA
NUEVO FÁRMACO: febuxostat
RAM cardiovasculares:
Incidencia febuxostat: 0,8%
Febuxostat 1,3 eventos por cada
100 pacientes-año
Las RAM más relevantes por gravedad
y/o por frecuencia se analizarán a partir
En ensayos a largo plazo:
de los criterios especificados en el punto
RAM MÁS RELEVANTES
Incidencia febuxostat: 2,62%
1 sobre RAM
Febuxostat 1,4 eventos por cada
(Ref 1 y 2)
100 pacientes-año
Reacciones de
hipersensibilidad graves
(Frecuencia >1/10.000 a
<1/1.000)
F80: 6,23 – 8,1%
Indicar % de abandonos por RAM de los
F120: 5,95 – 9,17%
TASA DE ABANDONOS
principales ECAs (rango)
(Ref 3, 4 y 5)
LIMITACIONES DE LA
POBLACIÓN ESTUDIADA
(¿Existe información en los
Niños (SI/NO)
grupos siguientes?)
No recomendado. Sin datos.
Ancianos (SI/NO)
No necesita ajuste dosis
COMPARADOR:
alopurinol
RAM cardiovasculares:
Incidencia alopurinol 0,2%
Alopurinol 0,3 eventos por cada
100 pacientes-año
Incidencia alopurinol: 0,56%
Alopurinol 0,7 eventos por cada
100 pacientes-año
Reacciones de
hipersensibilidad graves
(frecuencia <1/10.000)
A (100/300): 3,15 – 8,5%
Menores de 15 años: 10 a 20
mg/kg de peso corporal día o 100
a 400mg diarios. El uso en niños
está raramente indicado, excepto
en procesos malignos
(especialmente, leucemia) y
ciertas alteraciones enzimáticas (
Síndrome Lesch-Nyhan)
Necesita ajuste dosis: no
comenzar con dosis superior a
100mg/día. En ausencia de datos
específicos, se debe usar la dosis
menor que produce una reducción
satisfactoria de uratos. Se debe
prestar atención especial a la
dosis en los casos de alteración
de la función renal.
Embarazo (SI/NO)
No recomendado
No recomendado
Lactancia (SI/NO)
No recomendado
No recomendado
4
Comorbilidad (Describir)
IR
IH
INTERACCIONES
IR: No necesita ajuste de dosis
en IR leve o moderada. Sin
datos en IR grave.
IH: dosis máxima de 80mg en IH
leve. Sin datos en IH moderada
o grave.
IR: iniciar con dosis máxima de
100mg/día e incluso dosis inferior
en IR grave.
IH: Reducir dosis y control de
función hepática
Mercaptopurina y azatioprina: no Mercaptopurina y azatioprina: no
utilizar concomitantemente con F utilizar concomitantemente con A
o mucha precaución
Teofilina: controlar aumento de
Teofilina: controlar aumento de
niveles al añadir F
niveles al añadir A
Inductores de glucuronidación:
Salicilatos, anticoagulantes
vigilar niveles de F al iniciar o
Considerar impacto sobre la salud (+,
retirar estos medicamentos
orales, didanosina, ciclosporina
++, +++)
Colchicina, indometacina,
hidroclorotiazida, warfarina,
naproxeno y otros inhibidores de
la glucuronidación: no se
necesita ajuste de dosis de
febuxostat ni del resto de
principios activos
EFECTO DE CLASE
POSIBLES ERRORES DE
MEDICACIÓN
PLAN DE RIESGOS Y
ALERTAS SEGURIDAD
(Si, No) Describir
(Fuente: Ficha técnica y/o EPAR)
Sí, inhibición de xantina oxidasa Sí, inhibición de xantina oxidasa
Relacionados con la posología y con la
No conocidos
forma de administración
(Describir)
(Fuente: Ficha técnica y/o EPAR)
(Si) Describir
No conocidos
Estudio postcomercialización de No descrito
seguridad cardiovascular
comparativo frente a alopurinol
No disponibles particularmente
de efectos adversos raros pero
graves como eventos
cardiovasculares (dolor torácico,
enfermedad coronaria, infarto de
miocardio o fibrilación auricular)
DATOS DE SEGURIDAD A
(Si, No) Describir
Otros posibles efectos adversos:
LARGO PLAZO
elevaciones de enzimas
hepáticas, de la tensión arterial y
diarreas.
Datos de seguridad postcomercialización constatan riesgo raro
pero grave de reacciones de
Disponibles
hipersensibilidad
No concluyente: la seguridad a
corto plazo parece similar; no
disponibles datos la seguridad a
A partir de los criterios especificados en largo plazo, particularmente de
VALORACIÓN GLOBAL
los apartados anteriores (superior,
efectos adversos raros pero
DE RAM
graves a nivel cardiovascular.
semejante, inferior)
IR: insuficiencia renal
IH: insuficiencia hepática
►Contraindicaciones1
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
►Advertencias y precauciones1
- No se recomienda el tratamiento con febuxostat en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o
insuficiencia cardíaca congestiva.
5
- Se recomienda hacer pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y repetirlas
periódicamente según criterio clínico.
- Se recomienda precaución en pacientes con alteración de la función tiroidea; en la extensión a largo
plazo de los estudios abiertos se han observado valores elevados de la hormona estimulante del tiroides
(TSH>5,5 µIU/ml) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat (5,5%).
- En caso de crisis aguda de gota, no debe iniciarse el tratamiento con febuxostat hasta que dicha crisis
se haya resuelto por completo. Se recomienda administrar al inicio del tratamiento con febuxostat una
profilaxis contra las exacerbaciones de al menos 6 meses con un AINE o con colchicina. Si se produce
una crisis gotosa durante el tratamiento con febuxostat, éste no debe interrumpirse.
- En pacientes en los que la producción de urato está muy incrementada (tumor maligno y su
tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan), la concentración absoluta de xantina en la orina podría
aumentar lo suficiente para que se produjesen depósitos en vías urinarias. No se recomienda el
febuxostat en estas poblaciones debido a la falta de experiencia.
- No se recomienda administrar febuxostat a pacientes tratados de forma concomitante con
mercaptopurina/azatioprina.
- Se recomienda precaución en pacientes tratados con teofilina; debe controlarse la concentración de
teofilina cuando inicien tratamiento con febuxostat.
- Los comprimidos contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con intolerancia
hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.
- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: se ha notificado somnolencia, mareos,
parestesia y visión borrosa con el uso de febuxostat.
►Utilización en situaciones especiales1
Insuficiencia renal leve-moderada: no requiere ajuste de dosis. No se han evaluado completamente la
eficacia y seguridad en paciente con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática leve-moderada:. la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática
leve es de 80mg. En insuficiencia hepática grave no hay datos.
Ancianos: no es necesario ajustar dosis
Pediatría: no hay experiencia.
Embarazo y lactancia: no se dispone de datos clínicos sobre el uso de flebuxostat en el embarazo y la
lactancia.
►Interacciónes1
- Mercaptopurina/azatioprina: se sabe que la inhibición de la xantino-oxidasa provoca un aumento de
las concentraciones de mercaptopurina o azatioprina, por lo que no se recomienda su uso
concomitante.
- Teofilina: la inhibición de la xantina oxidasa puede provocar un incremento de la concentración de
teofilina. Se aconseja controlar dichas concentraciones si se inicia tratamiento con febuxostat.
- Inductores de la glucuronidación: los inductores potentes de la glucouronidación podría incrementar
el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. Se recomienda controlar la concentración de ácido
úrico en suero 1 ó 2 semanas después de iniciar el tratamiento con un inductor potente de la
glucuronidación. Y a la inversa, la interrupción del tratamiento con un inductor podría elevar la
concentración plasmática de febuxostat.
- Colchicina, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina, naproxeno y otros inhibidores de la
glucuronidación: no se necesita ajuste de dosis de febuxostat ni del resto de principios activos.
►Plan de Riesgos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA)
Incluye la realización de un ensayo clínico de seguimiento de efectos cardiovasculares para determinar
el perfil de riesgo cardiovascular de febuxostat frente a alopurinol2.
RESUMEN ANÁLISIS COMPARATIVO
Fármacos comparadores: alopurinol titulado hasta un máximo de 900 mg/día
Eficacia: NO CONCLUYENTE
6
Febuxostat es más eficaz en la reducción de los niveles del ácido úrico sérico que alopurinol a dosis
fijas. En los tres ensayos principales, febuxostat ha conseguido una mayor proporción de pacientes con
niveles de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl comparado con alopurinol, estadísticamente significativa.
La utilización en los ensayos clínicos de alopurinol a dosis fijas de 300 mg/día, sin que se realice
titulación de la dosis puede haber sobreestimado la eficacia comparada de febuxostat.
Es posible que la reducción de ácido úrico en suero se asocie con una reducción de los síntomas de la
gota, pero la naturaleza y fuerza de esta asociación no se conoce con claridad.
Por otro lado, no se han demostrado con claridad los beneficios de febuxostat frente a alopurinol, a
dosis fijas, en la mejora de los resultados clínicos, tales como control de las crisis de gota, reducción del
tamaño y número de tofos, y evitar el daño orgánico y articular como resultado de la deposición de
uratos a largo plazo.
Seguridad: NO CONCLUYENTE
Perfil de seguridad muy similar a alopurinol en ensayos a corto plazo. La seguridad a largo plazo de
febuxostat no está establecida. En los estudios APEX, FACT y EXCEL, se observa un mayor número de
eventos cardiovasculares y muertes con febuxostat en comparación con alopurinol a dosis fijas. A pesar
de que las diferencias no fueron estadísticamente significativas, la EMA no descarta que estos
resultados puedan no deberse al azar. En el plan de riesgos se incluye la necesidad de realizar un
ensayo clínico de seguimiento de efectos cardiovasculares para determinar el perfil de riesgo
cardiovascular de febuxostat frente a alopurinol2.
En la experiencia postcomercialización se constata el
hipersensibilidad1 y fallo hepático.
riesgo raro pero grave de reacciones de
Pauta: SIMILAR
Similar a alopurinol (1 dosis/día).
Coste: SUPERIOR
Febuxostat a dosis de 80 mg día es 10 veces más caro que alopurinol utilizando como dosis media
comparativa su DDD (400 mg). Incluso a dosis máximas de 800 mg de alopurinol, febuxostat 80 mg
seguiría siendo casi 5 veces más caro.
Alopurinol 300mg 30 comp: 3.12 € (P menor)
Febuxostat 80 28 com; 40,26 €
DDD:400mg
DDD:80mg
nºDDD/env=22,5
nº DDD/env=28
Coste DDD=0,14€
Coste DDD=1,44€
Fuente: Nomenclátor Alcantara, mayo 2013.
Coste/DDD (€)
FEBUXOSTAT 80
mg/día
1,44
ALOPURINOL 400800 mg/día
0,00
0,14 - 0,28
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
* Dosis máxima de alopurinol de 800 mg
7
LUGAR EN TERAPÉUTICA
En pacientes con hiperuricemia persistente y gota se instaura el tratamiento hipouricemiante, ya que la
disminución de los niveles séricos de ácido úrico por debajo de 6 mg/ dl (rango de saturación del ácido
úrico) puede prevenir la formación de cristales o bien disolver los existentes y reducir el tamaño de los
tofos. Algunos pacientes lo consiguen con modificaciones del estilo de vida, pero la mayoría requieren
continuar indefinidamente con medicación hipouricemiante10.
El tratamiento de elección es el alopurinol, debido a su eficacia, seguridad y coste-efectividad. Aunque
en la práctica habitual se utilice a dosis de 300 mg/ 24 h puede ajustarse la dosis hasta un máximo de
800-900 mg/ día (repartida en dos tomas). Una limitación del alopurinol es su potencial, aunque muy
poco frecuente, síndrome de hipersensibilidad. Desde un punto de vista clínico las alternativas
farmacológicas eficaces disponibles son muy escasas. El tratamiento con alopurinol puede ser difícil de
manejar o a veces no puede utilizarse (por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes
que sufren un rash o una reacción de hipersensibilidad). La experiencia con febuxostat es muy limitada
en estos subgrupos, así como en pacientes con niveles de urato elevados debido a procesos
tumorales2. Para pacientes que no respondan o no toleren el tratamiento con alopurinol la alternativa
disponible es la benzbromarona, agente uricosúrico de uso muy restringido por su hepatotoxicidad11.
En los ensayos clínicos evaluados3,4,5 febuxostat ha conseguido una mayor proporción de pacientes con
niveles de ácido úrico menores a 6 mg/dl que el alopurinol a la dosis de 300 mg, si bien no se ha
comparado frente a dosis mayores de alopurinol. No ha demostrado ser más eficaz que alopurinol en la
disminución de los ataques de gota. Febuxostat presenta un perfil de seguridad similar a alopurinol a
corto plazo y los datos a largo plazo, en particular de eventos cardiacos, hepáticos, hematológicos y
tiroideos, son limitados. En la experiencia post-comercialización con febuxostat1 se han notificado casos
de reacciones de hipersensibilidad graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, potencialmente
fatal, reacciones anafilácticas agudas/shock y fallo hepático.
CONCLUSIONES
El febuxostat es un nuevo agente hipouricemiante, inhibidor de la xantina oxidasa, autorizado
para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido
depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa).
Febuxostat es más eficaz en la reducción de los niveles del ácido úrico sérico que alopurinol a
dosis fijas. En los tres ensayos principales, febuxostat ha conseguido una mayor proporción de
pacientes con niveles de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl comparado con alopurinol,
estadísticamente significativa. La utilización en los ensayos clínicos de alopurinol a dosis fijas de
300 mg/día, sin que se realice titulación de la dosis, puede haber sobreestimado la eficacia
comparada de febuxostat. Es posible que la reducción de ácido úrico en suero se asocie con una
reducción de los síntomas de la gota, pero la naturaleza y fuerza de esta asociación no se
conoce con claridad. No ha demostrado ser más eficaz que alopurinol en la reducción de los
ataques de gota.
Febuxostat presenta un perfil de seguridad similar a alopurinol a corto plazo y los datos a largo
plazo, en particular de eventos cardiacos, hepáticos, hematológicos y tiroideos, son limitados. En
la experiencia post-comercialización con febuxostat se han notificado casos de reacciones de
hipersensibilidad graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, potencialmente fatal y
reacciones anafilácticas agudas/shock.
El coste del tratamiento con febuxostat es mucho más elevado que el del alopurinol.
Con los datos de eficacia y seguridad actualmente disponibles, febuxostat no puede
considerarse como fármaco de primera línea para el tratamiento de pacientes con gota e
hiperuricemia crónica, ya que no se han demostrado con claridad los beneficios de febuxostat
frente a alopurinol, a dosis fijas, en la mejora de los resultados clínicos, tales como control de las
crisis de gota, reducción del tamaño y número de tofos, y evitar el daño orgánico y articular como
resultado de la deposición de uratos a largo plazo. Por otro lado, hay limitada evidencia que
sugiera que pueda ser una opción para pacientes que presentan hipersensibilidad a alopurinol y
existe incertidumbre sobre su seguridad cardiovascular.
8
FRASE RESÚMEN: AL PACIENTE LO QUE LE DUELE ES LA “CRISIS GOTOSA”
“Reduce los niveles de ácido úrico, con interrogantes en su comparación con alopurinol y en su
seguridad cardiovascular y 10 veces más caro”
CALIFICACIÓN: “NO SUPONE AVANCE TERAPÉUTICO”
La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada
con precaución.
Esta evaluación ha sido realizada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, País Vasco y
Navarra.
La información que aquí se presenta es la disponible hasta el momento y es susceptible de
modificaciones futuras en función de los avances científicos que se produzcan.
Es de gran importancia la comunicación de las sospechas de reacciones adversas a los nuevos
medicamentos al Centro Autonómico de Farmacovigilancia.
INFORMACIÓN:
Servicio de Prestaciones Farmacéuticas. Plaza de la Paz s/n, 4ª planta – 31002 Pamplona T 848429047 F 848429010
COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS:
Iñaki Abad, Mª José Ariz, Ana Azparren, Mª Concepción Celaya, Juan Erviti, Javier Garjón, Javier Gorricho, Antonio
López, Rodolfo Montoya, Mikel Moreno, Lourdes Muruzabal
9
Referencia
(Autor,
publicación)
Tipo de estudio y
objetivo
Ensayo
clínico
multicéntrico,
aleatorizado, doble
ciego, en grupos
paralelos, controlado
frente alopurinol.
.
OBJETIVO:
comparar la eficacia
Financiado y
seguridad
de
por TAP
febuxostat (F) frente
Pharmaceut a alopurinol (A) en el
ical
tratamiento
de
Products
pacientes
con
(pertenece
hiperuricemia y gota.
al grupo
Takeda
Global
Research&
Developmen
t Center
Becker et
al.
NEJM 2005.
(Ensayo
FACT)
Ref. 3.
Población estudiada
(Criterios de
inclusión/exclusión)
Pauta de tratamiento
N= 760 pacientes adultos (18- - F 80 mg (n=256)
85 años) con
gota e - F 120 mg (n=251)
hiperuricemia (> 8 mg/ dl).
- A 300 mg (n=253)
Variables de
medida
(end-point)
EFICACIA:
Variable principal:
porcentaje de
pacientes que
Criterios de exclusión:
alcanzan niveles
Periodo de lavado de 2
plasmáticos de
Pacientes con concentraciones
semanas en pacientes
ácido úrico < 6
séricas de creatinina >1,5
con
tratamiento
mg/dl en las tres
mg/dl, pacientes en tratamiento
hipouricemiante previo.
últimas medidas
con agentes hipouricemiantes,
mensuales.
azatioprina, mercaptopurina,
diuréticos tiazídicos, aspirina a Se administra profilaxis
dosis >325mg, salicilatos o
para crisis de gota
prednisona (>10mg/día),
(colchicina 0,6mg/24h o
2
IMC>50kg/m , embarazo y
naproxeno 250mg/12h)
lactancia, historia de xantinuria, durante las primeras 8 Variables
enfermedad hepática activa,
semanas.
secundarias: % de
insuficiencia hepática, cambio
Crisis
de
gota: pacientes
que
en la terapia hormonal
tratamiento según criterio requieren
sustitutiva o contraceptiva en
del investigador.
tratamiento
para
los tres meses anteriores,
crisis de gota entre
consumo de alcohol >
las semanas 9-52
14unidades/semana
Duración:52 semanas.
SEGURIDAD:
efectos adversos
abandonos
Resultados
(tamaño del efecto/ valores p/
intervalos de confianza)
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
por Puntos:4
Aleatorio: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización:1
Enmascaram.:1
EFICACIA:
Análisis
intención de tratar
Variable principal (%):
- F 80 mg: 53
- F 120 mg: 62
- A 300 mg: 21
Diferencias significativas entre
F80 y F120 respecto a A300 (IC
97,5%):
F80 mg –A 300 mg: 32%
(23,1%- 41,3%) (p<0,001)
F120 mg –A 300 mg: 41%
(31,5%,-49,5%)(p<0,001)
Variables secundarias:
Crisis de gota: durante las 8
semanas
de
profilaxis
la
incidencia fue mayor con F120
(36%) que con F80 (22%;
p<0.001) y A300 (21%; p<0.01).
Durante las semanas 9-52
semanas no hubo diferencias
significativas entre F80 (64%),
F120 (70%) y A300 (64%).
SEGURIDAD:
Incidencia de efectos adversos:
F80: 25%
F120: 24%
A300: 23%
Incidencia de efectos adversos
serios: muy similares en los tres
grupos
F80: 4%
F120: 8%
A300: 8%
Efectos
adversos
más
¿Considera
adecuado el
comparador?No
, no se hace
titulación de
alopurinol por lo
que se ha
podido
sobreestimar el
efecto del
febuxostat
¿Considera
adecuado la
variable de
medida?Variabl
e principal no
clínica:
reducción del %
crisis gotosas
¿Considera
adecuados los
criterios de
inclusión y/o
exclusión de los
pacientes? Si
¿Cree que los
resultados
10
frecuentes: alteraciones en test
de función hepática, diarrea,
dolor de cabeza, síntomas y
signos relacionados con las
articulaciones.
Elevado índice de abandonos
de tratamiento:
- Abandonos totales: superior
con F120 (39%) (p<0,003) que
con F80 (34%) y A (26%)
-por crisis de gota: superior con
F120 (11%) que con F80 (3,8%)
y A (3,5%).
pueden ser
aplicados
directamente a
la práctica
clínica? NO
Otros sesgos o
limitaciones
encontradas:
Alto porcentaje
de abandonos
No se da
consejo
dietético
11
Referencia
(Autor,
publicación)
Schumache
r HR Jr et al.
Arthritis
Rheum
2008.
(Ensayo
APEX)
Ref. 4
Financiado
por Takeda
Global
Research&
Developmen
t Center.
Tipo de estudio y
objetivo
Población estudiada
(Criterios de
inclusión/exclusión)
Pauta de tratamiento
Variables de
medida
(end-point)
Resultados
(tamaño del efecto/ valores p/
intervalos de confianza)
Ensayo
clínico
multicéntrico,
aleatorizado, doble
ciego, en grupos
paralelos, controlado
frente a placebo y
alopurinol.
N= 1072 pacientes adultos (1885 años) con
gota e
hiperuricemia (> 8 mg/ dl) con
función renal normal o alterada.
Al menos un 30% de pacientes
debía tener un ácido úrico > 10
mg/dl. Aleatorización
estratificada según función
renal.
- placebo (n=134)
- F 80 mg (n=267)
- F 120 mg (n=269)
- F 240 mg (n=134)
(dosis no autorizada)
- A 300/100 mg (n=268)
EFICACIA:
EFICACIA:
Análisis
intención de tratar.
Variable principal (%):
- placebo: 0
- F 80 mg: 48
- F 120 mg: 65
- F 240 mg: 69
- A 300/100 mg: 22
Diferencias significativas entre F
y A300/100: (IC 97,5%)
F80 mg –A 300/100 mg: 26%
(16,7% a 34,7%) (p<0,001)
F120 mg –A 300/100 mg: 43%
(34%, a 51,3%)(p<0,001)
Subgrupo pacientes con ácido
úrico inicial > 10 mg/dl:
- F 80 mg: 36
- F 120 mg: 52
- F 240 mg: 66
- A 300/100 mg: 10
Variables secundarias:
Crisis de gota que requieren
tratamiento:
Durante las 8 semanas de
profilaxis la incidencia fue mayor
con las dosis altas de F (F120:
36% y F240: 46%) que con F80
(28%) y A (23%). P<0.05 y P
(20%)
Entre las semanas 8-28 no hubo
diferencias significativas entre
F80 (55%), F120 (54%) y A300
(46%).
OBJETIVO:
comparar la eficacia
y
seguridad
de
febuxostat (F) frente
a alopurinol (A) y
placebo (P) en el
tratamiento
de
pacientes
con
hiperuricemia y gota.
Criterios de exclusión:
Intolerancia
a
alopurinol,
naproxeno o colchicina, historia
de cálculos renales, ingesta de
alcohol > 14 unidades/semana,
alteraciones hepáticas con ALT
y AST >1,5 veces el valor límite
de normalidad, historia de
abuso de alcohol, cualquier otra
condición médica significativa.
Variable principal:
porcentaje de
pacientes que
alcanzan niveles
plasmáticos de
ácido úrico < 6
mg/dl en las tres
últimas medidas
Periodo de lavado de 2 mensuales.
semanas en pacientes
con
tratamiento
Variables
hipouricemiante previo.
secundarias:
% de pacientes que
Se administra profilaxis requieren
para crisis de gota tratamiento
para
(colchicina 0,6mg/24h o crisis de gota entre
naproxeno 250mg/12h) las semanas 8-28,
durante las primeras 8 reducción
del
semanas.
número de tofos en
visita
en
Crisis
de
gota: cada
tratamiento según criterio pacientes con tofo
palpable al inicio.
del investigador.
Duración: 28 semanas.
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
por Puntos:3
Aleatorio:1
Doble ciego: 1
Pérdidas y
retiradas: 1
Aleatorización: 0
Enmascaramien
to:0
¿Considera
adecuado el
comparador?
No, no se hace
titulación de
alopurinol por lo
que se ha
podido
sobreestimar el
efecto del
febuxostat
¿Considera
adecuado la
variable de
medida?
Variable
principal no
clínica:
reducción de
crisis gotosas
¿Considera
adecuados los
criterios de
inclusión y/o
exclusión de los
12
Sí hubo diferencias significativas pacientes? Si
entre F240 (57%) frente a P
¿Cree que los
(52%) y A300 (46%) P<0.05
resultados
pueden ser
SEGURIDAD:
Efectos
adversos
más aplicados
frecuentes (>5%): infecciones directamente a
del tracto respiratorio superior, la práctica
signos y síntomas del tejido clínica? NO
músculo-esquelético
y
conectivo,
diarrea.
Sin Otros sesgos o
diferencias entre F y A, salvo limitaciones
diarrea
y
mareos encontradas:
(estadísticamente superior para
F240).
Elevado
porcentaje de
Elevado índice de abandonos abandonos
de tratamiento:
- Abandonos totales:
No se da
F80: 34,8%;
consejo
F120: 25,7%
dietético
F240: 35,8%
Alopurinol:21,3%
Placebo:24,6%
- por crisis de gota, superior con
F(F80 4,8%; F120 2,2%; F240
5,9%) que con A (0,37%).
- por efectos adversos: sin
diferencias salvo por diarrea(
superior con F240)
13
Referencia
(Autor,
publicación)
Becker et al.
Artritis Res&
Therapy
2010
Tipo de estudio y
objetivo
Población estudiada
(Criterios de
inclusión/exclusión)
N= 2269 pacientes adultos (1885 años) con
gota e
hiperuricemia (> 8 mg/ dl). Al
menos un 35% de pacientes
debía tener insuficiencia renal
leve o moderada.
Ref.5
Aleatorización
estratificada
según
función
renal
y
OBJETIVO:
Estudio
participación previa en ensayos
CONFIRMS -Comparar
la
con hipouricemiantes (FOCUS
eficacia y seguridad
o EXCEL).
Financiado
de febuxostat (F)
por
frente a alopurinol
TAP
(A) en el tratamiento
Pharmaceuti de pacientes con Criterios de exclusión:
cal Products hiperuricemia y gota. hiperuricemia secundaria,
(pertenece al - Valorar la eficacia xantinuria, insuficiencia renal
grupo
de febuxostat (F) severa, alteraciones hepática
Takeda
frente a alopurinol con ALT y AST >1,5 veces el
Global
(A) en pacientes con valor límite de normalidad,
Research&
insuficiencia
renal consumo de alcohol superior a
Development leve a moderada.
14 unidades/semana o historia
Center)
de alcoholismo o abuso de
Valorar
la
drogas en los últimos cinco
seguridad
años, cualquier otra condición
cardiovascular
de
médica que el investigador
febuxostat (F)
considere que puede interferir
con el tratamiento, seguridad o
adherencia al protocolo.
Ensayo
clínico
multicéntrico,
aleatorizado, doble
ciego, en grupos
paralelos, controlado
frente a alopurinol
Pauta de tratamiento
Variables de
medida
(end-point)
F 40 mg (n=757)
F 80 mg (n=756)
A 300/200 mg (n=755)
200 mg se administran a
los
pacientes
con
insuficiencia renal
Periodo de lavado de
30 días en pacientes con
tratamiento
hipouricemiante previo.
EFICACIA:
Variable principal:
porcentaje de
pacientes que
alcanzan niveles
plasmáticos de
ácido úrico < 6
mg/dl en la última
visita.
Se administra profilaxis
para crisis de gota
(colchicina 0,6mg/24h o
naproxeno 250mg/12h)
durante los 6 meses.
Duración: 6 meses.
Variables
secundarias:
porcentaje
de
pacientes
con
insuficiencia
renal
que
alcanzan
niveles plasmáticos
de ácido úrico < 6
mg/dl en la última
visita
Análisis por
subgrupos de la
variable principal:
análisis por: ácido
úrico basal, por
función renal,
presencia de tofos
Resultados
(tamaño del efecto/ valores p/
intervalos de confianza)
Calidad del
estudio
(escala Jadad)
EFICACIA:
Análisis
por Puntos:4
intención de tratar modificado Aleatorio:1
Doble ciego: 1
(N=2268)
Pérdidas y
Variable principal (%):
retiradas: 1
- F 40 mg: 45,2
Aleatorización:1
Enmascaramien
- F 80 mg: 67,1
to:0
- A 300/200 mg: 42,1
Diferencias significativas entre
F80 respecto a F40 y A300 (IC
95%):
F80 mg –F 40 mg: 21,9%
(p<0,001)
F80 mg –A 300 mg: 24,9%
(p<0,001)
F40 mg – A 300 mg 3,1% (1,9%-8,1%).
Variables secundarias:
Porcentaje de pacientes con
insuficiencia renal que alcanzan
niveles plasmáticos de ácido
úrico < 6 mg/dl en la última
visita:
F80
(71,6%)
es
significativamente superior a
F40 (49,7%) y a 300/200
(42,3%) (p<0,001 en ambas
comparaciones).
Análisis por subgrupos de la
variable principal:
- Pacientes con mayor ácido
úrico basal o con tofos obtienen
resultados
significativamente
peores (p<0,001)
- Pacientes con insuficiencia
¿Considera
adecuado el
comparador?
No, no se hace
titulación de
alopurinol por lo
que se ha
podido
sobreestimar el
efecto del
febuxostat
¿Considera
adecuado la
variable de
medida?
Variable
principal no
clínica:
reducción del %
crisis gotosas
¿Considera
adecuados los
criterios de
inclusión y/o
exclusión de los
14
al inicio y
participación previa
en ensayos clínicos
con
hipouricemiantes
SEGURIDAD:
Frecuencia
de
efectos
adversos,
sobre
todo
cardiovasculares
Abandonos
por
efectos adversos
renal leve alcanzan en mayor
porcentaje la variable principal
-Los pacientes que participaron
en ensayos previos obtuvieron
resultados
significativamente
mejores con las 3 pautas de
tratamiento (p<0,05 para todas
las comparaciones)
SEGURIDAD:
Los efectos adversos y su
frecuencia no difieren entre los
grupos.
Efectos
adversos
cardiovasculares:
no
se
detectaron
diferencias
significativas.
F 80 mg; 5%; F40 mg: 5%
A 300/200 mg: 6%
Las tasas de abandono totales:
F 80 mg: 20,90%
F 40 mg: 16,51%
A 300/200 mg: 17,88%
- abandonos por crisis de gota:
F 80 mg: 0,93%
F 40 mg: 0,40%
A 300/200 mg: 0,27%
pacientes? Si
¿Cree que los
resultados
pueden ser
aplicados
directamente a
la práctica
clínica? NO
Otros sesgos o
limitaciones
encontradas:
No se da
consejo
dietético
15
BIBLIOGRAFÍA
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2012
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Fecha revisión bibliográfica: Septiembre 2012
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16