Hipouricemiantes `12
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Gota! FARMACOS HIPOURICEMIANTES! Y ANTIGOTOSOS! Trastorno caracterizado por:! !! ! Hiperuricemia! ! ! ! Depósito de cristales de urato! en la articulación sinovial! ! ! ! Inflamación articular aguda! ! !! ! Tofos (depósito de urato) indoloro! (pabellones auriculares, región periarticular)! !! Abordaje farmacológico! Gota! 1.-Tratar el ataque agudo de la gota! ! !Colchicina! ! !AINEs! 2.- Tratar la hiperuricemia (prevención del ataque)! !a) Inhibición de la formación de ácido úrico! ! !Alopurinol! ! !Febuxostat! !b) Aumento de la eliminación de ácido úrico! ! !Sulfinpirazona! ! ! !c) ! !Probenecid! !Benzbromarona! Degradación de ácido úrico! !Rasburicasa! Tofos Ataque de gota! Ataque de gota! a)! b)! c)! d)! ROS! De Angelis R, Grassi W. Il Reumatologo 1997; 18:122-123.! Colchicina: mecanismo de acción! Colchicina! Alcaloide de Colchicum autumnales (1820)! ! ! ! ! ! ! ! Colchicum autumnale! ! Colchicina! ! Efecto farmacológico! ! - Antiinflamatorio específico del ataque de gota! - Unión a tubulina y despolimerización de los microtúbulos! ! !Inhibición de la migración de neutrófilos! ! - Disminución de la producción de E-selectina endotelial! !Inhibición del reclutamiento ! Endotelio! de neutrófilos! ! E-selectina! ! 24-48 h tras administración oral! ! 6-7 h tras administración i.v.! - No afecta a los niveles de ácido úrico! Neutrófilo! Colchicina! Colchicina: efectos adversos! - Alteraciones gastrointestinales! (náuseas, vómitos, diarreas: opiáceos)! ! !! orientan sobre la dosificación máxima tolerada! -Administración oral (i.v.)! ! - Absorción variable ! ! - Biodisponibilidad de 25-40%! ! - Raramente:! !• Miopatía! !• Leucopenia temporal! ! - Unión a proteínas ~50%! - t 1/2: 9-20 h! ! - Metabolismo:! !• desacetilación hepática y eliminación biliar (80%)! !• excreción renal en forma activa (20%)! ! Colchicina: intoxicación por sobredosis! - 3 fases:! !! 1.!24h ! ! síntomas gastrointestinales con deshidratación, ! leucocitosis! Colchicina: indicaciones terapéuticas! ! ! - Ataque agudo de gota ! (hasta desaparición del dolor ó aparición de síntomas digestivos)! ! 2.- !24-48h ! depresión de la médula ósea, distrés respiratorio,! ! ! ! 3.- ! arritmias, insuficiencia cardiaca,! ! alteraciones electrolíticas, ! ! ! ! complicaciones neurológicas (coma, convulsiones)! !! !Fase de recuperación: alopecia! ! ! ¡Precauciones! ! - Insuficiencia hepática ó renal (aumento de Cp)! - Ancianos (función renal disminuida)! ! ! ! - Profilaxis frente a un ataque de gota probable! (al inicio de tratamiento con alopurinol ó uricosúricos)! Hiperuricemia! AINEs! ! ! - Alternativa a la colchicina! ! • Indometacina! ! • Fenilbutazona! ! • Otros! ! - Dosis altas! ! - Efectos adversos:! !• Alteraciones gastrointetinales! !• Aplasia medular (fenilbutazona)! ! ! minimizar el tiempo de tratamiento! ! [Acido úrico] > 7-9 mg/dl! ! ! Abordaje farmacológico:! ! 1.- Reducir la producción de ácido úrico:! !! inhibidores de la xantina oxidasa! ! 2.- Favorecer la eliminación de ácido úrico:! ! ! fármacos uricosúricos! ! 3.- Favorecer la degradación de ácido úrico! Formación de ácido úrico: catabolismo de purinas! Alopurinol! Estructura! Análogo estructural de la hipoxantina! alopurinol! Mecanismo de acción! Inhibición de la enzima xantina-oxidasa! ! ! ! ! ! ! !! Alopurinol! Alopurinol: aspectos farmacocinéticos! Mecanismo de acción! Inhibición de la enzima xantina-oxidasa! Competitivamente a dosis bajas! No competitivamente a dosis altas! ! Alopurinol también es substrato de la enzima, produciendose! Oxipurinol (Aloxantina)! Inhibidor no competitivo de la xantina-oxidasa! ! ! ! ! ! ! - Administración oral, buena absorción! - Biodisponibilidad del 80%! - Baja unión a proteínas plasmáticas! - t1/2= 1-2 h (alopurinol), t1/2= 18-30 h (oxipurinol=aloxantina)! ! - Eliminación renal! (precaución en caso de insuficiencia renal)! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! inhibidor ! no competitivo! ! Alopurinol: efectos farmacológicos! ! - Reducción de la concentración de ácido úrico! en tejidos, sangre y orina! ! ! prevención de !ataques agudos! ! ! !complicaciones (nefropatía)! ! ! - Facilitación de la disolución de tofos! ! ! Alopurinol: efectos adversos! ! - Suele ser bien tolerado! ! - Ocasionalmente, ataques agudos de gota al inicio del tratamiento! ! - A veces reacciones moderadas de hipersensibilidad! ! molestias gastrointestinales! ! somnolencia, cefalea, sabor metálico.! ! ! - Raramente, cuadro hipersensibilidad grave erupciones cutáneas! ! ! ! ! ! fiebre, eosinofilia! ! ! ! ! ! disfunción hepática y renal! ! ¡especialmente en casos de insuficiencia renal!! Alopurinol: indicaciones terapéuticas! Alopurinol: interacciones farmacológicas! ! - No es útil en el ataque agudo de gota! ! - Fármaco de elección para tratamiento a largo plazo.! ! - Cirugía coronaria y tratamiento de órganos aislados para transplante ! (" la generación de especies reactivas de oxígeno)! ! - ¿Enfermedad cardiovascular?! # enfermedad coronaria! ! ! - Inhibición de metabolismo de anticoagulantes cumarínicos:$ Cp! ! ! - "oxidación de los antimetabolitos 6-mercaptopurina y azatioprina:$ Cp! - Ampicilina: $ incidencia de erupciones cutáneas.! ! Febuxostat! Eliminación renal de ácido úrico! Estructura! -Túbulo contorneado proximal! -Transporte activo de ácido úrico (bidireccional)! !! ! Mecanismo de acción! Inhibición de la enzima xantina-oxidasa, similar! a oxipurinol. ! ! !! Indicaciones! Alternativa al alopurinol !! Efectos adversos! Alteraciones hepáticas. ¿Riesgo cardiovascular aumentado? ! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! Uricosúricos!! ! ! ! (dosis bajas)! ! ! ! ! Uricosúricos! !(dosis ! altas)! eliminación! Intercambiador! urato-anión! ! ! secreción! ! ! reabsorción! ! !! ! ! ! ! Probenecid! - Derivado del ácido benzoico! ! - Inhibe la secreción de penicilina (1er uso)! y otros fármacos (indometacina, metotrexato)! ! ! - Buena absorción por vía oral! Metabolismo: oxidación y conjugación ! ! - Efectos adversos: molestias gastrointestinales! ! ! hipersensibilidad! ! ! anemia hemolítica (G6PDH)! ! - Interacciones:! acción sobre ácido úrico antagonizada por salicilatos! ! ! incremento de las Cp de otros fármacos! ! ! facilita la eliminación renal de oxipurinol! ! ! Benzbromarona! - Derivado benzofuránico! ! - Comercializado en España! ! ! - Inhibidor selectivo del intercambiador urato-anión del túbulo proximal! ! - Buena absorción oral! Metabolismo hepático: derivados monobromados y deshalogenados! ! ! (algunos activos)! ! - Efectos adversos: • diarrea! ! ! • eliminación de arenillas, cálculos renales! ! ! • hepatitis grave (! uso restringido)! ! ! ! Sulfinpirazona! - Derivado de pirazolidindionas (AINEs: fenilbutazona)! sin efecto antiinflamatorio! ! ! - Buena absorción por vía oral! Unión a proteínas ~99%! Eliminación renal en forma activa! ! ! - Efectos adversos: • molestias gastrointestinales (1-15%)! ! ! • hipersensibilidad! ! ! ! - Interacciones:! • acción antagonizada por salicilatos! ! ! • incremento de la Cp de hipoglucemiantes orales! Fármacos uricosúricos! - Dependen de una correcta función renal! ($ la ingesta de líquidos)! ! ! Indicaciones terapéuticas! • Como alternativa en pacientes que no toleran! o no responden a alopurinol ! ! ! Efectos adversos! • Ataques agudos de gota al principio del tratamiento! Degradación de ácido úrico! - Rasburicasa! ! # urato oxidasa recombinante ! (enzima no existente en humanos)! O2, H2O! Ácido úrico H2O2! 5-OH-isourato ! !alantoína + CO2! (movilización de ácido úrico de tejidos)! ! ! Excreción renal! Degradación de ácido úrico! - Indicaciones:! Profilaxis y tratamiento de hiperuricemia por ! quimioterapia antineoplásica # síndrome de lisis tumoral (i.v.)! ! ! - Efectos adversos: • náuseas, vómitos! ! ! • reacciones de hipersensibilidad! ! ! • anemia hemolítica (déficit de G-6P-DH)! ! ! - Perspectivas:! # Uricasa pegilada para tratamiento de gota refractaria! (ensayos clínicos)!
