Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C

Guías de Práctica Clínica
Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015
Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las
causas principales de la enfermedad hepática crónica en todo el
mundo [1]. El impacto a largo plazo de la infección por VHC es
muy variable, desde cambios histológicos mínimos hasta fibrosis
avanzada y cirrosis, con o sin carcinoma hepatocelular (CHC).
Se estima que el número de personas infectadas crónicamente
en todo en mundo es de aproximadamente 160 millones, pero
muchas desconocen que están infectadas. La implementación de
criterios generales para el screening del VHC está sujeto a debate
entre los diferentes actores implicados. El abordaje clínico para
pacientes con enfermedades relacionadas con VHC ha avanzado
considerablemente durante las últimas dos décadas, gracias a la
mejora del conocimiento de la patofisiología de la enfermedad y
al desarrollo en los procedimientos diagnósticos y las mejoras en
terapia y prevención.
Estas Recomendaciones de la EASL para el Tratamiento de la
Hepatitis C están destinadas a ayudar tanto a los médicos y otros
profesionales sanitarios, como a pacientes y a otros interesados
en el proceso de toma de decisiones clínicas, mediante la descripción del manejo óptimo actual de los pacientes con infección por
VHC agudas y crónicas. Estas recomendaciones se aplican a las
terapias que se han aprobado en la Unión Europea en el momento de su publicación.
El estándar de cuidado hasta 2014
El objetivo primario de la terapia frente al VHC es curar la infección. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como
ARN del VHC indetectable a las 12 semanas (RVS12) o a las 24
semanas (RVS24) desde la finalización del tratamiento. La infección se cura en más del 99% de los pacientes que alcanzan
RVS. La RVS generalmente está asociada con la resolución de
la enfermedad hepática en pacientes sin cirrosis, mientras que
los pacientes con cirrosis continúan en riesgo de complicaciones
graves, potencialmente mortales; sin embargo la fibrosis hepática
puede revertir y el riesgo de complicaciones como el fallo hepático y la hipertensión portal se reducen. Datos recientes sugieren
que el riesgo de CHC y su mortalidad se reducen significativamente, pero no se eliminan, en pacientes cirróticos que aclaran
el VHC en comparación con pacientes no tratados y pacientes
con respuesta no sostenida [2,3]. El VHC puede también afectar
Recebido 25 de marzo de 2015; aceptado 25 de marzo de 2015
*Coordinador: Jean-Michel Pawlotsky; Miembros de panel: Alessio Aghemo (EASL
Junta Directiva), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti,
Christoph Sarrazin.
*Correspondencia: EASL Office, 7 rue des Battoirs, CH 1205 Ginebra, Suiza. Tel.: +41
22 807 0360; fax: +41 22 328 0724.
*Correo electrónico: easloffice@easloffice.eu
a la neurocognición y la supresión viral efectiva se asocia con la
reversión de las anormalidades de la resonancia magnética cerebral [4].
Hasta 2011, el tratamiento aprobado para la hepatitis C crónica
era la combinación del interferón pegilado A (PegIFN) y ribavirina durante 24 o 48 semanas [5]. Con este régimen, los pacientes
infectados con el genotipo 1 del VHC tenían tasas de RVS de
aproximadamente 40% en Norteamérica y 50% en Europa Occidental. Se obtuvieron tasas de RVS más elevadas en pacientes
infectados por genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta alrededor de 80%, y
más elevadas en genotipo 2 que en genotipos 3, 5 y 6) y tasas de
RVS intermedias en los pacientes con VHC genotipo 4 [6].
En 2011, se aprobaron telaprevir y boceprevir para su uso en la
infección por VHC genotipo 1. Estos dos fármacos son antivirales de acción directa (AAD) de primera generación y primera
oleada. Ambos tienen como diana la serín-proteasa NS3-4 por lo
que se conocen como inhibidores de la proteasa. Tanto telaprevir
como boceprevir han de ser administrados en combinación con
PegIFN-α y ribavirina. En los ensayos fase 3 de tratamiento de
VHC genotipo 1 en pacientes naïve, la triple terapia alcanzó tasas
de RVS superiores a la doble terapia con PegIFN-α y ribavirina, del rango de 65-75% [7,10]. Sin embargo, el perfil de efectos
secundarios de estas terapias triples y el coste para conseguir la
RVS en pacientes con fibrosis avanzada es tal que no deben ser
utilizados más para el tratamiento de pacientes infectados con
VHC genotipo 1 si están disponibles otras opciones más eficaces
y mejor toleradas.
Durante 2014 han sido aprobados en la UE tres nuevos AAD para
usarlos en combinación para la infección por VHC. Sofosbuvir,
un análogo de nucleótido pangenotípico inhibidor de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC fue aprobado en
enero de 2014. Simeprevir, inhibidor de la proteasa NS3-4A de
primera generación y segunda oleada, activo frente genotipos 1 y
4 fue aprobado en mayo de 2014. Daclatasvir, un inhibidor pangenotípico de la NS5A, fue aprobado en agosto de 2014.
Cada uno de estos tres AAD puede usarse como componente de
un régimen triple en combinación con PegIFN-α y ribavirina,
obteniendo tasas de RVS del 60-100% dependiendo del AAD utilizado, el genotipo del VHC, la presencia de mutaciones preexistentes que confieran resistencia al AAD usado y la gravedad de
la enfermedad hepática. Aunque estas combinaciones se toleran
mejor que la triple combinación con telaprevir o boceprevir, el
perfil de efectos secundarios y su manejo siguen siendo un reto
por el uso de PegIFN-α y de ribavirina.
Con los tres nuevos AAD aprobados, las combinaciones libres
de interferón han sido ampliamente usadas en Europa en 2014,
inicialmente como parte de programas de acceso avanzado, especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada
(grado de fibrosis METAVIR F3 o F4). La combinación de sofos-
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European Association for the Study of the Liver*
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buvir y ribavirina está indicada en pacientes infectados por VHC
genotipo 2 (12 semanas) o 3 (24 semanas), alcanzando tasas de
RVS del orden de 80-95%. Las combinaciones libres de IFN de
sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina han sido utilizadas
basándose en los resultados del pequeño estudio fase II COSMOS en pacientes infectados con el genotipo 1 que alcanzaron
RVS en el 93-100% de los casos [11]. Los resultados preliminares
con cohortes de vida real de pacientes norteamericanos mostraron tasas de RVS ligeramente por debajo de los pacientes del estudio COSMOS en pacientes con infección por genotipo 1: 82%
de RVS a las 12 semanas en el estudio TRIO y 89% de RVS a
las 4 semanas en el estudio TARGET [12,13]. La combinación
de sofosbuvir y daclatasvir, con o sin ribavirina ha sido también
ampliamente utilizada en pacientes con enfermedad hepática
avanzada en Europa, basándose en los resultados de un estudio
de fase II en pacientes infectados con genotipo 1, obteniéndose
tasas de RVS de entre 95 y 100% [14]. Esta combinación fue bien
tolerada durante el transcurso de la terapia en el ensayo, y los
datos en vida real siguen pendientes.
Este panel reconoce la heterogeneidad de los ingresos per capita
y los Sistemas Sanitarios por Europa y otras regiones, y por tanto
la posible necesidad de seguir utilizando regímenes con PegIFN-a y ribavirina, con o sin telaprevir y boceprevir (inhibidores
de la proteasa de primera oleada y primera generación). Sin embargo, la llegada de los nuevos AAD implican que estos regímenes no estén recomendados en 2015. Se espera que la publicación
de la actualización de las recomendaciones guíe el reembolso (y
el descuento de los costes de los fármacos) para armonizar los
tratamientos entre diferentes países y regiones.
Metodología
Estas recomendaciones de la EASL han sido preparadas por
un panel de expertos elegido por el Consejo de Gobierno de la
EASL. Las recomendaciones fueron aprobadas por el EASL Governing Board. Las recomendaciones se han basado en la medida de lo posible en la evidencia de las publicaciones existentes y
presentaciones en reuniones internaciones, y si la evidencia no
estaba disponible, en la experiencia personal y la opinión de los
expertos. Cuando ha sido posible, se ha citado el nivel de evidencia y la recomendación. Éstas se han clasificado en base al
sistema Grading of Recommendations Assessment Development
and Evaluation (GRADE). En consecuencia, la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente. Se han
publicado los principios del sistema GRADE [15]. La calidad de
la evidencia en las recomendaciones ha sido clasificada en uno
de estos tres niveles: alta (A), moderada (B) o baja (C). El sistema
GRADE ofrece dos grados de recomendación: fuerte (1) o débil (2) (Tabla 1). Las recomendaciones, por tanto, consideran la
calidad de la evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, más probable que esté justificada una recomendación fuerte;
cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias,
o cuanto mayor es la incertidumbre, más probable es que esté
justificada una recomendación más débil.
Estas recomendaciones se basan en los fármacos aprobados
actualmente. Se irán actualizando regularmente, posteriormente
a la aprobación de nuevos fármacos por la Agencia Europea del
Medicamento.
200
Recomendaciones
Diagnóstico de hepatitis C aguda y crónica
El diagnóstico de la infección por VHC aguda y crónica se basa
en la detección del ARN del VHC mediante un método molecular sensible (límite de detección inferior <15 unidades internacionales [IU]/ml). Los anticuerpos anti-VHC se detectan mediante
inmunoensayo enzimático (ELISA) en la mayoría de pacientes
con infección por VHC, pero los resultados del ELISA pueden
ser negativos en la hepatitis C aguda temprana y en pacientes
profundamente inmunodeprimidos. Después del aclaramiento
del virus, espontáneo o inducido por tratamiento, no hay ARN
del VHC y persisten anticuerpos anti-VHC, pero pueden disminuir y finalmente desaparecer en algunos individuos [16,17].
El diagnóstico de la hepatitis C aguda puede realizarse con seguridad solo si la seroconversión a anticuerpos anti-VHC puede
ser documentada, ya que no existe un marcador serológico que
pruebe que la infección por VHC está en la fase aguda de novo.
No todos los pacientes con hepatitis C aguda tendrán anti-VHC
positivos en el diagnóstico. En estos casos, la hepatitis C aguda
se sospecha si los signos y síntomas son compatibles con hepatitis C aguda (alanina aminotransferasa [ALT]>10 veces el límite
superior de la normalidad, ictericia) y ausencia de enfermedad
crónica hepática u otras causas de hepatitis aguda y/o si se puede
identificar una posible fuente de transmisión. En todos los casos,
el ARN del VHC se puede detectar durante la fase aguda aunque
pueden producirse breves intervalos de ARN del VHC indetectable.
El diagnóstico de la hepatitis C crónica se basa en la detección
de anticuerpos anti-VHC y ARN del VHC y en la presencia de
signos biológicos o histológicos de hepatitis crónica. En el caso
de una infección por VHC reciente, el aclaramiento viral espontáneo es poco común más allá de los 4 o 6 meses de infección. A
partir de ese periodo, se puede realizar el diagnóstico de hepatitis
C crónica.
Recomendaciones
•
Los anticuerpos anti-VHC son la primera línea diagnóstica para
la infección por VHC (A1)
•
En el caso de sospechar Hepatitis C aguda o en paciente inmunocomprometido, el ARN del VHC debe formar parte de la
evaluación inicial (A1)
•
Si se detectan anticuerpos anti-VHC, se debe determinar el ARN
del VHC mediante un método melecular sensible (A1)
•
En los individuos con anticuerpos anti-VHC positivos y ARNVHC negativo, se debe volver a analizar el ARN-VHC tres meses
más tarde para confirmar la curación (A1)
Cribado de Hepatitis C crónica
Debido a la aprobación de los nuevos tratamientos para el VHC
de alta eficacia, se debe ampliar el acceso a la terapia. Una parte
sustancial de los pacientes con hepatitis C crónica desconoce que
está infectado. Además, se necesitan datos más precisos de prevalencia e incidencia para analizar la magnitud de la pandemia
en diferentes regiones y diseñar intervenciones de salud pública.
En consecuencia, la prueba de hepatitis C es necesaria para identificar personas infectadas, involucrarlas en la asistencia sanitaria
y el tratamiento, y se debe implementar el cribado de marcadores
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Calidad de la
evidencia
Notas
Grado
Alta
Es improbable que más investigación cambie la confianza atribuida a la estimación del efecto
A
Moderata
Es probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y pueda modificarla
B
Baja
Es muy probable que más investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y es probable que pueda modificarla. Toda estimación del efecto es incierta
C
Recomendación
Notas
Grado
Fuerte
Los factores que influyen en la fuerza de la recomendación, incluyen la calidad de la evidencia, resultados principales en el paciente, y coste
1
Débil
Hay variabilidad en preferencias y valores, o una mayor incertidumbre. La recomendación se hace con menos
certeza, mayor coste o consumo de recursos
2
de infección por VHC. Los grupos de alto riesgo de infección por
VHC se deben identificar y someter a diagnostico. También se
deben cribar a las poblaciones de riesgo, según la epidemiología
local de infección por VHC. Además del ELISA, los test de diagnóstico rápido (TDR) se pueden usar para detectar anticuerpos
anti-VHC. Los TDR utilizan varias matrices, incluyendo suero y
plasma, también sangre capilar, y en algunos fluido oral (gingival), facilitando el cribaje sin la necesidad de punciones venosas,
centrifugación de la muestra, refrigeración y mano de obra cualificada. Los TDR son simples de realizar a temperatura ambiente
sin instrumentación específica ni una amplia formación.
Recomendaciones
•
El cribado de la infección por VHC debe ser recomendado a poblaciones específicas definidas según la epidemiología local de
la infeccíon por el VHC, idealmente en el marco de planes nacionales (A1)
•
El cribado de la infección por VHC debe basarse en la deteccíon
de anticuerpos anti-VHC (A1)
•
Las pruebas de diagnóstico rápido pueden utilizarse en lugar
del inmunoensayo enzimático clásico para facilitar la detección
de anticuerpos anti-VHC y mejorar el acceso a la atención médica (B1)
•
Se deb volver analizar el ARN del VHC en los individuos con anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC negativo, para confirmar curación (A1)
Objetivos y metas de la terapia para el VHC
El objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC, con el
fin de prevenir las complicaciones hepáticas y extra-hepáticas relacionadas con el VHC, incluyendo necroinflamación hepática,
fibrosis, cirrosis, cirrosis descompensada, CHC, manifestaciones
extrahepáticas graves y muerte.
La meta de la terapia es la RVS, definida por ARN-VHC indetectable 12 semanas (RVS12) o 24 semanas (RVS24) después del
final de la terapia, según la evaluación por método molecular
sensible, con un límite inferior de detección de ≤15 UI/mL. Tanto RVS12 y RVS24 han sido aceptados como metas de la terapia
por las agencias reguladoras en los EE.UU. y Europa, dado que
su concordancia es del 99% [18]. Los estudios de seguimiento
a largo plazo han demostrado que una RVS corresponde a una
cura definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los
casos [19].
Recomendaciones
•
El objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC para
prevenir la cirrosis hepática, la descompensación de la cirrosis, el
CHC, las manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1)
•
El objetivo de la terapia es obtener ARN-VHC indetectable mediante ensayo sensible (≤15 UI/ml) a las 12 semanas (RVS12) y
24 semanas (RVS24) después del final del tratamiento (A1)
•
En los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, la erradicación
del VHC reduce la tasa de decompencación y reduce, aunque
no elimina, el riesgo de CHC. En estos pacientes se debe continuar la vigilancia para el CHC (A1)
•
En los pacientes con cirrosis descompensada, la erradicación
del VHC reduce la necesidad de un transplante hepático. No se
conoce el impacto de la eradicación del VHC y la supervivencia
a largo plazo de estos pacientes (B2)
Evaluación preterapéutica
Se debe establecer la relación causal entre la infección por el VHC
y la enfermedad hepática, evaluar la gravedad de la enfermedad
hepática, y los parámetros virológicos basales, que serán de utilidad para la elección de la terapia adecuada.
Búsqueda de otras causas de enfermedad hepática
Otras causas de enfermedad hepática crónica, o factores que puedan afectar a la historia natural o la progresión de la enfermedad
hepática, deben ser investigadas sistemáticamente y en todos los
pacientes se debe buscar otros virus hepatotropos, especialmente el virus de hepatitis B (VHB), y el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH). El consumo de alcohol debe ser evaluado y cuantificado, y se debe ofrecer consejo específico para evitar cualquier
consumo de alcohol. Se deben evaluar posibles comorbilidades,
incluyendo alcoholismo, enfermedades autoinmunes, genéticas o
enfermedades hepáticas metabólicas (como por ejemplo, hemocromatosis hereditaria, diabetes y obesidad) y la posibilidad de
hepatotoxicidad inducida por fármacos.
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Guías de
Práctica Clínica
Tabla 1. Grado de evidencia utilizado (adaptado del sistema GRADE).
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Evaluación de la gravedad de la enfermedad hepática
Se recomienda evaluar la gravedad de la enfermedad hepática al
antes de comenzar la terapia. La fibrosis en puente o fibrosis avanzada es de particular importancia, ya que el pronóstico después del
tratamiento depende del grado de fibrosis. La ausencia de fibrosis
significativa también puede tener implicaciones importantes para
la estratificación de la enfermedad y, posiblemente, el momento de
la terapia. La evaluación del estadío de la fibrosis no es necesario
en pacientes con evidencia clínica de cirrosis. Los pacientes con
cirrosis necesitan vigilancia de CHC. Como un grado de fibrosis
significativo puede estar presente en pacientes con valores de ALT
repetidamente normales, la evaluación de la gravedad de la enfermedad se debe realizar independientemente de los niveles de ALT.
La biopsia hepática ha sido durante muchos años el método de
referencia para la clasificación de la actividad y la progresión histológica (estadiaje) de la enfermedad. En la hepatitis C crónica,
la evidencia sugiere que actualmente se pueden utilizar los métodos no invasivos en lugar de la biopsia hepática para evaluar
la gravedad de la enfermedad hepática previa a la terapia con un
nivel seguro de predictibilidad. La medición de la rigidez hepática se puede utilizar para evaluar la fibrosis hepática en pacientes
con hepatitis C crónica, siempre y cuando se tenga en cuenta los
factores que pueden afectar negativamente a su función como la
obesidad. También se pueden aplicar paneles bien establecidos de
biomarcadores de la fibrosis. Tanto la medición de la rigidez del
hígado como los biomarcadores determinan bien la identificación
de cirrosis o no fibrosis, pero no determinan tan bien en grados
intermedios de fibrosis.
La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación
de medición de la rigidez hepática y un análisis de sangre mejoran la precisión y reducen la necesidad de biopsia hepática para
resolver las dudas diagnósticas [20,21]. Estas pruebas son de particular interés en pacientes con trastornos de coagulación, aunque
la biopsia hepática transyugular también puede ser utilizada con
seguridad en esta situación, con la ventaja de que también se puede evaluar la presión portal. En caso de resultados contradictorios
con marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia hepática. Además, la histología puede ser necesaria en casos conocidos o sugestivos de etiologías mixtas (por ejemplo, coinfección por
VHC con VHB, síndrome metabólico, alcoholismo o enfermedades autoinmunes).
Detección/cuantificación del ARN del VHC y determinación del
genotipo.
La detección/cuantificación del ARN del VHC está indicada para
el paciente candidato a un tratamiento antiviral. La cuantificación
debe ser realizada por un ensayo sensible fiable, y los niveles de
ARN del VHC deben expresarse en UI/mL.
El genotipo del VHC, incluyendo el genotipo subtipo 1, también
debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento. El genotipado/subtipificación se debe realizar con un ensayo que discrimine con precisión el subtipo 1a del 1b [22].
No es necesario realizar pruebas de resistencia de VHC antes de
la terapia de primera línea. De hecho, la presencia de variantes
preexistentes asociadas con resistencia detectadas por secuenciación de la población no tiene un gran impacto en los resultados
de la terapia y no debe influir en la decisión de tratamiento (con la
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excepción de los efectos de la sustitución Q80K en pacientes con
infección por el subtipo 1a tratados con la combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir, ver más abajo).
Determinación de la genética del huésped
El genotipado IL28B ha perdido valor predictivo con los nuevos
regímenes de tratamientos altamente eficaces libres de IFN. Por
lo tanto, el genotipado IL28B sólo es útil en entornos donde sólo
estén disponibles PegIFN-α y ribavirina o para seleccionar las
opciones de tratamiento rentables en entornos con restricciones
económicas.
Recomendaciones
•
Se debe establecer la relación causal entre la infección por el
VHC y la enfermedad hepática (A1)
•
Se debe evaluar la contribución de las comorbilidades en la progresión de la enfermedad hepática e implementar las medidas
correctivas adecuadas (A1)
•
La gravedad de la enfermedad hepática debería evaluarse antes
de la terapia. La identificación de pacientes con cirrosis es de
particular importancia, ya que se altera su pronóstico y se puede tener que adaptar su tratamiento (A1)
•
El grado de fibrosis puede ser evaluado inicialmente por métodos no invasivos, reservando la biopsia hepática para los casos
en los que hay incertidumbre u otras patologías concomitantes
(A1)
•
La detección y cuantificación del ARN del VHC se debe hacer
mediante un ensayo sensible con un límite inferior de detección
≤15 UI/ml (A1)
•
El genotipo del VHC y el subtipo del genotipo 1 (1a/1b) deben
ser evaluados antes de iniciar el tratamiento ya que determinará la elección de la terapia (A1)
•
El genotipado IL28B no tiene ningún papel en la indicación de
tratamiento de la hepatitis C con los nuevos AAD (A1)
•
El test de resistencia de VHC no se debe realizar antes de la
terapia, debido a que las tasas de RVS son muy altas tanto en
pacientes con y sin cantidades detectables de las variantes asociadas a la resistencia secuenciadas en la población al inicio del
estudio (a excepción de los pacientes infectados con el subtipo
1a que reciben la combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir) (A1)
Contraindicaciones a la terapia
IFN-α y ribavirina
El tratamiento de la hepatitis C crónica con regímenes que contengan PegIFN-α y ribavirina está absolutamente contraindicado en
los siguientes grupos de pacientes: depresión, psicosis o epilepsia
incontrolada; mujeres embarazadas o parejas que no estén dispuestos a utilizar anticonceptivos adecuados; enfermedades graves concomitantes y comorbilidades incluyendo enfermedad de la
retina, enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad hepática
descompensada.
El uso de PegIFN-α no se recomienda en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1.500/mm3 y/o de plaquetas <690.000/
mm3. El tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática
avanzada cuyos parámetros queden fuera de las recomendaciones
de la ficha técnica puede ser factible en centros con experiencia
bajo un control exhaustivo y consentimiento informado.
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Indicaciones de tratamiento: ¿Quién debe ser tratado?
Deben considerarse para la terapia todos los pacientes naïve y pretratados con hepatopatía crónica compensada o descompensada
relacionada con el VHC, que estén dispuestos a ser tratados y que
no tengan contraindicaciones al tratamiento. Debido a que no todos los pacientes infectados por el VHC podrán ser tratados en
menos de un año, es necesaria la priorización (Tabla 2). El panel
reconoce que las prioridades pueden ser moduladas de acuerdo a
consideraciones locales y/o sociales.
La prioridad de tratamiento debe basarse en el estadío de fibrosis,
el riesgo de progresión hacia enfermedad más avanzada, la presencia de manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC
y el riesgo de la transmisión del VHC. El tratamiento debe ser una
prioridad en los pacientes con fibrosis avanzada (puntuación METAVIR F3 a F4), incluidos los pacientes con cirrosis descompensada con contraindicaciones para el uso de IFN-α, pero que puedan
ser tratados de forma segura con los regímenes libres de IFN. De
hecho, los datos de los ensayos clínicos y cohortes de vida real indican que estos pacientes podrían beneficiarse más con la cura de
la infección por VHC a corto plazo, debido a que se han observado
disminuciones sustanciales en las puntuaciones de Child-Pugh y
MELD y reducciones en la incidencia de eventos clínicos. Sin embargo, la evidencia de una perspectiva de mejora es aún limitada
en pacientes con puntuaciones de Child-Pugh por encima de 12
y MELD superiores a 20. El tratamiento libre de IFN en pacientes
con enfermedad descompensada sólo debe realizarse en centros
con experiencia hasta que se reúnan más datos de eficacia y seguridad. Los grupos de alta prioridad incluyen pacientes con VIH
o VHB, pacientes pre o post trasplante hepático, pacientes con
manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (por
ejemplo, vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia
mixta relacionada con el VHC, nefropatía mediada por complejos
inmunes y linfoma no Hodgkin de células B), y pacientes con fatiga debilitante, independientemente de su fase de fibrosis hepática.
El tratamiento se justifica en pacientes con fibrosis moderada
(puntuación METAVIR F2). El momento y la naturaleza de la terapia para los pacientes con fibrosis mínima o nula (puntuación
METAVIR F0-F1) y sin manifestaciones extrahepáticas graves es
discutible, y se puede considerar el aplazamiento de acuerdo con
el paciente. La decisión de aplazar el tratamiento en un paciente
específico debe considerar la preferencia del paciente y las prioridades, la historia natural y el riesgo de progresión, la presencia de
comorbilidades, y la edad del paciente. En los pacientes en los que
se difiere el tratamiento se debe evaluar de forma regular la evidencia de progresión, para reconsiderar la indicación de tratamiento,
y discutir nuevas terapias a medida que surjan o sean disponibles
y asequibles.
El tratamiento no se recomienda en pacientes con esperanza de
vida corta, debido a las comorbilidades no relacionadas con enfermedad hepática.
Recomendaciones
•
Todos los pacientes naïve y pretratados con enfermedad hepática crónica compensada o descompensada por el VHC deben
ser considerados para la terapia (A1)
•
El tratamiento se debe priorizar en los pacientes con fibrosis
significativa o cirrosis (puntuación METAVIR F3 a F4) (A1)
•
Los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C)
deben ser tratados con urgencia con un régimen libre de IFN
(A1)
• El tratamiento se debe priorizar, independientemente del estadío de fibrosis, en pacientes con coinfección VIH o VHB, pacientes pre o post transplante hepático, pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (por ejemplo,
vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia mixta
relacionada con el VHC, nefropatía mediada por complejos inmunes y linfoma no Hodgkin de células B), y los pacientes con
fatiga debilitante (A1)
•
El tratamiento se debe priorizar, independientemente del estadío de fibrosis, para las personas en riesgo de transmitir el
VHC, incluyendo los usuarios activos de drogas por via parenteral, los hombres que tienen sexo con hombres con prácticas
sexuales de alto riesgo, las mujeres en edad fértil que desean
quedarse embarazadas, pacientes de hemodiálisis, y personas
privadas de libertad (B1)
•
El tratamiento está justificado en pacientes con fibrosis moderada (puntuación METAVIR F2) (A2)
•
En los pacientes sin enfermedad o enfermedad leve (puntuación METAVIR F0-F1) y sin manifestaciones extrahepáticas
antes mencionadas, la indicación y el momento de la terapia
puede ser individualizado (B1)
•
El tratamiento no se recomienda en pacientes con esperanza
de vida corta debido a comorbilidades no hepáticas (B1)
Guías de
Práctica Clínica
AAD aprobados
Sobre la base de los conocimientos existentes, no existen contraindicaciones absolutas a los AAD aprobados en la UE en 2015. Se
necesita con el uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia
renal grave, ya que todavía se está estudiando el efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de metabolitos derivados de sofosbuvir. La combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir,
ombitasvir y dasabuvir está evaluándose en pacientes con cirrosis
descompensada Child-Pugh B y está contraindicado en pacientes
con cirrosis descompensada Child-Pugh C. Existen estudios en
curso para evaluar la farmacocinética y seguridad de simeprevir
en cirrosis descompensada.
Fármacos disponibles en la Unión Europea en 2015
Los fármacos para el VHC disponibles en la Unión Europea
se enumeran en este párrafo y en la Tabla 3. Las interacciones
conocidas entre fármacos también se enumeran. Para obtener
una lista más completa de las interacciones fármaco-fármaco,
consulte la Tablas 4A-F y www.hep-druginteractions.org.
PegIFN-α. El PegIFN-α2a se debe utilizar a la dosis de 180 g /
semana, mientras que PegIFN-α2b debe usarse en función del
peso en dosis de 1,5 g/kg/semana.
Ribavirina. La dosis de ribavirina debe ser de 1000 o 1200 mg/
día, según el peso corporal (<75 kg o 75 kg, respectivamente)..
Sofosbuvir debe administrarse a la dosis de 400 mg (un comprimido) una vez al día. Aproximadamente el 80% de sofosbuvir
se excreta por vía renal, mientras que 15% se excreta en las heces. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir que se recupera en
la orina es el metabolito defosforilado derivado de nucleósido
GS-331007 (78%), mientras que 3,5% se recupera como sofosbuvir. Esto indica que el aclaramiento renal es la principal vía
de eliminación de GS-331007 con una gran parte secretada ac-
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Guías de Práctica Clínica
Tabla 2. Indicaciones para el tratamiento de la hepatitis C crónica en 2015: ¿Quién debe ser tratado, y cuándo
Prioridad de tratamiento
Grupo de pacientes
El tratamiento está indicado
• Todos los pacientes naïve y pretratados con enfermedad hepática compensada o descompensada
El tratamiento debe ser
priorizado
• Los pacientes con fibrosis significativa (F3) o cirrosis (F4), incluyendo cirrosis descompensada
• ‘Pacientes con coinfección por VIH
• ‘Pacientes con coinfección por VHB
• ‘Pacientes con indicación de trasplante hepático
• ‘Pacientes con VHC recurrente después de trasplante hepático
• ‘Pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas
• ‘Pacientes con fatiga debilitante
• Individuos con riesgo de transmitir VHC (usuarios activos de drogas por vía parenteral, hombres que tienen sexo
con hombres con prácticas sexuales de alto riesgo, mujeres en edad fértil que desean quedarse embarazadas,
pacientes de hemodiálisis, individuos encarcelados)
El tratamiento está justificado
• Pacientes con fibrosis moderada (F2)
El tratamiento se puede diferir
• Los pacientes sin enfermedad o con enfermedad leve (F0-F1) y sin ninguna de las manifestaciones extrahepáticas antes mencionadas
Guías de
Práctica Clínica
Tratamiento no recomendado • Pacientes con esperanza de vida limitada por comorbilidades no hepáticas
Tabla 3. Fármacos aprobados en la Unión Europea en 2015
Producto
Presentación
Posología
PegIFN-α2a
Solución para inyección que contiene 180,
135 o 90 µg de PegIFN-α2a
Inyección subcutánea semanal de 180 µg
(o menos si hay que reducir la dosis)
PegIFN-α2b
Solución para inyección que contiene 50
µg por 0.5 ml de PegIFN-α2b
Inyección subcutánea semanal de 1.5 µg/kg
(o menos si hay que reducir la dosis)
Ribavirina
Cápsulas de 200 mg de ribavirina
Dos cápsulas por la mañana y 3 por la tarde si peso corporal <75 kg
o Tres cápsulas por la mañana y 3 por la tarde si peso corporal≥75 kg
Sofosbuvir
Comprimidos de 400 mg of sofosbuvir
Un comprimido una vez al día (por la mañana)
Simeprevir
Cápsulas de 150 mg of simeprevir
Un comprimido una vez al día (por la mañana)
Daclatasvir
Comprimidos con 30 o 60 mg de daclatasvir
Un comprimido una vez al día (por la mañana)
Sofosbuvir/ledipasvir
Comprimidos con 400 mg de sofosbuvir y
90 mg de ledipasvir
Un comprimido una vez al día (por la mañana)
Paritaprevir/ombitasvir/
ritonavir
Comprimidos con 75 mg de paritaprevir,
12.5 mg de ombitasvir and 50 mg de
ritonavir
Comprimidos com 250 mg de dasabuvir
Dos comprimidos una vez al día (por la mañana)
Dasabuvir
tivamente. En la actualidad, no existe recomendación de dosis
de sofosbuvir para pacientes con insuficiencia renal grave (tasa
de filtración glomerular estimada [FGe] <30 ml/min/1,73m2)
o con enfermedad renal terminal debido a exposiciones más
altas (hasta 20 veces) de GS-331007. La exposición a sofosbuvir
no se modifica significativamente en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se incrementa 2,3 veces en aquellos con
insuficiencia hepática moderada.
Sofosbuvir se tolera bien durante 12 a 24 semanas de administración. Los efectos adversos más comunes (20%) observados en combinación con ribavirina fueron fatiga y dolor de
cabeza. Los efectos adversos más comunes (20%) observados
en combinación con PegIFN-α y ribavirina fueron fatiga, dolor
de cabeza, náuseas, insomnio y anemia. También se observaron
elevaciones leves de la creatina quinasa, amilasa y lipasa sin repercusión clínica.
Sofosbuvir no se metaboliza por el citocromo P450, pero es
204
Un comprimido dos veces al día (mañana y noche)
transportado por la glicoproteína-P (Gp-P). Los fármacos que
son potentes inductores de Gp-P disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y pueden dar
lugar a una disminución del efecto terapéutico. De este modo
sofosbuvir no debe administrarse con inductores conocidos de
la Gp-P, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína o la hierba de San Juan. Otras interacciones potenciales podrían ocurrir
con rifabutina, rifapentina y modafinilo. No se han reportado
otras interacciones fármaco-fármaco significativas, en particular, con todos los agentes antirretrovirales probados, incluyendo emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/
ritonavir y raltegravir, y no hay posibilidad de interacciones
medicamentosas con los antirretrovirales restantes. La administración conjunta de amiodarona (y posiblemente dronedarona) con sofosbuvir en combinación con daclatasvir, simeprevir o ledipasvir está contraindicado debido a un grave riesgo
de bradicardia sintomática (se ha reportado un caso letal). El
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Abacavir
•
•
•
•
•
Didanosina
•
•
•
•
•
ITIAN
Emtricitabina
ITINAN
Inhibi-dores de la proteasa
•
•
•
•
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Anfetamina
•
•
•
•
•
Cannabis
•
•
•
•
•
Cocaína
•
•
•
•
•
Heroína
•
•
•
•
•
Diazepam
•
•
•
•
•
Gamma hidroxi butirato
•
•
•
•
•
Lamivudina
•
•
•
•
•
Estavudina
•
•
•
•
•
Ketamina
•
•
•
•
•
Tenofovir
•
•
•
•
•
MDMA (éxtasis)
•
•
•
•
•
•
Metanfetamina
•
•
•
•
•
Fenilciclidina (PCP)
•
•
•
•
•
Temazepam
•
•
•
•
•
Zidovudina
Inhibidores de la
integrasa
•
Tabla 4B. Interacciones entre AAD para el VCH y drogas de uso recreativo.
•
•
•
•
Efavirenz
•
•
•
•*
•
Etravirina
•
•
•
•
•
Nevirapina
•
•
•
•
•
Rilpivirina
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
Fosamprenavir
•
•
•
•*
•
Lopinavir
•
•
•
•*
•
Saquinavir
•
•
•
•*
•
Dolutegravir
•
•
•
•
•
Elvitegravir/cobicistat
•
•
•
•*
•
Maraviroc
•
•
•
•
•
Raltegravir
•
•
•
•
•
Atazanavir; ataza- navir/
ritonavir
Darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir.
*Puede incrementarse las concentraciones de tenofovir con regímenes potenciados y con efavirenz o rilpivirina en tratamiento con sofosbuvir ledipasvir: precaución y control renal frecuente.
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa
Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos no
deben ser coadministrados.
• Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la
función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta
dosificación.
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
mecanismo de interacción, así como el papel de otros medicamentos concomitantes es desconocido y requiere investigación.
La bradicardia se ha observado en cuestión de horas a días de
comenzar las AAD, pero en algunos casos se han observado
incluso 2 semanas después de iniciar el tratamiento contra el
VHC.
Sofosbuvir y ledipasvir están disponibles en una combinación
prefijada que contiene 400 mg de sofosbuvir y 90 mg de ledipasvir en un solo comprimido. La dosis recomendada de la
combinación es de un comprimido por vía oral una vez al día
con o sin alimentos. La principal vía de eliminación de ledipas-
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de
horario de administración o monitorización adicional. Rojo: Estos fármacos
no deben ser coadministrados.
• Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la
función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta
dosificación
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos, la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
Tabla 4C. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos para el
colesterol
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Atorvastatina
•
•
•
•
•
Bezafibrato
•
•
•
•
•
Ezetimiba
•
•
•
•
•
Fenofibrato
•
•
•
•
•
Fluvastatina
•
•
•
•
•
Gemfibrozilo
•
•
•
•
•
Lovastatina
•
•
•
•
•
Pitavastatina
•
•
•
•
•
Pravastatina
•
•
•
•
•
Rosuvastatina
•
•
•
•
•
Simvastatina
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y
dasabuvir.
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de
horario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos
no deben ser coadministrados.
• Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
vir es la excreción biliar del fármaco sin cambios, con eliminación renal como vía menor (aproximadamente 1%), mientras
que sofosbuvir es excretado principalmente por vía renal, como
se señaló anteriormente. Las vidas medias terminales medianas de sofosbuvir y de su metabolito predominante GS-331007
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
205
Guías de
Práctica Clínica
Tabla 4A. Interacciones entre AAD para el VCH y antiretrovirales para el
VIH
Guías de Práctica Clínica
3D
Amitriptilina
•
•
•
•
•
Citalopram
•
•
•
•
•
Duloxetina
•
•
•
•
•
Escitalopram
•
•
•
•
•
Fluoxetina
•
•
•
•
•
Paroxetina
•
•
•
•
•
Sertralina
•
•
•
•
•
Trazodona
•
•
•
•
•
Trimipramina
•
•
•
•
•
Venlafaxina
•
•
•
•
•
Amisulpirida
•
•
•
•
•
Aripiprazol
•
•
•
•
•
Clorpromazina
•
•
•
•
•
Clozapina
•
•
•
•
•
Flupentixol
•
•
•
•
•
Haloperidol
•
•
•
•
•
Olanzapina
•
•
•
•
•
Quetiapina
•
•
•
•
•
Risperidona
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y
dasabuvir.
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de
horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos
no deben ser coadministrados.
• ‘Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
después de la administración de sofosbuvir/ledipasvir son de
0,5 y 27 h, respectivamente. Ni sofosbuvir ni ledipasvir son
sustratos para los transportadores de recaptación hepáticos;
GS-331007 no es un sustrato para transportadores renales..
La exposición plasmática a ledipasvir (AUC) fue similar en los
pacientes con deterioro hepático grave y los pacientes control
con función hepática normal. El análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes infectados por el VHC indicó
que la cirrosis (incluyendo cirrosis descompensada) no tiene
efectos clínicamente relevantes en la exposición de ledipasvir.
Si bien no se requiere ajuste de dosis de sofosbuvir y ledipasvir en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada,
la seguridad de la combinación sofosbuvir-ledipasvir no ha
sido evaluada en pacientes con insuficiencia renal grave (FGe
<30 ml/min/1,73 m2) o en enfermedad renal terminal que
requiere hemodiálisis. En comparación con los pacientes con
206
SIM
Antiarrítmicos
SOF/
LDV
Antiplaqueta
-rios y anti-agulantes
SOF
Beta bloqueantes
DCV
Bloqueantes
de los canales
de calcio
SIM
Tabla 4E Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos cardiovasculares
Agentes antihipertensivos
Antipsicóticos
Guías de
Práctica Clínica
Antidepresivos
Tabla 4D. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos que actúan en
el sistema nervioso central
Amiodarona
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
•
•
•
•
Digoxina
•
•
•
•
•
Flecainida
•
•
•
•
•
Vernakalant
•
•
•
•
•
Clopidogrel
•
•
•
•
•
Dabigatrán
•
•
•
•
•
Warfarina
•
•
•
•
•
Atenolol
•
•
•
•
•
Bisoprolol
•
•
•
•
•
Propranolol
•
•
•
•
•
Amlodipino
•
•
•
•
•
Diltiazem
•
•
•
•
•
Nifedipino
•
•
•
•
•
Aliskiren
•
•
•
•
•
Candesartan •
•
•
•
•
Doxazosina
•
•
•
•
•
Enalapril
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir.
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de
horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos
no deben ser coadministrados.
• Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
función renal normal (FGe> 80 ml/min/1,73 m2), el AUC de
sofosbuvir fue de 61%, 107% y 171% mayor en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras
que el AUC de GS-331007 fue de 55%, 88% y 451% más altos,
respectivamente. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis
en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero no
existe actualmente recomendación de dosis para pacientes
con insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min/1,73 m2) o
con enfermedad renal terminal.
Las reacciones adversas más comunes reportadas con esta
combinación fueron fatiga y dolor de cabeza.
Dado que la combinación contiene ledipasvir y sofosbuvir,
cualquier interacción identificada con los fármacos individuaes ocurrirá en la combinación.
Las (limitadas) interacciones potenciales con sofosbuvir se
han esbozado anteriormente. Dado que tanto ledipasvir como
sofosbuvir son transportados por la Gp-P y proteínas de resistencia del cáncer de mama (BCRP), los fármacos adminis-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
Tabla 4F. Interacciones entre AAD para el VHC e inmunosupresores
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Azatioprina
•
•
•
•
•
Ciclosporina
•
•
•
•
•
Etanercept
•
•
•
•
•
Everolimus
•
•
•
•
•
Micofenolato
•
•
•
•
•
Sirolimus
•
•
•
•
•
Tacrolimus
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir
más ledipasvir; 3D paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir
Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de
horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos
no deben ser coadministrados.
• Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación
• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginteractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste
de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.
trados conjuntamente que son potentes inductores de Gp-P
disminuirán tanto las concentraciones de sofosbuvir en plasma como las de ledipasvir, lo que conlleva a una disminución
del efecto terapéutico. Aunque la administración conjunta
con fármacos que inhiban la Gp-P y/o la BCRP puede aumentar la exposición de sofosbuvir y ledipasvir, las consecuencias
clínicas son poco probables. Una de las áreas importantes en
cuanto a las interacciones de ledipasvir es la inhibición de la
Gp-P y/o BCRP donde ledipasvir podría aumentar la absorción intestinal de los fármacos administrados conjuntamente.
Por lo tanto, se recomienda precaución con sustratos conocidos de Gp-P como la digoxina y dabigatrán, pero también,
potencialmente, con otros fármacos que son, en parte, transportados por estas proteínas (por ejemplo aliskirén, amlodipino, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). La administración
conjunta de amiodarona (y posiblemente dronedarona) con
sofosbuvir/ledipasvir está contraindicado debido a un grave
riesgo de bradicardia sintomática (ver arriba, mecanismo de
interacción desconocido).
Tampoco se recomienda el uso de rosuvastatina (debido a
la inhibición de la OATP por ledipasvir) y no se pueden excluir las interacciones con otras estatinas. Es importante vigilar cuidadosamente las reacciones adversas de las estatinas.
Como la solubilidad de ledipasvir disminuye a medida que
aumenta el pH, los medicamentos que aumentan el pH gástrico (antiácidos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores
de la bomba de protones) podrían disminuir las concentraciones de ledipasvir. Los antagonistas del receptor H2 se pueden
dar simultáneamente o con 12 h de separación a una dosis
equivalente a 40 mg de famotidina y los inhibidores de la
bomba de protones se pueden administrar simultáneamente a
una dosis equivalente a 20 mg de omeprazol.
Ledipasvir/sofosbuvir se puede dar con todos los antirretrovirales. Sin embargo, podrían aumentar la concentración
de tenofovir cuando un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat)está en un régimen antirretroviral, por lo
que se deben utilizar con precaución estas combinaciones
(por ejemplo: atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat,
en combinación con tenofovir/emtricitabina), con control
de función renal frecuente si no están disponibles otras alternativas. Actualmente no hay datos de seguridad y eficacia
de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir administrados
con regímenes que contengan inhibidores de la proteasa del
VIH potenciados y la interacción no se reduce por la administración con 12 horas de separación. Tenofovir también se
incrementa en regímenes que contienen efavirenz por lo que
se requiere precaución.
Simeprevir debe administrarse a la dosis de 150 mg (una cápsula) una vez al día. Simeprevir se une mucho a las proteínas
plasmáticas (>99,9%), principalmente a la albúmina. Simeprevir principalmente se metaboliza por el sistema hepático
de CYP3A. La eliminación ocurre a través de la excreción biliar, mientras que la excreción renal es insignificante.
El AUC media en el estado estacionario de simeprevir es 2,4
veces mayor en los sujetos no infectados por VHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y es 5,2 veces más
alta en los sujetos no infectados por VHC con insuficiencia
hepática grave (Child-Pugh C). Simeprevir no se ha estudiado
extensamente en estos pacientes, pero se ha utilizado
en vida real. Sin embargo, se producen exposiciones de simeprevir sustancialmente más altas en este grupo, por lo que no
se recomienda en estos pacientes.
No es necesario ajustar la dosis de simeprevir en pacientes
con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La seguridad
y eficacia de simeprevir no se han estudiado en pacientes con
un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min o con enfermedad renal terminal, incluyendo pacientes en diálisis. Sin
embargo, como simeprevir se une mucho a proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis pueda eliminar significativamente simeprevir.
Las reacciones adversas con al menos un 3% de frecuencia en
pacientes que reciben simeprevir en combinación con PegIFN-α y ribavirina fueron erupción cutánea (incluyendo fotosensibilidad), prurito y náuseas. Debido a que simeprevir es
un inhibidor leve de los transportadores hepáticos OATP1B1
y MRP2 [23], se observó hiperbilirrubinemia transitoria sin
cambios en otros parámetros hepáticos en aproximadamente
el 10% de los casos.
Debido a que la principal enzima implicada en el metabolismo de simeprevir es CYP3A4, no se recomienda la administración conjunta de simeprevir con sustancias inductoras
o inhibidoras moderadas o fuertes de CYP3A4, ya que podría conducir a una menor o mayor exposición significativa
de simeprevir, respectivamente. Una serie de fármacos están
contraindicados en los pacientes que reciben simeprevir, incluyendo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina,
fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), antituberculostáticos (rifampicina,
rifabutina, rifapentina), antimicóticos administrados por vía
sistémica (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, fluconazol,
voriconazol), dexametasona administrada vía sistémica, cisaprida, productos a base de hierbas (cardo mariano, hierba
de San Juan) y algunos fármacos antirretrovirales, incluyendo fármacos potenciados por cobicistat, efavirenz, etravirina,
nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor de la proteasa del
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
207
Guías de
Práctica Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de
Práctica Clínica
Guías de Práctica Clínica
VIH, potenciada o no por ritonavir. Raltegravir, maraviroc,
rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina y abacavir no
tienen interacciones con simeprevir y por lo tanto se pueden
usar de forma segura en pacientes que reciben este medicamento. Es necesario ajustar la dosis con algunos antiarrítmicos, warfarina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la HMGCo-A reductasa y sedantes o ansiolíticos.
No se requieren cambios de dosis cuando se utiliza en combinación con los inmunosupresores tacrolimus y sirolimus,
aunque se recomienda una monitorización rutinaria de las
concentraciones sanguíneas del inmunosupresor. Por el contrario, la administración de simeprevir con ciclosporina produjo el aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de simeprevir (debido a la inhibición del transportador
de captación hepática), por lo que no se recomienda la administración conjunta de los medicamentos.
Daclatasvir debe administrarse en dosis de 60 mg (un comprimido), o 30 mg (un comprimido) cuando se necesita una
dosis reducida, una vez cada día. Aproximadamente el 90% de
daclatasvir se elimina por las heces (la mitad sin metabolizar)
y menos del 10% se excreta en la orina (principalmente sin metabolizar). La farmacocinética de daclatasvir en sujetos infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh
A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) indican que la exposición de daclatasvir total (libre y unido a
proteínas plasmáticas) es menor en sujetos con insuficiencia
hepática. Sin embargo, la insuficiencia hepática no tiene un
efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de
fármaco libre. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de
daclatasvir para los pacientes con insuficiencia hepática renal leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave
(Child-Pugh C). La farmacocinética de daclatasvir después
de una dosis única oral de 60 mg se ha estudiado en sujetos
no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de
daclatasvir no unido se estimó en 18%, 39% y 51% mayor
para los sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de
60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación con sujetos
con función renal normal. Los sujetos que requirieron hemodiálisis tuvieron un incremento del AUC de daclatasvir del
27% y un aumento del 20% en el AUC de daclastavir no unido
en comparación con sujetos con función renal normal. Por
lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en los
pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.
Los efectos secundarios más frecuentes de daclatasvir fueron
fatiga, dolor de cabeza y náuseas.
Daclatasvir es sustrato del CYP34A, y sustrato e inhibidor de
la Gp-P. Además, es un inhibidor de la OATP1B1 y BCRP. La
administración conjunta de daclatasvir con fármacos que son
inductores fuertes de CYP3A4 y Gp-P y por lo tanto reducen
la exposición a daclatasvir está contraindicada. Esto incluye
anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina,
fenobarbital), antituberculostáticos (rifampina, rifabutina,
rifapentina), dexametasona por vía sistémica y la hierba de
San Juan. Los inhibidores fuertes del CYP3A4 aumentan las
concentraciones plasmáticas de daclatasvir; por lo tanto se
recomienda el ajuste de dosis de daclastavir. La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día con tratamientos antiretrovirales con atazanavir potenciado por ritonavir o
cobicistat. Por el contrario, los datos recientes sugieren que no
es necesario el ajuste de dosis con darunavir/ritonavir o lopi-
208
navir/ritonavir. En el estudio ALLY-2, con pacientes coinfectados por el VIH que recibieron sofosbuvir y daclatasvir, los
pacientes con un régimen basado en darunavir que tomaron
daclatasvir a dosis reducida de 30 mg (en base a los datos originales del estudio con atazanavir/ritonavir) tuvieron una tasa
reducida de RVS12, especialmente en la rama de tratamiento
de 8 semanas, señalando la necesidad de administrar la dosis
estándar de daclatasvir en pacientes con inhibidor de la proteasa potenciado. Con efavirenz (un inductor enzimático), se
recomienda aumentar la dosis de daclastavir a 90 mg. Debido
a la falta de datos, esta estrategia no se recomienda con etravirina y nevirapina, ambos inductores enzimáticos. No hay interacción con tenofovir, emtricitabina, abacavir, lamivudina,
zidovudina, estavudina, rilpivirina, raltegravir, dolutegravir o
maraviroc.
La dosis de daclatasvir también debe reducirse a 30 mg con
los antibacterianos claritromicina, telitromicina, eritromicina
y los antifúngicos ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol. Se realizaron estudios con agentes antiácidos (famotidina, omeprazol), escitalopram y anticoncepción oral sin
ajuste de dosis de daclatasvir o medicación concomitante. Sin
embargo, debido a que daclatasvir inhibe algunas proteínas
transportadoras, es necesario realizar seguimiento con dabigatrán, digoxina y otros sustratos de Gp-P.
Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. Paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3-4A que
se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y se administra
con una dosis baja del inhibidor de CYP3A4 ritonavir, como
potenciador farmacocinético. Esto permite la administración
una vez al día y con una dosis más baja de lo que sería necesario sin ritonavir. Ombitasvir es un inhibidor NS5A administrado en un combinación de dosis fija con paritaprevir/ritonavir. La dosis recomendada de esta combinación es de dos
comprimidos de ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75
mg/12,5 mg por comprimido) tomados por vía oral una vez al
día con alimentos. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido
de la polimerasa del VHC dependiente de ARN que se administra dos veces al día en comprimidos de 250 mg administrados en combinación con ritonavir/paritaprevir/ombitasvir
en pacientes con genotipo 1. Paritaprevir se excreta principalmente en las heces. Ombitasvir muestra una cinética lineal y
es predominantemente eliminado en las heces. Dasabuvir se
metaboliza en el hígado, y su metabolito principal se elimina
principalmente a través de la excreción biliar y la eliminación
fecal con mínimo aclaramiento renal.
Los resultados farmacocinéticos de los estudios han demostrado que, en pacientes con insuficiencia hepática grave
(Child-Pugh C), el AUC de paritaprevir se incrementó 9,5
veces, mientras que el de ombitasvir se redujo un 54% y el de
dasabuvir se incrementó 3,3 veces. Como consecuencia, no se
requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y no parece que sea necesario para los
pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh
B). Por el contrario, esta combinación está contraindicada en
pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
El AUC de paritaprevir aumentó un 45% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/
min), la de ritonavir 114%, y dasabuvir 50%. Actualmente, no
se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
leve, moderada o grave. No se conoce si paritaprevir, ombitas-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendaciones
•
Son posibles numerosas y complejas interacciones entre fármacos con los AAD de VHC, sobre todo cuando se utilizan en
combinaciones libres de IFN. Se deben aplicar, por lo tanto, reglas estrictas. La guía de contraindicaciones y ajustes de dosis
se puede encontrar en las Tablas 4A a 4F de estas Recomendaciones y en www.hep-druginteractions.org donde se actualizan periódicamente a medida que se acumulan los datos (B1)
•
El uso de los regímenes basados en cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor de la proteasa
del VIH, potenciado o no por ritonavir, no se recomienda en
pacientes infectados por el VIH que reciben simeprevir (A1)
•
La dosis diaria de daclatasvir debe ajustarse a 30 mg al día en
pacientes infectados por el VIH que reciben atazanavir/ritonavir y de 90 mg al día en los que reciben efavirenz (B2)
•
No se ha reportado ninguna interacción fármaco-fármaco entre sofosbuvir y antirretrovirales (A2)
•
La combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir se puede utilizar con todos los antirretrovirales. Sin embargo, si es
posible, no debe ser utilizado con la combinación de tenofovir/emtricitabina con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir o elvitegravir/cobicistat o se debe realizar
control renal frecuente (B1)
•
La combinación de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir no debe utilizarse con efavirenz, etravirina
o nevirapina y la rilpivirina debe utilizarse con precaución monitorizando con repetidos ECG. Atazanavir y darunavir deben
tomarse sin ritonavir y otros inhibidores de la proteasa están
contraindicados con esta combinación. Elvitegravir/cobicistat
no debe utilizarse con este régimen debido al efecto potenciador adicional (B1)
Guías de
Práctica Clínica
vir y/o dasabuvir se eliminan parcialmente por diálisis.
Los efectos secundarios más comunes reportados con la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir
y dasabuvir fueron fatiga y náuseas.
Paritaprevir se metaboliza principalmente por el CYP3A4,
mientras que dasabuvir se metaboliza principalmente por
CYP2C8 y ombitasvir por hidrólisis. Sin embargo, tanto ombitasvir como dasabuvir pueden ser metabolizados por el
CYP3A4. Los transportadores parecen tener un papel importante en la disposición de estos fármacos, ya que paritaprevir
inhibe el OATP1B1/B3, la Gp-P y BCRP. Dasabuvir y ritonavir también pueden inhibir la Gp-P y BCRP. Dado el perfil
metabólico de los fármacos y la presencia de ritonavir, hay
muchas interacciones farmacológicas potenciales. Se ha realizado un programa de interacciones fármaco-fármaco sobre
la base de directrices reguladoras tanto de la Agencia Europea
de Medicamentos como de la Food and Drug Administration
(USA). Es importante tener en cuenta el perfil de interacción
de los fármacos en combinación (con o sin dasabuvir), ya que
a que los medicamentos presentan interacciones en ambas direcciones.
El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4; por lo
tanto, la coadministración con fármacos metabolizados por
esta enzima puede dar lugar a que concentraciones plasmáticas aumenten notablemente. Un gran número de fármacos
está contraindicado ya que la exposición plasmática elevada
conduciría a efectos adversos graves, incluyendo: alfuzosina,
amiodarona, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados del
cornezuelo del centeno, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, midazolam oral, triazolam, quetiapina, quinidina, salmeterol y sildenafilo cuando se utiliza para la hipertensión arterial pulmonar. También están contraindicados los inductores
enzimáticos que puedan comprometer la eficacia virológica
como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, la
hierba de San Juan, enzalutamida, y los inhibidores de enzimas que podrían aumentar la exposición a paritaprevir, por
ejemplo los antifúngicos azólicos y algunos antibióticos macrólidos.
Además de las contraindicaciones, hay otros fármacos con los
que hay que tener precaución y pueden requerir un ajuste de
la dosis, cambio de horario de administración o monitorización adicional. La interacción con otros medicamentos debe
ser considerada cuidadosamente en la coinfección por el VIH.
Atazanavir y darunavir se deben tomar sin ritonavir y otros
inhibidores de la proteasa están contraindicados. Efavirenz,
etravirina y nevirapina están contraindicados, y rilpivirina se
debe usar con precaución monitorizando con ECG repetidos.
Puede aumentar la exposición de raltegravir y dolutegravir,
pero no está vinculado a cuestiones de seguridad. Elvitegravir/cobicistat no debe utilizarse debido al efecto adicional potenciador.
Tratamiento de la hepatitis C crónica, incluyendo pacientes sin
cirrosis y pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A)
A partir de 2015 los pacientes naïve y los pretratados con enfermedad hepática compensada y descompensada se beneficiarán de una amplia variedad de combinaciones de fármacos.
Las indicaciones dependerán del genotipo y subtipo de VHC,
la gravedad de la enfermedad hepática, y/o los resultados de
la terapia previa. Sin perjuicio de los costes respectivos de
estas opciones, los regímenes libres de IFN son las mejores
opciones si están disponibles, debido a la eficacia virológica,
la facilidad de uso y la tolerabilidad. Las indicaciones son las
mismas en los pacientes monoinfectados y coinfectados por
VIH.
Sin embargo en estos paciente se puede necesitar modificaciones de tratamiento o ajustes de dosis debido a las interacciones farmacológicas (véase más arriba, interacciones farmacológicas).
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
209
Guías de Práctica Clínica
Recomendaciones
•
Las indicaciones para el tratamiento del VHC en personas coinfectadas VHC/VIH son idénticos a las de los pacientes monoinfectados por VHC (A1)
•
Sin perjuicio de los respectivos costes de estas opciones, los
regímenes libres de IFN son las mejores opciones cuando están disponibles en monoinfectados por VHC y en pacientes
coinfectados con el VIH y sin cirrosis o cirrosis compensada
(Child-Pugh A) o descompensada (Child-Pugh B o C), debido a
su eficacia virológica, la facilidad de uso y tolerabilidad (A1)
•
Los mismos regímenes de tratamiento libre de IFN se pueden
utilizar en pacientes coinfectados por el VIH como en pacientes
sin infección por el VIH, ya que los resultados virológicos de la
terapia son idénticos (A1)
Guías de
Práctica Clínica
Para cada genotipo, las opciones disponibles se describen a
continuación, seguido de un resumen de los datos disponibles
para cada opción, y se resumen en los cuadros 5 y 6.
Tratamiento de infección por VHC genotipo 1
Existen seis opciones de tratamiento disponibles en 2015 para
los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, incluyendo
dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres de
IFN. La combinación de sofosbuvir y ribavirina no debe utilizarse en pacientes infectados por el VHC genotipo tipo 1. En
los lugares donde ninguna de las opciones propuestas esté disponible, la combinación doble de PegIFN-α y ribavirina, o la
triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, sigue siendo aceptable para los pacientes seleccionados
que puedan responder a estos regímenes hasta que los nuevos
AAD estén disponibles y sean asequibles; ver las Guías de Práctica Clínica EASL anteriores [5,24].
ción solo o en combinación con un no-inhibidor nucleósido de la ARN
polimerasa dependiente de ARN del VHC o ledipasvir [27]. No hay
datos con esta combinación en pacientes coinfectados por el VIH, y el
número de pacientes con cirrosis incluido fue relativamente pequeño.
No se conoce si se necesita una duración del tratamiento más larga en
la población más difícil de curar.
Ya se han presentado los resultados preliminares de dos grandes estudios americanos de vida real. En HCV TARGET 2.0 [13], la tasa global
de RVS4 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir fue del 85% (140/164; 55% eran pacientes naïve y el 45% pacientes
pretratados). RVS4 se logró en el 90% (114/127) de los pacientes no
cirróticos pero solo en el 70% (26/37) de los pacientes cirróticos. En el
estudio de vida real TRIO, que incluyó 58% de pacientes naïve y 42%
de pacientes pretratados, la RVS12 se logró en el 81% (112/138) de los
pacientes naïve no cirróticos y el 81% (25/31) de los pacientes naïve
cirróticos, y en el 77% (30/39) de los pacientes pretratados sin cirrosis y
el 62% (53/85) de los pacientes pretratados con cirrosis (por intención
de tratar). Los pacientes recibieron PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir
[28].
Genotipo 1, opción 2 con IFN
•
Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser
tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina
diaria basada en peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥
75 kg, respectivamente), y simeprevir diario (150 mg) (A1)
•
Esta combinación no se recomienda en pacientes infectados con
el subtipo 1a que tienen una substitución Q80K detectable en la
secuencia de proteasa NS3 en la línea base, detectada mediante
secuenciación de población (análisis de la secuencia directa) (A1)
•
Simeprevir debe ser administrado durante 12 semanas en combinación con PegIFN-α y ribavirina. PegIFN-α y ribavirina deben
ser administrado solos durante 12 semanas adicionales (duración
total de tratamiento de 24 semanas) en pacientes naïve y recaedores, incluidos los pacientes cirróticos, y por un período adicional de 36 semanas (duración total del tratamiento de 48 semanas)
en respondedores parciales y nulos, incluidos pacientes cirróticos
(B1)
•
Los niveles de ARN del VHC deben ser controlados durante el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de ARN del
VHC es ≥25 UI/ml en la semana 4 de tratamiento, 12 o 24 (A2)
Opciones con IFN. Genotipo 1, opción 1 con IFN
•
Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser
tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina
diaria según el peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥
75 kg, respectivamente), y sofosbuvir diario (400 mg) durante
12 semanas (A1)
Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase
III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa global de RVS fue del
89% (259/291), 92% (207/225) en subtipo 1a y 82% (54/66) para el subtipo 1b. Los pacientes con cirrosis tuvieron una tasa de RVS menor
que los pacientes no cirróticos (80% vs. 92%, respectivamente). Los
pacientes que con fallo a este régimen no seleccionaron variantes de
VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos de fase II con este régimen
en pacientes que hayan experimentado fallo previo a tratamiento de
PegIFN-a y ribavirina. Sin embargo, basándonos en las tasas de RVS en
los estudios históricos y el ensayo NEUTRINO, la Food and Drug Administration predice que el 78% de los pacientes que experimentaron
fallo a PegIFN-α y ribavirina lograrían RVS con la triple combinación
de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir (aunque diferentes modelos mostraron predicciones ligeramente diferentes) [26]. Del mismo modo, no
hay datos con este régimen en pacientes que experimentaron fallo a
PegIFN-α, ribavirina y tratamiento con telaprevir o boceprevir. La tasa
de RVS12 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir fue del 74% en pacientes que no alcanzaron la RVS después de
recibir PegIFN-α, ribavirina y un inhibidor de la proteasa en investiga-
210
Comentarios: Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada
en los ensayos clínicos de fase III QUEST-1 y QUEST-2 en pacientes naïve [29,30]. Las tasas generales de RVS fueron del 80%
(210/264) y el 81% (209/257), respectivamente. En un análisis
combinado de ambos ensayos, los pacientes infectados con el subtipo 1b lograron una RVS en el 85% de los casos (228/267). Los
pacientes infectados con el subtipo 1a lograron una RVS en el 84%
de los casos (138/165) cuando no se detecta la sustitución Q80K
en la secuencia de la proteasa NS3 al inicio del estudio. La RVS
fue sólo del 58% (49/84) cuando la sustitución Q80K se detectaba
al inicio del estudio mediante secuenciación de la población. La
RVS se consiguió con este régimen en el 84% (317/378) de los
pacientes con una puntuación METAVIR F0-F2, 73% (60/82) de
los pacientes con F3, y 60% (29/48) de los pacientes con F4 (cirrosis). Sin embargo, para los pacientes que recibieron 24 semanas de
tratamiento, la tasa de RVS fue menor en aquellos con ARN del
VHC detectable que en los indetectables en la semana 4 de tratamiento (69% vs. 93%, respectivamente) [29,30]. En los pacientes
naïve coinfectados por VIH que recibieron este régimen de tratamiento, la RVS se logró en el 79% de los pacientes (42/53) [31].
En los pacientes monoinfectados que previamente recayeron con
la terapia basada en IFN-α y ribavirina, la RVS24 se logró en el
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica sin cirrosis,
incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo a un tratamiento basado en de PegIFN-α y ribavirina (RBV).
Paritaprevir
potenciado
por ritonavir, y
ombitasvir
Sofosbuvir y
simeprevir
Sofosbuvir y
daclatasvir
No
12 sem sin RBV
12 sem sin RBV
No
No
No
12 sem sin RBV
No
No
No
12 sem sin RBV
12 sem sin RBV
No
12 sem con RBV
12 sem sin RBV
12 sem sin RBV
12 sem sin RBV
No
No
No
12 semanas sin
RBV
PegIFN-α, RBV y simeprevir
12 sem
12 sem, después PegIFN-α
y RBV 12 sem
(Paciente naïve
o recaedor) o 36
sem (respondedores parciales
o nulos
No
8-12 sem, sin
RBV
12 sem con RBV
Genotipo 2
12 sem
No
12 sem
No
Genotipo 3
12 sem
No
24 sem
No
Genotipo 4
12 sem
12 sem, después PegIFN-α y
RBV durante 12
sem (pacientes
naïve o recaedores) o 36 sem
(respondedores
parciales o
nulos)
No
Genotipo 5 o 6
12 sem
No
No
Genotipo 1a
Genotipo 1b
Sofosbuvir y
ledipasvir
12 sem con RBV
Tabla 6. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica con cirrosis
(Child-Pugh A), incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo en un tratamiento basado en PegIFN-α y ribavirina (RBV).
PegIFN-a, RBV y
simeprevir
Paritaprevir
potenciado
por ritonavir,
ombit-asvir y
dasabuvir
Paritaprevir
potenciado
por ritonavir, y
ombitasvir
Sofosbuvir y
simeprevir
Sofosbuvir y
daclatasvir
No
12 sem con RBV,
o 24 sem sin
RBV
12 sem con RBV,
o 24 sem sin
RBV
No
No
No
12 sem sin RBV
No
No
No
No
24 sem con RBV
No
12 sem con
RBV, o 24 sem
sin RBV, o 24
sem con RBV
si predictores
negativos de
respuesta
No
24 sem con RBV
12 sem con RBV,
o 24 sem sin
RBV
12 sem con RBV,
o 24 sem sin
RBV
No
12 sem con
RBV, o 24 sem
sin RBV, o 24
sem con RBV
si predictores
negativos de
respuesta
No
No
No
12 sem con RBV,
o 24 sem sin
RBV
Sofosbuvir y
RBV
Sofosbuvir y
ledipasvir
No
12 sem con
RBV, o 24 sem
sin RBV, o 24
sem con RBV
si predictores
negativos de
respuesta
24 sem con RBV
12 sem
12 sem (Paciente naïve o recaedor) o 24 sem
(respondedores
parciales o
nulos)
Genotipo 2
12 sem
No
16-20 sem
No
Genotipo 3
12 sem
No
No
Pacientes
PegIFN-a, RBV y
sofos-buvir
Genotipo 1a
Genotipo 1b
Genotipo 4
Genotipo 5 o 6
12 sem
12 sem
12 sem (Paciente naïve o recaedor) o 24 sem
(respondedores
parciales o
nulos
No
86% (128/149) de los pacientes con subtipo 1b y en 70% (78/111)
de los pacientes subtipo 1a. Entre los pacientes infectados con
el genotipo 1a, la RVS24 se logró en el 78% de los pacientes sin
sustitución Q80K detectable al inicio del estudio y en el 47% de
las personas sin ella [32]. La tasa de RVS en pacientes recaedores
coinfectados con VIH fue del 87% (13/15) en otro estudio [31].
En el estudio de fase III ATTAIN, la RVS12 se logró en el 70%
(101/145) de los respondedores parciales anteriores y el 44%
12 sem con RBV
(102/234) de los respondedores nulos a la terapia basada en IFN-α
y ribavirina tratados con la triple combinación de PegIFN-a, ribavirina y simeprevir, frente a 68% (100/146) y 46% (110/238) de los
mismos grupos que recibieron telaprevir, respectivamente [33].
En los pacientes coinfectados por el VIH, el 70% (7/10) de los
respondedores parciales y el 54% (15/28) de los respondedores
nulos alcanzaron una RVS24 en otro estudio [31].
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
211
Guías de
Práctica Clínica
Pacientes
Sofosbuvir y
RBV
Paritaprevir
potenciado
por ritonavir,
ombit-asvir y
dasabuvir
PegIFN-α RBV y
sofosbuvir
Guías de Práctica Clínica
Guías de
Práctica Clínica
Opciones libres de IFN
Genotipo 1, opción 1 libre de IFN
•
Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser
tratados con la combinación de dosis fija libre de IFN sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido administrado una vez al día (A1)
•
Los pacientes sin cirrosis, incluyendo pacientes naïve y pretratados deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de
12 semanas sin ribavirina (A1)
•
El tratamiento puede reducirse a 8 semanas de tratamiento
en pacientes naïve sin cirrosis si su nivel de ARN del VHC basal es inferior a 6 millones (6,8 log) UI/ml. Esto debe hacerse
con precaución, especialmente en pacientes con fibrosis F3, en
espera de la demostración de la precisión de la determinación
del nivel de ARN del VHC dentro de este rango de valores y la
confirmación de vida real que 8 semanas de tratamiento son
suficientes para lograr altas tasas de RVS (B1)
•
Los pacientes con cirrosis compensada, incluyendo pacientes
naïve y pretratados deben ser tratados con esta combinación
de dosis fija de 12 semanas con ribavirina en función del peso
diario (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) (A1)
•
Los pacientes con cirrosis compensada con contraindicaciones
o mala tolerancia a la ribavirina deben recibir la combinación
de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin
ribavirina (B1)
•
El tratamiento con la combinación de dosis fija de sofosbuvir
y ledipasvir con ribavirina puede prolongarse a 24 semanas
en pacientes tratados previamente con cirrosis compensada y
predictores negativos de respuesta, como recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B2)
Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados
de los tres ensayos de fase III ION-1, ION-2 y ION-3 [3436]. En el ION-1, los pacientes naïve, incluyendo 16% con
cirrosis compensada, alcanzaron RVS12 en el 99% (211/214)
y 97% (211/217) de los casos después de 12 semanas de la
combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir sin o con
ribavirina, respectivamente. Las tasas de RVS12 fueron de
98% (212/217) y 99% (215/217) después de 24 semanas de
la misma combinación sin o con ribavirina, respectivamente [34]. En ION-3 en los pacientes naïve sin cirrosis (F3 en
sólo el 13% de los pacientes que fueron sometidos a biopsia
hepática), las tasas de RVS12 fueron del 94% (202/215) sin
ribavirina durante 8 semanas, 93% (201/216) con ribavirina
durante 8 semanas y 95% (205/216) sin ribavirina durante 12
semanas. El número absoluto de recaídas post tratamiento,
sin embargo, fue mayor el brazo de 8 semanas: 11/215, 9/216
y 3/216, respectivamente. El análisis post hoc indicó que sólo
los pacientes con un nivel de ARN VHC<6 millones (6,8 Log)
UI/ml al inicio del estudio podrían ser tratados durante 8
semanas [36]. Sin embargo, la determinación del nivel de
ARN del VHC puede ser inexacta dentro de este rango de
valores con los ensayos de ARN del VHC disponibles en la
actualidad y se necesita confirmación para determinar que 8
semanas de tratamiento con esta combinación es suficiente.
Curiosamente, las tasas de recaída fueron del 1% (1/84) y 1%
(1/96) en mujeres tratadas durante 8 semanas con sofosbuvir y ledipasvir con y sin ribavirina, respectivamente, y 8%
(10/129) y 7% (8/114) en hombres, respectivamente, en el
estudio ION- 3 [36]. En otro estudio de fase II, la combinación de sofosbuvir y ledipasvir fue administrada durante 12
212
semanas sin ribavirina en los pacientes con el genotipo 1 de
VHC coinfectados por VIH, incluyendo 13 no tratados para
el VIH y 37 que recibían antirretrovirales. Todos, menos un
paciente (98%) lograron RVS12 [37].
En el ION-2, en los pacientes tratados previamente (con
PegIFN-α y ribavirina o PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o
boceprevir, incluyendo 20% con cirrosis, las tasas de RVS12
fueron del 94% (102/109) y 96% (107/111) sin o con ribavirina, respectivamente. Después de 24 semanas de tratamiento,
las tasas de RVS fueron del 99% (108/109) y 99% (110/111),
respectivamente [37].
Un análisis integrado de 513 pacientes con genotipo 1 con
cirrosis compensada tratados con la combinación fija de
sofosbuvir y ledipasvir, con o sin ribavirina, en diferentes
estudios fases II y III mostraron tasas generales de RVS12
de 95% (305/322) después de 12 semanas y 98% (188/191)
después de 24 semanas de tratamiento [38]. Ni la duración
del tratamiento, ni la ribavirina tuvieron un impacto en la
RVS12 en pacientes naïve (la tasa de RVS12 fue de entre el
96% y el 100%). Por el contrario, en pacientes pretratados,
las tasas de RVS12 fueron del 90% después de 12 semanas sin
ribavirina, 96% después de 12 semanas con ribavirina, 98%
después de 24 semanas sin ribavirina, y 100% después de 24
semanas con ribavirina. Un recuento de plaquetas <75x103/
μl se asoció con una menor tasa de RVS entre los pacientes
pretratados (basado en 28 pacientes) [38]. En el estudio SIRIUS, 12 semanas de tratamiento en la combinación de dosis
fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina o 24 semanas
de la misma combinación sin ribavirina en pacientes con cirrosis compensada que no alcanzaron una RVS después del
tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir alcanzaron tasas de RVS12 de 96% (74/77) y 97% (75/77),
respectivamente [39].
Genotipo 1, Opción 2 libre de IFN
•
Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser
tratados con un régimen de libre de IFN con la combinación de
dosis fija de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg) en una sola tableta (dos comprimidos una vez al
día con alimentos), y dasabuvir (250 mg) (un comprimido dos
veces al día) (A1)
•
Los pacientes infectados con el subtipo 1b sin cirrosis deben recibir esta combinación durante 12 semanas sin ribavirina (A1)
•
Los pacientes infectados con el subtipo 1b con cirrosis deben
recibir esta combinación durante 12 semanas con ribavirina
diaria basada en el peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg
o ≥ 75 kg, respectivamente)
•
Los pacientes infectados con el subtipo 1a sin cirrosis deben
recibir esta combinación diariamente durante 12 semanas con
ribavirina en función del peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes
<75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente) (A1)
•
Los pacientes infectados con el subtipo 1a con cirrosis deben
recibir esta combinación durante 24 semanas con ribavirina
diaria basada en peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o
≥ 75 kg, respectivamente) (A1)
Comentarios: Esta Esta recomendación se basa en los resultados de siete ensayos de fase III. En el SAPPHIRE-I
en pacientes naïve sin cirrosis tratados con esta combinación, junto con ribavirina durante 12 semanas, las tasas de
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
RVS12 fueron del 95% (307/322) en el subtipo 1a y del 98%
(148/151) en pacientes con subtipo 1b [40 ]. En el ensayo
PEARL-IV, las tasas de RVS12 fueron del 90% (185/205) y
97% (97/100) en pacientes sin y con ribavirina, en pacientes no cirróticos pretratados infectados con el subtipo 1a.
En el ensayo PEARL-III, las tasas de RVS12 fueron del 99%
(207/209) y 99% (209/210) sin y con ribavirina, respectivamente, en pacientes naïve no cirróticos infectados con el
subtipo 1b [41]. En el estudio TURQUOISE-I en pacientes
naïve no cirróticos coinfectados por el VIH-1 y estable con
el tratamiento antirretroviral con atazanavir o raltegravir, las
tasas de RVS12 fueron del 93% (29/31) y 91% (29/32) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; la
RVS12 se logró en el 91% (51/56) de pacientes del subtipo
1a y 100% (7/7) de pacientes del subtipo 1b [42]. En los pacientes pretratados no cirróticos (con PegIFN-α y ribavirina)
tratados con esta combinación con ribavirina durante 12 semanas en el SAPPHIRE-II, las tasas de RVS12 fueron del 96%
(166/173) en el subtipo 1a y del 97% (119/123) en el subtipo
1b. En general, las tasas de RVS12 fueron del 95% (82/86) en
los pacientes anteriormente recaedores, del 100% (65/65) en
los respondedores parciales anteriores y del 95% (139/146)
en respondedores nulos anteriores [43]. La RVS12 se logró en
100% (91/91) de los casos sin ribavirina y el 97% (85/88) con
ribavirina en pacientes infectados con el subtipo 1b que recibieron esta combinación en el ensayo PEARL-II [44].
En pacientes naïve y pretratados y en pacientes con cirrosis
compensada, las tasas de RVS fueron del 92% (191/208) después de 12 semanas y 96% (165/172) después de 24 semanas de
la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir más ribavirina en el ensayo TURQUIOSE-II.
La RVS12 se logró en el 92% (239/261) de los pacientes genotipo 1a y 99% (118/119) de genotipo 1b [45]. En los pacientes
con un nivel de α-fetoproteína <20 ng/ml, recuento de plaquetas ≥90x109/L y nivel de albúmina ≥35 g/L antes del tratamiento, las tasas de recaída fueron del 1% (1/87) y 0% (0/68) después
de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; en pacientes con un nivel de α-fetoproteina ≥20 ng/mL y/o recuento de
plaquetas <90 x 109/L y/o nivel de albúmina <35g/ L antes del
tratamiento, fueron del 21% (10/48) y 2% (1/45) después de 12
o 24 semanas de tratamiento, respectivamente [45].
Genótipo 1, opção 3 sem IFN
•
Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser
tratados con una combinacíon libre de IFN con sofosbuvir (400
mg/24h) y simeprevir (150 mg/24h) durante 12 semanas (A1)
•
Sobre los datos con otras combinaciones libres de IFN, la adición de ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o 1.200 mg en
pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) se recomienda en
pacientes con cirrosis (B1)
•
En los pacientes con cirrosis y contraindicaciones al uso de
ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B1)
Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados del
estudio COSMOS de fase IIb [11]. En la primera cohorte, 80
respondedores nulos a PegIFN-α y ribavirina con puntuación
METAVIR de F0 a F2 fueron tratados 12 o 24 semanas, con o
sin ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 93% (13/14) y 96%
(26/27) durante 12 semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente, y del 93% (14/15) y 79% (19/24) durante
24 semanas de la terapia sin y con ribavirina, respectivamente.
En la segunda cohorte, 87 pacientes naïve y con respuesta nula
previa con una puntuación METAVIR de F3-F4 fueron tratados 12 o 24 semanas, sin o con ribavirina. Las tasas de RVS12
fueron del 93% (13/14) y 93% (25/27) durante 12 semanas de
tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente, y del 100%
(16/16) y 93% (28/30) durante 24 semanas de la terapia, sin y
con ribavirina, respectivamente. Todos los fracasos virológicos
se debieron a las recaídas después del tratamiento [11].
Los resultados preliminares de dos estudios norteamericanos a
gran escala en vida real con sofosbuvir y simeprevir indican que
esta combinación es bien tolerada y produce altas tasas de RVS,
que son sin embargo, inferiores a las reportadas en el estudio
COSMOS, en particular en pacientes con estadíos avanzados
de enfermedad hepática [13,28]. Estos estudios no son concluyentes en cuanto al valor de la adición de ribavirina a la combinación sofosbuvir-simeprevir (la adición de ribavirina fue a
criterio del prescriptor y puede haber sido influida por diversos
parámetros de tratamiento previo). En el HCV TARGET 2.0
[13], la tasa global de RVS4 fue del 89% (269/303). La RVS4 se
logró en el 92% (113/123) de los pacientes no cirróticos, el 87%
(156/180) de los pacientes cirróticos, y el 75% (61/81) de los
pacientes cirróticos con descompensación previa. La RVS4 fue
más frecuente en los pacientes de subtipo 1b que en los pacientes de subtipo 1a: 95% (88/93) y 89% (47/53), respectivamente.
La RVS4 se logró en el 81% (44/54) de los pacientes con fallo
en un tratamiento previo con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir
o boceprevir, incluyendo el 85% (17/20) de los pacientes no cirróticos y el 79% (27/34) de los pacientes cirróticos.
Los datos preliminares del estudio TRIO, con datos de vida real,
mostraron que la RVS12 en el 88% (68/88) de los pacientes naïve no cirróticos y el 75% (41/55) de los pacientes naïve cirróticos; las tasas de RVS fueron del 87% (64/74) y 76% (53/70) en
pacientes pretratados no cirróticos y cirróticos, respectivamente (por intención de tratar) [28].
Genotipo 1, Opción 4 libre de IFN
•
Los pacientes infectados con VHC genotipo 1 se pueden tratar
con una combinación libre de IFN con sofosbuvir (400 mg) al
día y daclatasvir (60 mg) al día durante 12 semanas (A1)
•
Sobre los datos de otras combinaciones libres de IFN, la adición
de ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente) se recomienda en
pacientes con cirrosis (B1)
•
En los pacientes con cirrhosis y contraindicaciones al uso de
ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B1)
Comentarios: Han sido publicados los resultados de un ensayo en fase IIb analizando esta combinación en pacientes sin
cirrosis [14]. Tras 24 semanas de tratamiento la RVS fue del
100% (14/14 y 15/15, sin y con ribavirina, respectivamente) en
pacientes naïve, y 100% (21/21) y 95% (19/21) sin y con ribavirina, respectivamente, en pacientes que no habían respondido
a la combinación de PegIFN-a, ribavirina, y telaprevir o boceprevir. Tras 12 semanas de tratamiento, la RVS alcanzó el 98%
(40/41) de los tratamientos en pacientes naïve sin ribavirina (el
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
213
Guías de
Práctica Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de Práctica Clínica
paciente restante se perdió durante el seguimiento) [14]. En
2015 se presentarán datos europeos de programas de acceso
temprano, con datos a gran escala en situaciones de la vida real.
Tratamiento de la infección por VHC genotipo 2
La mejor opción de tratamiento de primera línea para los pacientes infectados por VHC genotipo 2 es la combinación libre de IFN de sofosbuvir y ribavirina. Otras opciones pueden
ser útiles en el pequeño número de pacientes con fallo a este
régimen. En los lugares donde estas opciones no están disponibles, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo
aceptable, según las Guías de Práctica Clínica EASL publicadas
anteriormente [5].
Guías de
Práctica Clínica
Genotipo 2. Opción 1
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 2 deben ser tratados con ribavirina basada en el peso (1.000 o 1.200 mg en
pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400
mg cada 24 horas) durante 12 semanas (A1)
•
El tratamiento debe prolongarse hasta 16 o 20 semanas en pacientes con cirrosis, especialmente si son pretratados (B1)
Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase III
han sido publicados. En el ensayo FISSION en los pacientes naïve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 95% (69/73).
La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes sin cirrosis (97%
vs. 83% en los pacientes sin y con cirrosis, respectivamente). El
ensayo POSITRON incluyó pacientes considerados inelegibles
o intolerantes al IFN, que fueron tratados durante 12 semanas
con sofosbuvir y ribavirina [46]. La RVS se logró en el 93%
(101/109) de los casos. Al comparar 12 y 16 semanas de terapia
en el ensayo FUSION [46], la RVS se logró en 82% (32/39) y
89% (31/35) de los casos, respectivamente, 60% (6/10) y 78%
(7/9) en pacientes con cirrosis, respectivamente. Esto indica
que los pacientes con cirrosis podrían beneficiarse de un tratamiento de más de 12 semanas. En el ensayo VALENCE [47],
las tasas de RVS después de 12 semanas de tratamiento fueron
del 97% (29/30) en los individuos naïve no cirróticos, el 100%
(2/2), en pacientes naïve no cirróticos, 91% (30/33) en pacientes no cirróticos pretratados, y el 88% (07/08) en los pacientes
cirróticos pretratados. En otro estudio, 1 de cada 2 pacientes
que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina y
lograron RVS [48]. La combinación de sofosbuvir y ribavirina
fue bien tolerada en todos los estudios. No se observaron rebrotes virológicos en los pacientes adherentes al tratamiento, y
las recaídas no se asociaron con la selección de variantes resistentes del VHC.
Genotipo 2, Opción 2
•
Los pacientes cirróticos y/o pretratados pueden ser tratados
con PegIFN-α semanal y ribavirina diaria basada en el peso
(1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/ 24h) durante 12 semanas (B1)
Comentarios: En el estudio de fase IIb LONESTAR-2 [49], un
estudio monocéntrico en el que 23 pacientes pretratados infectados por VHC genotipo 2, incluyendo 14 con cirrosis, recibie-
214
ron 12 semanas de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la tasa de
RVS fue del 96%. En otro estudio, 4/4 pacientes que recayeron
después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron 12 semanas con la triple combinación de PegIFN-α , ribavirina y sofosbuvir logrando RVS [48].
Genotipo 2, Opción 3
•
Pacientes cirróticos y/o pretratados pueden ser tratados con
una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg cada 24h)
y daclatasvir (60 mg cada 24h) durante 12 semanas (B1)
Comentarios: Daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo
2. En un ensayo de fase II, el 92% (24/26) de los pacientes infectados con el genotipo 2 logró una RVS12 tras 24 semanas
de sofosbuvir y daclatasvir. Basándonos en los otros genotipos,
más difíciles de curar, es probable que 12 semanas sea suficiente
para este régimen que debe reservarse para los pacientes que
han experimentado fallo a otras opciones.
Tratamiento de infección por VHC genotipo 3
Hay tres opciones de tratamiento disponibles para los pacientes
infectados con VHC genotipo 3. La combinación de sofosbuvir y ribavirina es subóptima, en particular en pacientes con
cirrosis que con fallo previo a IFN y ribavirina. Sobre los datos
con otros genotipos y los resultados en un pequeño grupo de
pacientes infectados por el genotipo 3, la triple combinación de
PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir parece ser valiosa. La combinación libre de IFN con sofosbuvir y daclatasvir, con o sin
ribavirina, es otra opción atractiva para los pacientes infectados
por el genotipo 3 del VHC.
Ledipasvir es, in vitro, considerablemente menos potente contra el genotipo 3 que daclatasvir; en los ensayos clínicos con
ledipasvir, los roles respectivos de ledipasvir y ribavirina en
combinación con sofosbuvir no pueden ser determinadas en
ausencia de brazos de control con sofosbuvir y ribavirina solo.
Por lo tanto, aunque esta combinación se ha utilizado, en espera
de más estudios en poblaciones más grandes incluyendo brazos
de control adecuados, la combinación de sofosbuvir más ledipasvir no se recomienda en pacientes infectados con genotipo
3.
En entornos en los que ninguna de estas opciones esté disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo
aceptable, de acuerdo con las anteriores guías de práctica clínica de la EASL [5].
Genotipo 3 Opción 1
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 3 pueden ser tratados con una combinación PegIFN-α semanal y ribavirina, todos
los días según peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o>
75 kg, respectivamente), y sofosbuvir diario (400 mg) durante
12 semanas (B1)
•
Esta combinación es una opción valiosa en los pacientes que
no lograron alcanzar una RVS con tratamiento de sofosbuvir
más ribavirina (B1)
Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en 10
pacientes naïve no cirróticos infectados con el genotipo 3.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Genotipo 3 Opción 2
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 3 se pueden tratar con
ribavirina diaria según peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75
kg o ≥ 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg cada dia) durante 24 semanas (A1)
•
Esta terapia es subóptima en pacientes pretratados cirróticos y en
pacientes que no alcanzaron una RVS después de tratamiento con
sofosbuvir más ribavirina, a quienes se debe ofrecer una opción
de tratamiento alternativo (B1)
Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase
III ya han sido publicados. En el ensayo FISION en pacientes
naïve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 56%
(102/183). La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes
sin cirrosis (61% y 34% en pacientes sin y con cirrosis, respectivamente). El ensayo POSITRON incluyó a pacientes no
elegibles o intolerantes a la terapia basada en IFN que fueron
tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [46];
la RVS se logró en el 61% (60/98) de los casos. Al comparar
12 y 16 semanas de terapia en el ensayo FUSION [46], la RVS
se logró en el 30% (19/64) y 62% (39/63) de los casos, respectivamente, y en el 19% (5/26) y 61% (14/23) de los pacientes
con cirrosis, respectivamente. En el ensayo VALENCE [51],
las tasas de RVS después de 24 semanas de tratamiento fueron del 94% (86/92) en los individuos naïve no cirróticos,
92% (12/13), en pacientes naïve cirróticos, 87% (87 /100) en
pacientes no cirróticos pretratados, y 60% (27/45) en los pacientes cirróticos pretratados. Estos resultados indican que
24 semanas es la duración adecuada para este régimen de
tratamiento en pacientes infectados por VHC de genotipo 3,
y que es subóptima en pacientes pretratados con cirrosis. En
otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3 que
recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina y se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina
lograron una RVS en sólo el 63% (24/38) de los casos, lo que
indica que este régimen es subóptimo en estos pacientes [48].
La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada
y muy pocos pacientes pararon la terapia. No se observaron
rebrotes virológicos en pacientes adherentes al tratamiento, y
las recaídas no se asociaron con la selección de variantes del
VHC resistentes.
Genotipo 3, Opción 3
•
Los pacientes infectados por VHC de genotipo 3 sin cirrosis
pueden ser tratados con una combinación libre de IFN con
sofosbuvir (400 mg/24h) y daclatasvir (60 mg/24h) durante 12
semanas (A1)
•
Pacientes naïve y pretratados infectados por VHC de genotipo
3 con cirrosis deben recibir esta combinación con ribavirina
diaria según peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o
≥ 75 kg, respectivamente) durante 24 semanas, en espera de
nuevos datos que comparen 12 semanas con ribavirina y 24
semanas con y sin ribavirina en esta población (B1)
Comentarios: En un ensayo de fase IIb con esta combinación durante 24 semanas [14], la tasa de RVS fue del 89%
(16/18) en pacientes no cirróticos pretratados infectados
por VHC de genotipo 3. En el ensayo de fase III ALLY-3, los
pacientes fueron tratados durante 12 semanas con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir, sin ribavirina. Las tasas
de RVS12 fueron del 97% (73/75) y 58% (11/19) en pacientes
naïve no cirróticos y cirróticos, respectivamente; y fueron
del 94% (32/34) y 69% (9/13) en pacientes pretratados no cirróticos y cirróticos, respectivamente [52]. Este régimen fue
bien tolerado, con pocos eventos adversos, ninguno de los
cuales dieron lugar a la suspensión del tratamiento. El impacto de las sustituciones preexistentes en la secuencia de la
proteína NS5A conocida para conferir resistencia a daclatasvir al inicio del tratamiento no se conoce con este genotipo.
Tratamiento de la infección por VHC genotipo 4
En 2015 están disponibles seis opciones de tratamiento para
los pacientes infectados por VHC genotipo 4, incluyendo
dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres
de IFN. En entornos en los que ninguna de estas opciones
está disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable; ver las Guías de Práctica Clínica EASL
anteriores [5].
Opciones que contienen IFN
Genotipo 4, Opción 1 con IFN
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar
con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria
con dosis basada en peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75
kg o ≥75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/24h) durante 12 semanas (B1)
Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa
de RVS en pacientes con genotipo 4 fue del 96% (27/28). El
paciente que experimentó fallo en este régimen no seleccionó variantes de VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos
disponibles con este régimen en los pacientes pretratados o
en pacientes coinfectados por el VIH. No se conoce si hace
falta una mayor duración del tratamiento en la población
más difícil de tratar.
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
215
Guías de
Práctica Clínica
Nueve de ellos lograron RVS, mientras que los restantes se
perdieron durante el seguimiento [50]. Además, los datos
con esta combinación en pacientes infectados por VHC de
genotipo 3 están disponibles en el estudio de fase IIb LONESTAR-2 en pacientes pretratados [49], que alcanzaron
una RVS en el 83% (20/24) de los casos, incluyendo 10/12
pacientes con cirrosis. Sin embargo, la actividad pangenotípica de sofosbuvir junto con las altas tasas de RVS con otros
genotipos (89% (259/291) en general para los genotipos 1 y
4 a 6) indican que esta combinación puede ser utilizada con
seguridad en pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC.
En otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3
que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron con la triple combinación de PegIFN-α,
ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas alcanzando una
RVS en el 91% (20/22) de los casos [48].
Guías de Práctica Clínica
Genotipo 4, Opción 2 con IFN
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar
con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria
con dosis según el peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg
o> 75 kg, respectivamente), y simeprevir (150 mg/24h) (B1)
•
Simeprevir debe ser administrado 12 semanas en combinación con PegIFN-α y ribavirina. Después, PegIFN-α y ribavirina
deben ser administrados durante 12 semanas (duración total
del tratamiento de 24 semanas) en pacientes naïve y pacientes
recaedores anteriores, incluidos los pacientes con cirrosis, durante 36 semanas adicionales (duración total del tratamiento
de 48 semanas) en respondedores parciales y nulos, incluidos
pacientes cirróticos (B1)
Guías de
Práctica Clínica
•
Los niveles de ARN del VHC deben ser monitorizados durante
el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de
ARN del VHC es > 25 UI/mL en la semana 4, semana 12 o semana 24 de tratamiento (A2)
Comentarios: Simeprevir es activo in vitro contra el genotipo 4. Los datos de fase III en 107 pacientes infectados con
genotipo 4 indican que la combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir es eficaz en pacientes naïve y recaedores
al tratamiento con IFN, pero subóptima en respondedores
parciales anteriores y respondedores nulos [53]. De hecho,
la RVS12 se logró en el 83% (29/35) de los pacientes naïve, el
86% (19/22) de los pacientes con recaída anteriores, el 60%
(6/10) de los respondedores parciales, y el 40% (16/40) de
respondedores nulos. Ningún paciente tenía una sustitución
Q80K detectable en la secuencia de proteasa NS3 al inicio
del tratamiento.
Opciones libres de IFN
una RVS (el paciente restante retiró su consentimiento en
la semana 4) [54]. No está claro si se puede acortar la duración del tratamiento a 8 semanas (como en ciertos pacientes
infectados con el genotipo 1 basado en los resultados del
estudio ION-3) debido a la falta de datos con el genotipo 4.
Genotipo 4, Opción 2 libre de IFN
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 sin cirrosis pueden ser tratados con un régimen libre de IFN que comprende la
combinación de dosis fija de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir
(75 mg) y ritonavir (50 mg) en el mismo comprimido (dos comprimidos una vez día con alimentos), durante 12 semanas con
ribavirina diaria en función del peso (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o >75 kg, respectivamente), sin dasabuvir (A1)
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 con cirrosis deben ser tratados con la combinación de dosis fija de ombitasvir
(12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg) en el mismo
comprimido (dos comprimidos una vez al día con alimentos),
durante 24 semanas con ribavirina diaria en función del peso
(1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o> 75 kg, respectivamente), sin dasabuvir, a la espera de más datos (B1)
Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados
del ensayo PEARL-I, en la que los pacientes naïve y pretratados infectados con genotipo 4 tratados durante 12 semanas con paritaprevir potenciado por ritonavir y ombitasvir
(sin dasabuvir) con ribavirina alcanzaron RVS12 en 100%
(42/42) y 100% (49/49) de los casos, respectivamente [55].
Es importante destacar que este estudio incluyó sólo pacientes no cirróticos. Un estudio en curso concluirá la duración
del tratamiento necesaria con este régimen para los pacientes cirróticos infectados con el genotipo 4.
Genotipo 4, Opción 1 libre de IFN
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar
con la combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido administrado una vez al
día (A1)
•
Los pacientes sin cirrosis, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de
12 semanas sin ribavirina (A1)
•
Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, los pacientes con cirrosis compensada, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta
combinación de dosis fija de 12 semanas con ribavirina diaria
en función del peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o >
75 kg, respectivamente) (B1)
•
Los pacientes con cirrosis compensada con contraindicaciones
para el uso de ribavirina o con mala tolerancia a la ribavirina
en el tratamiento deben recibir la combinación de dosis fija de
sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin ribavirina (B1)
•
Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, el tratamiento con la combinación de dosis fija
de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina puede ser prolongado
a 24 semanas en pacientes tratados previamente con cirrosis
compensada y predictores negativos de la respuesta, como un
recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B1)
Genotipo 4, Opción 3 libre de IFN
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar
con una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg/24h)
y simeprevir (150 mg/24h) durante 12 semanas (B2)
•
Sobre los datos con otras combinaciones, se recomienda añadir ribavirina diaria al tratamiento en dosis basada en el peso
(1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente) en pacientes con cirrosis (B2)
•
En los pacientes con cirrosis y contraindicaciones a la uso de
ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B2)
Comentarios: NNo hay datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada
la eficacia antiviral de sofosbuvir y simeprevir contra este
genotipo, es probable que se pueda extrapolar los resultados
del estudio COSMOS en pacientes infectados con el genotipo 1 [11].
Comentarios: El ensayo SYNERGY evaluó la eficacia y la seguridad de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir sin ribavirina en pacientes con infección genotipo 4. Después de
12 semanas de tratamiento, el 95% (20/21) de ellos lograron
216
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•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar
con una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg) y daclatasvir (60 mg) diario durante 12 semanas (B2)
•
Basándonos en datos con otras combinaciones se recomienda la adición diaria con dosis basada en el peso de ribavirina
(1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) en pacientes con cirrosis (B2)
•
En los pacientes con cirrosis con contraindicaciones al uso de
ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B2)
Comentarios: No hay datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada la
eficacia antiviral de sofosbuvir y daclatasvir ante este genotipo in vitro, es probable que los resultados en los pacientes
infectados con el genotipo 1 pueda ser extrapolada.
•
Los pacientes infectados por VHC de genotipo 5 o 6 pueden
ser tratados con la combinación libre de IFN de dosis fija de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido
administrado una vez al día (A1)
•
Los pacientes sin cirrosis, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de
12 semanas sin ribavirina (B1)
•
Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, los pacientes con cirrosis compensada, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta
combinación de dosis fija de 12 semanas con ribavirina diaria
con dosis según peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o
> 75 kg, respectivamente) (B1)
•
Los pacientes con cirrosis compensada con contraindicaciones
para el uso de ribavirina o con mala tolerancia a la ribavirina
en el tratamiento deben recibir la combinación de dosis fija de
sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin ribavirina (B1)
•
Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, el tratamiento con la combinación de dosis fija
de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina puede ser prolongada
a 24 semanas en pacientes tratados previamente con cirrosis
compensada y predictores negativos de la respuesta, como un
recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B1)
Tratamiento de la infección por VHC de genotipo 5 o 6
Las tres opciones de tratamiento para los pacientes infectados con los genotipos del VHC 5 ó 6 son la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la combinación libre de IFN de sofosbuvir y ledipasvir, y la combinación libre
de IFN de sofosbuvir y daclatasvir. En entornos en los que
ninguna de estas opciones está disponible, la combinación
de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable [5].
Genotipo 5 o 6, opción 1
•
Los pacientes infectados por VHC genotipo 5 ó 6 pueden ser
tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina
diaria según el peso (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o
≥75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/24h) durante
12 semanas (B1)
Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. El único paciente con el genotipo 5 y los 6 pacientes con genotipo
6 alcanzaron RVS. No se han presentado datos con este régimen en pacientes pretratados. No se conoce si se necesita
mayor duración del tratamiento en la población más difícil
de tratar.
Comentarios: Ledipasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y
6. No hay datos disponibles con esta combinación para el genotipo 5. La combinación de sofosbuvir y ledipasvir, administrado tras 12 semanas sin ribavirina en pacientes naïve y pacientes
pretratados con el genotipo 6 alcanzó una tasa de RVS del 96%
(24/25) [56].
Genotipo 5 o 6, opción 3
•
Los pacientes infectados por VHC de genotipo 5 ó 6 pueden ser
tratados con una combinación libre de IFN con sofosbuvir (400
mg) y daclatasvir (60 mg) diario durante 12 semanas (B1)
•
Sobre los datos con otras combinaciones, se recomienda la adición de ribavirina diaria con dosis basada en el peso (1.000 o
1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) en
pacientes con cirrosis (B1)
•
En los pacientes con cirrosis con contraindicaciones al uso de
ribavirina, se debe considerar la extensión de la duración del
tratamiento a 24 semanas (B1)
Comentarios: daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y
6. No hay datos disponibles con esta combinación en estos genotipos infrecuentes.
Monitorización del tratamiento
La monitorización del tratamiento incluye seguimiento, eficacia,
seguridad y efectos secundarios.
Monitorización de la eficacia del tratamiento
El seguimiento de la eficacia del tratamiento se basa en mediciones repetidas de los niveles de ARN del VHC. Se debe utilizar
una prueba sensible y precisa con un amplio rango dinámico de
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217
Guías de
Práctica Clínica
Genotipo 5 o 6, opción 2
Genotipo 4, Opción 4 libre de IFN
Guías de Práctica Clínica
Guías de
Práctica Clínica
cuantificación. La misma prueba, idealmente del mismo laboratorio, se debe utilizar en cada paciente para medir el ARN del
VHC en diferentes puntos de tiempo, con el fin de asegurar la
consistencia de los resultados [57-59].
Con el fin de monitorizar la eficacia del tratamiento, las mediciones del nivel de ARN del VHC se deben realizar en puntos
de tiempo específicos. Se deben hacer mediciones para evaluar la
adherencia del paciente al tratamiento. Para algunos regímenes
de tratamiento, los resultados obtenidos a nivel de ARN del VHC
pueden determinar si el tratamiento debe ser abandonado (reglas
de parada) o abreviado (terapia de respuesta guiada). En todos
los casos, la monitorización del nivel de ARN del VHC indica
si el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de RVS al final del
tratamiento y después del tratamiento). Se sabe poco sobre el impacto de la sensibilidad analítica y los límites inferiores de detección o cuantificación de los diferentes ensayos de ARN del VHC
para la evaluación de las reglas de parada y la determinación de
la duración del tratamiento.
Recomendaciones
•
Un ensayo basado en PCR en tiempo real con un límite inferior
de detección de ≤15 UI/ml se debe utilizar para controlar los
niveles de ARN del VHC durante y después de la terapia (A1)
•
En los pacientes tratados con la combinación triple de PegIFN
-α, ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas, el ARN del VHC
debe medirse al inicio del estudio y en las semanas 4, 12 (final
del tratamiento), y 12 o 24 semanas después del final de la terapia (A2)
•
En los pacientes tratados con la combinación triple de PegIFN
-α, ribavirina y simeprevir (12 semanas más 12 o 36 semanas
de PegIFN-α y ribavirina solo), el ARN del VHC debe medirse al
inicio del estudio, en la semana 4, semana 12, semana 24 (final del tratamiento en pacientes naïve y con recaída anterior),
semana 48 (final del tratamiento en respondedores parciales
y nulos anteriores), y 12 o 24 semanas después del final de la
terapia (A2)
•
En los pacientes tratados con un régimen libre de IFN, el ARN
del VHC debe medirse al inicio del estudio, en la semana 2
(evaluación de la adherencia), semana 4, semana 12 o 24 (según el final del tratamiento), y 12 o 24 semanas después del
final de la terapia (A2)
Reglas de parada
Las reglas de parada solo han sido definidas con la combinación
triple de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir.
Recomendaciones
•
Con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir,
el tratamiento debe interrumpirse si el nivel de ARN del VHC es
>25 UI/mL en la semana 4 de tratamiento, semana 12 o semana
24 (A2)
•
Se debe considerar un cambio inmediato a otro régimen que
contenga IFN y AAD o un régimen libre de IFN sin inhibidor de
la proteasa (B1)
•
No hay otras reglas de parada definidas para otros regímenes
de tratamiento (A1)
218
Monitorización de la eficacia del tratamiento
Regímenes con PegIFN-α
Después de la administración de PegIFN-α a menudo aparece
síndrome pseudogripal. Se controla fácilmente con paracetamol y tiende a atenuarse después de 4-6 semanas de terapia.
En cada visita, deben evaluarse los efectos secundarios de los
pacientes, como la fatiga severa, depresión, irritabilidad, trastornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Los niveles de
tiroxina y de hormona estimulante del tiroides (TSH) y deberán ser medidos cada 12 semanas durante el tratamiento [60].
Los efectos secundarios hematológicos de PegIFN-α y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia. Estos parámetros deben ser evaluados en las semanas 1,
2 y 4 de la terapia y en intervalos de 4 a 8 semanas a partir de
entonces.
Regímenes con ribavirina
La anemia leve puede tener lugar en los regímenes libre de IFN
que contienen ribavirina; de hecho, la disminución de la hemoglobina ha sido mayor y más común cuando los AAD se
combinaron con ribavirina que en regímenes sin ribavirina.
Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidales significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Las mujeres en edad fértil y/o sus parejas masculinas deben
usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y
durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Recomendaciones
•
Las mujeres en edad fértil y/o sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento si contiene
ribavirina y durante un periodo de 6 meses después de que el
tratamiento concluya (A1)
Regímenes con AAD
Los nuevos regímenes con AAD son generalmente bien tolerados. La frecuencia de eventos adversos graves o de alto grado
que provocaron la interrupción de los regímenes libres de IFN
son bajas. Sin embargo, los datos de los pacientes con cirrosis
descompensada o en los receptores de trasplante de hígado son
escasos. La eficacia y la toxicidad de los medicamentos concomitantes para las comorbilidades y las posibles interacciones
entre medicamentos deben ser controlados durante el tratamiento.
Simeprevir. Los pacientes que reciben simeprevir pueden experimentar erupciones cutáneas y fotosensibilidad leve a moderada; es necesario medidas de protección y limitar la exposición
al sol. Se puede producir hiperbilirrubinemia indirecta, pero el
incremento en las concentraciones de bilirrubina es menor en
pacientes que no recibieron ribavirina. Los pacientes del este
asiático muestran exposiciones superiores a simeprevir. En los
ensayos clínicos, las mayores exposiciones a simeprevir se han
asociado con una mayor frecuencia de reacciones adversas, incluyendo erupción cutánea y fotosensibilidad.
En el ensayo COSMOS [11], las reacciones adversas más co-
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendaciones
•
Se debe evaluar en cada visita los efectos secundarios clínicos
en los pacientes que reciban PegIFN-α y ribavirina, mientras
que los efectos secundarios hematológicos deben ser evaluados en las semanas 2 y 4 de la terapia y a intervalos de 4 a 8
semanas a partir de entonces (A1)
•
La función renal debe ser controlada regularmente en pacientes que reciben sofosbuvir (B1)
•
Con simeprevir pueden aparecer erupciones y elevaciones de
bilirrubina indirecta sin elevaciones de ALT (A1)
•
Aumentos de bilirrubina indirecta rara vez se observan con la
combinación de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir (A1)
•
No se requiere ajuste de dosis de simeprevir, sofosbuvir y ledispavir o daclatasvir en pacientes con insuficiencia renal leve,
moderada o grave. La dosis apropiada de sofosbuvir para los
pacientes con FGe <30 ml/min/1,73 m2 aún no se ha establecido (B2)
•
No es necesario el ajuste de la dosis de sofosbuvir más ledipasvir o daclatasvir es necesaria para los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh C) impairment (B2)
•
Se ha observado exposiciones mayores con la combinación de
paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir
en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que su
seguridad en este grupo necesita más estudios (B2)
Guías de
Práctica Clínica
munes (>10%) reportadas durante 12 semanas de tratamiento
con simeprevir en combinación con sofosbuvir sin ribavirina
fueron fatiga (25%), cefalea (21%), náuseas (21%), insomnio
(14%) y prurito (11%). Erupción y fotosensibilidad fueron reportados en 11% y el 7% de los sujetos, respectivamente. Durante las 24 semanas de tratamiento con simeprevir en combinación con sofosbuvir, se notificaron con frecuencia mareos
(16%) y diarrea (16%).
La seguridad y la eficacia de simeprevir no se ha estudiado en
pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal severa
o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min), incluyendo los pacientes que requieren
diálisis
Daclatasvir. El perfil de seguridad global de daclatasvir, ya sea
en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina o en combinación con PegIFN-α y ribavirina, sugiere que las reacciones
adversas más comunes relacionados con este fármaco son fatiga, dolor de cabeza y náuseas.
Sofosbuvir y ledipasvir. La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento de forma permanente debido a eventos
adversos durante el tratamiento fue del 0%, <1%, y el 1% de los
pacientes que recibieron sofosbuvir y ledipasvir durante 8, 12 y
24 semanas, respectivamente; y <1%, 0% y 2% para los pacientes que recibieron sofosbuvir y ledipasvir en combinación con
ribavirina durante 8, 12, y 24 semanas, respectivamente.
En los ensayos clínicos, fatiga y dolor de cabeza fueron más
frecuentes en los pacientes tratados con sofosbuvir y ledipasvir que en los tratados con placebo. Cuando sofosbuvir y ledipasvir se administraron con ribavirina, las reacciones adversas
más frecuentes fueron consistentes con el perfil conocido de
seguridad de la ribavirina. La función renal debe ser controlada
regularmente en pacientes que reciben sofosbuvir.
Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. Basado en un análisis de seguridad integrado los eventos
adversos más comunes encontrados en los ensayos clínicos con
esta combinación fueron prurito, fatiga, náuseas, astenia e insomnio. Se consideraron los efectos secundarios más frecuentes
relacionados con ribavirina, pero el prurito se consideró relacionada con los 3 AAD. Ocurrieron efectos adversos graves en
<2,5% de los casos. La discontinuidad debido a efectos adversos
ocurrió en 1-2% por estudio. Las reducciones de hemoglobina
fueron consistentes con la hemólisis inducida por la ribavirina,
y en gran parte se resolvieron en la semana 4 post-tratamiento.
La bajada de hemoglobina puede requerir reducción de la dosis
de ribavirina. La elevación de ALT sérica asintomática generalmente ocurrió dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento, pero todas se resolvieron sin intervención y continuando el
tratamiento con los AAD, ninguno de los cuales es sincrónico
con elevaciones de bilirrubina. Los aumentos transitorios de la
bilirrubina indirecta en suero se observaron en los pacientes
que recibieron ribavirina, en relación con la inhibición de los
transportadores de bilirrubina OATP1B1 y OATP1B3 por paritaprevir y la hemólisis asociada. Se observó una mayor frecuencia de aumento de bilirrubina total en pacientes con cirrosis.
Medicación concomitante con estrógenos se asoció con un mayor riesgo de elevaciones de ALT.
Monitorización de interacciones fármaco-fármaco
Es importante revisar todos los medicamentos que toma el paciente, incluyendo sobre los medicamentos de venta libre y las
drogas recreativas. Además, se debe preguntar lo siguiente: (i)
¿todos los medicamentos administrados conjuntamente son
necesarios durante el período de tratamiento del VHC (podría
ser posible detener un medicamento, como una estatina, por
un período de 8 a 12 semanas)? (ii) Si no, ¿hay una alternativa
en la misma clase terapéutica sin una interacción medicamentosa? Por último, (iii) ¿una interacción medicamentosa puede
ser manejada con un cambio de la dosis o monitorización del
paciente? Para interacciones farmacológicas específicas y ajustes de la dosis, ver arriba.
Recomendaciones
•
La eficacia y la toxicidad de los fármacos concomitantes de
comorbilidades y potenciales interacciones farmacológicas
deben ser monitorizadas durante el tratamiento (A1)
•
Cuando sea posible, una medicación concomitante debe pararse durante la duración del tratamiento contra el VHC o debe
cambiarse a un medicamento alternativo con menos interacción potencial (B1)
Reducciones de dosis
La dosis de PegIFN debe reducirse en caso de efectos secundarios graves, como los síntomas clínicos de depresión severa,
y si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 750/
mm3 o el recuento de plaquetas cae por debajo de 50.000/mm3.
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Guías de Práctica Clínica
Guías de
Práctica Clínica
Cuando se utiliza PegIFN-α2a, la dosis se puede reducir de 180
μg/semana a 135 μg/semana, y luego a 90 μg/semana. Cuando
se utiliza PegIFN-α2b, la dosis se puede reducir de 1,5 μg/kg/
semana a 1,0 μg/kg/semana y luego a 0,5 μg/kg/semana. PegIFN-α debe interrumpirse en caso de depresión marcada, si el
recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm3 o
el recuento de plaquetas cae por debajo de 25.000/mm3. Si el
recuento de neutrófilos o plaquetas aumentan de esos valores
nadir, el tratamiento puede ser reiniciado, pero a una dosis reducida. Las interrupciones del tratamiento con IFN deben ser
lo más breves posibles. Cambiar a opciones libres de IFN deben
ser consideradas en los pacientes que detener la administración
de IFN.
Si se produce anemia significativa (hemoglobina <10 g/dL),
la dosis de ribavirina se debe ajustar a la baja, bajando la dosis
con una cadencia de 200 mg. Una reducción más rápida de la
dosis puede ser necesaria para los pacientes con rápida disminución de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina basal
era baja. La administración de ribavirina se debe suspender si
el nivel de hemoglobina cae por debajo de 8,5 g/dL [60-68].
El tratamiento debe ser detenido de inmediato en caso de una
hepatitis fulminante (niveles de ALT 10 veces superior a la normalidad, si no está ya presente en el momento del tratamiento
inicial) o si se produce una infección bacteriana grave, independientemente del recuento de neutrófilos. Cualquier síntoma
visual debe ser evaluados y se debe realizar examen de fondo de
ojo durante el tratamiento.
No se recomienda ajustes de dosis para sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir-ledipasvir o paritaprevir potenciado
por ritonavir/ombitasvir/dasabuvir. El tratamiento se debe parar en caso de eventos adversos graves, como sepsis en pacientes con cirrosis descompensada. Los efectos sobre la eficacia y
el número de días permitidos para pausar el tratamiento y la
duración de la repetición del tratamiento en los pacientes en los
que se reinicie después de la interrupción del tratamiento libre
de IFN son desconocidos.
Medidas para mejorar la adherencia al tratamiento
La adhesión completa a todos los fármacos se asocia con altas
tasas de RVS. En contraste, la exposición a la terapia subóptima se asocia con rebrote virológico o recaída después del tratamiento y la aparición de variantes asociadas a la resistencia,
especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Se deben
implementar medidas sencillas para mejorar la adherencia al
tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento antiviral, los pacientes deben
ser instruidos acerca de los horarios diarios de medicación y
los efectos secundarios posibles (tanto de IFN y regímenes que
contienen ribavirina como de los libres de IFN) a esperar durante el tratamiento. Los pacientes también deben ser instruidos acerca de las medidas preventivas y terapéuticas para minimizar los efectos secundarios que se esperan del tratamiento,
por ejemplo mediante el uso de antipiréticos, analgésicos, o
antidepresivos si reciben IFN. Se deben programar visitas de
seguimiento regulares para monitorizar el progreso del tratamiento y la gestión de los efectos secundarios. Se deben instituir protocolos de recuperación de las visitas perdidas de los
pacientes.
220
El elemento clave para aumentar la adherencia es el acceso al
equipo multidisciplinar, que generalmente incluye evaluación y
monitorización clínica por especialistas clínicos y enfermería,
servicios de virología, alcohol y drogas, servicio de infección
por VIH, soporte psiquiátrico en algunos casos, farmacia, trabajo social y otros servicios de soporte (incluido soporte por
pares, si disponible).
Las medidas para aumentar la adherencia son interdisciplinarias. Incluyen educación en VHC y servicios de monitorización, y particularmente la ayuda de una enfermera especialista
[69, 70]. Para pacientes extranjeros, el lenguaje y las dificultades
de comprensión deben abordarse antes del inicio de la terapia.
El consumo de alcohol tiene un impacto en la adherencia al
tratamiento [71]. Los pacientes deben ser advertidos de abandonar o reducir el consumo de alcohol antes de comenzar el
tratamiento. El tratamiento para los pacientes que no pueden
abstenerse del consumo de alcohol debe ser adaptado individualmente, centrándose en su capacidad de adherirse a la medicación y acudir a las citas. Los pacientes con hepatitis C con
consumo de alcohol continuo durante el tratamiento pueden
beneficiarse del apoyo adicional durante la terapia antiviral [7174]. Los farmacéuticos deben asesorar sobre las posibles interacciones entre medicamentos.
Recomendaciones
•
El tratamiento del VHC debe ser entregado dentro de un equipo multidisciplinario, con experiencia en la evaluación y el tratamiento del VHC (A1)
•
Se debe aconsejar a los pacientes infectados por el VHC sobre
la importancia de la adherencia para lograr una RVS (A1)
•
En los pacientes con dificultades socioeconómicas y en inmigrantes, los servicios de asistencia social deberían ser un componente del manejo clínico del VHC (B2)
•
En las personas con consumo activo de drogas por vía parenteral, el acceso a los programas de reducción de daño es obligatorio (A1)
•
Apoyo basado en pares debe ser evaluado como un medio
para mejorar el manejo clínico del VHC (B2)
•
Se deben aconsejar a los pacientes que se abstengan de alcohol durante la terapia antiviral. Los pacientes con consumo de
alcohol continuo durante el tratamiento deben recibir apoyo
adicional durante la terapia antiviral (A1)
•
El tratamiento del VHC puede ser considerado también para
los pacientes con consumo activo de droga por vía parenteral,
siempre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y están
dispuestos a mantener visitas regulares. Además, se debe tener
en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas que involucran los fármacos prescritos y no prescritos (A1)
Seguimiento post tratamiento en pacientes que alcanzan RVS
Los pacientes no cirróticos que logran una RVS deben reexaminar el ARN del VHC a las 48 semanas después del tratamiento.
Si el ARN del VCH sigue indetectable, la infección puede ser
considerada como definitivamente curada y el ARN del VHC
no tiene que ser analizado más veces. Como se puede producir
hipotiroidismo después de suspender el tratamiento con IFN,
se debe evaluar la tiroxina y TSH 1 y 2 años después del tratamiento si el paciente ha recibido IFN. Los pacientes con cofac-
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JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendaciones
•
Los pacientes no cirróticos con RVS deben ser reexaminados
para ALT y ARN del VHC a las 48 semanas después del tratamiento, y luego dar de alta si la ALT es normal y el ARN del VHC
es negativo (B1)
•
Los pacientes cirróticos, y probablemente también los pacientes con fibrosis avanzada (F3), con RVS deben ser sometidos a
vigilancia de CHC cada 6 meses por medio de ultrasonidos (B1)
•
Las guidelines para la gestión de la hipertensión portal y varices deben aplicarse, aunque el sangrado por varices rara vez se
ve en los pacientes de bajo riesgo después de la consecución
de la RVS (a menos que las causas adicionales de daño hepático actual estén presentes y persistan) (A2)
•
Los pacientes con uso actual de drogas no deben ser excluidos
del tratamiento del VHC por la percepción del riesgo de reinfección (B1)
•
Se debe explicar el riesgo de reinfección a las personas físicas
en continuo comportamiento de riesgo, para modificar positivamente dichas conductas (B1)
•
Después de alcanzar la RVS, el seguimiento de la reinfección
por VHC mediante la evaluación anual de ARN del VHC debería
realizarse en personas que se inyectan drogas y hombres que
tienen sexo con hombres con comportamiento de riesgo (B2)
Retratamiento en respondedores con respuesta virológica no
sostenida
Retratamiento de pacientes con fallo después de una doble combinación de PegIFN-α y ribavirina
Varios estudios indican que los pacientes que no lograron una
RVS después del tratamiento con PegIFN-α y ribavirina solos
no responden de manera diferente a regímenes libres de IFN
que pacientes naïve. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados de nuevo con un régimen libre de IFN de acuerdo con las
recomendaciones anteriores (Tablas 5 y 6).
Retratamiento de pacientes con genotipo 1 con fallo después de
una triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o
boceprevir (Tabla 7)
Los regímenes de tratamiento libres de IFN han sido probados en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC que no
lograron una RVS después del tratamiento con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir. La
experiencia de la repetición del tratamiento de estos pacientes
con la combinación de sofosbuvir y simeprevir, con o sin ribavirina durante 12 semanas se limita a cohortes observacionales
de vida real. En el estudio de cohortes TARGET 2.0, el fracaso
previo de terapia triple de combinación triple fue un predictor
negativo significativo de RVS4 [13]. El papel de la presencia,
en el momento del retratamiento, de variantes de resistencia de
inhibidores de la proteasa es desconocida. En el estudio de vida
real TRIO Network [28], la tasa de RVS12 con sofosbuvir y simeprevir fue del 82% (27/33) en los pacientes con fallo a la triple terapia de combinación, no siendo diferente de los pacientes
que con fallo a PegIFN-α y ribavirina solo (80% [60/80]). Con
el retratamiento con la combinación de PegIFN-α, ribavirina y
sofosbuvir de estos pacientes se alcanzan tasas de RVS de 73%
(29/40) y 67% (24/36), respectivamente [28].
En los pacientes no cirróticos con fallo a la triple terapia de
combinación, en 24 semanas con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir alcanzaron tasas de RVS del 95% (19/21) y el
100% (21/21) sin y con ribavirina, respectivamente [14]. En el
ensayo ION-2, las tasas de RVS en pacientes sin cirrosis retratatados con sofosbuvir y ledipasvir durante 12 semanas, con o
sin ribavirina, fueron del 96% (50/52) y 100% (50/51), respectivamente; y fueron 97% (35/36) y 100% (38/38) después de 24
semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente
[35]. Es de destacar que en el ensayo ION-2, las tasas de RVS en
pacientes cirróticos retratados con sofosbuvir y ledipasvir durante 12 semanas, sin o con ribavirina, fueron del 86% (12/14)
y 85% (11/13), respectivamente; las tasas de RVS se incrementaron a 100% (14/14) y 100% (13/13) después de 24 semanas de
terapia sin y con ribavirina, respectivamente [35]. En el estudio
SIRIUS, las tasas de RVS con sofosbuvir más ledipasvir, para 12
semanas con ribavirina o 24 semanas sin ribavirina, fueron de
96% (74/77) y 97% (75/77), respectivamente [39].
Retratamiento de pacientes que con fallo a un régimen con uno
o más AAD de segunda generación (Tabla 7)
Sofosbuvir tiene una alta barrera para la resistencia. Las variantes del VHC resistentes clínicamente significativas se han reportado excepcionalmente con sofosbuvir, y desaparecieron rápidamente después de la cesación del tratamiento. Por lo tanto,
las estrategias de retratamiento deben incluir sofosbuvir. Por el
contrario, los pacientes expuestos a un inhibidor de la proteasa
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
221
Guías de
Práctica Clínica
tores preexistentes para la enfermedad hepática (en particular,
los antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2)
deben ser sometidos periódicamente a una evaluación clínica
exhaustiva, según sea necesario.
Los pacientes cirróticos que logran una RVS deben permanecer bajo vigilancia de CHC cada 6 meses mediante ecografía y de varices esofágicas mediante endoscopia si las varices
estuvieron presentes en la endoscopia pretratamiento (aunque
el primer sangrado por varices rara vez se observa después de
RVS). La presencia de cofactores para enfermedad hepática, tales como antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo
2, puede determinar si son necesarias evaluaciones adicionales.
La duración exacta de la vigilancia de CHC en pacientes con
fibrosis avanzada o cirrosis que logran una RVS es desconocido
en el estado actual de conocimientos, pero es probablemente
indefinida. De hecho, en los estudios de seguimiento a largo
plazo después de RVS mostraron que, si bien se reduce significativamente en comparación con los pacientes no tratados o
pacientes que no lograron la RVS, el riesgo de desarrollar CHC
permanece en pacientes con cirrosis que eliminan el VHC [2,3].
El nivel de riesgo se determinará en estudios prospectivos.
Sigue existiendo cierta preocupación de que la reinfección
debido al comportamiento de riesgo recurrente o persistente
pueda negar el beneficio potencial del tratamiento. Las tasas de
reinfección después del éxito del tratamiento del VHC entre los
pacientes de alto riesgo, como las personas que se inyectan drogas o los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres,
son bajos, con estimaciones de riesgo de 1,5% por año [75-79].
Sin embargo, la facilidad de la terapia libre de IFN puede aumentar la probabilidad de reinfección. Con el fin de maximizar
el beneficio de la terapia, y los riesgos de reinfección hay que
destacar a los pacientes en situación de riesgo, y reforzar positivamente las modificaciones de tratamiento.
Guías de
Práctica Clínica
Guías de Práctica Clínica
(simeprevir,
paritaprevir), un inhibidor de NS5A (daclatasvir, ledipasvir,
ombitasvir) o un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del
VHC (dasabuvir) que no logran alcanzar la RVS seleccionan
virus con sustituciones de aminoácidos en la proteasa NS3,
NS5A y las regiones de la polimerasa, respectivamente, que
confieren resistencia a los medicamentos. Los virus resistentes
a los inhibidores de la proteasa y, probablemente también, pero
más lentamente, los virus resistentes a los inhibidores de la polimerasa no nucleósidos disminuyen progresivamente en proporción hasta llegar a ser indetectables mediante medidas de
la secuenciación de la población (análisis de secuencia directa)
en unos pocos meses hasta 2 años después la interrupción del
tratamiento. En contraste, los virus resistentes a los inhibidores
de NS5A están mas adaptados y permanecen como dominantes durante muchos años, tal vez para siempre, después de que
hayan sido seleccionadas por un régimen que incluye un inhibidor de NS5A [80-86].
Actualmente, no hay datos que apoyen firmemente las recomendaciones de retratamiento, que deben basarse en pruebas
indirectas (genotipo del VHC, perfiles de resistencia conocidos de los fármacos administrados, número de medicamentos
utilizados, uso de ribavirina, duración del tratamiento). No se
conoce si la evaluación de la secuencia de los genes diana del
VHC (pruebas de resistencia VHC) antes de la repetición del
tratamiento es útil para tomar una decisión, así como qué decisión terapéutica debe hacerse sobre la base de este resultado.
Intuitivamente, los pacientes que fallaron en un régimen que
contiene AAD deben ser tratados de nuevo con una combinación libre de IFN incluyendo un fármaco con una alta barrera a
la resistencia (en la actualidad, sofosbuvir), más uno o dos otros
medicamentos, a ser posible sin resistencia cruzada con los
medicamentos ya utilizados. Basándose en los resultados poblaciones de pacientes difíciles de curar, el retratamiento debe
realizarse durante 12 semanas con ribavirina, o extenderse a
24 semanas con o sin ribavirina (no existen datos disponibles
comparando estos enfoques).
Los pacientes con fallo a sofosbuvir solo o sofosbuvir más ribavirina o sofosbuvir más PegIFN-α y ribavirina pueden ser
retratados con una combinación de sofosbuvir más simeprevir
(genotipo 1 o 4), sofosbuvir más daclatasvir (todos los genotipos) o sofosbuvir más ledipasvir (genotipos 1, 4, 5 o 6), con
paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir
(genotipo 1), o con paritaprevir potenciado por ritonavir y ombitasvir (genotipo tipo 4). En un estudio, el retratamiento con
12 semanas de sofosbuvir más ledipasvir con ribavirina pro-
Tabla 7: Recomendaciones de tratamiento para el retratamiento de los pacientes monoinfectados con VHC, coinfectados por VIH/VHC o con hepatitis C
crónica que no lograron una RVS con terapia antiviral con uno o varios AAD (s) RBV: ribavirina
Tratamiento fallado
Genotipo
Sofosbuvir y ledipasvir
Paritaprevir potenciado por ritonavir,
ombitasvir y dasabuvir
Paritaprevir potenciado por ritonavir, y
ombitasvir
Sofosbuvir y simeprevir
Sofosbuvir y daclatasvir
PegIFN-α, RBV y telaprevir o boceprevir
Genótipo 1
12 12 sem con RBVс
RBV
No
No
No
12 sem con RBV
Genótipo 1
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipo 2 ou 3
No
No
No
No
12 semanas con RBV o
24 semanas con RBV
si F3 o cirrosis
Genótipo 4
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipo 5 ou 6
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipos 1 ou 4
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipo 1
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
Genótipo 2 ou 3
No
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipo 4
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
Genótipo 5 ou 6
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genótipos 1 ou 4
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Sofosbuvir solo, en
combinación con RBV
o en combinación con
PegIFN-α y RBV
PegIFN-α, RBV y simeprevir
PegIFN-α, RBV y daclatasvir
Sofosbuvir y simeprevir
(continua na página seguinte)
222
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Genotipo
Sofosbuvir y ledipasvir
Paritaprevir potenciado por ritonavir,
ombitasvir y dasabuvir
Paritaprevir potenciado por ritonavir, y
ombitasvir
Sofosbuvir y simeprevir
Sofosbuvir y daclatasvir
Genotipo 1
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
Genotipo 2 o 3
No
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Genotipo 4
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
Genotipo 5 o 6
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Paritaprevir potenciado
por ritonavir, ombitasvir
y dasabuvir
Genotipo 1
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Paritaprevir potenciado por ritonavir y
ombitasvir
Genotipo 4
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
No
No
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
12 sem con RBV o 24
sem con RBV si F3 o
cirrosis
Tratamiento fallado
Sofosbuvir y daclatasvir
o Sofosbuvir y ledipasvir
Actualmente, hay pocos datos para apoyar firmemente las recomendaciones de retratamiento, que se basan en pruebas indirectas y consideran el genotipo de
VHC, los perfiles de resistencia conocidos de los fármacos administrados previamente, el número de medicamentos que se utilizan, el uso de ribavirina, la
duración del tratamiento. Por lo tanto, estas recomendaciones están sujetas a cambios cuando se disponga de más datos.
dujo RVS en el 98% (50/51) de los pacientes con genotipo 1
que no experimentaron fallo tratamiento previo con sofosbuvir
más placebo, o sofosbuvir más ribavirina o sofosbuvir más PegIFN-α y ribavirina [87].
Los pacientes con genotipo 1 y 4 que tuvieron fallo en un régimen que combinara PegIFN-α, ribavirina y simeprevir deben
retratarse con una combinación de sofosbuvir con daclatasvir o
ledipasvir. Los pacientes que fallaron en un régimen que combina PegIFN-α, ribavirina y daclatasvir deben retratarse con
una combinación de sofosbuvir y simeprevir (genotipo 1 y 4).
Los pacientes infectados con el genotipo 1 o 4 que fallaron en
un régimen que contienen sofosbuvir y simeprevir deben retratarse con una combinación de sofosbuvir con daclatasvir o
ledipasvir, mientras que los pacientes que fallaron a un régimen que contiene sofosbuvir y daclatasvir o ledipasvir deben
ser retratados con una combinación de sofosbuvir y simeprevir
(genotipo 1 y 4). La estrategia de retratamiento no está clara
para los pacientes infectados con los genotipos 2, 3, 5 o 6 que
experimentaron fallo en un régimen con sofosbuvir y daclatasvir o ledipasvir; se puede proponer retratamiento con la misma
opción, añadiendo ribavirina y/o la aumentando la duración
del tratamiento a 24 semanas.
Los pacientes que fallaron a la triple combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir deben
retratarse con un régimen basado en sofosbuvir. El valor y la
seguridad de las estrategias de retratamiento que combinan tres
medicamentos, incluyendo sofosbuvir, un inhibidor de la proteasa y un inhibidor NS5A, es desconocida.
Los pacientes sin una necesidad urgente de tratamiento pueden
esperar hasta que estén disponibles más datos y/u opciones terapéuticas alternativas.
Tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grave
Los pacientes con cirrosis descompensada sin indicación de
trasplante hepático
El objetivo principal de la terapia anti-VHC en pacientes con
cirrosis descompensada fuera de la lista de espera de trasplante es lograr la mejora de la función hepática y la supervivencia. Un régimen de 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina
está siendo evaluado en pacientes con cirrosis e hipertensión
portal [88]. Los resultados preliminares demostraron excelentes respuestas de tratamiento y ligeras mejoras en las pruebas
de función hepática. Los beneficios clínicos a largo plazo,y el
efecto de este tratamiento sobre la presión portal no han sido
reportados.
Un estudio evaluó la seguridad y la eficacia de la combinación
de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas en pacientes con cirrosis descompensada
(Child-Pugh hasta 12) infectados por el genotipo 1 o 4 del
VHC [89]. Las tasas de RVS fueron del 87% (45/52) y 89%
(42/47) después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente; el tratamiento fue igualmente eficaz en pacientes con
cirrosis Child-Pugh B y Child-Pugh C. Hubo un claro efecto
de la eliminación del virus en la función hepática, con mejoras significativas en bilirrubina, los valores de albúmina y de
INR y, como consecuencia, en las puntuaciones de MELD y
Child-Pugh. Las mejoras de de función hepática se reportaron 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. En
consecuencia, será importante evaluar el beneficio de la eliminación del VHC en la función hepática y la supervivencia posterior en momentos posteriores. Estos resultados preliminares
sugieren que los pacientes con cirrosis descompensada se pueden beneficiar de este régimen de tratamiento. La indicación
de tratamiento debe tener en cuenta la presencia de comorbilidades que pueden influir en la supervivencia. Los datos en
pacientes con enfermedad hepática más avanzada (Child-Pugh>12) son limitados.
Recomendaciones
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
223
Guías de
Práctica Clínica
Tabela 7 (continuação)
Guías de Práctica Clínica
Recomendaciones
•
Doentes que falharam após tratamento com combinação de
pegIFN-α e ribavirina devem ser retratados como doentes naïves ao tratamento, de acordo com as recomendações acima
por genótipo do VHC (A1)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 que falharam num
esquema de uma combinação de sofosbuvir e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com
daclatasvir ou ledipasvir (B2)
•
Doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que falharam
após um esquema de combinação tripla de pegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir devem ser retratados com uma
combinação sem IFN de sofosbuvir e ledipasvir ou sofosbuvir e
daclatasvir, com ribavirina durante 12 semanas (A1)
•
•
As recomendações para retratamento após insucesso de esquema anti-VHC com base em AAD de segunda geração são
baseadas em evidências indiretas e sujeitos a alterações quando estiverem disponíveis mais dados (A1)
Doentes que falharam num esquema de uma combinação de
sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir devem ser
retratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir
(genótipo 1 e 4). Os doentes infetados com outros genótipos
devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de sofosbuvir
e ledipasvir (genótipos 5 e 6) por 24 semanas (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 que falharam na combinação tripla de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir devem ser retratados com um esquema
baseado em sofosbuvir, por exemplo sofosbuvir e simeprevir,
sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 4, que falharam na combinação dupla de paritaprevir e ombitasvir reforçados com
ritonavir devem ser retratados com um esquema baseado em
sofosbuvir, por exemplo, sofosbuvir e simeprevir, sofosbuvir e
daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2)
•
Alternativamente, os doentes sem necessidade urgente de tratamento podem esperar até que mais dados e/ou opções terapêuticas alternativas estejam disponíveis (A1)
•
A eficácia e segurança de um esquema de combinação tripla
incluindo sofosbuvir, um inibidor da protéase NS3 e um inibidor da protease NS5A em doentes que falharam num esquema
com AAD são desconhecidas (B2)
•
A utilidade do teste de resistência do VHC (ou seja, a determinação da sequência da região alvo AAD) antes do retratamento
em doentes que falharam em qualquer um dos esquemas de
tratamento com AAD é desconhecida (B2)
Guías de
Práctica Clínica
•
•
Os doentes que falharam num esquema com AAD de segunda
fase, com ou sem PegIFN-α, com ou sem ribavirina, devem ser
retratados com um esquema sem IFN durante 12 semanas com
ribavirina baseada no peso. Pode equacionar-se prolongar o
tratamento por 24 semanas com ribavirina, especialmente em
doentes com doença hepática avançada, incluindo fibrose extensa (F3) e cirrose (F4) (B2)
Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado individualmente ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais
PegIFN-α e ribavirina podem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir mais simeprevir (genótipo 1 ou 4), sofosbuvir
mais daclatasvir (todos os genótipos) ou sofosbuvir mais ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com paritaprevir, ombitasvir
e dasabuvir reforçados com ritonavir (genótipo 1), ou com paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir (genótipo 4) (B2)
•
Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 do VHC que falharam num esquema combinando PegIFN-α, ribavirina e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir (B2)
•
Os doentes que falharam num esquema de combinação de PegIFN-α, ribavirina e daclatasvir devem ser retratados com uma
combinação de sofosbuvir e simeprevir (se estiverem infetados
com o genótipo 1 ou 4). Os doentes infetados com outros genótipos devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir
e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de
sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 5 e 6) (B2)
•
Los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C,
hasta 12 puntos) fuera de la lista de espera para trasplante de
hígado y sin comorbilidades concomitantes que podrían afectar a su supervivencia podrían ser tratados con la combinación
de sofosbuvir y ribavirina durante 16-20 semanas (genotipo 2),
la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir (genotipos 1, 4, 5 y 6), o la combinación de sofosbuvir y daclatasvir (todos los genotipos), con ribavirina en función del peso, durante
12 semanas (B1)
•
Los pacientes con cirrosis descompensada con contraindicaciones para el uso de ribavirina o con mala tolerancia a la
ribavirina en el tratamiento deben recibir la combinación de
dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir (genotipos 1, 4, 5 o 6), o la
combinación de sofosbuvir y daclatasvir (todos los genotipos)
durante 24 semanas sin ribavirina (B1)
Pacientes con CHC sin indicación de trasplante hepático
El VHC es la principal causa de CHC en todo el mundo y la
morbilidad y la mortalidad por CHC asociado a VHC va en
aumento, sobre todo en regiones con renta elevada. El CHC
224
se produce en una tasa anual de 1 a 7% en los pacientes con
cirrosis. El riesgo está relacionado, entre otros factores, con la
gravedad de la fibrosis. La RVS ha mostrado una asociación
con una reducción en la mortalidad por todas las causas, la
mortalidad por causa hepática y una reducción en el riesgo de
CHC. Varios metaanálisis han examinado la relación entre alcanzar la RVS y la reducción en el riesgo de CHC, lo que sugiere que la RVS se asocia con una reducción en el CHC [90,91].
Sin embargo, la mayoría de estos estudios son observacionales
y retrospectivos y se basan en la RVS lograda con tratamientos
a base de IFN.
Como IFN ha demostrado que mejora los resultados después de la ablación o resección del CHC, es posible que las
altas tasas de RVS alcanzadas con nuevos regímenes libres de
IFN reduzcan el riesgo de recurrencia después de la resección
o ablación del CHC [92]. Si la incidencia de CHC recurrente
puede ser reducida a través de esta estrategia, tasas más altas de
resección o ablación más una RVS con el tratamiento antiviral,
posiblemente, podrían reducir la consiguiente necesidad de
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendaciones
•
Aunque se desconoce el beneficio a largo plazo de la terapia
antiviral para reducir el riesgo de CHC en pacientes sometidos
a resección o ablación por CHC asociado a VHC, estos pacientes con frecuencia tienen fibrosis avanzada y deben recibir
tratamiento antiviral adecuado para su enfermedad hepática,
siguiendo las pautas anteriores (B2)
Pacientes con indicación de trasplante hepático
El trasplante hepático es el tratamiento de elección para los
pacientes con enfermedad hepática terminal. Sin embargo,
la recurrencia de hepatitis C debido a la infección del injerto
después del trasplante es universal en ausencia de prevención
[93], y la vida del injerto se reduce en pacientes con hepatitis
C recurrente.
El tratamiento de la infección por VHC en pacientes en
espera de un trasplante de hígado tiene dos objetivos complementarios: la prevención de la infección del injerto después
del trasplante de hígado (en todos los casos) y la mejora de
la función hepática antes del trasplante (en pacientes con enfermedad hepática compensada descomposición). Se podría
argumentar que como el tratamiento de la infección por VHC
se puede realizar en la gran mayoría de los pacientes después
del trasplante, no hay necesidad de tratar la infección por el
VHC antes del trasplante, especialmente debido a que la duración de la terapia antiviral no se puede predecir en un paciente en la lista de espera. Sin embargo, la prevención de la
infección del injerto hepático facilita considerablemente la
gestión post-trasplante. Además, la mejora de la función hepática implica la exclusión de la lista de algunos pacientes [94],
una estrategia adecuada en el contexto actual de escasez de
órganos [89]. Además, teóricamente el riesgo de recurrencia
del CHC podría reducirse por la terapia antiviral después de
la resección; por lo tanto, posiblemente se les podría ofrecer la
resección a más pacientes,
En un estudio recientemente publicado [95], 61 pacientes
infectados por los genotipos 1 o 4 con cirrosis Child-Pugh A
fueron tratados con sofosbuvir y ribavirina hasta 48 semanas
antes del trasplante; 46 de ellos fueron trasplantados. La eficacia poblacional por protocolo consistió en 43 pacientes con
un nivel de ARN del VHC<25 UI/ml en el momento del trasplante. Entre ellos, 30 (70%) tenían RVS12 post-trasplante, es
decir, sin recurrencia de la infección. La duración del ARN
del VHC indetectable pretrasplante fue el mejor predictor de
la respuesta (ARN VHC indetectable durante más de 30 días
continuos). Esta prueba de concepto demostró que un régimen
libre de IFN administrado varias semanas antes del trasplante
prevenía la infección del injerto VHC en la mayoría de los pacientes tratados. En los pacientes infectados con el genotipo 2,
la combinación de sofosbuvir y ribavirina es el tratamiento de
elección, con muy altas tasas de RVS. Para otros genotipos, esta
combinación debe administrarse hasta el trasplante de hígado
sólo si no hay otra opción de tratamiento disponible.
El tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir durante
12 semanas es aceptable en pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) en espera de un trasplante de hígado si las
combinaciones libres de IFN no están disponibles, basándose
en un estudio realizado en 164 pacientes infectados con genotipo 1, la mitad pretratados y un tercio con cirrosis, que alcanzaron RVS4 en el 85% de los casos [13].
La combinación de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas se evaluó en el genotipo 1 y 4 en
pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) o descompensada (Child-Pugh B y C, hasta 12 puntos) [89]. En los pacientes Child-Pugh A, los datos de este y otros estudios mostraron tasas de RVS12 por encima del 95%, tanto en individuos
naïve como pretratados, independientemente de la duración
del tratamiento. En los pacientes con cirrosis descompensada,
los análisis preliminares mostraron tasas de RVS12 de 88%
(50/57) y 88% (37/42) en pacientes Child-Pugh B y C, respectivamente, independientemente de la duración del tratamiento [89]. En la semana 4 post-tratamiento, las puntuaciones
MELD habían mejorado de 1 a 8 puntos en 64% (34/53) de los
pacientes Child-Pugh B y en el 70% (28/40) de los pacientes
Child-Pugh C. Las puntuaciones de Child-Pugh mejoraron de
1 a 3 puntos en aproximadamente dos tercios de los pacientes. El perfil de seguridad de esta combinación fue bueno y los
eventos adversos más graves, incluso la muerte, no estaban
relacionados con los fármacos del estudio. Aunque el estudio
no fue específicamente diseñado para evaluar el impacto de la
terapia antiviral en pacientes en espera de trasplante hepático,
los datos apoyan el uso de esta combinación en pacientes con
cirrosis compensada y descompensada en lista de espera.
Los datos sobre la eficacia y la seguridad de la combinación
de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir con ribavirina en pacientes cirróticos compensados infectados con genotipo 1 han sido publicados [45]. Los pacientes
con cirrosis compensada en espera de un trasplante de hígado
suelen tener enfermedad hepática más avanzada e hipertensión portal que los incluidos en este estudio; sin embargo, se
incluyeron pacientes con niveles bajos de albúmina (<35 g/dl,
43 pacientes) y recuentos bajos de plaquetas (<100.000 células/
mL, 78 pacientes). En los pacientes con un recuento de plaquetas <100.000 células/mL, las tasas de RVS12 fueron de 89%
y 97% en los brazos de 12 y 24 semanas de duración del tratamiento, respectivamente. Las tasas de RVS en pacientes con
un nivel de albúmina <35 g/dl fueron de 84% y 89%, respectivamente. Por lo tanto, esta combinación se puede considerar
en personas con cirrosis compensada y CHC que estén en lista
de espera.
La combinación de sofosbuvir y simeprevir, con o sin ribavirina, se ha evaluado en grandes cohortes de la vida real que incluyen un número significativo de pacientes con cirrosis [13].
En los pacientes con infección VHC de genotipo 1 y cirrosis
compensada, las tasas de RVS4 eran del orden de 90%. Los datos preliminares en 81 pacientes infectados por el genotipo 1
con cirrosis descompensada mostraron una tasa de RVS4 del
75%, con un buen perfil de seguridad. Sin embargo, simeprevir
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
225
Guías de
Práctica Clínica
trasplante por CHC asociado a VHC. Se necesitan más datos
para evaluar el impacto de los regímenes libres de IFN altamente eficaces en el riesgo de CHC recurrente después de la
resección o ablación.
Guías de Práctica Clínica
no está indicado en pacientes con cirrosis descompensada, debido a que se observan concentraciones más altas delfármaco.
Recomendaciones
En los pacientes en lista de espera de trasplante de hígado, la
terapia antiviral está indicada, ya que evita la infección del injerto (A1)
•
El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible con
el fin de completar el tratamiento antes del trasplante y evaluar
el efecto de la eliminación del virus en la función hepática, ya
una mejora significativa en la función del hígado puede conducir a casos seleccionados de la exclusión de la lista (B1)
•
Los pacientes que esperan un trasplante de hígado deben ser
tratados con un régimen libre de IF con ribavirina, durante 12 ó
24 semanas, prácticamente hasta el trasplante (A1)
•
Los pacientes con la función hepática conservada (Child-Pugh
A) en los que la indicación de trasplante es CHC pueden ser
tratados con la combinación de sofosbuvir y ribavirina durante
16-20 semanas (genotipo 2), con la combinación de dosis fija
de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12 semanas
(los genotipos 1, 4, 5 o 6), con la combinación de paritaprevir
potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir con ribavirina
durante 12 semanas (genotipo 1b) o 24 semanas (genotipo 1a),
con la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir y
ombitasvir con ribavirina durante 12 semanas (genotipo 4),
con la combinación de sofosbuvir y simeprevir con ribavirina
durante 12 semanas (genotipos 1 y 4), o con la combinación
de sofosbuvir y daclatasvir con ribavirina durante 12 semanas
(todos los genotipos) (B1)
•
El tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir durante 12
semanas es aceptable en pacientes con cirrosis compensada
(Child-Pugh A) en espera de un trasplante de hígado si las combinaciones libres de IFN no están disponibles (B2)
•
Los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C)
en espera de un trasplante de hígado puede ser tratados con la
combinación de sofosbuvir y ribavirina durante 16-20 semanas
(genotipo 2), con la combinación de dosis fija de sofosbuvir y
ledipasvir con ribavirina durante 12 semanas (genotipos 1, 4, 5
o 6), o con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir con ribavirina durante 12 semanas (todos los genotipos); sin embargo,
los datos son limitados en pacientes con cirrosis Child-Pugh C>
12 puntos o con una puntuación de MELD> 20 (A1)
•
El momento óptimo de tratamiento (es decir, antes del trasplante o post-trasplante) para maximizar la supervivencia sigue siendo discutible y requiere una evaluación individual (B2)
•
Debido a la cantidad limitada de datos de seguridad reportados en pacientes con cirrosis descompensada en espera de un
trasplante de hígado, es necesario una evaluación clínica y de
laboratorio frecuente (B2)
Guías de
Práctica Clínica
•
Recurrencia post-trasplante hepático
La recurrencia de la infección por el VHC es universal en pacientes con ARN del VHC detectable en el momento de trasplante
de hígado [93]. El curso de la enfermedad hepática relacionada
con el VHC se acelera en los receptores del trasplante hepático y
aproximadamente un tercio de ellos desarrollan cirrosis en los 5
años después del trasplante [96,97]. Los pacientes con hepatitis
colestásica aguda y en pacientes con fibrosis moderada a extensión o hipertensión portal, un año después del trasplante se encuentran en alto riesgo de pérdida del injerto, y deben recibir con
226
urgencia tratamiento antiviral [98,99].
El tratamiento con PegIFN-α y ribavirina proporciona baja tasa
de RVS y es mal tolerado en los receptores de trasplante de hígado. La adición de boceprevir o telaprevir aumenta las tasas de
RVS a 60-70% en pacientes infectados con el genotipo 1, pero a
costa de eventos adversos frecuentes. Por otra parte, los ajustes
en las dosis de los inhibidores de la calcineurina son necesarios
para evitar la toxicidad por fármacos debido a las interacciones
entre medicamentos. Sin embargo, se ha demostrado que el aclaramiento del VHC tiene un impacto positivo en la supervivencia
del injerto y del paciente [100,101].
El primer estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de un régimen libre de IFN en receptores de trasplante hepático infectados por el VHC utilizó una combinación de sofosbuvir y ribavirina durante 24 semanas [102]. La cohorte incluyó a 40 pacientes,
de los cuales el 40% tenían cirrosis y el 88% fueron no respondedores a un tratamiento basado en IFN. Este régimen produjo
una tasa de RVS12 del 70%, con un excelente perfil de seguridad
(efectos adversos graves en el 15% de los pacientes, anemia en el
20% e interrupciones del tratamiento en el 5%). Los ajustes de la
dosis del inhibidor de la calcineurina no fueron necesarios debido a la falta de interacciones significativas de sofosbuvir con
tacrólimus o ciclosporina. El beneficio del aclaramiento del VHC
en la función hepática y la supervivencia del paciente post-trasplante hepático se apoya en los datos del programa de uso compasivo de sofosbuvir, que incluyó pacientes con recurrencia de la
hepatitis C severa y una esperanza de vida sin tratamiento antiviral de menos de 12 meses [103]. El primer estudio en evaluar la
seguridad y la eficacia de un régimen libre de IFN en receptores
de trasplante hepático infectados por el VHC utilizó una combinación de sofosbuvir y ribavirina durante 24 semanas [102]. Los
pacientes recibieron hasta 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina
con o sin PegIFN-α. La tasa de RVS12 fue del 59%. El 57% de los
pacientes tuvieron una mejoría clínica significativa en la última
visita de estudio, mientras que el 22% no tuvo ningún cambio,
el 3% había empeorado su estado clínico y el 13% murió. Estos
resultados sugieren que el aclaramiento del VHC tiene un impacto en la supervivencia de estos pacientes muy enfermos, especialmente en aquellos con recurrencia temprana severa. En los
pacientes en el estudio TARGET de vida real infectados con el genotipo 2, la combinación de sofosbuvir y ribavirina postrasplante
hepático produjo una tasa muy elevada de RVS [13].
Se presentaron los datos preliminares de un ensayo clínico en
curso para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación
de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12
o 24 semanas [104]. Los pacientes incluidos fueron naïve y principalmente pacientes pretratados con infección por genotipo 1 o
4, con todas las etapas de fibrosis (F0 a F4) incluyendo pacientes
con cirrosis descompensada Child-Pugh B y C. Las tasas de RVS
fueron del 97% (108/111) de los pacientes F0-F3, 96% (49/51)
en los pacientes Child-Pugh A, y el 84% (37/44) en los pacientes
Child-Pugh B. Solo hubo datos de 8 pacientes Child-Pugh C, 5
de los cuales (62%) alcanzaron la RVS. No hubo diferencias en
la eficacia entre 12 y 24 semanas de tratamiento y la combinación tuvo un excelente perfil de seguridad. Al igual que en pacientes inmunocompetentes, los puntos MELD en la semana 4
posterior al tratamiento mejoraron en la mayoría de los pacientes
Child-Pugh A y B que lograron la eliminación del virus [104].
La eficacia y seguridad de la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir con ribavirina duran-
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Tratamiento de grupos especiales
Coinfección por VHB
En los pacientes por coinfección VHC-VHB, el nivel de ADN
del VHB suele ser bajo o indetectable, aunque puede fluctuar
ampliamente, y el VHC suele ser el principal causante de la actividad de la hepatitis crónica. El estatus replicativo de VHB y
VHC debe caracterizarse cuidadosamente para cada paciente, y
se debe descartar la infección por el virus de la hepatitis delta.
Cuando el VHC se está replicando y causa enfermedad hepática,
debe ser tratado siguiendo las mismas pautas que se aplican a los
pacientes monoinfectados por VHC. Existe un riesgo potencial
de reactivación del VHB durante o después del aclaramiento del
VHC [108]. En ese caso, o si la replicación del VHB es detectable
a un nivel significativo, está indicado el tratamiento con análogos
de nucleósido/nucleótido. Simeprevir aumenta la exposición a
tenofovir. Por lo tanto, en pacientes tratados con tenofovir como
tratamiento anti-VHB, se debe ser monitorizar frecuentemente
la FGe y la función tubular durante las dosis de tratamiento y la
pauta de tenofovir debe ajustarse en consecuencia.
Recomendaciones
•
Los pacientes deben ser tratados con los mismos regímenes y
siguiendo las mismas reglas que los pacientes monoinfectados
por VHC (B1)
•
Si el VHB se replica en niveles significativos antes, durante o
después del aclaramiento del VHC, se debe indicar terapia concomitante con análogos de nucleósido o nucleótidos (B1)
Manifestaciones de hepatitis C crónica mediada por inmunocomplejos
Manifestaciones de hepatitis C crónica mediada por inmunocomplejos Se han descrito varias manifestaciones sistémicas
graves de la infección crónica por el VHC mediada por complejos inmunes. La crioglobulinemia mixta producida por la
expansión de los linfocitos B puede causar una vasculitis sistémica en la que pueden estar implicados diferentes órganos
como resultado del depósito vascular de complejos inmunes.
El tratamiento de la crioglobulinemia mixta se basa en el tratamiento de la causa (antiviral), y/o terapia inmunosupresora. El
rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha usado
para la piel y órganos implicados.
Existe una asociación signicativa entre la hepatitis C y el linfoma no Hodgkin de células B. El linfoma difuso de células B
es el más común. La enfermedad se trata con el tratamiento
estándar: R-CHOP; el resultado con rituximab parece mejorar
aunque rituximab puede aumentar la replicación viral. Rituximab se ha asociado con la posibilidad de toxicidad hepática y
aumento de transaminasas, aunque el riesgo es bajo.
La asociación de la infección por VHC crónica y la enfermedad renal crónica está bien establecida. Se ha reportado un espectro de lesiones histopatológicas, pero la más frecuente es
la glomerulonefritis proliferativa membranosa de tipo I, por
lo general en el contexto de crioglobulinemia mixta tipo II.
También puede producirse glomeruloesclerosis focal y segmentaria, con afectación vascular y nefritis intersticial. Los enfoques para la terapia de la enfermedad renal asociada al VHC
incluyen terapia antiviral, corticosteroides y ciclofosfamida,
terapia de depleción de células B para evitar la formación de
complejos inmunes, o intercambio de plasma. Es posible, pero
no está demostrado que la respuesta antiviral más eficaz y rápida observada con nuevos regímenes antivirales libres de IFN
mejore el pronóstico. Existe alguna evidencia de tratamiento
con rituximab en la enfermedad renal inducida por VHC. Sin
embargo, existen dudas en cuanto a su uso seguro y óptimo
junto con los AAD de acción rápida que deben abordarse. Se
recomienda un enfoque interdisciplinario.
Recomendaciones
•
El tratamiento del linfoma asociado a VHC debería utilizar regímenes nuevos libres de IFN, pero aún no se conoce el efecto de
la RVS en el pronóstico global. El efecto de las nuevas terapias
antivirales junto con la depleción de las células B requiere más estudio. Se requiere un enfoque interdisciplinario con una estrecha
monitorización de la función hepática (B1)
•
La terapia antiviral adecuada debe ser considerada para el tratamiento de la crioglobulinemia mixta y la enfermedad renal asociada con la infección crónica por el VHC. El papel del rituximab
en la enfermedad renal relacionada con el VHC requiere evaluación. La inhibición más rápida de la replicación del VHC y las altas
tasas de RVS necesitan correlación con la respuesta de la lesión
renal y de la crioglublinemia. Es imprescindible monitorizar estrechamente los efectos adversos (B1)
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
227
Guías de
Práctica Clínica
te 24 semanas se ensayó en 34 receptores de trasplante de hígado
con VHC genotipo 1 [105]. Todos ellos fueron naïve post-trasplante y tenían fibrosis de F0 a F2. Todos menos uno lograron
RVS12, mientras que sólo el 6% de los pacientes reportó efectos
adversos graves, el 17% anemia y 1 paciente tuvo que suspender
el tratamiento. Debido a las interacciones fármaco-fármaco con
ritonavir y paritaprevir, se requirió ajuste de dosis de tacrolimus o
ciclosporina durante el período de tratamiento. En pacientes con
enfermedad hepática más avanzada, los datos deben ser extrapolados de pacientes que no se encuentran en el pool de sujetos con
recurrencia pos trasplante.
Se informaron datos de cohortes de vida real con una combinación de sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina durante 12
semanas. La RVS12 se logró en el 91% (60/66) de los pacientes
infectados por el genotipo 1, la mayoría de los cuales eran pretratados y un tercio tenían fibrosis avanzada o cirrosis compensada.
La tasa de RVS fue ligeramente menor en los pacientes con fibrosis avanzada y genotipo 1a [28]. En el estudio de cohorte de vida
real TARGET, en el que la mayoría de los pacientes fueron pretratados y más de la mitad tenía cirrosis, la combinación de sofosbuvir y simeprevir alcanzó una tasa de RVS4 del 90% (61/68).
Existen pocos datos disponibles con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir en el entorno post-trasplante, en su mayoría de
pequeñas cohortes de vida real. En general, la RVS se consigue
en más de 90% de los casos, incluso en pacientes con hepatitis
colestásica [107], con este régimen de buena tolerancia.
Guías de Práctica Clínica
Guías de
Práctica Clínica
Recomendaciones
•
Todos los pacientes con recurrencia de la infección por VHC
después del trasplante deben ser considerados para la terapia
(A1)
•
Los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C)
pueden ser tratados con la combinación de sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas (genotipo 2), con la combinación de
dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12
semanas (los genotipos 1, 4, 5 o 6), o con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir con ribavirina durante 12 semanas (todos
los genotipos). En estos pacientes, la ribavirina puede iniciarse
a la dosis de 600 mg al día y la ajustar la dosis posteriormente
dependiendo de la tolerancia (B1)
•
La hepatitis colestásica aguda o la presencia de fibrosis de moderada a extensa o hipertensión portal, un año después del
trasplante la predicen progresión rápida de la enfermedad y la
pérdida del injerto e indican tratamiento antiviral de emergencia (A1)
•
Los pacientes con recurrencia de VHC post-trasplante deben
ser tratados con un régimen libre de IFN con ribavirina durante
12 ó 24 semana (A1)
•
No es necesario ajustar la dosis de tacrolimus o ciclosporina con
sofosbuvir-ribavirina, sofosbuvir-ledipasvir o sofosbuvir-daclatasvir (A2)
•
Los pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A) post-trasplante pueden ser tratados con la combinación
de sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas (genotipo 2),
con la combinación de sofosbuvir y ledipasvir a dosis fijas con
ribavirina durante 12 semanas (genotipos 1, 4, 5 o 6), o con la
combinación de sofosbuvir y daclatasvir con ribavirina durante
12 semanas (todos los genotipos), sin la necesidad de ajustes
de dosis de medicamentos inmunosupresores (A1)
•
No se recomienda el uso concomitante de simeprevir y ciclosporina A en los receptores de trasplante de hígado debido al
aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de
simeprevir en los receptores de trasplante de hígado. No se
requiere modificación de dosis de simeprevir con tacrolimus y
sirolimus, pero debe realizarse un seguimiento regular de sus
concentraciones en sangre (A2)
•
Los pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A) post-trasplante pueden ser tratados con la combinación
de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir
con ribavirina durante 12 semanas (genotipo 1b) o 24 semanas
(genotipo 1a con cirrosis), con la combinación de paritaprevir
potenciado por ritonavir y ombitasvir durante 12 ó 24 semanas
con ribavirina (genotipo 4 sin o con cirrosis, respectivamente),
o con la combinación de sofosbuvir y simeprevir con ribavirina durante 12 semanas (genotipos 1 y 4), con la necesidad de
ajustes de dosis de fármacos inmunosupresoras o, en el caso de
la combinación sofosbuvir-simeprevir, la necesidad de evitar la
ciclosporina A (B1)
•
Cuando se utiliza la combinación de paritaprevir potenciado
por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir, la dosis de tacrolimus
se debe ajustar a 0,5 mg una vez por semana o 0,2 mg cada 3
días, mientras que la dosis de ciclosporina A debe ser ajustada
a una quinta parte de la dosis diaria previa al tratamiento con
VHC una vez al día; el uso de prednisona en dosis ≤5 mg/día
está permitido, pero no se recomienda el uso de inhibidores de
mTOR (A2)
Pacientes con comorbilidades
Recomendaciones
Pacientes en hemodiálisis
La infección por el VHC es frecuente en la población de hemodiálisis y se asocia con un mayor riesgo de mortalidad por
cualquier causas y relacionada con el hígado. La enfermedad
cardiovascular sigue siendo, sin embargo, la principal causa de
muerte en los pacientes en diálisis con independencia del status de VHC. Como en todos los ámbitos, valorar si un paciente
de diálisis es candidato para recibir terapia antiviral requiere
especial consideración de las comorbilidades, ya que la enfermedad hepática puede tener poco impacto en la morbilidad y
la mortalidad predicha de ese paciente. El daño hepático asociado a VHC puede ser acelerado por la inmunosupresión. Por
esta razón, la terapia antiviral debe ser considerada para todos
los pacientes de hemodiálisis que serán candidatos a trasplante
renal. El uso de la ribavirina es problemática en este contexto.
Se debe individualizar la dosis de ribavirina a 200 mg/día o 200
mg tres veces por semana después de la hemodiálisis, y es esencial el soporte hematopoyético. No hay datos publicados que
describan los datos farmacocinéticos, seguridad, dosificación
y eficacia de los tratamientos actuales libres de IFN contra el
VHC en pacientes en hemodiálisis. Es una necesidad urgente.
•
Los pacientes en hemodiálisis, especialmente aquellos que son
candidatos adecuados para el trasplante renal, deben ser considerados para la terapia antiviral (B1)
•
Los pacientes en hemodiálisis deben recibir un régimen libre
de IFN, a ser posible libre de ribavirina, durante 12 semanas en
pacientes sin cirrosis, y durante 24 semanas en pacientes con
cirrosis (B1)
•
Simeprevir, daclatasvir, y la combinación de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir se eliminan por metabolismo hepático por lo que se pueden utilizar en pacientes
con enfermedad renal grave (A1)
•
Sofosbuvir no debe ser administrado a pacientes con una FGe
<30 ml/min/1,73 m2 o con enfermedad renal terminal hasta
que haya más datos disponibles (B2)
•
La necesidad de ajustes de dosis para los AAD aprobados en
pacientes en diálisis es desconocida. No hay datos de dosificación, seguridad y eficacia de datos disponible en esta población. Por lo tanto, estos medicamentos deben utilizarse con
extrema precaución en pacientes con enfermedad renal grave,
y sólo en situaciones extremas que amenacen la vida para los
pacientes en diálisis (B1)
Receptores de trasplante de órgano sólidos no hepáticos
La infección por VHC en receptores de trasplante renal puede estar asociada con un aumento en la tasa de progresión de la fibrosis
hepática. La mayoría de los estudios de cohortes de trasplante renal muestran que la positividad del VHC se asocia con el injerto
228
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Recomendaciones
•
EL tratamiento del VHC antes del trasplante de riñón puede evitar
la mortalidad relacionada con el hígado en el paciente después
del trasplante, y puede prevenir causas específicos del VHC de
disfunción del injerto renal. Siempre que sea posible, se debe administrar terapia antiviral a los posibles receptores de trasplante
antes de entrar en la lista para el trasplante renal. Estos pacientes deben recibir un tratamiento libre de IFN, a ser posible libre
de ribavirina, durante 12 semanas en los pacientes sin cirrosis, y
durante 24 semanas en pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A), siguiendo las recomendaciones anteriores. Sin embargo, no existen datos de seguridad y eficacia disponibles en esta
población, y la necesidad de ajustes de dosis para los nuevos AAD
es desconocida. Por lo tanto, estos medicamentos deben utilizarse con extrema precaución y sofosbuvir no debe ser administrado
a pacientes con una FGe <30 ml/min/1,73 m2 o con enfermedad
renal terminal hasta que haya más datos disponibles (B1)
•
En los receptores de trasplante de órgano sólido no hepáticos, los
pacientes con indicación para la terapia anti-VHC deben recibir
un régimen libre de IFN, siguiendo las recomendaciones anteriores sobre régimen de tratamiento y gestión de las interacciones
fármaco-fármaco con ciclosporina y tacrolimus cuando sea necesario (B2)
Adictos a las drogas activos y pacientes en terapia de sustitución
estables
Las cohortes de envejecimiento de usuarios de drogas inyectables (UDIS) con hepatitis C crónica y con aceptación del tratamiento están haciendo una gran contribución a la población con
enfermedad hepática avanzada y mortalidad relacionada con el
hígado [112,113]. La prevalencia del VHC entre UDIS es aproximadamente del 65% [114-116] y > 80% entre los UDIS a largo
plazo [114].
El tratamiento del VHC debe ser considerado para UDIS, siempre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a mantener visitas regulares. Las guías de práctica clínica
para la evaluación preterapéutica de los individuos infectados
por el VHC están disponibles [5,117]. Los estudios de modelización sugieren que la aplicación del tratamiento del VHC en UDIS
podría reducir su transmisión [118,119]. Las decisiones para tratar deben hacerse caso por caso. Los UDIS con problemas sociales y/o con antecedentes de enfermedad psiquiátrica o con uso
de drogas más frecuente durante el tratamiento corren el riesgo
de baja adherencia y reduce la probabilidad de alcanzar la RVS
por lo que deben ser supervisados de cerca durante la terapia, y
provistos de más medidas de apoyo.
El tratamiento del VHC se ha realizado con éxito en los consumidores de drogas a través de diversos modelos clínicos, incluyendo
terapia en hospital general o clínicas de hepatitis virales, clínicas
de desintoxicación de drogas, clínicas de terapia de sustitución
de opiáceos, prisiones y centros de atención primaria. Las estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento se discutieron
anteriormente.
Los programas de desarrollo clínico de AAD han excluido a los
individuos con consumo de drogas activo, pero muchos estudios
han incluido pacientes con terapia de sustitución de opiáceos.
No se han presentado datos de seguridad ni resultados del tratamiento basado en AAD en subpoblaciones de individuos con
terapia de sustitución de opiáceos. Los estudios de interacción
fármaco-fármaco se han realizado con sofosbuvir y simeprevir y
metadona [120] o buprenorfina [121] sin observar interacciones
clínicamente importantes. Se están realizando estudios de interacción con daclatasvir y metadona/buprenorfina.
Además de la terapia de sustitución de opiáceos, los pacientes
con problemas de adicción utilizan con frecuencia antidepresivos, antipsicóticos y sedantes bajo prescripción medica o no. No
se ha reportado ninguna interacción significativa con sofosbuvir.
Simeprevir aumenta las concentraciones en sangre de midazolam administrado por vía oral y, potencialmente de triazolam.
Se debe tener precaución cuando se co-administran por vía oral
estos fármacos con estrecho margen terapéutico. Existen pocos
datos disponibles con daclatasvir. No se han realizado estudios
farmacocinéticos con drogas ilícitas y de uso recreativo.
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229
Guías de
Práctica Clínica
renal y la supervivencia del paciente. La menor supervivencia del
injerto en parte refleja el aumento de la mortalidad del paciente. Además, algunas causas específicas relacionadas con el VHC
como la glomerulonefritis y el mayor riesgo de la diabetes afectará
el resultado del injerto. El VHC se asocia con aumento de mortalidad por cualquier causa y relacionada con el hígado, aunque la enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte
de los pacientes [109]. Como la cirrosis es un importante predictor
de baja supervivencia post-trasplante después del trasplante renal,
es aconsejable evaluar el estadío de la fibrosis hepática en los receptores candidatos a trasplante con VHC [94]. Para los pacientes
con cirrosis establecida e hipertensión portal que han experimentado fallo (o no son adecuados para) el tratamiento antiviral de
VHC, el trasplante renal aislado puede estar contraindicado y se
debe considerar el trasplante hepático y renal combinado [110].
Como el tratamiento basado en IFN puede llevar al rechazo del injerto, existe una necesidad urgente de ofrecer a estos pacientes regímenes libres de IFN. Queda por determinar si los pacientes con
hepatitis C crónica sin cirrosis deberían proceder óptimamente al
trasplante renal, con la expectativa de que su hepatitis C se pueda
curar después del trasplante para mejorar el resultado.
Los datos sobre la infección por el VHC después del trasplante de
corazón son escasos y controvertidos, con estudios que muestran
no alteraciones o disminución de las tasas de supervivencia en los
pacientes infectados por el VHC. No hay estudios sobre riesgos y
beneficios de la terapia antiviral disponibles en estos pacientes y el
riesgo de rechazo del injerto con tratamiento basado en IFN aún
no está claro. En este contexto, el tratamiento de la hepatitis C crónica por infección por VHC en receptores de trasplante cardíaco
debe basarse en regímenes libres de IFN y la indicación debe ser
evaluada caso por caso, si la infección por VHC es una amenaza
para la vida.
Las directrices internacionales nombran a la infección crónica por
el VHC como una contraindicación para el trasplante de pulmón
[111]. El tratamiento de candidatos a trasplante de pulmón antes
del trasplante ha sido recomendado por algunos autores, pero hay
poca experiencia con este enfoque. No hay datos disponibles en
el impacto de la infección por VHC y su tratamiento después de
trasplante de páncreas o intestino delgado.
Guías de Práctica Clínica
Guías de
Práctica Clínica
Recomendaciones
•
En los UDIs se debe realizar rutinariamente y voluntariamente la determinación de anticuerpos frente al VHC y si es
negativo, cada 6-12 meses (B1)
•
Los UDIs deben recibir material de inyección estéril y acceso a
la terapia de sustitución de opiáceos como parte de los programas integrales de reducción de daños, incluso en las cárceles
(B1)
•
La educación pre-terapéutica debe incluir discusiones de
transmisión del VHC, factores de riesgo para la progresión de la
fibrosis, el tratamiento, el riesgo de reinfección, y las estrategias
de reducción de daños (B1)
•
Se debe aconsejar a los UDIs moderar el consumo de alcohol, o
abstenerse si hay evidencia de enfermedad hepática avanzada
(A1)
•
Se debe aconsejar a los UDIs a moderar el consumo de cannabis, o abstenerse si hay evidencia de enfermedad hepática
avanzada (B2)
•
El tratamiento del VHC para UDIs debe considerarse de forma
individualizada y administrarse dentro de un equipo multidisciplinario (A1)
•
La evaluación pre-terapéutica debe incluir una evaluación de
la vivienda, la educación, las cuestiones culturales, el funcionamiento social y apoyo, las finanzas, la nutrición y el consumo de drogas y alcohol. Los UDIs deben estar vinculados a los
servicios de apoyo social y apoyo de los compañeros, si está
disponible (A1)
•
El historial de uso de drogas intravenosas y el uso reciente de
drogas al inicio del tratamiento no se asocian con RVS reducida
y las decisiones para tratar deben hacerse caso por caso (B1)
•
Consumidores de drogas y alcohol u otros pacientes con problemas sociales y/o antecedentes de enfermedad psiquiátrica,
y aquellos con consumo de drogas frecuente durante el tratamiento, están en riesgo de menor adherencia y probabilidad
de alcanzar la RVS. Ellos deben ser supervisados más de cerca
durante el tratamiento y la necesitan apoyo multidisciplinario
más intensivo (B1)
•
Se necesita una evaluación de la seguridad y eficacia de los
nuevos regímenes con IFN y libres de IFN en UDIs (C1)
•
Los UDIs con terapia de sustitución con opiáceos deben recibir
un régimen libre de IFN (B1)
•
Los regímenes anti-VHC que se pueden utilizar en los UDIs son
los mismos que en los no UDIs. No se requieren ajuste específico de la dosis de metadona ni buprenorfina, pero se debe
monitorizar signos de toxicidad o abstinencia por opioides. Se
necesitan más datos con daclatasvir (B1)
•
Se debe apreciar que el trasplante hepático es una opción terapéutica en los pacientes con un historia de uso de drogas
intravenosas (B1)
•
Terapia de sustitución de opiáceos no es una contraindicación
para el trasplante de hígado y de los individuos con sustitución
de opiáceos no deben reducir ni suspender la terapia (B1)
Hemoglobinopatías
La hemoglobinopatía más frecuente asociada a la hepatitis C
crónica es la talasemia mayor, que requiere transfusiones de
sangre frecuentes y es prevalente en los países en donde el
screening de las donaciones es, o ha sido, subóptimo. La infección por VHC crónica también es frecuente en individuos con
anemia de células falciformes.
230
El tratamiento a menudo ha sido negado en estos pacientes debido a que tanto PegIFN-α y ribavirina puede causar anemia.
No hay ensayos clínicos con terapia antiviral publicados en esta
población, pero existen ensayos en curso. En ausencia de estudios publicados para examinar la seguridad de los regímenes
de tratamiento de libre de IFN en pacientes con hemoglobinopatías, no hay ninguna razón para considerar que estos fármacos están específicamente contraindicados. Por lo tanto, los
regímenes de medicamentos libres de ribavirina e IFN deben
utilizarse en estos pacientes, ya que tienen la gran ventaja de no
agravar la anemia.
Recomendaciones
•
Las indicaciones para la terapia del VHC son las mismos en pacientes con y sin hemoglobinopatías (А1)
•
Los pacientes con hemoglobinopatías deben ser tratados con
un régimen libre de IFN, sin ribavirina (B1)
•
Los regímenes anti-VHC que se pueden utilizar en pacientes
con hemoglobinopatías son los mismos que en los pacientes
sin hemoglobinopatías (B1)
•
Cuando se necesita el uso de ribavirina, se recomienda una
monitorización estrecha. Se pueden necesitar transfusiones de
sangre (B2)
Enfermedades hemorrágicas
La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario causado
por una deficiencia de cualquiera de los factores VIII o IX en la
hemofilia A y B, respectivamente. Los pacientes sufren hemorragias espontáneas y traumáticas. El tratamiento se basa en la
sustitución intravenosa de estos factores que, hasta hace poco,
han sido obtenidas de donaciones de plasma. Los concentrados
de factores de coagulación que se preparan a partir de pools de
plasma que contienen hasta 30.000 donaciones y antes de 1985
se infundía en los receptores sin inactivación viral. Los hemofílicos expuestos a concentrados no inactivados viralmente antes
de 1985 tenían una probabilidad casi del 100% de infección por
VHC en su primera exposición a los concentrados. Hay una serie trastornos de sangrado hereditarios tratados con concentrados, incluyendo la enfermedad de von Willebrand y deficiencias de fibrinógeno y factores II, VII, X, XI y XIII.
La progresión de la enfermedad hepática terminal en pacientes con hemofilia es similar a los individuos VHC positivos en
la población general. El seguimiento de la enfermedad hepática crónica en la hemofilia es la mismo que en individuos no
hemofílicos. La biopsias hepática transyugular ha mejorado la
seguridad del procedimiento. Los métodos no invasivos pueden utilizarse para controlar la progresión de la enfermedad.
La muerte por insuficiencia hepática en personas con VHC positivo es una de las causas más comunes de muerte en pacientes
con trastornos de la coagulación hereditarios. Con la excepción
de la falta de disponibilidad de la histología hepática, el tratamiento de la hepatitis C crónica en hemofílicos es similar a la
población no hemofílica. Los nuevos AAD son aplicables a los
pacientes con hemofilia.
Se han llevado a cabo más de 100 trasplantes de hígado en pacientes hemofílicos en todo el mundo. El factor VIII/IX con-
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centrado se administra inmediatamente antes de la cirugía,
ya sea por inyección en bolo o infusión continua, y durante
el período postoperatorio inmediato de 12 a 48 h, después de
lo cual no se requiere más concentrado. La coinfección con el
VIH/VHC no es una contraindicación para el trasplante de hígado en la hemofilia. Las indicaciones de trasplante hepático
en humanos con hemofilia son los mismos que los individuos
no hemofílicos, pero el procedimiento tiene la gran ventaja de
producir una cura fenotípica de la hemofilia como resultado de
la producción del factor VIII por el hígado trasplantado.
Recomendaciones
•
Las indicaciones para la terapia del VHC son las mismas en pacientes con y sin trastornos de la coagulación (A1)
•
Las posibles interacciones fármaco-fármaco en los pacientes
coinfectados VHC-VIH que reciben fármacos antirretrovirales
requiere una cuidadosa selección de los fármacos (A1)
Seguimiento de los pacientes no tratados y de los pacientes con
fracaso del tratamiento
Los pacientes no tratados con hepatitis C crónica y los que no
respondieron al tratamiento anterior se deben seguir con regularidad. La razón o razones para no tratar y el fracaso del
tratamiento debe estar claramente documentado. Los pacientes
no tratados deben ser evaluados cada 1 a 2 años con un método
no invasivo. Los pacientes con cirrosis deben ser sometidos a la
vigilancia específica para el CHC cada 6 meses.
liza para ser considerado durante el tratamiento en pacientes
con respuesta lenta, coinfección por el VIH y otros predictores
negativos de la respuesta al tratamiento [122-130]. Un estudio
reportó mayores tasas de RVS después de la adición de telaprevir a PegIFN-α y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH
infectados por el genotipo 1 [131]. No hay datos disponibles de
uso de los nuevos regímenes de tratamiento libre de IFN en pacientes con hepatitis C aguda. El momento ideal para comenzar
la terapia no se ha establecido con exactitud. Algunos investigadores estiman que el inicio de la elevación de ALT, con o sin
síntomas clínicos, puede ser el momento ideal para comenzar
el tratamiento [132-135]. También se ha sugerido que se debe
cuantificar el ARN del VHC cada 4 semanas y que sólo se debe
tratar a los que tengan el ARN del VHC positivo a las 12 semanas desde el inicio [136].
Las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con
hepatitis aguda C sólo se pueden inferir de los resultados obtenidos a priori de pacientes con infección crónica más difíciles
de tratar. Actualmente no existe una indicación para el tratamiento antiviral como profilaxis posterior a la exposición en la
ausencia de transmisión documentada del VHC.
Recomendaciones
•
Con base en los datos existentes, la monoterapia con PegIFN-α
(PegIFN-α2a, 180 mg/semana o PegIFN-α2b, 1,5 mg/kg/semana) durante 12 semanas puede ser utilizada en pacientes con
hepatitis C aguda, que permitirá alcanzar la RVS en hasta el
90% de los casos (A1)
•
PegIFN-α (PegIFN-α2b, 180 mg/semana o PegIFN-α2b, 1,5 mg/
kg/semana) debe ser combinado con ribavirina en función del
peso cada 24h (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o ≥ 75 kg,
respectivamente) durnte 24 semanas en pacientes con hepatitis C aguda que esténn coinfectados por el VIH (B1)
•
Aunque todavía no hay datos, los regímenes disponibles libres
de IFN se pueden utilizar en estos pacientes ya que se espera
lograr altas tasas de RVS. Se pueden usar la misma dosis y duración que en los pacientes con hepatitis C crónica, sin ribavirina,
hasta que los nuevos datos indiquen si un tratamiento más corto y/o menos intensivo es suficiente para lograr tasas altas de
curación (B1)
•
No hay ninguna indicación para la terapia antiviral como profilaxis postexposición en ausencia documentada de transmisión
del VHC (B1)
Recomendaciones
•
Se deben seguir con regularidad los pacientes con hepatitis C
crónica no tratados y aquellos en los que fracasó el tratamiento
previo. (A1)
•
Los métodos no invasivos para determinar el estadío de fibrosis son los más adecuados para la realización del seguimiento
periodicamente (A1)
•
Se debe continuar indefinidamente la vigilancia de CHC en pacientes con cirrosis (A1)
Tratamiento de la hepatitis C aguda
La mayoría de los pacientes con hepatitis C aguda son asintomáticos, pero tienen una alta tasa de cronicidad sin tratamiento
(50-90%). Se ha asociado enfermedad sintomática con ictericia,
sexo femenino, edad temprana, y polimorfismos genéticos en la
región del gen IL28B con aclaramiento viral espontáneo, pero
ninguno de estos parámetros predice con precisión la resolución espontánea a nivel individual.
Los pacientes con hepatitis C aguda deben ser considerados
para la terapia antiviral con el fin de prevenir la progresión
a hepatitis C crónica. Se han reportado altas tasas de RVS (>
90%) en monoterapia con PegIFN, independientemente del
genotipo del VHC. Se han reportado tasas de RVS más bajas
con este régimen en pacientes con coinfección por el VIH. La
terapia de combinación con ribavirina no aumenta la tasa de
RVS en pacientes monoinfectados por VHC, sino que se uti-
Nuevos tratamientos
Otros regímenes de tratamiento están en fase clínica de desarrollo y podrían llegar al mercado en los próximos años. Incluyen los regímenes basados en análogos de nucleótidos; combinaciones de tres fármacos libres de nucleótidos, cada uno con
una barrera baja de resistencia, que en conjunto logran una alta
barrera a la resistencia; y combinaciones dobles libres de nucleótidos con al menos uno de ‘’segunda generación’’ con una
barrera más alta a la resistencia [137,138]. Se requieren nuevos
agentes pangenotípicos con mayor potencia y una barrera más
alta a la resistencia para compensar la resistencia a fármacos
asociados con los fracasos del tratamiento a medida que se extienden los tratamientos. Por lo tanto, estas recomendaciones
se actualizarán regularmente, tras la aprobación de los nuevos
regímenes de medicamentos por la Agencia Europea de Medicamentos.
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Guías de
Práctica Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de
Práctica Clínica
Guías de Práctica Clínica
Conflicto de intereses
Jean-Michel Pawlotsky: Becas y apoyo a la investigación: Gilead. Asesorías: Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck. Conferencias: Abbvie, Bristol-Myers
Squibb, Gilead, Janssen, Merck, y Roche.
Alessio Aghemo: Asesorías: Abbvie, Gilead, Janssen, and
Merck. Speaking and teaching: Abbvie, Bristol-Myers Squibb,
Gilead, Janssen, Merck, y Roche.
David Back: Becas y apoyo a la investigación: Abbvie, Bristol- Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, and Viiv. Asesorías:
Abbvie, Gilead, Janssen, and Merck. Conferencias: Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, y Merck.
Geoffrey Dusheiko: Becas y apoyo a la investigación: Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, and
Merck. Asesorías: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, and Merck. Conferencias: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, y Merck.
Xavier Forns: Becas y apoyo a la investigación: Janssen. Asesorías: Abbvie, Gilead, and Janssen. Conferencias: Gilead y Janssen.
Massimo Puoti: Becas y apoyo a la investigación: Gilead. Asesorías: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, and
Merck. Conferencias: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, y
Merck.
Christoph Sarrazin: Becas y apoyo a la investigación: Abbott
Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche, and Siemens. Asesorías: Abbott Molecular, Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, and Merck. Conferencias:
Abbott Molecular, Abbvie, Bristol- Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Qiagen, y Siemens.
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Guías de
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