Uso de las caracterısticas de desempen˜o del

Clinical Chemistry 60:8
1073–1079 (2014)
Endocrinología y metabolismo
Uso de las caracterı́sticas de desempeño del análisis para
estimar la confiabilidad de los resultados de la
hemoglobina A1c
Alison Woodworth,1 Nichole Korpi-Steiner,2 James J. Miller,3 Lokinendi V. Rao,4 John Yundt-Pacheco,5
Lakshmi Kuchipudi,5 Curtis A. Parvin,5 Jeanne M. Rhea,6 y Ross Molinaro6*
ANTECEDENTES:
Los objetivos de error total admisible
(ETa) para la hemoglobina (Hb) A1c requieren un sesgo e
imprecisión de análisis mı́nimos ası́ como la implementación de un programa de supervisión de control de calidad (CC) sólido. En el presente, comparamos la influencia combinada del riesgo en la notificación de resultados
poco confiables de los objetivos de ETa, una práctica de
CC de rutina y las caracterı́sticas de desempeño del análisis de 6 instrumentos de Hb A1c en 4 centros médicos
académicos.
MÉTODOS: Se aplicaron los protocolos EP-5 y EP-9 del
CLSI para investigar la imprecisión y el sesgo en los
resultados de la Hb A1c en Variant II Turbo y Variant II
(Bio-Rad), G8 (Tosoh), Capillarys 2 Flex Piercing
(Sebia), COBAS Integra 800 (Roche) y DCA Vantage
(Siemens). Los valores ␴ ponderados por paciente y el
riesgo en la notificación de resultados de Hb A1c poco
confiables se determinaron para cada análisis conforme a las especificaciones de ETa, del 5 %, 6 % y 7 %.
Se observó un amplio rango de valores ␴
ponderados por paciente que abarcaron órdenes de magnitud de 0.5 a un ETa, del 5 %. Si bien la imprecisión de
todos los instrumentos fue ⬍3 %, el sesgo tuvo un impacto en la mayorı́a de los cambios ␴ observados. Las estimaciones para la notificación de resultados poco confiables variaron prácticamente en 500 veces conforme al
desempeño analı́tico exclusivamente.
RESULTADOS:
CONCLUSIONES: Se observaron diferencias considerables
en la probabilidad de notificación de resultados de Hb A1c
poco confiables entre las diferentes plataformas certificadas por NGSP (anteriormente el Programa Nacional de
Estandarización de Glicohemoglobina). A un ETa del 6 %,
1
Vanderbilt University (Universidad Vanderbilt), Nashville, TN; 2 University of North
Carolina (Universidad de Carolina del Norte), Chapel Hill, NC; 3 University of
Louisville (Universidad de Louisville), Louisville, KY; 4 UMass Memorial Medical
Center (Centro Médico), Worcester, MA; 5 Bio-Rad Quality System Division (División
de Sistemas de Calidad de Bio-Rad), Plano, TX; 6 Emory University School of
Medicine (Facultad de Medicina de la Universidad Emory), Atlanta, GA.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: Emory University School of
Medicine, Emory University Hospital Midtown, 550 Peachtree Ave. NE, Davis
Fischer Bldg., Rm. 1239, Atlanta, GA 30308. Fax 404-727-9656; correo electrónico: [email protected].
nuestro estudio indica que todos excepto Capillarys 2 Flex
Piercing requieren la realización del máximo CC accesible. Pueden usarse cálculos de riesgos para los métodos de la Hb A1c de laboratorios individuales a fin de
evaluar las prácticas de CC y el riesgo residual de un resultado de Hb A1c poco confiable.
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Los procedimientos de CC de laboratorio se implementan para detectar, reducir y corregir deficiencias en
el proceso de pruebas, con el objetivo de identificar de
forma rápida los errores importantes antes de proporcionárselos a los pacientes (1 ). Históricamente, se ha
contado con diversas opciones para cumplir con los
requerimientos de CC de las CLIA (Enmiendas de Mejora de Laboratorios Clı́nicos) en el caso de pruebas no
eximidas de dichos requerimientos. El enfoque tradicional requiere la realización de 2 niveles de CC externo
cada dı́a de pruebas. A medida que los fabricantes, los
grandes laboratorios de referencia y los laboratorios de
los hospitales comenzaron a obtener datos de CC, estos
observaron que algunos sistemas de pruebas raramente
fallaban en los CC y cuestionaron la frecuencia de los
requerimientos de realización del CC externo. En respuesta, las CLIA desarrollaron la opción de CC equivalente, que redujo la cantidad de pruebas de CC externo
requeridas para los métodos aceptables. Esta opción de
CC equivalente dejará de usarse en 2016. Recientemente, los Centros de Servicio de Medicare y Medicaid
anunciaron un nuevo tipo de plan de CC, el Plan de
Control de Calidad Individualizado (IQCP),7 a partir
de enero de 2014, que permite a los laboratorios usar
Recibido para la publicación el 2 de enero de 2014; aceptado para la publicación
el 21 de abril de 2014.
Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2013.220772
姝 2014 American Association for Clinical Chemistry
7
Abreviaturas no estándar: IQCP, Plan de Control de Calidad Individualizado;
ETa, error total admisible; Hb, hemoglobina; POC, diagnóstico inmediato; CAP,
Colegio Americano de Patólogos; SRL, laboratorio de referencia secundario;
E(Nuf), número esperado de resultados finales poco confiables de pacientes;
Max E(Nuf), E(Nuf) máximo; DPMO, defectos por millón de oportunidades.
1073
estrategias de gestión de riesgos para diseñar un programa de CC. Los laboratorios podrán escoger entre el
enfoque tradicional de pruebas de 2 niveles de CC por
análisis, por dı́a de pruebas a los pacientes, o bien
pueden elegir desarrollar el IQCP recientemente introducido, que determina la frecuencia de CC analı́tico
mediante la utilización de principios de gestión de
riesgos.
Puede llevarse a cabo una evaluación de riesgos
para determinar si la práctica actual de CC es adecuada
o requiere revisión (2 ). Actualmente, existen directrices mı́nimas disponibles respecto del modo en que los
laboratorios pueden estimar los riesgos de forma cuantitativa para optimizar los criterios de CC analı́tico adecuados para un IQCP (2 ). En el caso del laboratorio, el
riesgo está relacionado con la posibilidad de generar y
dar a conocer resultados poco confiables de pacientes,
que están definidos como resultados con errores de
medición que superan la especificación del error total
admisible (ETa). La evaluación de las caracterı́sticas de
desempeño analı́tico, requerimientos de los análisis,
métricas ␴ y planes de CC estadı́stico constituye una
manera de estimar los riesgos durante la fase analı́tica
de pruebas.
El número previsto de resultados poco confiables
de los pacientes cuando un análisis se encuentra fuera
del rango de control es una métrica útil para caracterizar una estrategia de CC de laboratorio en relación con
sus capacidades de desempeño analı́tico. Cuando tiene
lugar una condición fuera de control en el laboratorio,
el porcentaje de resultados poco confiables de pacientes generados durante esta condición diferirá del porcentaje de resultados poco confiables generados dentro
de los lı́mites de control. El número de resultados poco
confiables de pacientes generados debido a una condición fuera de control dependerá del cambio en el
porcentaje de resultados poco confiables debido a la
condición fuera de control y al número de muestras de
pacientes examinadas antes de que los procedimientos
de CC del laboratorio detecten la condición fuera de
control.
La hemoglobina (Hb) A1c es un análisis ideal para
poner a prueba la evaluación de riesgos en la notificación de resultados poco confiables de pacientes
dado que (a) la mayorı́a de los análisis de Hb A1c fabricados en EE. UU. están certificados por NGSP (anteriormente el Programa Nacional de Estandarización
de Glicohemoglobina) con estrictos requerimientos de
desempeño analı́tico, (b) existen diversos métodos de
pruebas y tecnologı́as disponibles que se utilizan en los
contextos del laboratorio y de diagnóstico inmediato
(POC), y (c) se cuenta con amplios conocimientos sobre el impacto clı́nico de los resultados de las pruebas.
Asimismo, la prevalencia de la diabetes mellitus y prediabetes está aumentando en todo el mundo y puede
1074 Clinical Chemistry 60:8 (2014)
alcanzar al 50 % de la población hacia el año 2020 (3 ).
Dado que las directrices actuales recomiendan el uso de
la Hb A1c para el diagnóstico y control de la diabetes
(4 ), los laboratorios pueden observar considerables aumentos en el volumen de solicitudes de Hb A1c.
Actualmente, todos los fabricantes de análisis de
Hb A1c realizan la normalización conforme al Método
de referencia NGSP (o técnicamente el Método de
comparación designado por NGSP) (5 ). En 2013, el
lı́mite de aceptación para las pruebas de capacidad del
College of American Pathologists (Colegio Americano
de Patólogos, CAP) se redujo a ⫾ 6 %, lo que condujo
a los laboratorios a examinar a fondo las caracterı́sticas
de desempeño de sus análisis de Hb A1c y prácticas de
CC. Sin embargo, se cuenta con información limitada
sobre el riesgo de notificación de resultados de Hb A1c
erróneos al usar métodos cerificados por NGSP. Si bien
la encuesta de pruebas de capacidad GH2 de CAP resalta la precisión y variación dentro de los análisis de
Hb A1c y entre estos, se conoce menos sobre la frecuencia con la que las prácticas de CC de rutina recomendadas y el desempeño de los análisis afectan la confiabilidad del resultado del análisis de Hb A1c incluso
cuando estos análisis superan las pruebas de capacidad.
El objetivo de este estudio fue el de evaluar el riesgo
de notificación de resultados de Hb A1c poco confiables
al usar métodos de Hb A1c certificados por NGSP actualmente disponibles. Se evaluaron seis análisis de Hb
A1c diferentes entre 4 centros médicos académicos mediante las caracterı́sticas de desempeño del análisis
conforme a los protocolos de CLSI. En la nueva era de
planes de CC basados en riesgos, esto proporciona un
ejemplo de cálculos de riesgos cuantitativos que
pueden guiar las estrategias de CC apropiadas para un
IQCP.
Materiales y métodos
ANÁLISIS DE Hb A1C
La Hb A1c se midió en 6 diferentes analizadores entre 4
centros médicos académicos. Estos incluyeron Variant
II Turbo (Bio-Rad), Variant II (Bio-Rad) y Tosoh G8
(Tosoh Bioscience), que se basan en HPLC de intercambio iónico; Capillarys 2 Flex Piercing (Sebia), que
se basa en la electroforesis capilar; COBAS Integra 800
(Roche Diagnostics), que se basa en inmunoanálisis de
aglutinación; y DCA Vantage (Siemens), que se basa en
el inmunoanálisis. Se evaluaron dos instrumentos
DCA Vantage diferentes que usan 2 lotes de calibradores diferentes. En este estudio también se evaluó el
Dimension ExL (Siemens). Sin embargo, mientras este
manuscrito se encontraba en proceso de revisión, el
fabricante retiró del mercado el lote de reactivos que se
estaba evaluando. Por lo tanto, esos datos se excluyeron
del estudio.
Estimar Hb A1c Resultado Fiabilidad
Todos los análisis contaron con la certificación de
NGSP hacia septiembre de 2012.
MUESTRAS DE NGSP
Se enviaron a cada laboratorio cuarenta muestras con
valor objetivo asignado del laboratorio de referencia
secundario (SRL) de NGSP (Dr. Randie Little, Universidad de Missouri, a cargo de la realización de las pruebas y el suministro de muestras para este estudio con
costo; NGSP SRL) y las mismas se almacenaron a ⫺80
°C hasta el análisis.
ESTUDIOS DE SESGO Y PRECISIÓN
La precisión de cada análisis se determinó mediante el
uso del protocolo EP5-A2 de CLSI. Los materiales de
CC de Hb A1c del laboratorio respectivo (tanto CC bajo
como CC alto) se analizaron por duplicado dos veces al
dı́a (mañana y tarde) durante un total de 20 dı́as. La
regresión lineal y el sesgo se determinaron conforme al
protocolo EP9-A2 de CLSI. Ocho de las 40 muestras del
SRL de NGSP se descongelaron cada dı́a y se evaluaron
por duplicado durante un perı́odo de 5 dı́as.
ANÁLISIS ESTADÍSTICOS
Se obtuvo una distribución representativa de valores de
Hb A1c de pacientes en un centro durante un perı́odo
de 2 semanas. Los valores Sigma [(ETa ⫺ % de sesgo)/
CV] de cada instrumento se calcularon para cada concentración de Hb A1c y se promediaron a lo largo de la
distribución de Hb A1c de pacientes observados a fin de
obtener los valores ␴ ponderados por paciente. Los valores Sigma se relacionan de forma directa con la
probabilidad prevista al producir un resultado no confiable de pacientes. Dada una especificación de ETa y
un % de sesgo y CV de un procedimiento, el porcentaje
esperado de resultados poco confiables de pacientes
durante una operación estable se computa de la siguiente forma:
In-control % unreliable
⫽ 100{1 ⫺ [F(TEa ⫺ % Bias/CV)
⫺ F(TEa ⫺ % Bias/CV)]},
donde F indica la función de distribución acumulada
normal estándar.
El número esperado de resultados poco confiables
de pacientes finales [E(Nuf)] causados por una condición fuera de control se define como el número previsto de resultados poco confiables producidos a partir
del inicio de una condición fuera de control hasta la
última evaluación de CC aceptable antes de la detección de la condición fuera de control. Estos resultados
se consideran finales dado que se produjeron e informaron antes de una evaluación de CC aceptable. El
E(Nuf) depende del ETa, el % de sesgo y CV del procedimiento, las normas de CC del laboratorio y la frecuencia de las evaluaciones de CC, y la magnitud de la
condición fuera de control. El método para el cómputo
del número esperado de resultados poco confiables de
pacientes se ha descripto anteriormente (6 ).
El E(Nuf) se evaluó durante un rango de posibles
condiciones fuera de control. Las condiciones fuera de
control de error sistemático que causan un cambio sistemático persistente en los resultados de forma proporcional a la concentración se evaluaron durante un
rango de cambios positivos y negativos a lo largo de 2
ETa múltiples. Se usó el máximo valor esperado de
E(Nuf) durante el rango de condiciones fuera de control para evaluar y comparar el desempeño de los diferentes procedimientos en respuesta a una condición
fuera de control.
Para estos análisis, el ETa se determinó en 5 %, 6 %
y 7 % (para abarcar el estado actual de la aceptabilidad
de las pruebas de Hb A1c en términos de la certificación
de NGSP del fabricante actual y anterior, y las pruebas de capacidad a través del CAP), las normas de CC se
determinaron conforme a la norma 1:2s (con lı́mites de
control definidos a una desviación estándar media ⫾ 2)
con 2 niveles de CC y el número medio de exámenes de
Hb A1c entre eventos de CC se definió en 100. Los cómputos se realizaron con el lenguaje de programación
MATLAB (The Mathworks, Inc.).
Resultados
Las comparaciones de los valores de Hb A1c medidos
para orientar los resultados del SRL de NGSP en los 6
análisis de Hb A1c se muestran en la Fig. 1 y se resumen
en la Tabla 1. Conforme a los datos evaluados en 2
niveles de CC, Variant II Turbo y Capillarys 2 Flex
Piercing demostraron el menor sesgo general, y Tosoh
G8 e Integra 800 presentaron el mayor sesgo (Tabla 1).
La correlación al cuadrado de todos los análisis estuvo
comprendida entre 0.989 [DCA Vantage-lote 1] y
0.999 (Variant II Turbo, Tosoh G8, Capillarys 2 Flex
Piercing) (Tabla 1). El sesgo porcentual se calculó a
partir de las relaciones de regresión lineal sobre el
rango de niveles de Hb A1c con valor objetivo asignado
de NGSP y se demostró que diferı́an considerablemente entre las plataformas de análisis (Fig. 2). Integra
800 y Bio-Rad Variant II demostraron la mayor variabilidad en el sesgo porcentual entre los valores de Hb
A1c evaluados.
La imprecisión dentro del laboratorio (CV) osciló
entre 1.28 % para Tosoh G8 y 2.97 % para Variant II
Turbo al usar los CC de Hb A1c bajos (Tabla 1). Al nivel
de CC alto, la imprecisión osciló entre 0.8 % para
Tosoh G8 y 2.65 % para DCA Vantage-lote 1.
Clinical Chemistry 60:8 (2014) 1075
Figura 2. Sesgo porcentual comparado con los resultados de NGSP en un rango de concentraciones de Hb
A1c.
Figura 1. Comparaciones de Hb A1c con los resultados del SRL de NGSP asignados a objetivos.
Se combinó una distribución representativa de
aproximadamente 1500 resultados de Hb A1c de pacientes durante 2 semanas con las caracterı́sticas de
desempeño analı́tico de cada análisis exhibido en la
Tabla 1. Estos se usaron en forma conjunta para generar las métricas ␴ ponderadas por paciente y las
probabilidades esperadas de generación de resultados
poco confiables de pacientes (errores de medición que
exceden el ETa) durante la operación de control estable
para cada análisis de Hb A1c a las especificaciones de
7 %, 6 % (lı́mite de aceptación de las pruebas de capacidad del CAP actuales) y 5 % (Tabla 2).
Tabla 1. Caracterı́sticas de desempeño del análisis entre plataformas/sitios: imprecisión y sesgo
entre 2 niveles de CC.
CC bajo
Media
% sesgoa
% CVb
Media
% Sesgo
% CV
Regresión linealc
r2
5.09
⫺4.99
1.43
9.74
2
1.33
1.107x ⫺ 0.834
0.991
Variant II Turbo
5.18
⫺0.08
2.97
10.07
0.1
1.81
0.999x ⫹ 0.012
0.999
Tosoh G8
5.75
3.99
1.28
9.6
4.98
0.8
1.064x ⫺ 0.130
0.999
Capillarys 2
5.24
⫺0.33
1.66
7.93
⫺0.01
1.33
0.998x ⫹ 0.016
0.999
Integra 800
5.61
5.76
2.4
9.9
4.07
1.18
1.014x ⫹ 0.242
0.997
DCA Vantage-lote 1
5.31
⫺0.34
1.88
10.31
2.72
2.65
1.038x ⫺ 0.161
0.989
DCA Vantage-lote 2
5.23
⫺0.37
1.93
10.49
1.73
1.81
1.024x ⫺ 0.109
0.991
Plataforma de análisis
Variant II
a
b
c
CC alto
% sesgo ⫽ 100 ⫻ (media observada ⫺ valor asignado)/valor asignado.
Cálculos de precisión conforme a EP-5A de CLSI.
Regresión lineal de resultados del análisis comparados con resultados de NGSP medidos en HPLC Tosoh.
1076 Clinical Chemistry 60:8 (2014)
Estimar Hb A1c Resultado Fiabilidad
Tabla 2. Análisis de riesgos de los análisis de Hb A1c a 3 lı́mites de ETa diferentes.
% poco confiable en
condiciones de control
Sigma ponderado por paciente
Plataforma de
análisis
Variant II
7 % ETa
6 % ETa
2.3
1.57
5 % ETa
0.83
E(Nuf) máximo en 100 eventos
7 % ETa
6 % ETa
5 % ETa
7 % ETa
6 % ETa
5 % ETa
10.03
19.63
32.81
34.27
46.66
51.54
Variant II Turbo
2.67
2.29
1.9
1.23
2.96
6.62
5.94
Tosoh G8
2.27
1.43
0.59
1.19
7.8
28.53
13.67
Capillarys 2
4.56
3.9
0.02
0.19
0.12
0.6
Integra 800
0.85
0.36
⫺0.12
25.51
39.35
55.64
60.11
71.48
DCA Vantage-lote 1
2.84
2.36
1.88
0.69
1.82
4.5
8.85
18.92
36.28
DCA Vantage-lote 2
3.36
2.84
2.32
0.05
0.29
1.32
2.06
6.3
16.55
3.25
0
Si se considera una norma de CC de 1:2s con 2 CC
y una media de 100 exámenes de Hb A1c entre eventos
de CC, el número esperado de resultados poco confiables de pacientes finales esperados debido a la existencia de una condición fuera de control se computó sobre
un amplio rango de posibles magnitudes de condiciones fuera de control de error sistemático (Fig. 3). Las
escalas de los ejes y en la Fig. 3 se definieron al igual que
en los gráficos E(Nuf) exhibidos para proporcionar una
evaluación directa de las condiciones fuera de control
sistemáticas de cada análisis. Las lı́neas de los gráficos
de Capillarys 2 Flex Piercing (Fig. 3D) y DCA Vantagelote 2 (Fig. 3G) son prácticamente horizontales debido
al número esperado de resultados de pacientes finales
poco confiables e insignificantes de estos análisis,
E(Nuf), sobre el amplio rango de posibles magnitudes
de condiciones fuera de control de error sistemático. Se
determinó el máximo número esperado de resultados
finales poco confiables de pacientes [Max E(Nuf)] de
los 100 eventos sobre un rango de condiciones fuera de
control para cada análisis y cada ETa (Tabla 2).
Los 6 análisis evaluados en este estudio reflejan un
amplio rango de caracterı́sticas de desempeño. El análisis Integra 800 demostró el desempeño esperado menos eficiente. Mediante una especificación de ETa del 6
%, su sesgo e imprecisión se relacionaron con un valor
␴ ponderado por paciente de solo 0.36. Si se evaluaron
100 muestras de pacientes entre los eventos de CC, el
39.35 % de los resultados serı́a poco confiable durante
la condición de control y, en el peor caso, podrı́an esperarse hasta 71 resultados poco confiables de pacientes (de un total de 100 resultados) cuando ocurre un
evento fuera de control (Tabla 2). Por el contrario, el
análisis Capillarys 2 Flex Piercing presentó perfiles de
imprecisión y sesgo que demostraron el mayor valor ␴
ponderado por paciente en cada ETa evaluado. Se espera que solo el 0.02 % de los resultados sean poco
confiables durante la condición de control y ⬍1 resultado poco confiable de pacientes (de un total de 100
11
18.27
49.92
83.6
2.58
74
Figura 3. El cambio previsto en el número esperado
de resultados poco confiables de pacientes informado
en forma previa a un evento de CC aceptado, E(Nuf),
representado en el eje y computado sobre un rango
de posibles condiciones fuera de control [error sistemático (ES)] se muestra en el eje x.
El TEa se especificó como ⫾ 6 %.
Clinical Chemistry 60:8 (2014) 1077
resultados) incluso en el peor caso de condición fuera
de control (Tabla 2). Al disminuir la especificación del
ETa, las métricas ␴ ponderadas por paciente disminuyen
con un correspondiente aumento en el riesgo de notificación de resultados poco confiables de pacientes.
Análisis
Los planes de CC habitualmente se generan para controlar la estabilidad de los instrumentos y métodos de
laboratorio. Más recientemente, las mejoras en instrumentación y tecnologı́a de los análisis han conducido a
una transición del uso del CC para supervisar los errores instrumentales al uso del CC para minimizar el
riesgo o mitigar el riesgo residual de notificar un resultado impreciso. Las estrategias de gestión de riesgos,
popularizadas años atrás en la industria (7 ), se han
recomendado recientemente como una alternativa a
un plan de CC “uniforme” que sea común para diversos laboratorios (8, 9 ).
El objetivo de este estudio fue el de investigar el
impacto de las diferencias en imprecisión y sesgo de los
análisis de Hb A1c sobre la capacidad para reunir los
objetivos de calidad en términos del riesgo de pacientes
al usar los análisis certificados por NGSP actualmente
disponibles. Las mejoras en el desempeño de la instrumentación de la Hb A1c y la normalización conforme al
NGSP condujeron al CAP a reducir el ETa recomendado del 7 % al 6 % en 2013, con la sugerencia de que
dichos lı́mites podı́an reducirse aún más en el futuro.
Por tanto, el impacto del ETa variable fue un elemento
de interés secundario en este estudio. Se asumió una
norma fija de CC (norma 1:2s con 2 niveles de CC) y
frecuencia de las evaluaciones de CC (cada 100 exámenes de Hb A1c) para cada análisis de Hb A1c evaluado a
fin de garantizar que las diferencias en el riesgo fueran
una función solo del ETa, % de CV y % de sesgo. Esto
no pretende implicar respaldo a una norma de CC particular ni frecuencia a la cual deberı́a realizarse el CC.
La imprecisión general y el sesgo son importantes
para la interpretación de los resultados de la Hb A1c.
Actualmente, se recomienda una imprecisión intralaboratorio (% CV) ⬍2 % (10 ). Todos los análisis
excepto el Bio-Rad Variant II Turbo (CC bajo ⫽ 2.97 %
CV), Roche Integra 800 (CC bajo ⫽ 2.4 % CV) y Siemens DCA Vantage-lote 1 (CC alto ⫽ 2.65 % CV)
cumplieron con este objetivo a los 2 niveles de Hb A1c
clı́nicamente relevantes (bajo y alto) evaluados. Un %
de sesgo ⱖ ⫾ 3 da cuenta de la mitad del lı́mite permitido (⫾ 6 %) autorizado por el programa de pruebas
de capacidad de Hb A1c del CAP. Cuatro de los 6 análisis en este estudio demostraron un sesgo ⬎3 %, lo que
indica la posibilidad de una participación más amplia
del sesgo en la evaluación general del desempeño del
método de la Hb A1c. En este estudio, el sesgo fue
1078 Clinical Chemistry 60:8 (2014)
mayor en ocasiones a concentraciones de Hb A1c inferiores o superiores (Fig. 2).
En ocasiones, la evaluación del sesgo o la calibración deficiente en forma oportuna resulta difı́cil sin
poner en práctica revisiones adicionales en la práctica
habitual. Asimismo, los objetivos de CC interno
pueden ser poco confiables y las comparaciones que
incluyen grandes cantidades de muestras con valor objetivo asignado de NGSP en las operaciones de laboratorio habituales no se llevan a cabo con facilidad. Una
sugerencia es que las muestras de verificación de calibración (si están disponibles a través del fabricante o
NGSP) se realicen con el material del CC luego de la
calibración o en algún intervalo predefinido de las
pruebas habituales. También puede realizarse el análisis adicional de tamaños de muestras más reducidos de
especı́menes con valor objetivo asignado de NGSP ası́
como la comparación en el laboratorio o entre laboratorios. Si bien cada una de estas sugerencias parece
valiosa, deberı́a llevarse a cabo la evaluación de su costo
y aceptabilidad por parte de cada laboratorio.
Utilizamos la precisión y el sesgo para generar
diferentes métricas de resultados, incluidas las métricas
␴ ponderadas por paciente, porcentaje de resultados
poco confiables de pacientes en condiciones de control
y el máximo número esperado de resultados poco confiables de pacientes debido a una condición fuera de
control [Max E(Nuf)]. Los valores Sigma se relacionan
de forma directa con la probabilidad esperada de generación de resultados poco confiables de pacientes
durante la operación estable, que puede expresarse en
términos de defectos por millón de oportunidades
(DPMO) (7 ). Un método de 6-␴ está relacionado con
3.4 DPMO y se clasifica como “calidad mundial”. Los
valores ␴ ponderados por paciente constituyen un porcentaje ponderado de valores ␴ en un espectro de resultados de pacientes. Los utilizamos dado que constituyen un reflejo más preciso de métricas ␴ para una
población de pacientes derivada (11 ). Nuestros resultados demuestran que no solo se observa una considerable variabilidad en las métricas entre las plataformas
como consecuencia del desempeño analı́tico diverso
sino también un impacto considerable por el ajuste de
la especificación del ETa.
Al momento de la realización de este estudio, todos los análisis de Hb A1c excepto uno (Capillarys 2
Flex Piercing) presentaron datos de pruebas de capacidad disponibles a través del CAP y aquellos análisis que
se usaron en la práctica clı́nica en los 4 centros médicos
académicos al momento de la realización de este estudio concluyeron satisfactoriamente sus encuestas GH2
del CAP, lo que indica que el sesgo observado no afectó
su capacidad para superar la prueba de capacidad. Sin
embargo, se debe observar la existencia de valores
E(Nuf) negativos para algunas de las condiciones fuera
Estimar Hb A1c Resultado Fiabilidad
de control que se muestran en la Fig. 3. Estos reflejan
situaciones en las que la magnitud y dirección de la
condición fuera de control niegan el sesgo inherente en
un análisis, por lo que reduce la posibilidad de errores
de medición que exceden el ETa comparado con el estado de control.
Curiosamente, los 2 lotes diferentes del calibrador
(lote 1 y lote 2) evaluados por el análisis de diagnóstico
inmediato DCA Vantage demostraron un mejor
desempeño y mayores valores ␴ ponderados por paciente en comparación con algunos de los análisis de
Hb A1c del laboratorio clı́nico evaluados. Si bien el
desempeño analı́tico de este método ya ha demostrado
su superioridad frente a otros métodos de diagnóstico
inmediato (12 ), este es el primer informe que demuestra que el desempeño analı́tico del análisis DCA por sı́
solo puede conducir a una reducción en el máximo
número esperado de resultados poco confiables de pacientes en una condición fuera de control. Si bien la
superioridad en el desempeño de este método fue evidente en ambos lotes del calibrador, una advertencia a
esta interpretación es que nuestra evaluación no tuvo
en cuenta ninguna variable de obtención pre analı́tica
posible al nivel del diagnóstico inmediato que puede
haber afectado la posible calidad de los resultados de
Hb A1c de diagnóstico inmediato.
Las normas de CC de Westgard han estado disponibles durante varios años como guı́a para la supervisión del CC. Sin embargo, los laboratorios en su
mayor parte no han podido optimizar sus procedimientos de CC (7 ), y en su lugar optan por una norma
única para todos de 2-SD. Es importante destacar que
las grandes diferencias en las caracterı́sticas de desempeño analı́tico se observaron con referencia al volumen
total de muestras de pacientes analizadas entre los
eventos de CC, lo que indica que un plan de CC único
para todos no es apropiado. Excepto en el caso de Capillarys 2 Flex Piercing, la métrica ␴ ponderada por paciente para todas las plataformas investigadas a un ETa
del 6 % fue ⬍3, lo que indica que debe realizarse el
máximo CC (3 niveles, 3 veces por dı́a) para alcanzar la
detección de errores necesaria. Para este estudio, el
número definido de pruebas de pacientes entre eventos
de CC fue de 100. El E(Nuf) es proporcional al número
de muestras de pacientes evaluadas entre eventos de
CC. Si el número de pacientes evaluados entre eventos
de CC cambia, el riesgo de notificación de resultados
poco confiables también puede cambiar. Por ejemplo,
si el número de muestras de Hb A1c de pacientes evaluadas entre eventos de CC se definió en 10 en lugar de
100, el E(Nuf) máximo al usar Roche Integra 800 serı́a
⬍1 en 100 (a un ETa del 7 %). Por el contrario, si se
duplica el número de muestras de pacientes entre eventos de CC, el E(Nuf) también se duplicará. Los eventos
de CC exhaustivos con frecuencia presentan costos
prohibitivos y habitualmente pueden generar un
mecanismo más complejo de pruebas de pacientes. La
investigación del desempeño de análisis y posibles enfoques para su mejora pueden generar una mejor solución general. Un laboratorio puede implementar de
forma alternativa diseños de CC para reducir los costos
(13 )).
Nuestros resultados muestran la forma en que
pueden usarse las caracterı́sticas analı́ticas para evaluar
el riesgo de notificación de un resultado poco confiable. El modelo incorpora los 3 tipos de caracterı́sticas
que contribuyen al riesgo del paciente: (a) las
caracterı́sticas de desempeño del método de pruebas
(imprecisión y sesgo), (b) la estrategia de CC usada por
el laboratorio [número de muestras de CC, normas de
CC y frecuencia del CC] y (c) la calidad necesaria del
analito (ETa). El laboratorio debe evaluar cada una de
estas caracterı́sticas para afirmar que los resultados son
adecuados para el uso previsto. De estos, el sesgo y el
ETa son caracterı́sticas con las cuales los laboratorios
probablemente tengan mayor dificultad. Sin embargo,
la evaluación puede realizarse primero asumiendo un
sesgo de cero y luego un sesgo alternativo derivado de
las comparaciones de grupos de homólogos para
evaluar la diferencia en las implicaciones de riesgos de
los pacientes. De igual modo, si no está claro el ETa que
se usará, pueden evaluarse diferentes especificaciones
de calidad antes de la implementación para evaluar el
impacto en el riesgo de los pacientes.
Este estudio demuestra la importancia de la alineación del riesgo en la notificación de resultados poco
confiables de Hb A1c con la instrumentación, el análisis
y los volúmenes de pacientes del laboratorio individual. Si bien los análisis de Hb A1c certificados por
NGSP actualmente disponibles pueden brindar resultados satisfactorios con programas de evaluación de
calidad externos, tales como las pruebas de capacidad,
es importante que los profesionales de medicina de
laboratorio comprendan adecuadamente las limitaciones de estos análisis.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e
interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación
con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo
publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de
interés:
Empleo o liderazgo: J. Yundt-Pacheco, Bio-Rad Laboratories;
L. Kuchipudi, Bio-Rad Laboratories; C.A. Parvin, Bio-Rad
Laboratories.
Clinical Chemistry 60:8 (2014) 1079
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad de acciones: J. Yundt-Pacheco, Bio-Rad Laboratories;
C.A. Parvin, Bio-Rad Laboratories.
Honorarios: A. Woodworth, AACC; R. Molinaro, Bio-Rad, Inc. y
Sebia, Inc.
Financiamiento de la investigación: No se declara.
Testimonio de expertos: No se declara.
Patentes: No se declara.
Otras remuneraciones: A. Woodworth, AACC.
Papel del patrocinador: No se declaró ningún patrocinador.
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