HOLAndA - Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia

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EDICIÓN ESPECIAL
HOLANDA
www.hpvtoday.com
EL CONSEJO HOLANDÉS DE SALUD HA ACONSEJADO AL
MINISTERIO DE SANIDAD QUE SE INCORPORE LA PRUEBA
PRIMARIA DE DETECCIÓN DEL VPH EN SU PROGRAMA DE
CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO. EL MINISTERIO
ESTÁ CONSIDERANDO LLEVAR A CABO UNA PRUEBA FORMAL
DE IMPLEMENTACIÓN
HITOS EN UN PROCESO DE DECISIÓN
Esta recomendación se basa en las amplias
evidencias científicas acumuladas a lo largo de
más de 25 años.
Los estudios funcionales realizados en los años 80 y a principios de
los años 90 establecieron las propiedades transformantes de los
VPHs de alto riesgo (VPHs-AR) a través de los oncogenes virales
E6 y E7 y aportaron evidencias de que el mantenimiento del fenotipo
transformado depende de la actividad continuada de los oncogenes
virales. Este hito posteriormente condujo al desarrollo de numerosos
estudios epidemiológicos sobre la relación entre las infecciones por el
VPH y el (pre)-cáncer de cuello uterino y el desarrollo de métodos de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de consenso (tales como la
PCR con cebador genérico (GP5/6-PCR), desarrollada originalmente en
nuestro laboratorio1) que permitió la detección de un amplio espectro
de tipos genitales del VPH con alta sensibilidad.
La aplicación de estos métodos a series de casos recopiladas por Nubia
Muñoz y sus colaboradores en la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) condujo al estudio de referencia de Jan
Walboomers y sus colaboradores, quienes demostraron la presencia
de VPHs-AR en el 99,7% de los carcinomas de cuello uterino
en todo el mundo, concluyendo que la infección por VPHs-AR es
una causa necesaria para el desarrollo del cáncer de cuello uterino.2
Posteriormente el grupo de tipos de VPH-AR se definió en base
a criterios epidemiológicos, utilizando datos combinados de estudios
caso-control realizados en todo el mundo por la IARC.3 La prevalencia
de este virus de transmisión sexual en Holanda y en muchos otros
países occidentales alcanza sus valores máximos en las mujeres más
jóvenes pero baja sustancialmente en las mujeres en las franjas de
edad de cribado (>30 años en Holanda).4
Peter J.F.
Snijders
Nº 24 Agosto 2011
(continúa en la página 3)
La citología sigue siendo la opción de elección para el triaje y
manejo de mujeres vph-positivas
EDITORIAL
COMITÉ
EL LARGO RECORRIDO DESDE LA CITOLOGÍA DE
PAPANICOLAOU HASTA LAS PRUEBAS DE DETECCIÓN DEL VPH Y LO QUE VENDRÁ A CONTINUACIÓN
La medicina preventiva ha sido tradicionalmente lenta a la hora de introducir sus
postulados en lo que respecta a la modificación de las prácticas y los hábitos de
la población general. De hecho, transcurrieron varias décadas entre los trabajos
originales de los Dres. Babes, Papanicolaou y Traut a principios de los años 40 y
la organización de programas de cribado poblacionales centralizados con buena
cobertura. En los países más desarrollados, la práctica del cribado consiste todavía
en una combinación de programas financiados con fondos públicos y protocolos
financiados por compañías aseguradoras aplicados en el marco de la medicina
privada, lo que resulta en una cobertura irregular de la población a riesgo, una
eficiencia limitada y falta de controles de calidad sistemáticos. Además, la incapacidad de la citología para distinguir de forma consistente las formas iniciales de las
neoplasias intraepiteliales cervicales (CINs) y las distintas clasificaciones utilizadas
resultan en un número significativo de errores de cribado. Las ambigüedades diagnósticas pueden generar falsos positivos y conducir a tratamientos innecesarios
de lo que ahora reconocemos como infecciones por el VPH agudas comunes que
probablemente remitirán. A pesar de estas limitaciones, con el uso de citologías
de Papanicolaou en algunos países desarrollados se han logrado reducciones de
hasta un 70% en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino.
Las pruebas de detección del VPH aptas para uso clínico empezaron a comercializarse en los años 90 y una serie de estudios y ensayos clínicos posteriores
demostraron más allá de cualquier duda razonable una sola prueba de detección
del VPH ofrece una sensibilidad y un valor predictivo positivo significativamente
superiores con una pérdida moderada de especificidad para la detección de
CIN2+ en comparación con la citología de Papanicolaou convencional. Sin
embargo, ha tenido que pasar al menos una década más para que el primer
Consejo de Salud de un país europeo haya recomendado a su Ministerio de
Sanidad sustituir la citología de Papanicolaou por la prueba de detección del
VPH como opción de cribado primaria. Esta recomendación también aporta
evidencias que, comparada con varias alternativas, la citología es actualmente
la prueba de triaje de elección a la hora de tomar decisiones sobre el manejo de
mujeres con resultados positivos para VPHs de alto riesgo (VPHs-AR). Los ensayos controlados y los análisis de modelos desempeñaron un papel fundamental
para respaldar esta recomendación histórica basada en evidencias. El uso de
herramientas de cribado mejores permitirá que el cribado se inicie en edades
mayores (particularmente en las cohortes vacunadas) y que las rondas de cribado
sean menos frecuentes, sin que se comprometa la seguridad. Además, el sistema
se economizará globalmente en términos de tiempo del personal clínico y de las
mujeres, así como también se reducirá el número total de actuaciones médicas
requeridas para ofrecer una mejor protección frente al cáncer de cuello uterino.
¿ Cuál es la mejor forma de utilizar el ahorro en tiempo?
En los países desarrollados, las visitas regulares a los ginecólogos financiadas
con fondos públicos constituyen un logro único de la medicina preventiva. Ahora
podrá dedicarse el valioso tiempo que se gana al liberar la presión impuesta por
los protocolos repetitivos de cribado basados en la citología a atender mejor
las prioridades oncológicas de cada país. De hecho, el cáncer de mama, colorrectal y de pulmón son actualmente los tipos de cáncer con mayores tasas de
mortalidad en la mayoría de los países. El hecho de garantizar la cobertura y
calidad del cribado del cáncer de mama y colorrectal, así como protocolos para
el cese tabáquico, podría representar un nuevo logro en la capacidad preventiva
de nuestros servicios sanitarios. La investigación para mejorar la prevención de
estos cánceres y, de modo más general, para otras prioridades sanitarias para
cada grupo de edad, pueden estar ahora ante una oportunidad de oro, impulsada
una vez más por los profesionales que introdujeron el cribado generalizado del
cáncer de cuello uterino.
F. Xavier Bosch
Editor, HPV TODAY
2
EDITORIAL
Coordinador General:
F. Xavier Bosch (España)
Coordinadores Internacionales:
Xavier Castellsagué (España)
Patti Gravitt (EEUU)
Coordinadores en España:
Silvia de Sanjosé
Javier Cortés
Coordinadora en Portugal y Brasil:
Clara Bicho (Portugal)
Coordinador en Alemania:
Karl Ulrich Petry
Coordinadora en Francia:
Christine Clavel
Coordinadora en Italia:
Flavia Lillo
Coordinadora en Rusia y CEI:
Svetlana I. Rogovskaya
Coordinadores en Latinoamérica:
Eduardo Lazcano (México)
Silvio Tatti (Argentina)
Coordinadora en el Área Asia-Pacífico:
Suzanne Garland (Australia)
Coordinador en China:
You-Lin Qiao
Coordinador en Japón:
Ryo Konno
COMITÉ
CIENTÍFICO
Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron
(Francia), HV Bernard (EEUU), JC Boulanger (Francia),
T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia),
P Coursaget (Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino Unido),
Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica), S Dexeus
(España), E Diakomanolis (Grecia), A Ferenczy (Canadá),
S Franceschi (Francia), E Franco (Canadá), I Frazer
(Australia), L Gissmann (Alemania), S Goldie (EEUU),
F Guijon (Canadá), A Guerra (España), M Hernández
(Méjico), R Herrero (Costa Rica), T Iftner (Alemania),
I-Wuen Lee (Singapur), D Jenkins (Reino Unido), A Jenson
(EEUU), WM Kast (EEUU), V Késic (Yugoslavia), S Krüger
Kjaer (Dinamarca), R Kurman (EEUU), Ch Lacey (Reino
Unido), CJLM Meijer (Holanda), J Monsonego (Francia),
L Olmos (España), G de Palo (Italia), H Pfister (Alemania),
L Pirisi-Creek (EEUU), R Prado (Chile), W Prendiville
(Irlanda), Ll M Puig-Tintoré (España), T Rohan (EEUU),
R Richart (EEUU), S Robles (EEUU), P Sasieni (Reino
Unido), J Schiller (EEUU), KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU),
A Singer (Reino Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley
(Reino Unido), M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido),
S Syrjanen (Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino
(Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi
(EEUU), G Von Krogh (Suecia).
Web: www.hpvtoday.com
Correspondencia y colaboraciones:
E-mail: [email protected]
Publicado por:
BYPASS Ediciones
C/ Bruselas, 7C
28813 Torres de la Alameda. Madrid. España.
Equipo Editorial:
Alejandro Santos, Cristina Rajo y Mar García
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corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente
coinciden con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.
HITOS EN UN PROCESO DE DECISIÓN
Peter J.F. Snijders
Departamento de Patología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
(viene de la página 1)
Junto con datos de la historia natural mostrando que la persistencia
de una infección por VPH-AR es esencial para el desarrollo,
mantenimiento y progresión de una neoplasia intraepitelial
cervical (CIN) de alto grado,5,6 se disponía de todos los elementos
necesarios para considerar a la prueba de detección del VPH como
herramienta alternativa o concomitante de cribado cervical.
Los múltiples estudios transversales que se han llevado a cabo desde entonces han puesto de manifiesto que la prueba de detección del VPH
es aproximadamente un 45% más sensible que la citología a la
hora de detectar lesiones CIN de alto grado. Sin embargo, la demostración definitiva de una protección mejorada frente a la CIN de alto grado
y al cáncer de cuello uterino llegó con los ensayos controlados aleatorizados longitudinales (como el estudio de cribado poblacional Ámsterdam
[population-based screening study Amsterdam, POBASCAM], el estudio
poblacional sueco de cohortes [Swedish nationwide population-based
cohort study, SWEDESCREEN] y el estudio de nuevas tecnologías para
el cáncer de cuello uterino [new technologies for cervical cancer, NTCC])
en los que las mujeres fueron seguidas durante dos rondas de cribado.7-9
Descubrimiento
del virus del
papiloma humano
1907
1905
1910
15
Descubrimiento
del virus del
papiloma del
conejo (CRPV)
1933
30
35
40
El virus del papiloma
bovino (BPV) causa
verrugas y cáncer GI
en vacas
1959
60
65
menos rondas de cribado para ahorrar costes.10
Una observación importante que ha surgido en los últimos
años es que varios métodos de detección del VPH difieren en
su rendimiento clínico, con frecuentes variaciones sustanciales
en la especificidad para la detección de CIN2+/CIN3+.11 Esto
refleja el hecho de que la detección de números muy bajos de copias
virales en los raspados cervicales no da lugar a una detección mejor de
patologías cervicales de alto grado sino que más bien refleja la presencia
de infecciones clínicamente irrelevantes. Por lo tanto, los métodos de
detección no deberían ser demasiado sensibles para la detección del
VPH con el fin de reducir el número de falsos positivos (mujeres positivas para tipos del VPH de alto riesgo sin patología de alto grado) y de
procedimientos de seguimiento innecesarios y redundantes. Para evitar
el uso de pruebas de detección del VPH de escaso rendimiento en el
cribado cervical primario, los criterios que deben cumplir las pruebas de
detección del VPH han sido formulados en directrices y traducidos en
un procedimiento de validación clínica por un consorcio internacional.12
Por último, un importante beneficio indirecto derivado de la investigación
Vínculo entre
el VPH y el
cáncer de
cuello uterino
1974-84
70
75
80
Desarrollo de
vacunas frente al
VPH/cáncer de
cuello uterino
1991-93
85
90
95
Estudios epidemiológicos
CRONOGRAMA
DE AVANCES EN
VPH & CÁNCER
Inducción de carcinomas
en conejos domésticos por
el CRPV, el primer virus
tumoral de ADN
1935
Caracterización de los
VPHs-6, -11, -16, -18
1980-82
Inducción de verrugas con extractos
celulares de pacientes con
epidermodisplasia verruciforme (EV)
1972
Estos ensayos pusieron de manifiesto una reducción promedio de
lesiones CIN3+ de alrededor del 50% en el grupo VPH-positivo
en la segunda ronda de cribado, y un ensayo (NTCC) llegó también
a mostrar una prevención significativamente mejor del cáncer de cuello
uterino en el grupo VPH-positivo.9 Asimismo, los estudios que utilizaron
la prueba de detección del VPH y la citología en el grupo de experimental
también concluyeron que la prueba de detección del VPH sola es
tan sensible para la detección de CIN de alto grado y cáncer de
cuello uterino como la combinación de la prueba de detección del
VPH y la citología cervical. Este hallazgo supuso un firme argumento
a favor del uso de la prueba de detección del VPH como prueba única
en el cribado cervical primario. Lo que es más importante, los estudios
de modelización revelaron que, en Holanda, una prueba primaria de
detección del VPH con triaje por citología de las mujeres positivas para
el VPH podría ser efectiva y tener un impacto neutral sobre los costes al
compararse con el cribado basado en la citología, a la hora de considerar
2000
La FDA autoriza las
vacunas VPH para la
prevención del cáncer
de cuello uterino
2006-2007
05
La FDA
autoriza
la primera
prueba de
detección
de ADN del
VPH para el
cribado
2000
10
2015
Holanda adopta la vacunación VPH y considera las pruebas
de detección del VPH
como opción para el
cribado primario
2008 e 2011
del VPH es que también puede alcanzarse un aumento en la participación
en el cribado cuando se considera la auto-toma de muestras para la
realización de las pruebas de detección del VPH. Recientes estudios de
gran escala de mujeres que no han respondido a la invitación de
participación en el programa de cribado han mostrado que la
oferta de la auto-toma de muestras para la detección del VPH
constituye una alternativa eficaz que atrae a hasta el 30% de las
mujeres que no participan en el cribado.13-15 En combinación con
los métodos de triaje moleculares recientemente desarrollados16 que
pueden aplicarse a muestras obtenidas por la propia mujer, se abre la
posibilidad de un formato de cribado de fácil acceso. Los investigadores
holandeses participaron en muchos de los estudios enumerados aquí y
se obtuvieron datos de mujeres holandesas. Por lo tanto, no sorprende
que Holanda vaya a ser probablemente el primer país en adoptar formalmente la prueba de detección del VPH como la herramienta primaria
para el cribado cervical organizado.
Referencias: 1. Snijders PJ y cols. J Gen Virol 1990;71(1):173-81. 2. Walboomers JM y cols. J Pathol 1999;189(1):12-9. 3. Muñoz N y cols. N Engl J Med 2003;348(6):51827. 4. Melkert PW y cols. Int J Cancer 1993;53(6):919-23. 5. Ho GY y cols. N Engl J Med 1998;338(7):423-8. 6. Nobbenhuis MA y cols. Lancet 1999;354(9172):20-5. 7. Bulkmans NW y cols. Lancet 2007;370(9601):1764-72. 8. Naucler P y cols. N Engl J Med 2007;357(16):1589-97. Erratum in: N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1637. 9. Ronco G
y cols. Lancet Oncol 2010;11(3):249-57. 10. Berkhof J y cols. Int J Cancer 2010;127(9):2147-58. 11. Hesselink AT y cols. J Clin Microbiol 2008;46(10):3215-21. 12. Meijer
CJ y cols. Int J Cancer 2009;124(3):516-20. 13. Gök M y cols. BMJ 2010;340:c1040. 14. Sanner K y cols. Br J Cancer 2009;101(5):871-4. 15. Gök M y cols. Int J Cancer
2011[Epub ahead of print]. 16. Hesselink B y cols. Clin Cancer Res 2011 Mar 9. [Epub ahead of print].
3
CAMBIANDO LA HERRAMIENTA DE CRIBADO PRIMA
ORGANIZADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO EN
Chris J.L.M. Meijer
Departamento de Patología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
El 20 de marzo de 2007, el Ministerio de Sanidad holandés
preguntó al Consejo de Salud si:
1. debía introducirse la vacunación profiláctica en la población
holandesa y, en caso afirmativo, a qué edad, y
2. debía mejorarse el programa de cribado actual.
El 10 de julio de 2007, el Consejo de Salud constituyó el comité para la prevención del cáncer de cuello uterino con el fin de
preparar la asesoría correspondiente. El 31 de marzo de 2008, el
Consejo de Salud hizo pública la primera parte de su dictamen
pronunciándose a favor de la vacunación de mujeres jóvenes no
expuestas previamente al VPH con la vacuna basada en partículas similares a virus (VLP) de L1 frente a los VPHs-16 y -18. Se
recomendó administrar esta vacunación a los 12 años de edad,
con periodo de rescate hasta los 16 años de edad. El comité hizo
pública la segunda parte de su dictamen el 24 de mayo de 2011.
En Holanda el programa de cribado organizado ha estado en
vigor desde los años 70. La última revisión de este programa se
introdujo en el año 1996 e incluía las siguientes modificaciones:
1. Se amplió el rango de edad (empezando a los 30 años de edad
en lugar de a los 35 años), con el último episodio de cribado
a los 60 años (en lugar de a los 55 años);
Por qué debemos cambiar este programa?
El comité del Consejo de Salud evaluó la actividad, efectividad y
eficiencia del actual programa basado en citologías cervicales y
decidió sobre los aspectos susceptibles de mejora. Se destacaron
las siguientes cuestiones:
a. En el programa de cribado cervical basado en la citología, las
mujeres con DDL pueden tener pruebas de seguimiento al cabo
de 6 y 18 meses antes de obtenerse un resultado definitivo, en
otras palabras, derivación a colposcopia o retorno al programa
de cribado. Por lo tanto, se pierden mujeres para el seguimiento
y éstas sufren estrés mientras esperan el resultado de la prueba.
b. La sensibilidad de la citología para la CIN2+ es demasiado
baja, lo que resulta en al menos un 10% de falsos negativos;
también se producen falsos positivos.
c. La incidencia de carcinoma escamocelular no ha bajado desde
el año 2004,2 y se pasan por alto adenocarcinomas. De hecho,
la incidencia de adenocarcinoma no ha bajado en ningún momento desde la introducción del programa de cribado.3
d. Puede mejorarse el nivel actual de participación en el programa
de cribado (67%).
Figura:
Ejemplos de lecturas de la prueba
de detección del VPH para un
resultado positivo/negativo para
el VPH (imagen a) y para un resultado tipo-específico (imagen b):
L os ensayos moleculares son
menos ambiguos en términos de
interpretación que la citología de
Papanicolaou convencional.
2. Se alargó el intervalo entre cribados a cinco años
en lugar de tres años; y
4
a: Inmunoensayo enzimático de
productos de reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) con
cebador genérico (GP)5+/6+,
utilizando un grupo de sondas
de alto riesgo
— 16
— 16
—
— 52
— 16
— 81
— 33
— 42
— 72
—
—6
— 81
— 11
— 56
— 42
— 42
— 82/mm
— 39,43
— 16
— 18
— 16
— 31
Tipos del VPH en las muestras
Carriles de sondas
3. Las citologías con resultados anómalos se clasificaron de acuerdo con la clasificación KOPAC-B
(CISOE A) (C: composición; I: inflamación; S:
escamoso; O: otros, incluyendo endometrio; E:
endocérvix; A: adecuación).1 Cada uno de estos
ítems se califica en una escala de 0 a 9 y se
utiliza un algoritmo informático para generar la
nueva clasificación de Papanicolaou y asesorar
en cuanto a posible derivación. Esta clasificación
puede trasladarse fácilmente a la clasificación de
Bethesda y se caracteriza por tener una elevada
reproducibilidad.1 La introducción de esta clasificación ha dado lugar a un descenso del porcentaje
de citologías con anomalías celulares menores
(discariosis dudosa y leve (DDL), equivalente
a células escamosas anómalas de significado
indeterminado (ASCUS)/lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL), del 11% al
2,3%, sin que ello haya supuesto un descenso
en la detección de neoplasias intraepiteliales
cervicales de grado 3 (CIN3) y un descenso de la
incidencia y mortalidad del cáncer de cuello uterino. El programa tiene un nivel de participación
del 67% y, junto con las citologías oportunistas
y diagnósticas, una cobertura del 75%; su coste
anual es de unos 35 millones de euros. Cada año
se realizan entre 450.000 y 500.000 citologías
dentro del programa y entre 100.000 y 150.000
citologías fuera del programa.
b: Genotipado mediante hibridación reversa en línea de productos
de PCR-GP5+/6+
16 —
18 —
31 —
33 —
35 —
39 —
45 —
51 —
52 —
56 —
58 —
59 —
66 —
68 —
6—
11 —
26 —
ARIO DEL PROGRAMA DE CRIBADO
HOLANDA. POR QUÉ Y CÓMO?
A la luz de estas observaciones, el comité observó que:
a. Se han desarrollado pruebas de detección del VPH para el
cribado cervical desde que se hizo evidente que la infección
por tipos del VPHs de alto riesgo (VPHs-AR) es la causa necesaria del cáncer de cuello uterino.
b.Los resultados de varios ensayos amplios4-6 han mostrado que la
prueba de detección de VPHs-AR es aproximadamente un 50%
más sensible para la detección de CIN de alto grado y que el
valor predictivo negativo de una prueba de detección de VPHsAR para la CIN2+ es aproximadamente un 6% superior al de un
resultado negativo en la citología. Y lo que es más importante,
en la segunda ronda (realizada 3-5 años más tarde) en aquellas
mujeres que dieron negativo para VPHs-AR en la primera ronda
de estos ensayos, la incidencia de CIN3 era un 50% menor
que en las mujeres con resultado negativo a la citología4-6 y
se detectaron menos carcinomas en los grupos positivos para
VPHs-AR, siendo esta diferencia estadísticamente significativa
en el ensayo de nuevas tecnologías para el cáncer de cuello
uterino (new technologies for cervical cancer, NTCC) en Italia.6
c. La reproducibilidad de la prueba de detección de VPHs-AR es
muy superior a la de la citología, y se han publicado directrices
que describen las condiciones que deben cumplirse para que
una prueba determinada de detección de VPHs-AR pueda
utilizarse en el cribado rutinario. Las pruebas que cumplan
estas condiciones se definen como clínicamente validadas.7
d. Los estudios de coste-efectividad y coste-eficiencia han revelado
que se pueden ampliar los intervalos entre cribados sin aumentar
el riesgo de intervalo de CIN2+ cuando se utiliza una prueba de
detección de VPHs-AR como prueba de cribado primario.8 Si el
número actual de rondas de cribado se puede reducir a cinco,
el cribado basado en la detección de VPHs-AR será neutral en
términos de costes en comparación con el actual programa de
cribado basado en la citología. En cambio, si se utilizan seis rondas,
el programa costará unos 5 millones de euros más al año.
e. La mayor sensibilidad y la algo menor especificidad para la
CIN2+ darán lugar a una tasa tres veces mayor de derivación
a colposcopia en comparación con el actual programa basado
en la citología. Por lo tanto, se recomienda el triaje de mujeres
con resultados positivos a la prueba de detección de VPHs-AR
mediante citología en el momento basal y también transcurridos seis meses, con derivación a colposcopia si se obtienen
resultados anómalos a la citología (umbral ≥ DDL). Es fácil
implementar la citología como prueba de triaje. El riesgo de
CIN2+ a los 5 años de las mujeres positivas para VPHs-AR con
dos citologías con resultados negativos es de 0,8%, lo que es
inferior al riesgo aceptado de <2% para el cribado poblacional.9
f. El cribado primario mediante la prueba de detección de VPHsAR empezará a los 30 años de edad. Aunque la prevalencia
de VPHs-AR a esta edad es del 8%, la detección de CIN2+ en
el grupo de edad de 30-35 años es bastante alta y los datos
del estudio del cribado poblacional Ámsterdam (populationbased screening study Amsterdam, POBASCAM) muestran
que la gran mayoría de estas lesiones no regresan.
A la luz de estos argumentos y hechos, el Consejo de
Salud decidió recomendar al Ministro de Sanidad que
implementara la prueba de detección de VPHs-AR como
prueba de cribado primario del cáncer de cuello uterino
para mujeres con edades comprendidas entre los 30 y
60 años, con triaje mediante citología en los casos con
resultados positivos. Asimismo, aunque el Consejo de
Salud señaló que podían emplearse varios regímenes
de cribado, sugirió efectuar los cribados a los 30, 35,
40, 50 y 60 años de edad.
A las mujeres cribadas a los 40, 50 y 60 años con resultados
positivos tras la prueba de detección de VPHs-AR inicial
y resultados negativos a la citología realizada tanto en el
momento basal como transcurridos 6 meses, se les vuelve
a realizar una prueba de detección de VPHs-AR a los 45, 55,
y 65 años de edad, con triaje por citología en el momento
basal y transcurridos 6 meses. En la práctica, este protocolo
implica que las mujeres están bajo la protección del programa
de cribado hasta los 65 años de edad.
Para aumentar el nivel de participación en el programa de
cribado y a la luz de los resultados de los estudios de protección al ofrecer la prueba de detección del VPH en muestras cervicovaginales (protection by offering HPV testing on
cervicovaginal specimen Trial, PROHTECT),10,11 el comité ha
aconsejado el envío de un dispositivo para la auto-toma de
muestras cervicovaginales para realizar pruebas de detección de VPHs-AR a aquellas mujeres que no respondan a la
invitación para participar en el cribado o a una invitación de
repetición transcurridas 3-6 semanas.
Estos estudios han reportado que el 27-30% de las mujeres
que no acuden al cribado regular participarán en el programa
cuando se les envíe un dispositivo de auto-toma.
Por lo tanto, la auto-toma de muestras cervicales aumenta
la sensibilidad global del programa de cribado. El Consejo
de Salud todavía no ha adoptado el uso de dispositivos de
auto-toma como opción primaria en el cribado regular y
recomienda investigación adicional en el marco de ensayos
clínicos como alternativa al raspado cervical realizado por
personal clínico en el cribado regular.
Con este programa de cribado, Holanda será el primer
país con un programa basado en la prueba de detección
de VPHs-AR y triaje mediante citología que supone únicamente cinco rondas de cribado a lo largo de la vida.
Referencias: 1. Bulk S y cols. J Clin Pathol 2004;57(4):388-93. 2. de Kok IM
y cols. on behalf of the Working Group Output of the Netherlands Cancer Registry. Int J Cancer. 2011;128(9):2174-2181. 3. Bulk S y cols. Int J Cancer 2005;
113(6):1005-9. 4. Bulkmans N y cols. Lancet 2007;370(9601):1764-72. Epub
2007 Oct 4. 5. Naucler P y cols. N Engl J Med 2007 Oct 18;357(16):1589-97. Errata Corrige in: N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1637. 6. Ronco G y cols. Lancet Oncol 2010;11(3):249-57. Epub 2010 Jan 18. 7. Meijer C y cols. Int J Cancer
2009 ;124(3):516-20. 8. Berkhof J y cols. Int J Cancer 2010;127(9):2147-58. 9.
Rijkaart D y cols. Int J Cancer 2011 11. doi: 10.1002/ijc.26056. [Epub ahead of
print] 10. Gök M y cols. BMJ 2010;340:c1040. doi: 10.1136/bmj.c1040. 11.
Gök M y cols. Int J Cancer 2011, Epub ahead of print.
5
EL CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO EN MUJERES
VACUNADAS FRENTE A LA INFECCIÓN POR EL VPH
Eduardo L. Franco
McGill University, Montreal, Canadá.
Holanda está entrando en los anales de la
historia de la salud pública como pionera de
la implantación de la prueba de detección
molecular del VPH como herramienta para el
cribado primario del cáncer de cuello uterino.
Los holandeses ya han abanderado la causa
de la prevención del cáncer de cuello uterino
mediante la incorporación de la vacunación
VPH en su programa nacional de inmunización y ahora, como resultado de la robustez
científica, promoción eficaz y coraje político,
obtendrán indudablemente los beneficios de
actuar de forma integral en estos dos frentes
de la prevención de patologías.
Los lectores de HPV Today saben que las
dos vacunas frente al VPH que han superado
los retos regulatorios, léase Gardasil© de
Merck y Cervarix© de GSK protegen frente
la adquisición de infecciones por los tipos
oncogénicos del VPH 16 y 18 y sus lesiones,
que son responsables de aproximadamente
el 70% de los cánceres de cuello uterino. Sin
embargo, aunque las vacunas de segunda generación tendrán una cobertura
superior, el cribado deberá continuar
como estrategia esencial de salud pública durante varias décadas posteriores.
La cuestión que ahora queda es: ¿cómo pueden el cribado y la vacunación operar juntos
para que se maximicen los beneficios para la
salud a la vez que se minimizan los costes en
el sistema sanitario holandés?
El paradigma tradicional de la citología de
Papanicolaou como herramienta de cribado
primario ya no será una estrategia preventiva
complementaria adecuada en la era de la
vacunación VPH. De hecho, una vez que las
cohortes de nacimiento de las mujeres están
siendo vacunadas en la actualidad alcancen
la edad de cribado, la prevalencia de anomalías detectables mediante la citología de
Papanicolaou se reducirá sustancialmente,
lo que en última estancia afecta al valor
predictivo positivo de la citología y disminuye
su coste-efectividad. Aunque este problema
también afectaría a cualquier prueba de
cribado, es probable que afecte más a la
citología que a otras tecnologías dada la
subjetividad intrínseca de la interpretación
de las muestras.
El análisis molecular de células exfoliadas
cervicales para detectar ácidos nucleicos de
VPHs oncogénicos de alto riesgo (AR), tal y
como indicaron por primera vez los holandeses a principios de los años 90,1 constituye
una herramienta de cribado mucho más sen6
Cribado mediante prueba de detección de VPHs-AR
Positivo (~5-7%)
Paso de triaje: Citología de Papanicolaou o
genotipado de VPH-16/-18/otros VPHs-AR prioritarios
Negativo (~93-95%)
≥ ASC-US/DDL o
genotipado positivo
Papanicolaou
dentro de límites
Colposcopia y biopsia
normales o
genotipado negativo
Sin evidencia de
Lesión
patología
cervical
Citaciones periódicas con
intervalo alargado entre
cribados
Repetición del paso de
triaje transcurridos 12
meses
sible que la citología para detectar lesiones
cervicales de alto grado y cáncer de cuello
uterino en mujeres de 30 años de edad o
mayores. La prueba de detección de VPHsAR también es más reproducible y adaptable
a la automatización que la citología, lo que
la convierte en una tecnología más robusta
para la implementación a gran escala. Sin
embargo, el hecho de que la prueba de
detección de VPHs-AR también detecta
infecciones transitorias hace concluir
que el cribado basado exclusivamente
en una prueba provocaría un volumen
excesivo de derivaciones a colposcopia.2
Por lo tanto, es necesario el triaje de las mujeres
que obtengan resultados positivos a la prueba de detección de VPH-AR. Rijkaart y cols.3
examinaron diversas opciones para el triaje
de mujeres positivas para VPHs-AR Utilizando datos del estudio holandés VUSA-Screen
(VUSA-Screen study) y concluyeron que el triaje
mediante citología puede identificar a aquellas
mujeres que deberían ser exploradas mediante
colposcopia y biopsia o bien ser seguidas de
forma más rigurosa, calmando con ello los
temores respecto a un volumen excesivo de
derivaciones y falsos positivos. La mejora de la
sensibilidad para detectar lesiones existentes
y el mayor énfasis en la fase previa de la carcinogénesis cervical permitirían implementar esta
estrategia mediante intervalos más amplios
entre cribados de los que actualmente son
posibles con la citología sola, lo que implicaría
un ahorro en los costes, sobre todo después de
la implantación de la prueba de detección de
Tratamiento según
protocolos locales
VPHs-AR como herramienta de cribado. Otras
opciones para el triaje de mujeres positivas para
VPHs-AR incluyen la estratificación del riesgo
con genotipado para los VPHs-16 y -18 o para
los VPHs-16, -18, -31, -33 y -45.3
Será en la era post-vacunación, cuando las
cohortes de mujeres vacunadas en la adolescencia lleguen a la edad de cribado, cuando
este enfoque podría probar ser más valioso
al servir como sistema de vigilancia capaz de
desempeñar simultáneamente dos funciones:
monitorizar la duración de la protección
conferida por la vacunación (con genotipado
del VPH para aquellas mujeres con resultados
positivos) y cribar para el cáncer de cuello
uterino. El algoritmo genérico presentado en
la Figura 1 ilustra cómo una estrategia combinada de prueba de detección de VPHs-AR,
seguida de triaje y pruebas de seguimiento
basadas en la citología o el genotipado para
los tipos más oncogénicos del VPH, podría
desempeñar este doble papel. Este enfoque
puede probar ser coste-efectivo en los países
con altos recursos al permitir la integración
de las prácticas actuales de inmunización
y los programas de control del cáncer de
cuello uterino, propiciando con ello el uso
compartido de recursos e infraestructuras
de vigilancia. El establecimiento de registros
de vacunación que puedan vincularse con las
bases de datos administrativas de uso del
cribado cervical y los registros de cáncer es
un requisito esencial para que este proceso
pueda convertirse en un sistema de monitorización eficaz en la era post-vacunación VPH.
Referencias: 1. Meijer CJ y cols. IARC Sci Publ 1992;(119):271-81. 2. Rijkaart DC y cols. Br J Cancer 2010;103(7):939-46. 3. Rijkaart DC y cols. Int J Cancer 2011.
nuevas OPCIONES PARA EL TRIAJE
DE MUJERES VPH-POSITIVAS CON
MARCADORES MOLECULARES
Renske D.M. Steenbergen
Departamento de Patología,VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Figura 1.
Algoritmo genérico que describe una
estrategia adecuada para el cribado
del cáncer de cuello uterino que podría
desempeñar una función adicional
como sistema de vigilancia en la era
post-vacunación VPH en entornos con
altos recursos. Se asume la existencia
de un programa organizado. Se inicia
el cribado primario con una prueba
de detección de VPHs-AR validada a
los 25 años de edad (o 30 años), es
decir, unos 10-20 años después de la
administración de la vacuna VPH en
la escuela. Las mujeres con un resultado
negativo se volverían a cribar tras un intervalo alargado (respecto al cribado con
citología de Papanicolaou). La definición
de ‘intervalo alargado’ puede adaptarse
a las preferencias de la sociedad. Un
paso de triaje para las mujeres con un
resultado positivo incluye o bien una
citología de Papanicolaou (convencional
o en fase líquida) o genotipado para los
VPHs-16 y -18 o para los VPHs-16/18/-31/-33/-45 (según analizado por
Rijkaart y cols., 2011). Un resultado
positivo en el paso de triaje llevaría a
una derivación a colposcopia y cualquier
patología detectada en este momento
sería tratada conforme a las prácticas
locales. Por motivos de seguridad, las
mujeres consideradas libres de lesiones
en la colposcopia estarían sujetas al
mismo procedimiento utilizado en el
paso de triaje transcurridos 12 meses.
Si obtuvieran resultados negativos en
el seguimiento, serían seguidas con un
intervalo de cribado ampliado entre
citaciones (lado izquierdo); si obtuvieran
resultados positivos, se les volvería a
practicar una colposcopia. Dependiendo
del consenso local, las mujeres con resultados negativos en el triaje (línea discontinua) podrían volver al seguimiento con
intervalo de cribado ampliado o estar
sujetas a las pruebas indicadas en el
paso de triaje transcurridos 12 meses.
Si se obtuvieran resultados negativos
en este punto, se les dirigiría al cribado
con intervalo ampliado. Abreviaturas:
ASC-US, atipias de células escamosas
de significado indeterminado; DDL,
discariosis dudosa o leve; VPH-AR,
VPH de alto riesgo. La repetición de la
prueba transcurridos 12 meses podría
reducirse a seis meses para adaptarse
a las preferencias de la práctica para
eludir riesgos. Por el contrario, podría
utilizarse un grado citológico superior
como umbral en los pasos de triaje o
seguimiento, es decir, lesión escamosa
intraepitelial de bajo grado (LSIL). Los
porcentajes en cada lado de la división
después del cribado primario con prueba
de detección de VPHs-AR indican las
proporciones de participantes en el
cribado de 30 años de edad o mayores
con el resultado especificado en la prueba
de detección de VPHs-AR, basados en
la prevalencia actual de VPHs-AR en
los países desarrollados (para 25 años
de edad y mayores, la división sería
alrededor de un 10% positivo para el
VPH y un 90% negativo para el VPH).
Antecedentes
La especificidad relativamente baja de la prueba de
detección del VPH requiere el triaje de las mujeres
positivas para el VPH. Sin embargo, aunque actualmente se considera a la citología una herramienta de
triaje apropiada para mujeres positivas para VPHs de
alto riesgo (AR), todavía hay margen de mejora por
su naturaleza subjetiva y su relativamente baja reproducibilidad. Desde hace poco, hay disponibles varias
herramientas de triaje alternativas atractivas basadas
en análisis de biomarcadores. Entre éstas, la citología
con tinción dual de p16/ki67 es altamente prometedora y parece funcionar mejor que la citología.1,2 Sin
embargo, idealmente una prueba de triaje debe ser
plenamente compatible con las ventajas de la prueba
de detección de VPHs-AR tanto en términos de reproducibilidad como de calidad, así como flexibilidad en
la obtención de muestras, especialmente atendiendo
a que la última permitiría su aplicación a la auto-toma
de muestras cervicovaginales.
Teniendo en cuenta el hecho de que el desarrollo del
cáncer de cuello uterino es un proceso largo que resulta de la acumulación de alteraciones (epi)genéticas
en el genoma de la célula huésped después de una
infección transformante por el VPH, la identificación
de estos acontecimientos aditivos puede procurar
marcadores específicos prometedores que podrían
ser usados como herramientas de triaje. Nosotros
anticipamos que aquellas alteraciones que sean funcionalmente relevantes en la transformación maligna
(por lo que representan conductores en lugar de los
pasajeros) probablemente darán lugar a los marcadores de triaje más valiosos.
Identificación y verificación de biomarcadores
Una combinación de análisis in vitro e in vivo ha llevado
a la identificación de un número de genes funcionalmente relevantes involucrados en la transformación
mediada por el VPH, incluyendo genes candidatos de
supresión tumoral silenciados por la metilación del
promotor. Estos últimos genes son biomarcadores
candidatos atractivos dado que la metilación del ADN,
en la cual un grupo metilo se une de forma covalente a
la citosina en un dinucleótido CpG, puede detectarse
con una elevada sensibilidad mediante una reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) (cuantitativa) específica
de la metilación ((q)MSP). No sólo ofrece la posibilidad
de detectar la metilación génica en los raspados del
cuello uterino3,4 sino también en muestras de lavado
cervicovaginal obtenidas por la propia mujer.5
Tanto nosotros como otros investigadores hemos
reportado un número creciente de genes de supresión tumoral (candidatos) metilados y miARNs en
(pre)cánceres de cuello uterino.3,4,6-8 Sin embargo, el
silenciamiento de sólo unos pocos genes mediante
metilación del promotor ha sido vinculado funcionalmente a la transformación mediada por el VPH y la
carcinogénesis cervical. Además de hsa-miR124,7 estos
incluyen los genes que codifican la proteína asociada
a la maduración de los linfocitos T (MAL) y la molécula
de adhesión celular 1 (CADM1; anteriormente denominada TSLC1).4,9 Basándonos en las distintas fases
de inicio del silenciamiento de estos genes durante la
transformación,4,9 formulamos la hipótesis de que el
análisis de la metilación de MAL y CADM1 puede ser
complementario en términos de detección de CIN3+.
La aplicación de cuatro qMSPs, dos para cada uno
de CADM1 (M12/M18) y MAL (M1/M2), a 261
muestras de tejido cervical mostró efectivamente
que se obtenían las máximas tasas de positividad
para neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN)3
(97%) y carcinomas (99%) cuando se obtienen
combinando un solo marcador de CADM1 con un
solo marcador de MAL.10
Validación clínica
Posteriormente compusimos, formamos y validamos
un panel de marcadores qMSP basados en CADM1/
MAL para estratificar a mujeres positivas para los
VPHs-AR respecto a la neoplasia intraepitelial cervical
de grado 3 o superior (CIN3+). La formación y validación de los marcadores se llevó a cabo en dos grupos
grandes e independientes de raspados positivos para
VPHs-AR obtenidos en el transcurso de estudios
poblacionales del cribado cervical. La aplicación del
mejor panel de CADM1/MAL reveló una sensibilidad
para CIN3+ que oscilaba entre el 60,5% y el 100%
y una especificidad que oscilaba entre el 22,7% y el
83,3%. Curiosamente, las estimaciones puntuales
tanto de la citología como de la citología/genotipado
de los VPHs-16/-18 fueron iguales a los valores de la
curva ROC del panel de marcadores de metilación.11
Conclusiones
El panel de marcadores de metilación de
CADM1/MAL aporta una herramienta de triaje
objetiva que es al menos tan discriminatoria
para CIN3+ como la citología o la citología con
genotipado de los VPHs-16/-18 en las mujeres
positivas para VPHs-AR. Esto abre la posibilidad de un cribado cervical completo mediante
métodos moleculares objetivos no morfológicos que podrán aplicarse directamente a
muestras obtenidas mediante auto-toma.
Referencias: 1. Schmidt D y cols. Cancer Cytopathol. 2011;119(3):158-166. 2. Petry KU y cols. Gynecol Oncol 2011;121(3):505509 3. Wentzensen N y cols. Gynecol.Oncol 2009;112:293-299. 4. Steenbergen RD y cols. J.Natl Cancer Inst 2004; 96:294-305. 5.
Eijsink JJ y cols. Gynecol Oncol 2011;120:280-3. 6. Henken FE y cols. Br J Cancer 2007;97(10):1457-64. 7. Wilting SM y cols. Cancer
2010; 9:167. 8. Overmeer RM y cols. J.Pathol 2008;215:388-397. 9. Overmeer RM y cols. J.Pathol 2009; 219:327-336. 10. Overmeer
RM y cols. Int.J.Cancer 2010 [Epub ahead of print]. 11. Hesselink B y cols. Clin Cancer Res 2011;17(8):2459-65.
7
1
LA ESENCIA DE UNA DECISIÓN
POLÍTICA HISTÓRICA BASADA
EN LA CIENCIA
Gemma G. Kenter
1
Center for Gynaecological Oncology, Ámsterdam, Holanda.
2
Dorien C. Rijkaart
Maaike G. Dijkstra
Departamento de Patología,
VU University Medical Center,
Ámsterdam, Holanda.
El carcinoma cervical puede prevenirse mediante vacunación profiláctica
frente a la infección por el VPH o mediante cribado para la detección de alteraciones premalignas del cuello uterino. El programa de cribado holandés
para la prevención del carcinoma del cuello uterino está bien organizado
y es uno de los mejores programas del mundo. A pesar de ello, los estudios realizados sobre la historia citológica de las mujeres diagnosticadas
de carcinoma del cuello uterino han mostrado que más del 50% de estas
mujeres nunca habían participado en un programa de cribado.1,2
La prevención del cáncer de cuello de útero posiblemente mejorará con la
introducción de la vacunación frente al VPH, iniciada en Holanda en 2009.3
Todas las niñas en edad escolar reciben la invitación para vacunarse a los
12 años de edad.
Sin embargo, es importante continuar con el cribado de anomalías
cervicales, por varios motivos. En primer lugar, porque la vacunación sólo protege contra el 70% de los tipos oncogénicos del VPH;
en segundo lugar, porque la tasa de participación en la vacunación
nunca alcanzará el 100% (de hecho, es muy inferior a lo esperado)
y, por último, porque los efectos de la vacunación profiláctica sobre
la incidencia de cáncer tardarán entre 15 y 30 años en evidenciarse.
Resultados científicos recientes han revelado opciones para mejorar el
programa de cribado.
El principal factor de riesgo para el cáncer de cuello uterino es la infección
persistente por VPHs-AR y se ha determinado que el cribado basado en la
detección de ADN del VPH en la muestra, en lugar de células anormales,
constituye un método de predicción mejor de CIN de alto grado y cáncer.4,5
Además, el uso de la denominada técnica de capa fina ofrece la posibilidad
de almacenar material para una investigación citológica en caso de obtener
un resultado positivo en la prueba de detección del VPH.
Por ello, el Consejo Holandés de Salud ha propuesto un cambio
en el programa de cribado: el cribado empezará con una prueba
de detección del VPH y la citología sólo se realizará si se obtiene
un resultado positivo para un VPH-AR. La derivación a colposcopia
tendrá lugar si el resultado positivo en la prueba de detección del
VPH se combina con un resultado anómalo a la citología. Cuando la
primera citología y la realizada al cabo de seis meses dan resultados
normales, la siguiente repetición de la prueba de detección del VPH
se realizará al cabo de cinco años.
En términos generales, el número de invitaciones por mujer bajará de siete
a cinco.
Adicionalmente, el comité propone enviar una nueva invitación al cabo
de seis semanas a las mujeres que no respondan a la primera invitación.
Aquellas mujeres que no respondan a la segunda invitación recibirán un
dispositivo de autotoma para la detección de VPH cuya validez ha sido
confirmada en varios estudios piloto.6,7 Se ha estimado que este procedimiento permitirá incrementar la tasa de detección y disminuir la mortalidad
por carcinoma del cuello uterino.
Referencias: 1. Kenter GG y cols. Acta Gynaecol Obstet Scand 1996;75:400-3. 2. de Bie R
y cols. Am J Obstet Gynecol 2011; 205(64):e1-7. 3. Report of the Dutch Council of Health
Care. Vaccination against carcinoma of the cervix. 2008. (Gezondheidsraad advies: Vaccinatie
tegen baarmoederhalskanker. 2008) 4. Bulkmans NW y cols. Int J Cancer 2004;110(1):94101. 5. Snijders PJ y cols. Int J Cancer 2006;119(5):1102-7. 6. Bais AG y cols. Int J Cancer
2007;120(7):1505-10. 7. Gök M y cols. BMJ 2010;11:340.
8
Antecedentes
Aunque el cribado citológico poblacional en los
países desarrollados ha conducido a una reducción sustancial de la incidencia y la mortalidad
por cáncer de cuello uterino,1 el cribado mediante
citología presenta algunas limitaciones. Por lo
tanto, la precisión que ofrece la citología es variable, dando lugar a menudo a la obtención de
resultados falsos positivos y falsos negativos, y
con variaciones en la sensibilidad para la detección de lesiones de alto grado de entre el 50%
y el 70%.2 Asimismo, para compensar la baja
sensibilidad de una única muestra, es necesario
realizar citologías con frecuencia para asegurar
una implementación exitosa. Los amplios ensayos aleatorizados de cribado han mostrado que
la prueba de detección de VPHs de alto riesgo
(VPH-AR) ofrece una protección mejor frente a las
lesiones (pre)-cancerosas del cuello uterino que la
citología y por lo tanto constituye una herramienta de cribado primario atractiva.3-5 Sin embargo,
las pruebas de detección de VPHs-AR tienen una
especificidad entre cuatro y seis veces inferior
que la citología, dado que también se detectan
algunas infecciones transitorias, en particular si la
prueba se realiza en los grupos de edad más jóvenes.2,6 En los países con un programa de cribado
cervical organizado con intervalos que varían de
tres a cinco años, es esencial para controlar el número de colposcopias y por lo tanto mantener los
costes dentro de límites aceptables. Por lo tanto,
las mujeres positivas para VPHs-AR deben someterse a un triaje. Sin embargo, a pesar de que en
la literatura se hayan propuesto varias alternativas
de triaje, que incluyen la citología, el genotipado
de VPHs-AR, el análisis de la persistencia de tipos
específicos de VPHs-AR y la inmunotinción de
p16INK4a,2,7,8 todavía no se ha consensuado ningún
algoritmo uniforme. Sin embargo, un estudio de
cribado poblacional realizado recientemente en
Holanda ha analizado nuevas estrategias de triaje
y ha llegado a algunas conclusiones interesantes.9
Estrategias de triaje para las mujeres positivas para VPHs-AR
El estudio holandés mencionado anteriormente
evaluó varias estrategias de triaje para mujeres
positivas para VPHs-AR atendiendo a su valor
predictivo negativo (VPN), valor predictivo positivo (VPP), sensibilidad, especificidad y tasa de
derivación a colposcopia. Se consideró que una
estrategia de triaje era factible si el VPN igualaba
o superaba un umbral predefinido del 98%.10 Se
evaluaron cinco estrategias de cribado con una
prueba de triaje basal que no requería una segunda visita para la toma de muestras (es decir, se
utilizaron muestras en fase líquida aptas para
realizar la prueba de triaje).
CÓMO DEBE REALIZARSE EL TRIAJE DE LAS MUJERES
VPH POSITIVAS EN EL CRIBADO POBLACIONAL?
La implementación de una estrategia de cribado de este tipo sería una opción atractiva ya
que no se necesitaría ningún seguimiento, por
lo que la pérdida en el seguimiento no supondría ningún problema. El VPN y las tasas poblacionales de derivación a colposcopia para estas
estrategias se muestran en la Tabla 1. De estas
estrategias “de una sola visita”, sólo el triaje
con citología combinado con genotipado de
los VPHs-16/-18/-31/-33/-45 cumplía el criterio
de un VPN del 98% (concretamente, un 98,9%).
Sin embargo, la elevada tasa de derivación a
colposcopia en la población total (2,95%), que
es casi tres veces superior a la obtenida por el
triaje con citología sola (1,09%), constituye un
inconveniente importante ya que, además de
incrementar los costes, también implica una
carga importante en el trabajo diario de los
ginecólogos. Al añadir una prueba de repetición
transcurridos 6 ó 12 meses, esta tasa de derivación baja sustancialmente. Por consiguiente,
se evaluaron nueve estrategias con triaje basal
seguido de una ronda de repetición de la prueba transcurridos 12 meses.
En la Tabla 2 se presentan cuatro de estas
estrategias. En estas estrategias, el triaje basal
consistió en citología sola o citología combinada con genotipado de los VPH-16 y -18 de AR.
La estrategia más atractiva fue una
citología refleja basal seguida de una
citología de repetición transcurridos 12
meses, con una tasa global de derivación a colposcopia de 1,70% y un VPN
de 99,3%.
Sin embargo, la pérdida en el seguimiento
puede ser problemática a la hora de implementar una estrategia de cribado que incluya
una prueba de repetición. En efecto, varios
estudios han mostrado una escasa asistencia
a la prueba de repetición, particularmente si se
Mujeres positivas para
Población total de
ha obtenido un resultado normal en la citoloVPHs-AR
cribado
gía.11,12 Por lo tanto, son necesarias estrategias
Variable de valoración
Colposcopia
de comunicación apropiadas para mejorar la
CIN3+
asistencia a las pruebas de repetición.
%
Tasa
de
derivación
%
VPN
Estrategia de triaje
Además, la logística de una estrategia de
(IC 95%)
(IC 95%)
triaje y seguimiento en el contexto de un
95,1
1,09
Citología
programa nacional debe ser preferentemente
(93,0-96,7)
(0,96-1,22)
sencilla. Asimismo, para evitar la ansiedad
93,4
1,65
VPHs-16/-18
entre las mujeres, es esencial que la última
(91,0-95,2)
(1,49-1,80)
prueba de triaje recibida antes de que las
95,1
2,58
VPHs-16/-18/-31/-33/-45
mujeres vuelvan al cribado rutinario sea
(92,4-96,8)
(2,39-2,77)
negativa. La visita de repetición para una
97,1
2,21
Citología y VPHs-16/-18
citología transcurridos sólo 6 ó 12 meses
(94,9-98,4)
(2,03-2,39)
cumple este requisito. Otras opciones, como
Citología y VPHs-16/-18/-31/-33/98,9
2,95
el genotipado de los VPHs-16/-18 transcurri(97,6-99,5)
(2,75-3,17)
45
do un año, parecen menos prácticas ya que
IC = intervalo de confianza; VPN = valor predictivo negativo
las mujeres positivas para VPHs-AR, pero neTabla 1.
gativas para los VPHs-16/-18 en una visita de
VPN y tasas de derivación a colposcopia para cinco estrategias de triaje basal para mujeres positivas para VPHs-AR,
repetición, pueden sentirse incómodas ante
ajustadas para la no asistencia a la prueba de repetición.
la obtención de resultados heterogéneos a
Mujeres positivas Población total de
las pruebas, incluso si su riesgo de una lesión
para VPHs-AR
cribado
de alto grado es lo suficientemente bajo para
Variable de
volver a la siguiente ronda de cribado.
Colposcopia
Citología
valoración CIN3+
Prueba de repetición
Tasa de derivación %
VPN %
transcurridos 12 meses
(IC 95%)
(IC 95%)
1,70
99,3
Citología
Citología
Persistencia del tipo del
VPH
(95,2-98,7)
Citología
Citología y VPHs-16/18
(98,1-99,9)
Citología y
VPHs-16/18
Citología
(98,4-99,9)
Prueba de
triaje basal
(98,1-99,8)
97,5
99,5
99,7
(1,54-1,85)
2,45
(2,26-2,64)
2,31
(2,12-2,49)
2,53
(2,34-2,73)
IC = intervalo de confianza; VPN = valor predictivo negativo
Tabla 2.
VPN y tasas de derivación a colposcopia para cuatro estrategias de triaje para mujeres positivas para VPHs-AR basadas
en una prueba basal y una ronda de pruebas de repetición, ajustadas para la no asistencia a la prueba de repetición.
En conclusión, la evaluación de estrategias de triaje para mujeres positivas
para VPHs-AR en un estudio poblacional
realizado en Holanda apunta hacia el
uso de la citología tanto como prueba
basal como transcurridos 6 ó 12 meses.
Esta es una estrategia de triaje factible
y sencilla dado que ofrece un VPN alto
para la CIN3+, una tasa de derivación a
colposcopia modesta, y es fácil de comunicar a los médicos y a las mujeres. Por
consiguiente, esta estrategia de triaje es
la preferida en Holanda.
Referencias: 1. Bray F y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(3):677-86. 2. Cuzick J y cols. Int J Cancer 2006;119(5):1095-101. 3. Naucler P y cols. N Engl J Med
2007;357(16):1589-97. 4. Ronco G y cols. Lancet Oncol 2010;11(3):249-57. 5. Bulkmans NW y cols. Br J Cancer 2007;96(9):1419-24. 6. Arbyn M y cols. Vaccine 2006;24 Suppl
3:S78-S89. 7. Carozzi F y cols. Lancet Oncol 2008 ;9(10):937-45. 8. Naucler P y cols. Natl Cancer Inst 2009 ;101(2):88-99. 9. Rijkaart DC y cols. Int J Cancer. In press 2011. 10.
Castle PE y cols. Am J Obstet Gynecol 2007 ;197(4):356. 11. Bulkmans NW y cols. Lancet 2007;370(9601):1764-72. 12. Kitchener HC y cols. Lancet Oncol 2009;10(7):672-82.
9
COSTES Y BENEFICIOS DEL CRIBADO DEL VPH:
COMPONENTES ESENCIALES
Hans Berkhof
Departamento de Epidemiología y Estadística,VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Para mantener una incidencia baja de cáncer de cuello uterino, el
gobierno holandés gasta alrededor de 30 millones de euros al año en
un programa de cribado del cáncer de cuello uterino para mujeres con
edades comprendidas entre los 30 y los 60 años. Este programa se
lleva a cabo bajo la responsabilidad de organizaciones regionales de
cribado que invitan a las mujeres a pruebas citológicas en intervalos
de cinco años. La tasa de participación en el programa es aceptable,
aunque hay cierto margen de mejora (en 2009, aproximadamente
dos tercios de las mujeres respondieron a la invitación de cribado).
Los costes asociados a la prevención del cáncer de cuello uterino se
han casi duplicado desde el año 2009 debido a la introducción de
la vacunación VPH. Por lo tanto, el Ministerio de Sanidad, Bienestar
y Deporte de Holanda sólo está abierto a cambios en el programa
de cribado actual si estos cambios no suponen un aumento de los
costes. La substitución del cribado citológico por el cribado primario con prueba de detección del VPH es una de las propuestas
más obvias y ha sido estudiada por el Consejo de Salud holandés.
Sin embargo, la decisión sobre si debe implementarse el cribado
de VPH no es sencilla. La prueba de detección del VPH ofrece una
especificidad inferior a la citología y el triaje adicional de las mujeres
positivas para el VPH parece necesario para reducir al mínimo las
derivaciones a colposcopia excesivas. Además, se ha calculado que
el coste actual de la prueba de detección del VPH es superior al de la
citología. Por supuesto, el coste de la prueba de detección del VPH
se reducirá cuando se convierta en la prueba de cribado primario.
Para preparar una asesoría sobre la implementación del cribado del
VPH, el Consejo de Salud holandés solicitó al Centro Médico Erasmus
en Rotterdam y al Centro Médico de la Universidad VU (VUMC) en
Ámsterdam que realizaran análisis de coste-efectividad sobre la base
de sus modelos.1,2 El objetivo de estos análisis fue medir los beneficios predecibles que aportaría el cribado del VPH en la morbilidad
y la mortalidad por cáncer frente a los costes. Sólo se admitieron
estrategias de cribado con intervalos de 5 ó 10 años y se llevó a cabo
el análisis usando una tarifa de coste basada en 33 euros para la
prueba de detección del VPH (GP5+/6+-P6CR test). Asimismo, las
mujeres VPH-positivas sólo derivadas a colposcopia con resultados
citológicos anómalos y excluidas de procedimientos adicionales tras
dos citologías de Papanicolaou con resultados negativos.
Una estrategia de triaje/seguimiento de tales características da
resultado a un valor predictivo positivo alto para las neoplasias
intraepiteliales cervicales (CIN) de alto grado.3 Los resultados del
cribado primario mediante la combinación de una prueba de detección de VPH y una citología no se incluyeron en el informe final,
ya que los valores predictivos negativos de la prueba de detección
del VPH y de la combinación de prueba de detección del VPH y citología fueron similares en una amplia cohorte de cribado4 y análisis
de coste-efectividad anteriores mostraron resultados desfavorables
para el uso combinado de las pruebas.2
AUTO-TOMA DE MUESTRAS EN PROGRAMAS
DE CRIBADO CERVICAL: DE LA PRÁCTICA
ACTUAL A LA PRÁCTICA FUTURA
Daniëlle A.M. Heideman
Departamento de Patología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Antecedentes
Durante décadas, el cribado del cáncer de cuello uterino se ha basado en el análisis citomorfológico de muestras cervicales, lo cual requiere
la intervención de un profesional médico para
la obtención de la muestra. Algunas mujeres
creen que este procedimiento es incómodo,
embarazoso e inconveniente. Adicionalmente, puede entrar en conflicto con creencias
personales y religiosas. Probablemente estas
dificultades contribuyen a la no participación
en los programas de cribado, lo que sugiere la
necesidad de nuevas estrategias de cribado
para prevenir y la luchar óptimamente frente
al cáncer de cuello uterino.
Los beneficios y las oportunidades de la
auto-toma de muestras
Con la introducción de la prueba de detección
de VPHs de alto riesgo (VPHs-AR), se han
evaluado herramientas de muestreo para el
cribado cervical alternativas, incluyendo la
10
auto-toma de células de la vagina o de la zona
cervico-vaginal. Para la auto-toma de muestras
se ha evaluado una variedad de dispositivos,
incluyendo escobillones, torundas de Dacron
o algodón, tampones y dispositivos de lavado. En general, las mujeres reportan preferir
la auto-toma a la toma de muestras por un
profesional, aunque se han descrito algunas
diferencias menores en las preferencias de las
mujeres y el rendimiento de los dispositivos.
Las razones aducidas a favor de la auto-toma
incluyen tiempo y lugar de toma de la muestra, privacidad y simplificación de la toma de
muestras. Dada esta preferencia, no resulta
sorprende que la oferta de auto-toma para la
detección de VPHs-AR atraiga a hasta el 30%
de las no participantes, es decir, mujeres que
estaban poco dispuestas a participar en el
programa de cribado regular con obtención
de la muestra por un clínico que pasan a incorporarse al programa de cribado1-5 En este
contexto, ofrecer la auto-toma también podría
reducir pérdida de seguimiento, por ejemplo,
durante la monitorización postratamiento de
mujeres tratadas por neoplasias intraepiteliales
cervicales (CIN) de alto grado.
Aunque las muestras (cervico-)vaginales
obtenidas mediante auto-toma no son
las más adecuadas para una valoración
citológica precisa, se han recogido datos
suficientes para indicar que la prueba
de detección de ADN de VPHs-AR realizada con muestras obtenidas mediante
auto-toma concuerda ampliamente con la
prueba realizada con muestras obtenidas
por un clínico.6,7
Con toda probabilidad, ello refleja el hecho de
que una mujer infectada desprende cantidades suficientes de ADN viral desde el epitelio
superficial del cuello uterino para poder detectarse en muestras (cervico)-vaginales obtenidas
Los resultados de los análisis de coste-efectividad del Centro Médico
Erasmus y del Centro Médico de la Universidad VU (VUMC) fueron
consistentes.4 Algunos de los resultados más relevantes de los
análisis del VUMC se presentan en la Figura 1. El modelo del VUMC
predice que sustituir el cribado citológico cada cinco años por el
cribado del VPH cada cinco años es coste-efectivo según criterios
formales de economía sanitaria y reduce el número de casos de
cáncer en aproximadamente un 20%.2 Se predice un incremento
moderado de los costes, que se puede compensar alargando el
intervalo entre cribados.4
En la Figura 1, presentamos los resultados del cribado del VPH alargando el intervalo entre cribados hasta 10 años en el caso de mujeres
VPH-negativas de 40 años de edad o más. El intervalo sigue siendo
de cinco años para las mujeres con resultados positivos para el VPH y
negativos para la citología. Si se alarga el intervalo, el cribado del VPH
podrá implementarse con un impacto presupuestario nulo, a la vez que
se predice un descenso de la incidencia del cáncer para las mujeres
con edades comprendidas entre 35 y 44 años de edad. Con ello, queda
demostrado que el cribado del VPH es factible desde el punto de vista
de la economía sanitaria, incluso cuando se prioriza el control de los
costes del cribado y de la detección/tratamiento de la CIN.
Sin embargo, los análisis de coste-efectividad no han aclarado
algunos aspectos importantes. Se supuso que el cribado del VPH
no produciría una disminución de la participación en cada ronda
del cribado. Aunque no hay motivos para pensar que la aceptación
del cribado del VPH por las mujeres será menor que la del cribado
citológico, las organizaciones de cribado deberán informar bien a
las mujeres para asegurar una amplia aceptación de la prueba de
detección viral y minimizar la ansiedad provocada por la obtención
de un resultado positivo a la prueba. Tampoco se incluyeron los
costes a corto plazo como consecuencia de la reasignación de
recursos sanitarios. Es poco probable que se suspenda o se pare
la implantación del cribado del VPH por limitaciones de capacidad
pero las autoridades deberán estar preparadas para hacer frente a la
demanda de personal de laboratorio y personal sanitario adicional.
mediante auto-toma. Por lo tanto, cuando la
prueba de detección de VPHs-AR se convierta
en herramienta para el cribado primario, la
auto-toma de muestras probablemente se
convertirá en una alternativa atractiva para
el cribado, sobre todo a la hora de captar a
las mujeres que, de otro modo, no podrán
o no querrán presentarse para una citología
convencional. Además, la auto-toma facilita
el acceso al cribado cervical para las mujeres
que viven en países con pocos recursos o en
regiones geográficas aisladas que carecen de
servicios médicos.
Precisión en la detección de CIN de alto grado
y cáncer de cuello uterino (CIN2+/CIN3+)
Varios estudios han mostrado que la realización de pruebas de detección de VPHs-ar
en muestras obtenidas mediante auto-toma
es al menos igual de sensible –y quizás más
sensible– para la CIN2+ que el examen de citologías cervicales obtenidas por un médico. Y,
lo que es importante, la realización de pruebas
de detección de VPHs-ar en muestras obtenidas mediante auto-toma puede tener un rendimiento equivalente a las muestras obtenidas
por un médico en cuanto a su sensibilidad
para la CIN2+. Esta afirmación se apoya en
dos estudios amplios realizados recientemente en mujeres no participantes en el cribado
regular en los cuales se ofrecieron a estas mu-
Incidencia de cáncer por 100.000 años-mujer
Citología 5 años
VPH 5 años
VPH 5-10 años
20
15
10
5
0
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
45-54
55-64
65-74
Edad (años)
Costes por mujer (¤)
150
100
50
0
25-34
35-44
Edad (años)
Figura 1.
Incidencia de cáncer (por 100.000 años-mujer) y costes por mujer predecidos por el modelo del
VUMC. Las estrategias de cribado son: (a) cribado citológico cada cinco años entre los 30 y
los 60 años de edad; (b) cribado del VPH cada cinco años entre los 30 y los 60 años de edad;
las mujeres positivas para el VPH se someten a una citología adicional, (c) cribado del VPH
cada 5-10 años entre los 30 y los 60 años de edad; se practica una citología adicional a las
mujeres positivas para el VPH; intervalo cada 10 años sólo para mujeres de 40 años y mayores
que con resultados negativos tras la prueba primaria de detección del VPH.
Referencias: 1. van den Akker-van Marle ME y cols. J Natl Cancer Inst 2002;94(3):193204. 2. Berkhof J y cols. Int J Cancer 2010;127(9):2147-58. 3. Rijkaart DC y cols. Int J Cancer 2011; doi: 10.1002/ijc.26056 (Epub ahead of print). 4. (www.gezondheidsraad.nl; Population screening for cervical cancer; Health Council of the Netherlands, 2011; publication nr.
2011/07) 5. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L y cols. Lancet 2007;370(9601):1764-72.
jeres un dispositivo de lavado y un dispositivo
con escobillón, respectivamente.2,5 En ambos
estudios, las mujeres con un resultado positivo para un VPH-ar en la prueba de Captura
de Híbridos 2 (HC2) (Qiagen Gaithersburg,
Inc, MD, EEUU, anteriormente Digene Corp)
realizada sobre la muestra obtenida mediante
auto-toma fueron sometidas a triaje con una
muestra citológica obtenida por un médico y
derivadas a colposcopia si la citología daba un
resultado positivo (es decir, una lectura de discariosis dudosa o leve o de mayor grado, igual
a Atipias de células escamosas de significado
indeterminado (ASCUS)/Lesiones escamosas
intraepiteliales de bajo grado (LSIL)), o, en el
caso de obtener un resultado normal en la
citología, si la citología y/o la prueba del VPH
daba un resultado positivo en una prueba de
seguimiento realizado transcurrido un año.
Utilizando este procedimiento, se obtuvo una
tasa similar de CIN2+ en mujeres documentadas como no participantes y para quienes
se trataba de su primera ronda de cribado
(es decir, entre 30 y 34 años de edad), que en
mujeres coetáneas que participaban en un
programa regular de cribado consistente en
la realización de una prueba de detección de
VPHs-ar en una muestra obtenida mediante
raspado del cuello uterino y un sistema similar
de triaje por citología.2
Conclusiones
Los datos recogidos indican que ofrecer la prueba de detección de VPHs-ar
en muestras (cervico)-vaginales obtenidas mediante auto-toma a mujeres
que no participan en el programa
regular de cribado aumenta significativamente el nivel de participación.
Los resultados obtenidos en la prueba
de detección de VPHs-ar concuerdan
ampliamente con los del raspado del
cuello uterino por un médico en mujeres con CIN2+/CIN3+, y el método es
eficaz para detectar la CIN2+/CIN3+.
A las mujeres con un resultado positivo para
un VPH-ar en la muestra obtenida mediante
auto-toma, actualmente se les aconseja
acudir a un médico para una citología de
Papanicolaou, con un riesgo importante de
pérdida para el seguimiento. En el futuro,
probablemente se podrá evitar este paso
mediante la aplicación directa de marcadores
moleculares de triaje a las mismas muestras.
Por lo tanto, ha llegado el momento de
introducir la auto-toma de muestras como
herramienta alternativa al cribado cervical
mediante pruebas de detección de VPHs-ar
en muestras obtenidas por un médico.
Referencias: 1. Bais AG y cols. Int J Cancer 2007;120(7):1505-10. 2. Gök M y cols. BMJ 2010;340:c1040. 3. Virtanen A y cols. Int J Cancer 2011;128(11):2681-7. 4. Szarewski A y cols. Br J
Cancer 2011;104(6):915-20. 5. Gök M y cols. Int J Cancer 2011, in press. 6. Ogilvie GS y cols. Transm Infect 2005;81:207-212. 7. Petignat P y cols. Gynecologic Oncology 2007;105, 530-535.
11
ESTUDIOS DE AUDITORÍA SOBRE CARCINOMA DE
CUELLO UTERINO EN HOLANDA: QUÉ REVELAN?
Folkert van Kemenade
Departamento de Anatomopatología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Los estudios de auditoría en Holanda intentan responder a la
pregunta sobre cuántas mujeres son diagnosticadas de cáncer
de cuello uterino, a pesar de la existencia de un programa de
cribado bien organizado.
En este artículo se resumirán brevemente los tres estudios de auditoría holandeses realizados desde la reorganización del programa
de cribado en el año 1996 (Tabla 1).
Todos estos estudios han obtenido datos de la base de datos nacional
de patología y citología (PALGA), que registra todos los diagnósticos
histológicos y citológicos en Holanda.1 Los investigadores identificaron
los casos de carcinoma o bien de la PALGA o desde un marco clínico
y vincularon estos casos, informáticamente a sus respectivas historias
de cribado previas.2-4 Al intentar organizar todas las historias de cribado
previas en resultados globales, los investigadores tuvieron que hacer
frente a limitaciones y tomar decisiones para eludirlas. En primer lugar,
la PALGA no está conectada con la base de datos de invitaciones a
citaciones periódicas y hasta el año 2006 no se introdujo información
sobre el ‘estado de invitación’ para la citología cervical en la PALGA.
Con el fin de diferenciar entre citologías de cribado por invitación y
citologías de cribado oportunistas o citologías diagnósticas motivadas
por la presencia de síntomas, los investigadores recurrieron a la fecha de
nacimiento de las mujeres (como parámetro alternativo a la invitación)
o, después del año 2006, recuperaron esta información de la PALGA.
La segunda limitación de la PALGA es la falta de información sobre
síntomas clínicos, lo que hace que sea difícil distinguir las citologías
oportunistas de las citologías realizadas por la presencia de síntomas.
Estas citologías realizadas por la presencia de síntomas o a solicitud
de la paciente pueden ser fácilmente interpretadas de forma incorrecta
como citologías de cribado. Por último, la PALGA es una base de datos
anonimizada de manera que la vinculación del historial de citologías
precedentes con los casos de carcinoma no es 100% segura.
A raíz de estas limitaciones de la base de datos, los investigadores utilizaron distintos periodos temporales y usaron diferentes definiciones
para distinguir entre ‘cribadas regularmente’, ‘infracribadas’ (es decir,
la mujer no respondió a la última invitación pero se le realizaron citologías en rondas anteriores) y ‘no cribadas’ (es decir, ninguna citología
en la historia). En este escenario, es posible establecer asunciones
en el límite inferior para distinguir entre mujeres ‘cribadas’ y mujeres
inadecuadamente cribadas (no cribadas o infracribadas).
Por ejemplo, una prueba de cribado realizada sólo tres semanas
antes de un diagnóstico de cáncer puede ser una prueba de cribado
auténtica pero es más probable que sea una prueba diagnóstica
realizada por la presencia de síntomas o por petición de la paciente.
Un estudio de auditoría utilizó un periodo previo de un año como
umbral inferior para distinguir las citologías de cribado de las realizadas por síntomas o a petición de la presente, mientras que los otros
estudios no utilizaron límites inferiores (Tabla 1). El límite superior
utilizado para distinguir a las mujeres cribadas regularmente de las
infracribadas es menos controvertido. El intervalo entre cribados en
Holanda es de cinco años y se invita a las mujeres antes o después
de su cumpleaños. En un estudio, las mujeres cuya última citología se
realizó >5 años antes del diagnóstico se consideraron infracribadas,
mientras los otros estudios utilizaron un umbral de ≥6 años (Tabla 1).
Aunque, ante el uso de diferentes umbrales, las comparaciones entre
los distintos estudios deben realizarse con mucha cautela se hace
12
patente una clara tendencia temporal. De esta manera, los resultados
de las auditorías para los carcinomas diagnosticados antes de la reorganización del programa (es decir, 1994-1998) sugieren un sistema
de invitaciones menos eficiente en ese periodo, dado el relativamente
alto porcentaje de mujeres no cribadas, es decir, un 67% (Tabla 1:
segunda columna) en comparación con un 25% y un 17%, respectivamente en los dos estudios posteriores (tercera y cuarta columna).
Por otro lado, el porcentaje de casos infracribados fue mayor (35%
y 37%, respectivamente) en los estudios de auditoría más recientes.
Los resultados correspondientes a citologías realizadas antes de un
carcinoma que habían reportado resultados normales ya sea en el
grupo de mujeres cribadas regularmente (primer estudio de auditoría)
o en la combinación de mujeres infracribadas o cribadas regularmente
en los estudios más recientes fueron de 64%, 42% y 39%, respectivamente. Estos valores probablemente reflejan una mejora del cribado
tras la reorganización del programa. La introducción de las pruebas
de detección de VPHs-AR en el cribado permitirá sin duda reducir aún
más este porcentaje. Por último, dos estudios de auditoría midieron
la demora después de un resultado citológico anómalo. Este porcentaje aumentó de 18% en el periodo 1994-1998 a 39% en el periodo
2006‑2007, lo que es motivo de preocupación.
Auditoría
1994-19982
Auditoría
1991-20083
(N=1.189)
(N=269)
30;35-53;60#
30-60
citología de cribado y citología tras la identificación
de síntomas o a petición de la paciente)
Ninguno
Ninguno
Umbral de límite superior (distinción entre
<6 años
≤5 años
797 (67%)
108 (9%)
284 (24%)
183/284$ (64%)
101/284 (36%)
68 (25%)
94 (35%)
107 (40%)
85/201& (42%)
116/201 (58%)
18%
No disponible
Estratos de edad (años)
Umbral de límite inferior (distinción entre
mujeres cribadas y mujeres infracribadas)
No cribadas
Infracribadas
Cribadas
Resultados de la citología: Normales
≥DDL
Tiempo de demora tras citología ≥DDL
# Cohortes de mujeres cribadas de 35-55 y 30-60 años, antes y después de la reorganización.
$ Datos disponibles sólo para las mujeres cribadas regularmente (N = 284)
& Datos disponibles sólo en la combinación de mujeres cribadas regularmente e infracribadas (N = 201, N = 180))
^
Idem más los resultados de 3 citologías fueron inadecuados. Los datos se basan en la extrapolación.
DDL: Displasia o discariosis leve
Tabla 1.
Historia del cribado de mujeres diagnosticadas de cáncer de cuello uterino en los periodos
1994-1998, 1991-2008 y 2006-2007, respectivamente.
En resumen, los estudios de auditoría a niveles agregados son
importantes para evaluar los programas de cribado, pero requieren definiciones claras para los valores de corte, los cuales deben
acordarse previamente. Idealmente, previamente a la puesta
en marcha de cualquier programa debe existir un marco que
facilite la generación de datos para estas auditorías. A falta de
este marco, deben realizarse regularmente auditorías centradas en las pacientes. Sigue siendo importante que los patólogos
y ginecólogos revisen la historia de cualquier caso de carcinoma
cervical y que tomen medidas, si son necesarias.
Referencias: 1. Casparie M y cols. Cell Oncol 2007; 29: 19-24. 2. Bos AB y cols. Int J Cancer 2006; 119: 2372-2375. 3. de Bie y cols. Am.J.Obst.Gyn 2011; Epub ahead
of print. 4. Gök M y cols. Br J Cancer 2011 104; 685-92.
)
)
CIMENTANDO UN CONSENSO EN
HOLANDA: LA LOGÍSTICA DEL CAMBIO
R. H. M. Verheijen
División Maternoinfantil, Departamento de Oncología Ginecológica, University Medical Center Utrecht, Holanda.
Resumen
Holanda puede estar orgullosa de su larga historia de
cribado del cáncer de cuello uterino a escala nacional. En
efecto, en el año 1985 se implementó un programa completo de cribado de ámbito nacional que se reestructuró
en profundidad en el año 1996. Diez años después, en
2006, la prueba de detección de VPHs de alto riesgo (VPHsAR) se incorporó en el programa de cribado para el triaje
de mujeres con resultados a las citologías dudosos o de
discariosis leves (DDL) por primera vez. En este momento,
estamos a la espera de que se emita un dictamen inminente
del Consejo de Salud holandés independiente en el que se
asesore al Ministro de Sanidad, Bienestar y Deporte sobre
las consecuencias de la vacunación frente al VPH para el
cribado del cáncer de cuello uterino y de la implementación
plena mediante el uso de las pruebas de determinación del
VPH en el cribado primario en lugar del cribado citológico.
Auditoría
2006-20074
(N=217)
29-63
<1 año
<6 años
37 (17%)
81 (37%)
99 (46%)
69/177^ (39%)
108/177 (61%)
39%
Consiguiendo implementar el cribado
Aunque indudablemente el cribado desempeña un papel
más o menos importante en la reducción de la incidencia
y de la mortalidad por cáncer de cuello uterino, la mayoría
de los países europeos no disponen de un programa
organizado de cribado. Holanda, junto con los países
nórdicos, el Reino Unido y algunas regiones de Italia, han
sido pioneros en el desarrollo de programas de cribado
cervical y han aportado evidencias de su eficacia.1
A pesar de las limitaciones reconocidas en varios estudios piloto iniciales (principalmente tasas altas de falsos
negativos y baja participación), en el año 1985 se decidió
ofrecer una citología cervical cada tres años a todas las
mujeres con edades comprendidas entre 35 y 53 años.
En un esfuerzo por mejorar el coste-efectividad del cribado –es decir, limitar los costes del programa de cribado–
se decidió políticamente permitir a cada mujer holandesa
la práctica de siete citologías a lo largo de su vida. Sin
embargo, se dejó a criterio de los profesionales, reunidos
en el Comité Coordinador del Cribado del Cáncer de
Cuello Uterino (CoComBa), poner en correspondencia
este requisito con un algoritmo de cribado adecuado.
Posteriormente, este nuevo algoritmo de cribado con
intervalos de cinco años entre los 30 y 60 años de edad se
convirtió en parte de un programa de cribado totalmente
En el año 2006, la Sociedad Holandesa de Patólogos decidió añadir la prueba refleja de detección de VPHs-AR para
el seguimiento de muestras de mujeres cuyos resultados
a las citologías habían sido de DDL con el fin de reducir
la tasa de citaciones repetidas. Sin embargo, los protocolos no indican que la prueba de detección de VPHs-AR sea
obligatoria y muchos laboratorios citológicos siguen absteniéndose de realizar esta prueba por motivos económicos o
por su falta de familiarización con las pruebas moleculares.
reestructurado en el que también se modificaron los
procesos de seguimiento, administración, financiación
y las directrices, a partir del año 1996.2
Inicialmente, el cribado fue desarrollado por las autoridades sanitarias regionales o por los médicos de cabecera,
supervisados por los centros oncológicos regionales.
Más recientemente, sin embargo, la organización y la
responsabilidad del cribado han sido traspasadas al Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente (RIVM).
Eficacia
El efecto más inmediato de estos cambios fue un incremento de la cobertura y del cumplimiento y un descenso
del cribado oportunístico y de las citologías de repetición
a partir del año 1996.3 Sin embargo, incluso bajo estas
condiciones bien organizadas, el cribado del cáncer de
cuello uterino sigue siendo marginalmente efectivo y,
por lo tanto, sujeto al escrutinio de los defensores y
detractores del cribado poblacional.4
En el mejor de los casos, el cribado habrá evitado el 60%
de los casos de cáncer de cuello uterino en Holanda.5
Aunque la cobertura reportada del cribado en Holanda
llega hasta el 77%, la tasa media de respuesta a las citaciones para el cribado es del 65%.6
Futuro
La cuestión de si el cribado del cáncer de cuello uterino,
con todas sus limitaciones, se modificará o permanecerá
igual sigue siendo principalmente una decisión política. Sin
duda los responsables políticos y de salud pública tendrán
en cuenta los retos relativos a los costes y la logística del
cribado basado en la detección de VPHs-AR a la hora de
decidir si siguen o no las recomendaciones del Consejo de
Salud holandés independiente, que ahora ha asesorado
al Ministro de Sanidad sobre cómo se debe proceder.
Curiosamente, las sociedades nacionales de las distintas
profesiones implicadas en la atención de las pacientes
con cáncer de cuello uterino (médicos de cabecera, organizaciones de cribado, ginecólogos, patólogos, oncólogos
radiólogos y oncólogos clínicos) ya no participan en el
proceso de decisión, como hicieron cuando existía el CoComBa. El Consejo de Salud independiente está formado
por expertos y especialistas que han sido invitados atendiendo a su experiencia y no como representantes de las
organizaciones profesionales que llevan a cabo el cribado
y facilitan tratamiento a aquellas mujeres con alto riesgo
de desarrollar cáncer de cuello uterino. Aparentemente,
esta decisión se ha tomado para evitar conflictos con los
intereses políticos de las distintas organizaciones profesionales. De esta manera, la cimentación del consenso
en Holanda constituye un proceso independiente hacia
un consenso entre individuos que son expertos en sus
respectivas áreas y no entre organizaciones profesionales.
Referencias: 1. Arbyn M y cols. Eur J Cancer 2009;45:2671-8. 2. Rebolj van Ballegooijen M, Berkers L, Habbema D. Int J Cancer 2007;120:806-12 . 3. Berkers L y
cols. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1288-94. 4. van der Graaf Y. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 ;146:1569-71. 5. Bos A y cols. Int J Cancer 2006;119:2372-5. 6. Bulk
S y cols. J Clin Pathol 2004;57:388-93.
13
PRUEBAS MOLECULARES DE DETECCIÓN DEL
VPH: LA ELECCIÓN HOLANDESA
Albertus T. Hesselink
Departamento de Patología,VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Antecedentes
Con la recomendación del Consejo de Salud
holandés de pasar del uso de la citología al
uso de las pruebas de detección del VPH
para el cribado cervical primario, la atención
se centra ahora en el uso de una prueba de
detección del VPH válida para el cribado. Este
hecho resulta especialmente porque estudios
previos han puesto de manifiesto que varias
pruebas de detección del VPH muestran
diferencias importantes en términos de
sensibilidad y/o especificidad clínicas para
la detección de neoplasias intraepiteliales
cervicales de grado 2 o superior o de grado
3 o superior (CIN2+/CIN3+).
A efectos del cribado, es esencial lograr un
equilibrio óptimo entre estos dos parámetros
para evitar procedimientos innecesarios de
seguimiento en mujeres con infecciones
transitorias por VPHs de alto riesgo (AR), a
la vez que debe asegurarse una sensibilidad
y un valor predictivo negativo altos para
la detección de CIN2+/ CIN3+. Esta consideración ha llevado a la formulación de
directrices europeas respecto a los requisitos
que debe cumplir una prueba de detección
del VPH para el cribado cervical primario, así
como pautas de validación para las pruebas
candidatas.1 El grupo de trabajo “Diagnóstico
Molecular en Patología” (Molecular Diagnostics in Pathology) de la Sociedad Holandesa
de Patología ya ha adoptado estas directrices
con el fin de fijar los requisitos básicos que
deben cumplir las pruebas de detección del
VPH que se utilicen para el triaje y han indicado que aplicarán los mismos criterios a la
hora de considerar las pruebas de detección
del VPH para el cribado primario.2
Requisitos de las pruebas de detección del
VPH para el cribado
En esencia, las pruebas de detección del
VPH que se utilicen en el cribado cervical
deberán ser clínicamente equivalentes en
términos de sensibilidad y especificidad para
la CIN2+ a pruebas tales como la Captura de
Híbridos 2® (HC2) (Qiagen Gaithersburg, Inc,
MD, EEUU, anteriormente Digene Corp) y el
GP5+/6+-PCR-EIA, que han sido validadas
clínicamente en amplios ensayos de cribado
longitudinales.3-5
Este hecho puede ser determinado en un
estudio transversal de precisión clínica de
raspados cervicales recogidos en cohortes
de cribado, en el cual las pruebas candidatas
deberían probar ser no inferiores a la Captura
de Híbridos 2® (HC2) (Qiagen Gaithersburg,
Inc, MD, EEUU, anteriormente Digene Corp) o
la PCR-GP5+/6+, de acuerdo con los criterios
formulados que deben cumplir las pruebas
definidos en las pautas de validación.1 Hay varias pruebas nuevas de detección de VPHs-AR
que cumplen con los criterios de sensibilidad
y especificidad clínica.6-8 Además, las pruebas
deben demostrar tener una reproducibilidad
intra- e inter-laboratorio suficientemente alta.1
Procedimiento previsto en Holanda
El Consejo de Salud considera que la HC2® y el
EIA PCR-GP5+/6+ están clínicamente validados y, por lo tanto, son aptos para el cribado
primario del VPH. Otras pruebas de detección
del VPH deberán demostrar que cumplen con
los criterios estipulados para ser válidas como
pruebas de cribado clínicamente validadas
antes de ser aprobadas por el Consejo de
Salud para su uso en el programa de cribado.
Referencias: 1. Meijer CJ y cols. Int J Cancer 2009;124(3):516-20. 2. (http://www.pathology.nl/nvvp/nvvpcms3.nsf/uploads/E4375B04810F9D78C12577AD004EDB81/$FILE/
WMDP%20Richtlijn%20Gebruik%20moleculaire%20HPV%20testen%20in%20het%20BVO%2022062010%20def.pdf) 3. Mayrand MH y cols. N Engl J Med 2007;357(16):1579-88.
4. Naucler P y cols. N Engl J Med 2007;357(16):1589-97. 5. Bulkmans N y cols. Lancet 2007;370(9601):1764-72. 6. Carozzi FM y cols. J Clin Microbiol 2011; PMID 21325553. 7.
Hesselink AT y cols. J Clin Microbiol 2010;48(3):797-801. 8. Snijders PJ, Heideman DA, Meijer CJ. APMIS 2010;118(6-7):520-528.
EL DISPOSITIVO DE AUTO-TOMA DE MUESTRAS
Viola Verhoef
Departamento de Patología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
Los dispositivos de auto-toma de muestras testados en nuestros amplios estudios
son un dispositivo de lavado (Delphi Screener™, Delphi-Bioscience BV; Figura 1),1
diseñado para irrigar la vagina superior y el cuello uterino, y un dispositivo de escobillón (VibaBrush®, Rovers Medical devices; Figura 2),2 que simplemente raspa
la región vaginal. Las pruebas de detección de VPHs de alto riesgo (AR) realizadas
en muestras auto obtenidas con cualquiera de los dos dispositivos han mostrado
una buena precisión en la detección de Neoplasia Intraepitelial Cervical de grado 2
o superior (CIN2+).
De estos estudios se desprende que el Delphi Screener™ obtuvo mejores resultados
en términos de rendimiento y fracción de material celular cervical, de manera que
las muestras obtenidas con este dispositivo resultaron ser más adecuadas para
la realización de pruebas de triaje con marcadores moleculares. Actualmente, se
está fabricando la segunda generación de ambos dispositivos.
Referencias: 1. Gök M y cols. BMJ 2010;340:c1040. 2. Gök M y cols. Int J Cancer 2011, in press
14
Figura 1.
Delphi-Screener™ (Delphi-Bioscience),
Scherpenzeel, Holanda .
Figura 2.
VibaBrush® (Rovers) Medical devices Av,
Oss, Holanda .
1
REFERENCIAS DECISIVAS
DESDE HOLANDA
Theo Helmerhorst1, Margot Uijterwaal2
Dpto. de Obstetricia y Ginecología, Erasmus MC, Rotterdam, Holanda.
2
Dpto. de Patología, VU University Medical Center, Ámsterdam, Holanda.
1
A continuación se resumen los principales resultados de estudios piloto realizados en los Países Bajos.
LA PRUEBA DE DETECCIÓN DE ADN DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO PARA LA DETECCIÓN DE NEOPLASIAS
INTRAEPITELIALES CERVICALES DE GRADO 3 Y CÁNCER:
SEGUIMIENTO DURANTE 5 AÑOS DE UN ENSAYO DE IMPLEMENTACIÓN CONTROLADO ALEATORIZADO
Bulkmans N, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade F, Boeke A, Bulk
S, Voorhorst F, Verheijen R, van Groningen K, Boon M, Ruitinga W, van
Ballegooijen M, y cols. Lancet. 2007 Oct 3;370(9601):1764-72.
Este artículo describió los resultados de seguimiento de uno de los primeros ensayos controlados aleatorizados que comparan la efectividad del
cribado mediante detección de VPHs de alto riesgo (AR) y el cribado por
citología a lo largo de dos rondas de cribado. Mujeres que participaban
en el programa de cribado cervical regular de Holanda fueron asignadas
al azar para someterse a una prueba de detección de ADN de VPHs-AR
combinada con citología o a una citología convencional sola. Al cabo de
cinco años, se realizó la prueba de detección de ADN de VPHs-AR combinada con citología en ambos grupos. Un total de 8.575 mujeres del grupo
de intervención y 8.580 del grupo control fueron seguidas durante suficiente tiempo (≥6,5 años). Un número mayor de lesiones por neoplasias
intraepiteliales cervicales de grado 3 o mayor (CIN3+) fue detectado en la
valoración basal en el grupo de intervención que en el grupo control (incremento del 70%; Intervalo de Confianza (IC) del 95%: 15-151; p=0,007).
El número de lesiones CIN3+ detectadas en la ronda siguiente fue menor
en el grupo de intervención que en el grupo control (descenso del 55%;
IC 95%: 28-72; p=0,001). La suma del número de lesiones CIN3+ en las
dos rondas no mostró diferencias entre los dos grupos. Por lo tanto, la
implementación de la prueba de detección de ADN del VPH en el cribado
cervical produce una detección más precoz de lesiones CIN3+, lo que
puede permitir extender el intervalo entre cribados.
LA PRUEBA DE DETECCIÓN DEL VPH EN MUESTRAS DE
LAVADO CERVICOVAGINAL OBTENIDAS MEDIANTE AUTOTOMA COMO MÉTODO DE CRIBADO PARA MUJERES QUE NO
ACUDEN AL CRIBADO CERVICAL: ESTUDIO DE COHORTES
Gök M, Heideman DA, van Kemenade FJ, Berkhof J, Rozendaal L, Spruyt JW, Voorhorst
F, Beliën JA, Babovic M, Snijders PJ, Meijer CJ. BMJ. 2010 Mar 11;340:c1040.
Este artículo describe el ’ensayo de prevención mediante la facilitación
de pruebas de detección del VPH en muestras cervicovaginales obtenidas
mediante auto-toma’ (Protection by offering hr-HPV testing on self-sounded
cervicovaginal specimens trial, PROHTECT), que se puso en marcha para
determinar si la oferta de auto-toma de muestras cervicovaginales para la
detección de VPHs de alto riesgo (VPHs-AR)constituye un método de cribado eficaz para mujeres que no acuden a los programas de cribado cervical
regulares (por ejemplo, mujeres que no acuden a la visita). Se pidió a un
total de 27.792 mujeres que no acudieron a la visita (mujeres que no habían
sido cribadas de forma presencial tras dos invitaciones) que utilizaran un
dispositivo de auto-toma de muestras para obtener una muestra cervicovaginal para una prueba de detección de VPHs-AR (grupo de auto-muestreo).
Aquellas mujeres cuyas muestras reportaron resultados positivos para un
VPH-AR fueron sometidas a triaje MEDIANTE citología al nivel de cebador
genérico (GP). Las 281 mujeres restantes recibieron una segunda invitación
para la práctica de una citología convencional (grupo control). La tasa de
cumplimiento en el grupo de auto-muestreo fue significativamente más alta
que en el grupo control (ajustada 27,5% versus 16,6%, P<0,001). El número
de neoplasias cervicales intraepiteliales de grado 2 o superior (CIN2+) y de
grado tres o superior (CIN3+) detectadas en las mujeres que se realizaron
la auto-toma fue de 99 (1,3%) y 76 (1,0%), respectivamente. Por lo tanto, la
oferta de auto-toma de muestras para la prueba de detección de VPHs-AR a
mujeres no participantes en el cribado regular constituye un método factible
y eficaz para aumentar la cobertura de un programa de cribado.
USO DE LOS CEBADORES GENÉRICOS GP5 Y GP6 ALARGADOS EN SUS EXTREMOS 3’ CON SECUENCIAS ADYACENTES
ALTAMENTE CONSERVADAS MEJORA LA DETECCIÓN DEL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO MEDIANTE PCR
de Roda Husman AM, Walboomers JM, van den Brule AJ, Meijer CJ, Snijders
PJ. J Gen Virol. 1995 Apr;76 (Pt 4):1057-62.
Este artículo describió el desarrollo de una prueba de consenso de
segunda generación basada en la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) para la detección en una sola reacción de un amplio espectro
de tipos del VPH. Esta prueba se basó en la PCR con GP5/6 de primera
generación, que selecciona secuencias altamente conservadas dentro
de la región L1 del genoma del VPH. En comparación con la PCR
con GP5/6, el método de PCR con GP5+/6+ mostró tener un nivel
aumentado de detección, sobre todo de los tipos del VPH menos
comunes. Posteriormente, se convirtió en el método de elección para
numerosos estudios epidemiológicos y clínicos y, junto con la Captura de
Híbridos 2® (HC2) (Qiagen Gaithersburg, Inc, MD, EEUU, anteriormente
Digene Corp), su uso ha sido validado clínicamente para el cribado.
EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO ES UNA CAUSA NECESARIA PARA EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO INVASIVO
EN TODO EL MUNDO
Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV,
Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9.
Utilizando un método de detección del VPH mediante reacción en cadena
de polimerasa (PCR), este estudio se centró en una amplia serie de muestras de cáncer de cuello uterino que fueron calificadas previamente como
VPH-negativas utilizando un método de PCR de consenso basado en L1
con cebadores MY09/11 en un estudio de casos de todo el mundo. Se
argumentó que el fallo en la detección del VPH en estos casos podría ser
consecuencia de inadecuación de las muestras o de eventos de integración
que afectaran al gen L1. Tras combinar todos los datos de las pruebas
de detección del VPH y excluir las muestras inadecuadas, la prevalencia
mundial del VPH en carcinoma de cuello uterino fue de 99,7%. Por lo tanto,
se concluyó que los VPH-de alto riesgo constituyen una causa necesaria
para el desarrollo de cáncer de cuello uterino invasivo en todo el mundo.
RELACIÓN ENTRE EL ESTADO DE LA INFECCIÓN POR EL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y LAS LESIONES CERVICALES Y CONSECUENCIAS PARA EL CRIBADO DEL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO: UN ESTUDIO PROSPECTIVO
Nobbenhuis MA, Walboomers JM, Helmerhorst TJ, Rozendaal L, Remmink AJ,
Risse EK, van der Linden HC, Voorhorst FJ, Kenemans P, Meijer CJ. Lancet.
1999 Jul 3;354(9172):20-5.
Este estudio describió el primero de una serie de estudios prospectivos llevados a cabo en Holanda para estudiar la relación entre la
presencia de infección por VPHs de alto riesgo (VPH-AR) y el desarrollo,
persistencia y progresión de lesiones CIN en las mujeres. Un total de
353 mujeres derivadas a su ginecólogo por haber obtenido resultados anómalos fueron reclutadas y monitorizadas mediante citología,
colposcopia y prueba de detección de VPHs-AR por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con primer general (GP5)+/6+ cada 3-4
meses durante un periodo de seguimiento mediano de 33 meses. De
103 mujeres afectadas por neoplasia cervical intraepitelial de grado 3
(CIN3), 98 (95%) estaban infectadas de forma persistente por un VPHAR desde la valoración basal. Se concluyó que la infección persistente
por VPH-AR es necesaria para el desarrollo y mantenimiento de CIN3.
15
AGENDA INTERNACIONAL
Helsinki, Finlandia
12 Enero 2012
Human Papillomavirus
vaccination: Safety, Sound,
Efficacy and Public Health
Effectiviness
Lugar: Centro de Convenciones y
Exhibiciones de Helsinki
E-mail: [email protected]
Web:www.rokotiitus.net/english.html
San Diego, California, EEUU
25-26 Enero 2012
Cancer Inmunotherapy 2012
Lugar: Hilton San Diego Gaslamp
Quarter
E-mail: [email protected]
Web: www.
cancerinmunotherapyevent.com
Roma, Italia
19-21 Abril 2012
XI International Workshop
of Lower Genital Tract
Pathology-Cervical Cancer a
Global War
Lugar: NH Vittorio Veneto
E-mail: [email protected]
Web:www. triumphgroup.it
Barcelona, España
7-10 Julio 2012
22nd Biennial Congress of
European Association for
cancer Research
Lugar: Centre Convencions
International Barcelona
E-mail: [email protected]
Web: www.eacr22.eacr.org/index.php
Hong Kong, China
13-15 Julio 2012
AOGIN 2012
Lugar: Cheung Kung Hai Conference
Centre, University of Hong Kong
E-mail: [email protected]
Web: www.aogin2012hk.org
Singapur, Singapur
19-22 Julio 2012
16th World Congress on
controversies in Obstetrics,
gyecology and Infertility
(COGI)
Lugar: Fairmont Singapore-Swissotel
The Stamford
E-mail:[email protected]
Web: www.congressmed.com/
cogi16/
Publicado y distribuido con la ayuda de becas de formación continuada
no restrictivas de los siguientes patrocinadores:
Esta edición especial ha sido publicada gracias a una beca de formación
continuada no restrictiva de:
Roma, Italia
7-12 Octubre 2012
FIGO 2012
Lugar: Fiera di Roma
E-mail: figo2012secretariat@
triumphgroup.it
Web: www.figo2012.org
Lisboa, Portugal
8-11 Noviembre 2012
17th World Congress on
Controversies in Obstetrics,
Gynecology and Infertility
(COGI)
E-mail: [email protected]
Web: www.congressmed.com/
lisbon2012/
San Juan, Puerto Rico
30 Nov - 6 Dic 2012
28th International
Papillomavirus Conference
& Clinical and Public Health
Workshops
Lugar: Puerto Rico Convention Centre
E-mail: [email protected]
Web: hpv2012pr.org
París, Francia
26-30 Mayo 2013
18th International Congress of
Cytology
Lugar: Palais des Congres
E-mail: [email protected]
Web: www.cytologyparis2013.com
Praga, República Checa
5-7 Septiembre 2013
6th European Congress of
the European Federation for
Colposcopy
Lugar: Prague Congress Centre
E-mail: [email protected]
Web: www.e-c-f.org
Seattle, EEUU
20-25 Agosto 2014
The 29th International
Papillomavirus Conference
E-mail: HPV2014@
conferenceSolutionsInc.com
Web: www.hpv2014.org
SUSCRIPCIÓN GRATUITA EN
www.hpvtoday.com
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