Presentación de PowerPoint - Bases Biológicas del Cáncer y

“En Resumen”: Visión Integral del
Tratamiento en Pacientes con MM
avanzado.
Dra. Yolanda López Mateos
Complejo Asistencial de Zamora
Ugurel S. et al Eur J Cancer, 2016;53:125-134
Ugurel S. et al. Eur J Cancer. 2016;53:125-134
Tratamientos aprobados en Europa para MM (1970-2015)
Tafinlar + Mekinist
Ago 2015
Zelboraf
(vemurafenib)
Feb 2012
DTIC
Dacarbacina
1970s
< 2000
IntronA
(Interf a-2b)
2000
Tafinlar
(dabrafenib)
Ago 2013
2011
2012
Yervoy
(Ipilimumab)
Jul 2011
2013
Zelboraf + Cotellic
(vemu + cobimetinib)
Nov 2015
Mekinist
(trametinib)
Jun 2014
2014
2015
…
Opdivo
(nivolumab)
Jun 2015
Keytruda
(pembrolizumab)
Jul 2015
Imlygic (T-VEC)
Dic 2015
http://www.emaeuropa.edu
Bases de la decisión terapeútica en Mayo de 2016
BRAF
CARGA TUMORAL
ESTADO GENERAL
RESECABILIDAD
“Protobiomarcadores”
LDH
Mts cerebrales
Comorbilidades
F
A
R
M
A
C
O
S
D
I
S
P
O
N
I
B
L
E
S
Múltiples algoritmos / guías
nacionales / internacionales
ESMO, NCCN, SEOM…
Fármacos “disponibles” España. Inmunoterapia.
Indicación:1ª línea Melanoma avanzado en adulto
FrenteCTLA-4
IPI:
•• Anti
• Más eficaces: SLP. RO. SG
–• Yervoy
(ipilimumab)
Menos tóxicos
3mg/kg/21
días x 4también
dosis responden.
• BRAF• mutados
(pocos)
• Compromiso
Bristol: comparar
dosisPD-L1
3 vs 10 mg/kg (CA184169). Datos en 2017
• No biomarcador:
Independiente
niveles
• Anti PD1
– Opdivo® (nivolumab)
• F III.- CheckMate-066 (vs DTIC) / CheckMate-037 (pretratados)
• 3 mg / kg / 2 semanas IV (60’)
– Keytruda® (pembrolizumab)
• FIII.- Keynote-006 (pacientes Ipi-naive) y -002 (vs QT en Ipi previo / iBRAF si mutado)
• 2 mg / kg / 3 sem IV (30’)
[email protected]
Fármacos “disponibles” España. Terapia dirigida
Indicación: Melanoma BRAF V600 MUT avanzado en adulto
iBRAF
• Zelboraf (vemurafenib)1
– 960 mg /d vo
• Tafinlar (dabrafenib)2
– 150 mg/12h vo
iMEK
Cotellic (cobimetinib)
- 60 mg/d1-21 c/28 vo (acceso expandido)
Mekinist (trametinib)
- 2mg/d vo
Terapia combinada3,4,5:
•Más eficaz
•Buen perfil seguridad
1 BREAK-3. 2 BRIM-3
3 CoBRIM. 4 COMBI-d. 5
COMBI-v
[email protected]
1ª línea en nuestro medio (Mayo de 2016)
BRAF
CARGA
TUMORAL
BRAF
nativo
Anti PD1
• Nivolumab
• pembrolizumab
ESTADO
GENERAL
RESECABILIDAD
Protobiomarcador
LDH
Paciente
susceptible
tratamiento
sistémico
Terapia dirigida
Mts cerebrales
Comorbilidades
BRAF
mutado
•
•
Dabra + Trametinib
Vemura + Cobimetinib
BRAF mut : terapia dirigida /inmunoterapia
• Vía (oral /iv)
• Toxicidad
Inmunoterapia
AEs: inmunomediados
Terapias dirigidas
AEs: ¿Mecanismos?
•Rash
•Rash /Astenia, cefalea, naúsea
/artralgia, mialgia /Queratosis /
queratoacantomas
•Enterocolitis
•Hepatitis
•Endocrinopatías (hipofisitis)
•Raro (<2%): Neumonitis,
MG , Guillain Barré
•Fotosensibilidad / toxicidad
ocular / transaminasemia
•Radiosensibilización
•Fiebre /  FEV
•No marcador predictivo para elección 1ª línea de tratamiento
•No marcador para STOP
•“Percepción”
• Inmunoterapia
“lenta” / respuestas duraderas
• Terapia dirigida
“rápida” / aparición de resistencias
La “realidad”…
Todos son menos activos en enfermedad agresiva y
rápida (LDH)
Terapias dirigidas pueden dar larga supervivencia
BRAF mut y alta carga/rápidos: Guías recomiendan
terapias dirigidas 1ª línea
MM BRAF mutado 1ª línea: ¿nos dará la respuesta?
Pacientes “sin datos”
I Renal
I Hepática
PS > 2
Pacientes excluidos ensayos clínicos
Mts SNC
Enf
autoinmune
Metástasis cerebrales
RDT holocraneal
•
•
No spv
neurotoxicidad1
Radiocirugía / RT estereotáctica
•SRS + inmunoterapia o SRS +
terapias dirigidas …resultados
prometedores2
1Chowdhurty
2Goyal
IH, et al Radiation Oncol.2015;10:248
S,et al. JAMA Oncol.2015;1:668-676
Enfermedad locorregional
•
•
No excluyentes
Enfoque multidisciplinar
CO2 láser
Perfusión
miembro
Resección
Observación
Opciones
terapeúticas
Terapia
dirigida
ElectroQT
T-VEC1
Inmunoterapia
1
JCO. Sept 2015
SRS
Inmunoterapi
a
Anti-CTLA-4
Ipilimumab
Anti-PD-1
Nivolumab
Pembrolizumab
Anti-CTLA-4 +
Anti-PD-1
Ipi + Nivo
Ipi + Pembro
RDT
Terapia
viral
oncolítica
Cirugía
Terapia
dirigida
Inhibidores
BRAF
Vemurafenib
Dabrafenib
Terapia
Combinada
Vemura + Cobi
Dabra + Trame
Inhibidor MEK
Cobimetinib
Trametinib
Ensayo
QT
Retos
¿Cómo hacer un mejor uso
de los tratamientos?
¿Podemos cambiar la
estrategia en función de…
?
¿Y los no respondedores?
¿ Cómo mantenemos
costes razonables?
•
Combinación / secuenciación
•
Adyuvancia / neoadyuvancia
• Carga tumoral
• Biomarcadores
• Coste
• ¿Qué es progresión?
• ¿Cambio rápido? ¿más tarde?
• Paciente (HRQoL)
• Sociedad (coste económico)
Varón 57 años. PS0. LDH normal.
Mut BRAF V600
Crisis convulsiva
•
•
LOE parietal D
4 cm
Dudosa mm
Agosto 2015
RDT holocraneal
Sep 2015
TC extensión
negativo
Resección LOE parietal
Oct 2015
Nov 2015
OM:
•PET/TC: mts suprarrenal,
óseas
•Exéresis lesión sospechosa
espalda (melanoma en
regresión)
AP: Mts MM mut BRAF
Dabrafenib
Dic 2015
+ Trametinib (UC)
Mayo 2016:
•¿Respuesta?
•No toxicidad
Varón 80 años. PS0. LDH normal
BRAF WT
pNx M0
Excisión local
2008 (72 a)
DIAGNÓSTICO
Progresión parotídea y
local sintomática
Recaída local
Mts parotídea 6 cm
Mts pulmonares
BRAF no mutado
M raiz nasal pT2b
2013
Recaída ganglionar
cervical
VCF: N3+/12.
Extensión
extracapsular
•
Rechaza IFN a2b
•
RDT adyuvante
2014
2015
1ª.- Fotemustina (1)
2ª?.- Ipilimumab x 4
•
•
•
Diarrea g3 (3º)
RP
Última:Enero-15
Lenta progresión
Paciente asintomático
•Ensayo Nivolumab:
excluido por diarrea
2016
Nivolumab
•RC a la 2ª infusión
Ileitis ( 4ª dosis.
Feb 2016). STOP
Mayo 2016: RC