Acerca de la prescripción óptima de algunos antibióticos en el

ANTIBIOTICOS PARTE II
Acerca de la prescripción óptima de algunos
antibióticos en el paciente crítico
Semestre Postgrado Sepsis e Infecciones graves 2016
Prof. Agreg. Medicina Intensiva Dra. G. Rieppi
Facultad de Medicina UDELAR
Clasificación de los antimicrobianos
• Beta lactámicos
• Beta lactámicos + inhibidores de beta lactamasas
• Aminoglucósidos
• Fluorquinolonas
• Macrólidos
• Glicopéptidos
• Polimixinas
• Linezolid
• Estreptograminas
• Clindamicina
• Metronidazol
• Otros
Los integrantes de un mismo grupo de antimicrobianos no son siempre útiles
para determinado microorganismo.
Selección del antibiótico
•
•
Microorganismo/s sospechado ó confirmado microbiologicamente
– Tipo: comunitaria ó nosocomial
– Localización del foco infeccioso a tratar.
– Presencia de bacteriemia.
– Infección por aerobios, anaerobios o mixtas.
– Patrones de resistencia locales
– Tratamiento ATB previo.
Vinculadas al paciente
– Edad, diabetes, EPOC, IRC, etc
– Neutropenia
– Tratamiento inmunosupresor
Base racional en la selección de tratamiento inicial en pacientes en que
se sospecha NAV
Trouillet JP et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157:531-539
• DURACIÓN ARM > 7
DÍAS
OR = 6
• USO PREVIO ATB
OR = 13.5
• USO ATB AMPLIO
ESPECTRO
(CEF3ª, 4FQ, y/o IMI)
OR = 4.1
VM < 7
NO atb
VM < 7
SI atb
VM >7
NO atb
0%
20%
6.3%
21.7%
Acinet.
bauma
nii
0%
5%
3.1%
13.2%
SAMR
0%
5%
3.1%
19.7%
Steno.
malth.
0%
0%
0%
3.9%
0%
30%
12.5%
58.6%
Ps.
aerug.
Total
MR
VM >7
SI atb
MO más frecuentes en CTI
que debemos conocer y saber tratar
Cocos aerobios gram +
• Neumococo
• SAMS
• SAMR
• Enterococo (y VRE)
BGN no fermentadores
• Acinetobacter (incluyendo
multiresistentes y panresistente)
• Ps. aeruginosa (otras
Pseudomonas)
• St. Malthophilia
Enterobacterias
• Klebsiella spp
• Enterobacter spp
• E coli
• Serratia
• Proteus
Exigentes
• Haemophilus spp
Hongos
• Candida albicans
• Candida no albicans
Gram negativos in CTI
No hay agentes antibacterianos para la
cobertura simultánea con seguridad de
Acinetobacter sp., Ps. aeruginosa y
enterobacterias productoras de BLEE.
AMINOGLUCÓSIDOS
Volviendo al futuro (“back to the future”):
usando aminoglucósidos nuevamente
y como emplearlos de forma óptima
Drusano GL Clin Infect Dis 2007;45:753-60
En la era de la resistencia: los
aminoglucósidos se han comenzado a
emplear nuevamente en pacientes con
infecciones graves por MO MR
Pueden ser empleados en forma segura por
tiempo limitado y con dosis apropiadas
OBJETIVO
Eficacia terapéutica con la menor toxicidad
Espectro antibacteriano
algunas diferencias entre aminoglucósidos
• Muy activos contra BGN aerobios
– Enterobacterias:
Gentamicina: especialmente para algunas especies de Serratia
Amikacina: es activa para muchas enterobacterias
– BGN no fermentadores:
Ps aeruginosa: gentamicina,* amikacina
Acinetobacter: gentamicina*
• Bacterias Gram positivas (menor actividad): no usar como
monoterapia
– Staphylococcus sp: gentamicina
– Enterococo y Listeria monocytogenes: solo junto a beta lactámico
buscando sinergia
(*) Mejor tobramicina pero no hay en Uruguay
En pacientes críticos
para tratar BGN (aún con CIM bajas)
no usar AG como monoterapia.
Tratamiento combinado con AG
¿Cuáles son los beneficios potenciales?
La liberación de endotoxina por grandes inóculos de
bacterias Gran negativas es mucho menor con AG que
con Beta lactámicos.
La reducción en la liberación de endotoxinas puede
contribuir a la disminución de la mortalidad precoz
observada
en pacientes en shock tratados con plan ATB combinado
PENETRACIÓN TISULAR
Peritoneo
– Baja penetración en ambiente ácido (abscesos,
infección peritoneal)
– En tratamiento empírico de IAI de la comunidad de
segunda elección*, en alérgicos a beta-lactámicos.
– En peritonitis hospitalaria se pueden administrar de
acuerdo a MO encontrados y estudio de sensibilidad.
*En Uruguay E coli R aprox 15% a ciprofloxacina
PENETRACIÓN TISULAR
NAV
Están incluidos en todas
las guías
Penetración al fluido de la capa
epitelial alveolar 32 – 54% de la
concentración sérica
Clinical practice guidelines for HAP and VAP
Can J Infect Dis Med Microbiol 2008
PENETRACIÓN TISULAR
Pobre penetración al SNC
Hidrofílicos, peso molecular alto y en particular estrecho
margen terapéutico
NO SE LOGRAN CONCENTRACIONES EFECTIVAS
EN EL SNC
Administración intratecal
Amikacina 30 mg/día
Gentamicina 5 mg/día
Efectos adversos: pérdida temporaria de la audición,
convulsiones, meningitis aséptica y eosinofilia en LCR
AMINOGLUCÓSIDOS
Son la quintaescencia de agente bactericida concentracióndependiente
La eficacia terapéutica se relaciona con la Cmax.
Mecanismo de acción: diferentes mecanismos pero el principal sitio de acción
es a nivel citoplasmático.
Efecto postantibiótico: efecto que aumenta con dosis altas
Nefrotoxicidad (reversible) y ototoxicidad (reversible con suspención precoz) y
se relacionan a:
concentración valle
duración del tratamiento
Bloqueo neuromuscular: raro
Craig WA Optimizing aminoglycoside use. Crit Care Clin 2011 ; 27:107-121
• Unión a proteínas séricas muy bajo
• Se distribuye principalmente en el LEC.
• El Vd es alto en pacientes con sepsis,
quemado grave, fiebre, ICC y peritonitis
C max.
[plasma] 1 h
% pac.
> 60 µg/ml
CL creat.
promedio
Al día 28
GRUPO 1
25 mg/Kg/día
57 ± 10
39%
95
GRUPO 2
30 mg/Kg/día
72 ± 18
76%
90
GRUPO 3
15mg/Kg/día
35 ± 9
0%
56
Pacientes con sepsis severa/shock séptico. Niveles iniciales de creatinina sin
diferencias signif. entre grupos
Grupo I y II tratamiento por 5 días. Grupo III tratamiento 10 días promedio
Aminoglucósidos
TOXICIDAD RENAL MENOR CON UNA DOSIS DIARIA
Los aminoglucosidos son filtrados a nivel glomerular
El sitio de nefrotoxicidad: célula epitelial del túbulo proximal
EL PROCESO DE TRANSPORTE ACTIVO: por lo que la TOXICIDAD ES
SATURABLE
POR ESTO LA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA CAPTACIÓN DE LA
MOLÉCULA EN LA CÉLULA EPITELIAL DEL TRP
LA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA NEFROTOXICIDAD
PROBABILIDAD DE TOXICIDAD RENAL AUMENTA CUANDO SE DAN POR
MÁS DE 7 DÍAS AMIKACINA Y 5 DÍAS GENTAMICINA
La administración simultánea de vancomicina (u otro nefrotóxico) aumenta la
posibilidad de nefrotoxicidad
Otros aspectos a considerar en la prescripción
de los aminoglucósidos
• Amikacina NO se puede administrar en
forma
simultánea
con
piperacilinatazobactam ni con penicilina
• 40-50% de los aminoglucósidos son
eliminados en una hemodiálisis de 6 horas
SOBREPESO/OBESIDAD
AMIKACINA: ATB hidrofílico y de pH 9.5 - 12
Se calcula según el peso corporal ajustado:
– Peso ideal + 40% del exceso de peso
corporal en obesos
– Ajuste similar para los que están por debajo
del peso ideal
ANTIMICROBIANOS CONTRA ANAEROBIOS
INFECCIONES POR ANAEROBIOS
Habitualmente involucrados:
•
Absceso y empiema subdural
•
Odontogénicas
•
Sinusitis, otitis media y mastoiditis crónicas
•
Espacios del cuello
•
Neumonía por aspiración
•
Absceso pulmonar y empiema pleural
•
Abscesos piogenos del hígado
•
Peritonitis secundaria y abscesos
•
Infección de HQ de PO intestino y
ginecologicas
•
Salpingitis, endometritis, abscesos
tuboováricos
•
Mordedura/picadura de humanos y animales
•
Úlceras de pie (especialmente diabéticos)
•
Úlceras de decúbito
•
Celulitis a anaerobios, mionecrosis
clostridial, y no clostridial, mionecrosis
estreptococos anaerobios, fascitis
necrotizante
•
Osteomielitis crónica
•
Actinomicosis
•
Colitis asociada a Clostridium dificile
•
Infecciones por catéter (algunas)
Infecciones en las que anaerobios
rara vez están involucrados:
• Meningitis
• Sinusitis y otitis media aguda
• Faringitis
• Bronquitis
• Colecistitis aguda
• Peritonitis primaria
• Pielonefritis, cistitis
• Osteomielitis aguda
ANAEROBIOS
5 grupos que explican el 75% de las infecciones clínicamente
importantes que involucran anaerobios
•
Bacteroides sp (especialmente B fragilis)
•
Prevotela y Porphyromonas
•
Fusobacterium nucleatum
•
Peptoestreptococcus
•
Clostridium perfringens y otros Clostridium
ANAEROBICIDAS
¿cuando integran el plan antibiótico?
•
Microbiología:
– Identificación por Gram: flora mixta o presencia de flora aerobia y anaerobia
– Ausencia de crecimiento en los cultivos de rutina
– Patrones de susceptibilidad “in vitro”: no se hace de rutina en el Laboratorio
•
Tratamiento orientado por:
– El tipo de infección: habitualmente involucra anaerobios
– Administrar ATB activos contra anaerobios habitualmente involucrados en esa
localización
JUNTO CON APROPIADO CONTROL DEL FOCO
METRONIDAZOL
METRONIDAZOL
• Bacteriodes, fusobacterias y clostridios
• Muy activo contra bacterias anaerobias Gram negativas
(como B fragilis) y bacterias anaerobias Gram positivas
(como C difficile)
• Tasas de resistencia aún bajas: hay reportes de
disminución de sensibilidad y de mecanismos de
resistencia (disminución de la captación por la célula y
reducción en la eficiencia de sus efectos intracelulares).
Es aún el estándar para el tratamiento de
infecciones anaerobias
METRONIDAZOL
• Baja unión a proteínas: < 20%
• Metabolizado en hígado
• Concentración similar al plasma en LCR y saliva
• Concentración bactericida en abscesos
• Efectivo para infecciones por anaerobios: intraabdominales,
ginecológicas, endocarditis, neumonía, partes blandas, infecciones
de boca y odontogénicas
•
No es efectivo contra bacterias aerobias
METRONIDAZOL
Prescripción
• Es un antibiótico concentración efectivo
• En las guías ahora se sugiere:
– 500 mg cada 6 hrs ó 1500 mg en una dosis cada 24 hrs
CID 2010; 50:133-164
• En infecciones intrabdominales/pelvianas y pie diabético:
Metronidazol 1 gr dosis una vez por día: tiene ventajas PD y
farmacoeconómicas.
Wang et al. J. Chemother 2007:19(4):410
METRONIDAZOL EN SNC
Es un compuesto pequeño, lipofílico que se une poco a proteínas
Buena penetración en la BHE y penetra bien en los abscesos:
Forma parte del plan ATB empírico para el tratamiento empírico de los
abscesos cerebrales bacterianos
CLINDAMICINA
CLINDAMICINA
Espectro de acción
ANAEROBIOS:
Activa contra cocos Gram positivos: Peptostreptococcus y Peptococcus niger (hay
cepas resistente)
Bacilos Gram positivos no esporulados: Actinomyces, Propionibacterium, Clostridium
(exceptuando Clostridium difficile)
Bacilos Gram negativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de
Fusobacterium. SE HAN AISLADO CEPAS RESISTENTES DE Bacteroides fragilis
AEROBIOS:
Cocos Gram +: Streptococcus incluyendo Streptococcus beta hemolítico del grupo A
(S.pyogenes) B (S. agalactiae), C y G, Strepcoccus microaerófilos y casi todas las
cepas de S. pneumoniae y S viridans. Es activa contra Sams y S epidermidis.
TODOS LOS ENTEROCOCOS SON RESISTENTES.
Bacilos Gram +: Coyinebacterium, Nocardia, Actinomyses, Bacillus antracis
Bacilos Gram negativos SON RESISTENTES, salvo excepciones como algunas cepas
de H. influenza
CLINDAMICINA
• IN VITRO: puede ser bactericida dependiendo del MO y
las condiciones de crecimiento
• Inhibe el desarrollo de biofilms de glycocalix por
estafilococo dorado
• Inhibe la adherencia a las células que tiene el
estafilococo dorado (vía fibronectina)
• En el síndrome de shock tóxico estreptocócico y
estafilocócico, inhibe completamente la producción de
toxina producida por estos MO (tanto en la fase de
crecimiento, como estacionaria)
CLINDAMICINA
Es un antibiótico “bacteriostático” que se puede
considerar una alternativa a dosis máximas en
el tratamiento de infecciones a Gram +:
meningitis, endocarditis, osteomielitis
Pankey GA CID 2004;38:864
CLINDAMICINA EN SNC
• A pesar de ser un compuesto lipofílico, como es una
molécula mediana y con alta unión a proteínas, se ha
considerado pobre su penetración al SNC.
Pero:
• Se alcanza concentración terapéuticas después de una
dosis de 1200 i/v mg aún sin meninges inflamadas
Antimicrobial Agents Chemother 1998;42:3014
Se puede emplear a altas dosis en infecciones del
SNC por micro-organismos susceptibles
CLINDAMICINA
EN PERITONEO
No se recomienda su empleo en peritonitis debido
al incremento de resistencia del grupo B fragilis
CLINDAMICINA
EN OSTEOMIELITIS
En hueso infectado hay una mala penetración de los ATB por
disminución de la vascularización
En osteomielitis importa
– Adecuado debridamiento
– Administrar ATB al cual en MO es sensible
Inhibe desarrollo de biofilms por SA y la adherencia via fibronectina del
SA a las células.
La clindamicina tiene buena penetración ósea y es un
antibiótico apropiado
para el tratamiento de osteomielitis a Gram positivos
CLINDAMICINA
• La dosis que se administra habitualmente en el paciente
crítico es de 2.400 mg/día, dividido 4 dosis. Dosis
máxima 4.800 mg/ día
• Pasar en infusión de 30 a 40 minutos.
• En la disfunción hepática moderada o severa reducir la
dosis a la mitad. Si además tiene insuficiencia renal, la
dosis es aún menor.
PENICILINA
PENICILINA G CRISTALINA
•
Activo:
– Streptococcus A,B,C,G, neumococo, Listeria monocitogenes, S. mileri,
S fecalis. S. viridans (ojo hay resistentes).
– Mayoría de los anaerobios menos B. fragilis
– Gram negativos: Pasteurella multioxida, Neisseria meningitidis.
– Muy sensibles: Treponema palidum y Burkolderia burgdorferi (enf. de
Lyme)
•
Distribución amplia: pulmón, hígado, riñón, músculo, hueso, placenta, bilis
– Niveles bactericidas en inflamación: pleura, peritoneo, sinovial, oído
medio
– En meningitis (aumenta penetración y disminuye reabsorción): no se
emplea en MEAS por neumococo con resistencia intermedia a peni)
•
Dosis:
– Efectividad: TIEMPO DEPENDIENTE
– 2 – 4 horas c/4 hrs. En perfusión corta o infusión
PENICILINA G CRISTALINA
Indicaciones:
– Erisipela
– EI en válvula nativa a S. viridans y S. bovis (salvo CIM ≥ 1)
– Indicaciones asociada a otros antimicrobianos:
• Sepsis de partes blandas (celulitis necrotizante); inf. espacios
celulosos interaponeuróticos de cabeza y cuello (clindamicina +
cobert. Gram negativos)
• Shock tóxico estreptocóccico asociada a clindamicina
• Absceso pulmonar polimicrobiano-empiema por aspiración flora
bucal: asociar a otro anaerobicida + cobertura para Gram negativos
• Sepsis puerperal: se agrega penicilina si se sospecha o confirma
presencia de estreptococos o Clostridium
PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS
OXACILINA, DICLOXACILINA, CLOXACILINA
Activas frente a estafilococos productores de betalactamasas
Mantienen actividad frente a estreptococos
AMPICILINA
AMPICILINA
•
Espectro de acción:
– Enterococo fecalis
– Neumococo: cepas resist. a penicilina deben considerarse resist a
ampicilina
– Activa contra: meningococo, Listeria monocitogenes, H. influenza.
– Anaerobios: peptoestreptococo, fusobacterium,actinomyces, clostridium
(no difficile)
– Enterobacterias (aunque algunas antes sensibles como E. coli son
ahora resistentes)
– Actúa contra SAMS asociada a sulbactam.
• Buena distribución en: LCR, pleura, articulaciones, peritoneo, orina
• Sola (o combinada buscando sinergia) solo en tratamiento
específico
AMPICILINA
• Indicaciones:
– Infecciones a Haemophilus sp muy eficaz (asociar
sulbactam, 15% cepas BL +)
– Neumonía a neumococo (en NACG + macrólidos)
– Meningitis a Listeria monocitogenes (18 - 24 gr. día) +
gentamicina. (ó STX).
– EI válvula nativa a enterococo (12 – 18 gr día) +
gentamicina. Útil también para S.viridans
– Asociada a otros antimicrobianos: infecciones
abdominales en las que se aisla enterococo sensible
– Colangitis aguda séptica (+ sulbactam). En Uruguay
se sigue usando pero no esta en las guías IDSA
2010.
SULBACTAM
SULBACTAM
Inhibidor de betalactamasas con actividad antibacteriana propia
• Inhibe betalactamasas por plásmidos que pueden poseer S. aureus,
Haemophilus influenza. M. catarrhalis, especies de bacteroides y
algunas enterobacterias.
• Moderadamente activo contra Bacteroides fragilis.
• ACTIVO CONTRA Acinetobacter
No emplear en monoterapia en sepsis severa
nosocomial o de la comunidad
SULBACTAM
• En Uruguay se comercializa asociado a:
– Ampicilina (ampolla con ampi 1 gr.: sulb 0.5 gr)
– Cefoperazona (amp. con cefop 1 gr/sulb 1 gr) OJO no usar en dosis elevadas
• Buena penetración en fluidos del organismo: en peritoneo llega a
90%
• Poca penetración al espacio subaracnoideo aún con meninges
inflamadas: solo uso en dosis elevadas
PIPERACILINA - TAZOBACTAM
PIPERACILINA (P) – TAZOBACTAM – (T)
Ureidopenicilina + IBL
• Espectro de actividad:
– Enterobacterias
– Enterococo fecalis, estreptococos (incluyendo neumococo).
Cubre SAms
– Ps. aeruginosa y otras Pseudomonas sp.
– Poco activa contra Acinetobacter. Inactiva frente a S.
Malthophilia
– Varios
anaerobios:
B
fragilis,
Fusobacterium,
Peptoestreptococos, Clostridium
• El tazobactam inhibe betalactamasas (IBL), aunque no sobre todas
las BL inducidas por antibióticos.
• No agrega espectro antibacteriano a piperacilina.
• Distribución buena en todo el organismo pero POBRE
concentración en LCR
First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of
piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patients with sepsis
J. Roberts Internal J Antimicrobial Agents 2010: 35: 156
horas
6
12
24
48
IC
36
34
42
34
8 gr/d
%T/CIM: 100% CIM 16 µg/ml y
65% CIM 32 µg/ml
Infusión en 30 min (dosis
intermitentes) DI
hrs
DI
12
30´
1
2
4
6
130
87
45
17
4
gr/d
%T/CIM: 62% CIM 16 µg/ml y
39% 32 µg/ml
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS 1ª GEN
CEFAZOLINA/CEFRADINA
•
Espectro de acción:
– Activas contra SAMS
– La mayoría de cocos gram positivos con la excepción de enterococo, SAMR y
ECN
– La mayoría de los anaebios de la orofaringe
– Activa contra M. catarrhalis y algunas enterobacterias (E coli, K pneumoniae, P
mirabilis)
•
•
Distribución buena en casi todos los tejidos. NO PENETRAN LA BHE
DOSIS:
– CEFRADINA: 1 – 3 gr cada 6 horas (diluida en suero). En EI a SAMS u otra
infección grave máximo 18 gr. día.
– CEFAZOLINA: 1 – 2 gr cada 8 horas (máximo 6 gr. día)
•
Indicaciones:
– Si no se cuenta con isoxazalil penicilinas (oxicilina, cloxacilina) son los fármacos
de elección para tratamiento de infecciones a SAMS.
CEFALOSPORINAS 2ª GENERACIÓN
CEFUROXIME
• Eficaz:
– SAMS, neumococo y algunas enterobacterias (E coli, Klebsiella y
algunas cepas de Enterobacter)
• Dosis:
– 1.5 gr cada 8 horas
• Indicaciones:
– NAV temprana en el paciente con IEA
CEFALOSPORINAS 3ª GEN
CEFTRIAXONA/CEFOTAXIME
De elección contra neumococo,
meningococo
Actúa contra enterobacterias de la
comunidad y H. influenza
No se recomienda para tratar infecciones
a SAMS
No actúan sobre BGN NF
CEFTRIAXONA: 2 – 4 gr/día
CEFOTAXIME: 4 – 12 gr/día (interv. de 4
– 6 hrs.) En SNC hasta 24 gr/día
Indicaciones:
– MEAS
– NACG (cefotaxime) asociado
a macrólidos
CEFOPERAXONA/CEFTAZIDIME
(“antipseudomonas”)
Muy poca actividad contra cocos Gram +
Enterobacterias
Ps. Aeruginosa
Distribución buena en los tejidos, menor
en encéfalo y meninges
CEFTAXIDIME:
En sepsis 6 gr/día (en perfusión en
particular cuando CIM alta o no se
conoce)
CEFOPERAZONA:
2 gr cada 8 – 12 hrs.
Excreción biliar: modif. flora intest.
Normal. Plaquetas: dism. número y
adhesividad
CEFTAZIDIME
CEFALOSPORINA 4ª GEN
CEFEPIME
• Espectro de acción:
– Contra Gram –
• H. influenza, N. Gonorrhoeae, N meningitidis
• Activo contra enterobacterias
– Activo contra Ps aeruginosa (menos activo que ceftazidime contra otras
Pseudomonas y S. maltophilia)
– Contra Gram +
• Activo contra estreptococos y SAms
• No actúa sobre neumococo resistente, SAmr, enterococo.
• Penetra en SNC
• Dosis: 2 gr. cada 8 horas. Se ajusta en insuficiencia renal
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFTRIAXONA(1) - CEFOTAXIME
•
SAMR ó SCNMR
•
Enterococos
•
K. pneumoniae, P.mirabililis u
otras enterobacterias productoras
de BLEE
•
E. cloacae, Citrobacter freundii,
Serratia spp u otros prod. de
cefalosporinasas cromosómicas
•
Ps. aeruginosa
•
Acinetobacter spp
•
Candida spp.
(1) Ceftriaxona
por su excreción biliar,
selecciona cepas productoras
de BLEE con más frecuencia
que cefotaxime. Se desaconseja
el uso de ceftaxidime luego del
fracaso de estas C3G, ya que
comparten mecanismos de
resistencia.
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFTAZIDIME
•
SAMR – SAMS - SCNMRSCNMS
•
Enterococo
•
Neumococo
•
Estreptococos grupo viridans
•
Prod de BLEE con actividad
ceftazidimasa
•
P aeruginosa ó Acinetobacter spp.
•
Candida spp.
Recordar que ceftaxidime carece de
actividad sobre cocos gram
positivos
Los BGNNF resistentes a ceftaxidime
son también a PIPTAZ y otras
cefalosporinas combinadas ó no
IBL
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFEPIME
• SAMR – SCNMR
• Enterobacterias productoras
de BLEE
•
P. aeruginosa o Acinetobacter
(1)
•
Candida spp.
Los BGNNF resistentes a cefepime lo
son también a ceftazidima y
piperacilina - tazobactam
CARBAPENEMS
CARBAPEMENS
IMIPENEN - MEROPENEM
• Bactericidas de amplio espectro, aunque del mismo grupo un
microorganismo puede ser sensible a uno de ellos y no al otro
• Tratamiento empírico solo frente a una infección grave en la que se
sospechen microrganismos MR.
• Específico solo si es la única opción terapéutica.
• Actúan contra: enterobacterias, BGN no fermentadores (salvo S
malthophilia y Bulkorderia cepacea que tiene resistencia intrínseca).
• Tienen actividad contra casi todos los anaerobios, SAms,
neumococo, meningococo, Haemophilus, enterococo fecalis, pero
desaconsejamos su uso cuando hay otra buena opción terapéutica
para estos MO.
CARBAPENEMS
• Escaso efecto inóculo: algo más marcado para Gram – y
a alta carga bacteriana
• A diferencia de otros beta lactámicos tienen EPA corto
para Gram +, pero marcado para Gram neg.
• Máxima actividad bactericida con T > CIM ≥ 40% (por su
poder bactericida y efecto EPA requieren un T > CIM
menor para Gram – que otros betalactámicos)
CARBAPENEMS
En infecciones de MO multiresistentes y panresistentes en
aconsejable tratamiento combinado
Interacciones medicamentosas:
– Puede disminuir la concentración sérica del acido
valproico
– Interacción con ganciclovir
Efecto adverso más relevante convulsiones (> con
imipenem)
IMIPENEM
Eficacia terapéutica tiempo dependiente
Penetra mal en meninges aún
inflamadas
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
IMIPENEM / MEROPENEM
• SAmr ó SCNmr
•
Enterococo faecium (1)
•
S. Maltophilia, B cepacea(2)
•
Ps. aeruginosa ó
Acinetobacter spp. resistentes
a imipenen
•
Candida spp
faecium es solo
sensible a glicopéptidos
(1) Enterococcus
(2) Ambas
especies son siempre
resistente a carbapenemes y
sensibles a TMS y a las
nuevas FQ
FLUORQUINOLONAS
FLUORQUINOLONAS
CIPROFLOXACINA
•
•
•
•
•
Espectro de acción:
– Casi todas las enterobacterias (hoy son resistentes muchas cepas de
Klebsiella, Serratia y Enterobacter)
– Activas también contra: Haemophilis, Neisserias, Campilobacter,
Brucella, Moraxella, y muchas cepas de P. aeruginosa. Posible recurso
para S malthophilia
– Moderadamente sensibles : neumococo y SAms (pero no de elección)
– Son totalmente resistentes: enterococo, Acinetobacter, la mayoría de
estreptococos y casi todos los anaerobios.
Se distribuye y penetra bien en todos los humores o vísceras, no de
elección pero se puede administrar en meningitis.
Actividad concentración dependiente y tiene efecto postantibiótico
En infecciones graves 400 mg c/8 hrs.(en perfusión lenta)
Indicaciones:
– Sepsis entérica origen comunitario
– Prostatitis
– Asociada a otros antibióticos para cubrir enterobacterias
FLUORQUINOLONAS
3era. generación (“respiratorias”)
MOXIFLOXACINA
•
Dosis única diaria i/v ó v/o
•
Staphylococcus aureus y epidermidis
(cepas susceptibles)
Streptococcus pneumoniae (cepas
sensibles y/o resistentes a la
penicilina)
Enterobacterias
Haemophylus influenzae y Moraxella
Catarrhalis
(inclusive
cepas
productoras de ß lactamasa).
Microorganismos
atípicos
como
Chlamydia pneumoniae y psittaci,
Mycoplasma pneumoniae y Legionella
sp.
Tiene actividad contra Mycobacterium
tuberculosis, inclusive en cepas
resistentes a las drogas de primera
línea.
•
•
•
•
•
LEVOFLOXACINA
• Dosis única diaria i/v ó v/o.
• Muy eficaz neumococo
• Atípicos:
M
pneumoniae,
Chlamydia pneumoniae
• Enterobacterias: acción similar
a previas 4FQ: pero para Ps
aeruginosa
(si
esta
es
sensible)
es
mejor
ciprofloxacina.
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
FLUORQUINOLONAS
• Enterobacterias resistentes a
4FQ (1)
•
P.aeruginosa ó Acinetobacter
spp.
• SAMR ó SCNMR
• Uso previo de FQ clásicas (2),
neumococos ó estreptococos
grupo viridans
(1) Hasta 15 – 30% de las
prevalentes en UCI
•
(2) Ciprofloxacina
Candida spp.
es la más
comprometida en este aspecto
MACRÓLIDOS
MACRÓLIDOS
Claritromicina
(3ª gen.)
• Espectro de acción:
– Estreptococos y estafilococos
– Buena actividad contra M catarrhalis, Chlamydia sp, L pneumophila, B
burgdorferi, M pneumoniae
• Buena distribución en el organismo. Alcanza alta concentración
intracelular
• Dosis:
– 500 mg i/v cada 12 horas
• Indicaciones: Asociada a otras drogas para tratar infecciones diseminadas
a Mycobacterium avium, Asociada a betalactámicos en NACG
VANCOMICINA
glicopéptido
VANCOMICINA
• Bacterias Gram positivas
– S. aureus y S. epidermidis incluyendo meticilino resistentes
– S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae y la mayoría de cepas
de Enterococcus sp.
– No es bactericida (igual teicoplanina) para Enterococcus sp. se
debe asociar gentamicina para producir un efecto bactericida
• Son sensibles: Corynebacterium sp., Actinomyces sp.,
Clostridium sp.
• Penetra:
– LCR cuando las meninges están inflamadas
– Bilis, pleura, pericardio, ascitis, sinovial
VANCOMICINA
ASPECTOS PRÁCTICOS
•
RESTRINGIDA AL TRATAMIENTO DE:
– Infecciones de Gram + resistentes a betalactamicos
– Pacientes con hipersensibilidad a betalactamicos
– Colitis asociada a ATB con riesgo de vida que no responden a metronidazol
•
COMO PROFILAXIS:
– Endocarditis (recomendación AHA)
– Cirugía de implante protésico en áreas de elevada incidencia de SA-mr
•
NO EMPLEAR EN:
– Profilaxis de rutina
– DPC ambulatoria
– Erradicación de colonizaciones a SA-mr
– Terapia empírica en neutropénico
– NO continuar terapia empírica cuando no son Gram + resistentes a
betalactámicos
– Tratamiento primario de colitis asociada a ATB
VANCOMICINA
• Bactericida tiempo dependiente
• Moderado efecto postantibiótico. Efecto inóculo
• Penetra poco en los tejidos pero es mejor en tejidos con inflamación
(meningitis, tejido pulmonar infectado)
• Su Vd se limita al espacio extracelular: la concentración plasmática
puede ser baja por ejemplo en estado de hiperpermeabilidad
vascular
•
Clearence de vancomicina:
– Está estrechamente vinculado a CL de creatinina.
– CL no renal en el paciente con IRA aunque con gran variabilidad
entre pacientes
VANCOMICINA
• La “dosificación estándar” de vancomicina (1 gr cada 12 horas,
independientemente del peso corporal) no es adecuada para un
paciente con infección grave:
– Emergencia de cepas de S aureus con sensibilidad disminuida a
vancomicina
– Aumento de reportes de falla terapéutica con vancomicina
• Posibles orígenes de este problema:
– Empleo frecuente de vancomicina
• Solución difícil cuando la prevalencia de Samr en una UCI es alta: empleo
de ATM alternativos si es posible
– Exposición prolongada a bajas concentraciones séricas de vancomicina
(< 10 mg/L) con exposición subóptima en el sitio de infección
VANCOMICINA
Tratamiento
de
bacteriemia,
osteomielitis, NAV a S. aureus
endocarditis,
La Cmin “objetivo” es de 15 – 20 mg/L
Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400
Pueden requerirse dosis diarias de 3-4 gr de vancomicina
para tener una probabilidad de 90% de lograr el objetivo
de AUC/CIM de 400 con una CIM de 1 mg/L.
Administrar dosis carga de vancomicina para lograr
rápidamente la concentración sérica objetivo.
VANCOMICINA
Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400
• Es necesario una la CIM: ≤ 1 para alcanzar este objetivo
– Muestra para vancocinemia a las 24 horas del inicio de la
infusión:
Ejemplos:
– Vancocinemias de 15, 17, y 20 mg/L para una CIM de 1 mg/L
– La AUC 0-24/CIM para cada una de estas vancocinemias será:
(15 x 24)/ 1 = 360
(17 x 24)/1 = 408
(20 x 24 /1 = 480
VANCOMICINA
Una CIM de vancomicina de 1.5 - 2 está asociada a falla terapéutica
EJEMPLO:
(20x24)/1.5= 320
Si se emplean vancomicina a dosis mayores cuidadoso monitoreo
clínico por posibilidad de fallo terapéutico y riesgo de toxicidad.
Considerar ATM alternativo de acuerdo a sitio de infección: linezolid,
daptomicin
VANCOMICINA
en meningitis
• Altas tasas de concentración de vancomicina en LCR/suero
administrando vancomicina en infusión continua de 60 mg/Kg/día
– Ej.: para paciente de 70 kg: 4 gr día
• La vancocinemia buscada es la cercana a 25 mg/L
VANCOMICINA
• No hay consenso en la administración de dosis intermitentes vs.
infusión continua
• Ventajas de la infusión continua
– Menos dosificaciones de vancocinemia para medir la AUC0-24/CIM que
para realizar una curva de AUC.
– Más fácil monitorización y adaptar dosis
• Cambios frecuentes de la función renal (en más o en menos) en el
paciente hemodinamicamente inestable.
• Permite valorar concentración plasmática de vancomicina a las 24
horas pudiéndose realizar rápido ajuste de dosis
• Vancocinemia de 15-20 mg/L maximiza la PD de vancomicina
contra SAmr y disminuye el riesgo de nefrotoxicidad
• Dosis diaria menor para lograr exposición óptima
VANCOMICINA
•
•
En IRA moderada a severa se debe administrar dosis indicadas el día 1
para lograr buena distribución y ajuste de dosis de acuerdo a Cmin.
Cálculo de tasa de infusión (gr/24 hrs):
[(0.029 x CLcreat (ml/min) + 0.94) x Cobjetivo x (24/1000)]
NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR VANCOMICINA
Definida como: aumento de creatinina de 0.5 mg/dL ó aumento de ≥ 50% de la
basal luego de varios días de tratamiento con vancomicina y en ausencia
de otra explicación.
Infrecuente desde que se emplean formulaciones sin impurezas, puede ser
reversible.
Potencian la toxicidad por vancomicina:
– Coadministración de otros nefrotóxicos: amfotericina B, aminoglucósidos,
furosemide
– Otros factores asociados: pacientes añosos, administración prolongada,
concentraciones séricas > 30 mg/L.
TEICOPLANINA
glicopéptido
TEICOPLANINA
• Dosis de 6 a 30 mg/kg/día. Se requiere una dosis carga y luego se
administra una vez por día.
• Ajustar dosis en insuficiencia renal
POLIMIXINAS
POLIMIXINAS
POLIMIXINA E (COLISTINA) Y POLIMIXINA B
• Los resultados obtenidos con colistina y polimixina B son
equivalentes
• La Polimixina E comercializada es el metansulfonato sódico de
colistina (MSC): la sulfometilación la hace menos tóxica pero a su
vez menos activa.
• Soluble en agua, sangre y en las membranas lipídicas humanas y
bacterianas: desestabiliza la membrana celular bacteriana.
COLISTIN
• Nefrotoxicidad reversible:
– Toxicidad renal concentración y tiempo dependiente: aumenta
con dosis acumulada y en tratamientos > 14 días
– ATB nefrotóxicos, hipoalbuminemia y AINEs aumentan toxicidad
– Se ha descrito 18% de deterioro de la función renal durante el
tratamiento, principalmente en pacientes con fallo renal
preexistente.
• Neurotoxicidad
– Rara, ocurre en tratamientos prolongados y revierte con la
suspensión del ATB
COLISTINA - MS
• Su actividad es concentración dependiente.
• Baja unión a proteínas séricas (15%).
• Se observa actividad bactericida a partir de las 3 horas
• Requiere concentraciones séricas 4 veces superiores a la CIM para
producir muerte total bacteriana.
• Efecto post antibiótico de 3 a 4 h frente a cepas sensibles
Li J et al. AAC (2001) 45: 781
COLISTINA – MS:
ESTRECHO ESPECTRO ANTIBACTERIANO
• Activo contra Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y
Klebsiella pneumoniae
– Para estos 3 MO se ha descrito no solo resistencia sino también
heteroresistencia
(detección de subpoblaciones resistentes que no se detectan con la
CIM): NECESARIO TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN
• Activa contra otras enterobacterias (Enterobacter, E.coli) y
otros BGN NF (~90% de S.maltophilia)
• Son intrínsicamente resistentes: Serratia spp,, Proteus spp,
Morganella morganii, Providencia spp,
• No presenta actividad sobre gram positivos.
• No presenta actividad sobre anaerobios
COLISTINA– MS
ACTIVIDAD ANTI - ENDOTÓXICA
Interactúa sobre el lípido A (endotoxina) y demuestra inhibir la
acción de la misma en la activación del complemento y la
producción de interferon, TNF e interleuquina.
En animales demostró inhibir la CID y el shock endotóxico
Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10: 287
Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57: 2559
Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20: 237
COLISTINA - MS
Infección urinaria: se excreta únicamente por vía renal recuperándose
cerca del 80% de la dosis.
La concentración en tejidos es muy variable y es reducida su
concentración en pulmón.
Penetración en el LCR:
• Estudios recientes demuestran que a la dosis de 80 mg i/v alcanza
luego de 1 h, 1.25 mg/L en el LCR. Significa 3-4 veces la CIM de
cepas sensibles. Varios estudios han demostrado éxito por la vía i/v
• Recomendación: si el valor de CIM es >1 mg/L se use en conjunto la
vía intravenosa y intratecal
Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41: 645
Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38: 3523
Jimenez Mejías ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212
COLISTIN
• Duración de tratamiento parenteral no mayor a 12 – 14 días
• Nebulizado:
– No evidencia que se puede emplear solo en tratamiento NAV
– Complementario a i/v ó para colonización/TBP
– Dosis: 100 mg cada 8 horas
• Sinergia con rifampicina, meropenen, sulbactam
– RIF 10 mg/Kg i/v cada 12 horas, RIF 600 mg día i/gástrica (suspender
nutrición 30 min antes y después de administrar dosis).
– Sulbactam: dosis para meningitis empleada 6 – 8 de sulbactam sin
efectos adversos en pacientes con función renal normal
COLISTIN
meningitis
• Se ha empleado en meningitis a Acinetobacter resistente a
meropenem:
– Exito a 5 mg/Kg/día por 15 días (Jimemez-Mejías)
• Intratecal:
5 – 20 mg por día, tiempos empleados en tratamiento variables
COLISTINA – MS
ASPECTOS PRÁCTICOS
El uso de colistin se debe restringir a infecciones en la que se haya
comprobado su eficacia: NAV, Sepsis abdominal (+ un
anaerobicida), IU, heridas quirúrgicas.
No se debe emplear en bacteriemias de foco desconocido ni
endocarditis
En meningitis se puede utilizar inicialmente la via i/v antes de recurrir
directamente a la administración intratecal.
El colistin solo está recomendada con documentación bacteriológica, de
cepas MR de BGN con sensibilidad comprobada, si es posible por
CIM
Se puede emplear en aerosol como adjuvante en NAV severa a
Pseudomonas y Acinetobacter
En infecciones por Acinetobacter: la asociación de otros ATB (ej:
rifampicina, sulbactam ó un carbapenem en el límite de la
sensibilidad) ha demostrado ser más efectiva que colistin sólo
LINEZOLID
LINEZOLID
oxazolidinona
•
BACTERIOSTÁTICO en la mayoría de los casos. Alternativa en dosis plenas incluso en bacteriemia a SA
•
Penetración buena: pulmón
•
Bacterias aerobicas Gram positivas:
– Estafilococo dorado meticilino resistente
– Neumococo multirresistente
– Enterococo faecalis y faecium resistente a vancomicina
(fenotipo van A). Puede haber EVR resistente a linezolid en
inmunodeprimidos incluyendo transplante hepático (estudiar
sensibilidad)
•
Inhibe la síntesis proteica por mec. diferente a otros antimicrobianos (no resistencia cruzada).
•
Intravenoso: 600 mg iv c/12 en NAV e inf. de partes blandas grave por 10 a 14 días. Infundir en 2 horas.
•
•
No necesita ajuste en insuficiencia renal
Incompatible administración concomitante con diazepam, ceftriaxona, STX, fenitoina, anfotericina B,
eritromicina.
Efectos colaterales: trombocitopenia, aumento de enzimas hepáticas y pancreáticas, colitis
pseudomembranosa.
•
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
ajuste de dosis
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
TIGECICLINA
TIGECICLINA
Acción antibacteriana ante Gram negativos aerobios y facultativos
•
Activa sobre enterobacterias productoras de BLEE y enterobacterias con
KPC
•
No activas para las enterobacterias: Proteus spp, Morganella spp y
Providencia spp.
•
El 98% de Acinetobacter spp son sensibles. Sensible S. malthophilia
•
Ps. aeruginosa: resistente
•
Haemophilus spp, Moraxella spp; Bordetella spp y Neisseria spp. son
Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
sensibles
TIGECICLINA
Acción antibacteriana ante Gram positivos aerobios y facultativos
•
•
•
El 100% de Staphylococcus spp son sensibles.
El 100% de Enterococcus spp son sensibles independientemente de la especie y de
la sensibilidad a glucopéptidos.
El 100% de Streptococcus spp (alfa, beta hemolíticos, neumococosQ) son sensibles.
Acción antibacteriana en bacterias anaerobias
•
•
El 100% de Gram positivas son sensibles.
Bacilos Gram negativos los aislados de Fusobacterium spp son sensibles.
Bacteroides spp son sensibles en un 90%.
Babinchak T y cols. CID (2005) 41: S354
Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
TIGECICLINA
• Indicada en infección abdominal y partes blandas
• No SNC (no atraviesa la BHE)
• No en infección urinaria
• Trat. Combinado en Acinetobacter MR y enterobacterias
con KPC
No se sugiere su uso en infecciones severas !!!
Al menos no como monoterapia
Alto riesgo de resistencia intratratamiento
y sobreinfección por Pseudomonas
TIGECICLINA
Estimados Postgrados:
Realizaremos una clase adicional el viernes
8 de julio. Es importante que lean ésta
presentación. Algunos datos de forma de
administración los hablaremos en dicha
clase.
Dra Gloria Rieppi