Consenso Metabolismo Óseo y Mineral

CONSENSO
CONSENSO METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL
Sociedad Argentina de Nefrología
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Integrantes: Dra. Adriana Peñalba (Coordinadora), Dr. Alberto Alles, Dra. Adriana Aralde, Lic. Roxana Carreras, Dra. Elisa Del Valle, Dr. Mariano Forrester,
Dra. Cecilia Mengarelli, Dr. Armando Negri, Dr. Guillermo Rosa Diez, Dra. Silvia Tirado, Dr. Luis Urtiaga.
Consultores externos: Dr. Eduardo Slatopolsky, Dr. Jorge Cannata Andía, Dr. Víctor Lorenzo Sellares
Prólogo al Consenso CKD-MBD SAN
Si bien siempre se ha intentado homogeneizar la práctica clínica, ha sido fundamentalmente en la última década cuando se han
hecho los mayores esfuerzos poniendo en marcha procedimientos destinados a cumplir ese objetivo a través de guías o manuales de práctica clínica.
Este fenómeno ha ocurrido en todas las áreas de la medicina, no obstante en el área de metabolismo óseo y mineral ha sido especialmente notable por dos razones: La primera, porque ha coincidido con la expansión del concepto de osteodistrofia renal, abarcando ahora también aspectos del área cardiovascular y calcificaciones vasculares. La segunda, porque se han hecho importantes
descubrimientos moleculares que han permitido un mejor conocimiento de los mecanismos que regulan las alteraciones del metabolismo óseo y mineral de la enfermedad renal crónica. Esto ha permitido diseñar nuevas moléculas con grandes ventajas terapéuticas. Ante un panorama de tanto cambio, la necesidad de aclarar, priorizar, simplificar y homogeneizar la práctica clínica se
hacía aun más necesaria.
En los últimos años hemos sido testigos de la aparición de numerosas “guías de práctica clínica”, que han sido redactadas siguiendo criterios diferentes. Afortunadamente, a partir de 2009 el panorama ha mejorado, las sociedades científicas y fundaciones multinacionales como K/DIGO y ERA-EDTA han hecho un esfuerzo de coordinación para comenzar un nuevo camino editando Guías y Normas de Práctica Clínica y Consensos internacionales que puedan servir de marco, como un gran paraguas que permita abarcar múltiples iniciativas. Esto facilita que posteriormente cada región o país pueda adaptarlos a sus necesidades y posibilidades, a la vez que poner en marcha mecanismos de implementación que redunden en un mejor enfoque diagnóstico y terapéutico basado en la evidencia científica.
La Sociedad Argentina de Nefrología no ha sido ajena a estos avances y durante los dos últimos años ha trabajado con gran esfuerzo preparando el consenso que aquí se presenta. Hemos sido testigos de que han sido muchas horas de trabajo, muchas reuniones, muchos debates del grupo de trabajo sobre Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC de la Sociedad
Argentina de Nefrología. El resultado está a la vista con un documento práctico y con rigor adaptado a la realidad socioeconómica y a los sistemas de salud de Argentina.
Esperamos sinceramente que este consenso cumpla todos los objetivos ambiciosos que se ha planteado el grupo de trabajo y que
trascienda un mejor manejo de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral de la enfermedad renal crónica.
Eduardo Slatopolsky
Jorge B. Cannata Andía
Víctor Lorenzo Sellares
13
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Índice
Glosario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metabolismo óseo y mineral en la enfermedad renalcrónica estadio 3-5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento de la hiperfosfatemia en la enfermedad renalcrónica estadio 3-5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25 hidroxivitamina D y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal crónica estadio 3-5 . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento de la hiperfosfatemia y mantenimiento del calcio en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 en diálisis . . . .
Tratamiento de valores anormales de paratohormona enpacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Calcificaciones vasculares en la enfermedad renal crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paratiroidectomía en la enfermedad renal crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Apéndice 1. Diagnóstico de calcificaciones vasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Apéndice 2. Biopsias óseas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anexo 1. Posibles conflicto de intereses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anexo 2. Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glosario
1,25(OH) vitamina D: 1,25-dihidroxivitamina D
25(OH) vitamina D: 25-hidroxivitamina D
1-α (OH)asa: 1-alfa hidroxilasa
AGE: productos finales de glicación
AI: autoimplante
ARVD: activadores del receptor de vitamina D
BFR: nivel de formación ósea
BO: biopsia Ósea
Ca: calcio
CbFa1: core binding factor
CO2: dióxido de carbono
Cr p: creatinina plasmática
CV: calcificaciones vasculares
DBP: proteína ligadora de vitamina D
DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study
DP: diálisis peritoneal
EBCT: electron beam computerized tomography
EOA: enfermedad ósea adinámica
ERA-EDTA: European Renal Association - European Dialysis
and Transplant Association
ERC: enfermedad renal crónica
Fa: fosfatasa alcalina
FG: filtrado glomerular
FGF23: fibroblast growth factor 23
HCO3: bicarbonato
HD: hemodiálisis
HDL: high density lipoprotein
HPS: hiperparatiroidismo secundario
14
HPT: hiperparatiroidismo
HTA: hipertensión arterial
IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1
IRC: insuficiencia renal crónica
K/DIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes
K/DOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
LDL: low density lipoprotein
MDRD: modification of diet in renal disease
Mg: magnesio
MGP: proteína morfogénica ósea
MOM: metabolismo óseo mineral
NaHco3: bicarbonato de sodio
P: fósforo
pH: potencial de hidrógeno
PTH: paratohormona
PTHi: paratohormona intacta
PTx: paratiroidectomía
RDA: Recommended Dietary Allowances
RR: riesgo relativo
Rx: radiografía
SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona
ST: subtotal
Tc 99: tecnecio 99
TNF alfa: factor de necrosis tumoral alfa
TX: trasplante
VDR: receptor de vitamina D
Vit D: vitamina D
VO: vía oral
14
16
17
21
23
26
33
36
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Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Introducción
El objetivo de elaborar este consenso fue colaborar con el nefrólogo en el manejo del metabolismo mineral del paciente con ERC.
Para su realización, se partió de formular preguntas que necesitan respuesta para el manejo clínico de nuestros pacientes, se
consultaron fuentes bibliográficas y guías internacionales intentando adaptarlas a la realidad de nuestro país y, además, se contó
con consultores externos como los Dres. Jorge Cannata, Eduardo
Slatopolsky y Víctor Lorenzo.
Se tuvieron en cuenta las nuevas definiciones y el sistema de clasificación más integrado que recientemente propuso la Fundación
KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes).
Definiciones
• Desorden sistémico del metabolismo mineral y óseo debido
a ERC (CKD-MBD)
Este término integra todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y las calcificaciones extraesqueléticas que ocurren como
consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la
ERC. Se manifiesta por una o por la combinación de las siguientes manifestaciones:
Alteraciones
bioquímicas
ECV
Fracturas
Mortalidad
Calcificaciones
vasculares
Alteraciones
óseas
ERC-MOM
Alteraciones Ca y P
HPT 2
Deficiencia Vit D
Calcificación vascular
Anormalidades óseas
Enfermedad
cardiovascular
Figura 1.
16
Mortalidad
Disminución de la
calidad de vida
1. Anormalidades del calcio (Ca), fósforo (P), hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D.
2. Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, resistencia y crecimiento longitudinal.
3. Calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos.
El riñón participa en la mantención de la homeostasis del Ca y
del P en colaboración con la glándula paratiroidea, el intestino y
el hueso. Es el órgano target para diferentes hormonas y lugar de
síntesis de la 1,25 (OH)2 vitamina D3.
Por lo tanto, a lo largo de la progresión de la ERC varias anormalidades en el metabolismo mineral y óseo se desarrollan con
las resultantes consecuencias. Tradicionalmente, se consideró
que estos desórdenes estaban relacionados con el hueso. Hoy
en día sabemos que las alteraciones del metabolismo mineral y
óseo tienen un rol crítico en la patogenia de las calcificaciones
vasculares y tejidos blandos, que derivan en complicaciones cardiovasculares y mortalidad (Figura 1).
El marco propuesto para clasificar el desorden mineral y óseo
en la enfermedad renal crónica divide a los pacientes en 4 tipos, basados en la presencia o ausencia de anormalidades en
los 3 principales componentes utilizados en la definición del
trastorno que se detallan a continuación: alteraciones en el
laboratorio (L), enfermedad ósea (B) y calcificación de tejidos
extraesquelético (C) (Tabla 1).
Este nuevo enfoque integral está destinado a ser descriptivo más
que predictivo, para que manejemos un mismo idioma, como
un primer intento de mejorar la comunicación y estimular la
investigación.
La utilización del término desorden mineral y óseo en la enfermedad renal crónica debe ser lo más específico posible, y
limitado a las alteraciones causadas por una reducción significativa de la función renal. En general, los pacientes adultos con una tasa de filtración glomerular superior a 60 ml/
min/1,73 m2 deberían ser excluídos, dado que éste es el nivel
de tasa de filtración glomerular por debajo del cual las alteraciones del calcio, fósforo, PTH y metabolismo de la vitamina D son detectables. En pacientes pediátricos, el nivel de
tasa de filtración glomerular al cual las alteraciones del metabolismo mineral y óseo son detectables es mayor que en la
población adulta (TFG < 89 ml/min/1,73 m2).
Por otro lado, el aumento en la fragilidad ósea observada con
la edad (osteoporosis senil o posmenopáusica) y enfermedad
aterosclerótica con calcificación vascular que se desarrolla
independiente de la ERC puede estar presente en pacientes
con ERC que tienen normal o sólo levemente reducida la funTabla 1.
Fracturas
Tipo
Anormalidades
de laboratorio
Enfermedad
ósea
Calcificación
vascular
L
(+)
(-)
(-)
LB
(+)
(+)
(-)
LC
(+)
(-)
(+)
LBC
(+)
(+)
(+)
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
ción renal, y puede coexistir con las alteraciones minerales y
óseas luego de su aparición. Ésta es una consideración importante dado que la ERC puede alterar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la osteoporosis y aterosclerosis.
• Osteodistrofia renal (ODR)
Este término queda restringido a las alteraciones de la morfología y arquitectura ósea evidenciadas a través de la biopsia ósea,
propias de la ERC. Es una medida del componente esquelético del
desorden sistémico mineral y óseo en la enfermedad renal crónica (CKD-MBD).
En resumen, este enfoque integral del metabolismo óseo y mineral en el paciente con ERC, en el cual se incluyen los métodos
diagnósticos en forma conjunta, es decir, los resultados de laboratorio, las anormalidades óseas y las calcificaciones vasculares y
no cada uno de ellos de manera aislada, nos permite tomar decisiones terapéuticas más acertadas.
Metabolismo óseo y mineral en la enfermedad renal crónica estadios 3-5
1.1. Los valores séricos de calcio (Ca); fósforo (P); fosfatasa alcalina (FA); paratohormona (PTH); pH; bicarbonato
(HCO3); reserva alcalina (CO2 total) y metabolitos de la vitamina D, deben ser determinados en los distintos estadios
de la enfermedad renal crónica (ERC).
1.2. Se recomienda iniciar la evaluación de las anormalidades bioquímicas del metabolismo mineral y óseo en el estadio 3 de la ERC.
1.3. Debería iniciarse el monitoreo bioquímico de calcio
(Ca); fósforo (P); paratohormona PTH; fosfatasa alcalina;
bicarbonato (HCO3); dióxido de carbono (CO2); y metabolitos de la vitamina D, cuando tenemos un filtrado glomerular
entre 60 y 30 ml/min.
1.4. Hay insuficiente evidencia para determinar cuáles son
los valores límites de calcio, fósforo y PTH en pacientes en
los diferentes estadios de enfermedad renal crónica (ERC).
1.5. Los objetivos son prevenir la hiperfosfatemia y las calcificaciones vasculares, evitando la hipofosfatemia y el hiperparatiroidismo secundario.
1.6. La frecuencia del monitoreo debe ser establecida teniendo en cuenta la presencia y magnitud de las anormalidades del metabolismo mineral y la progresión de la enfermedad renal.
Calcio
Filtrado
glomerular
(ml/min)
Niveles
de calcio
(mg/dl)
Frecuencia de
determinación
30-59
15-29
<15
8,4 - 9,5
8,4 - 9,5
8,4 - 9,5
8,4 - 10
3-6 meses
3 meses
mensual
mensual
Filtrado
glomerular
(ml/min)
Niveles
de fósforo
(mg/dl)
Frecuencia de
determinación
30-59
15-29
>15
2,7 - 4,6
2,7 - 4,6
2,7 – 4,6
2,7 - 5
3-6 meses
3 meses
mensual
mensual
Estadio ERC
Filtrado
glomerular
(ml/min)
Niveles
de PTH
(mg/dl)
Frecuencia de
determinación
3
4
30-59
15-29
<65
65 - 110
6-12meses
3-6 meses
5 no diálisis
<15
Estadio ERC
3
4
5 no diálisis
5 diálisis
Fósforo
Estadio ERC
3
4
5 no diálisis
5 diálisis
PTH
65 -110
3 meses
2-9 veces valor
normal
3 meses
Filtrado
glomerular
(ml/min)
Niveles de
25(OH) vit D
(mg/dl)
Frecuencia de
determinación
30-59
15-29
<15
>30
>30
>30
>30
1 a 2 veces año
1 a 2 veces año
1 a 2 veces año
1 a 2 veces año
5 diálisis
1.7. Para aquellos pacientes en tratamiento para las
anormalidades minerales y óseas, debiera considerarse
ajustar individualmente la frecuencia de las mediciones,
para monitorear la eficacia y efectos adversos de tales
tratamientos.
1.8. Los niveles y la frecuencia de las determinaciones recomendadas para calcio (Ca); fósforo (P); parathormona
(PTH); metabolitos de la vitamina D, según el estadio de
ERC son:
25(OH) vitamina D
Estadio ERC
3
4
5 no diálisis
5 diálisis
17
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
1.9. Recomendamos que la interpretación de los valores bioquímicos y hormonales se realice analizando tendencias,
más que un único valor, y se interpreten estos valores según el método de laboratorio utilizado, para tomar decisiones terapéuticas.
1.10. Recomendamos que los laboratorios clínicos informen
los métodos utilizados, cambios en la metodología, tipo de
muestra (plasma o suero) y las especificaciones en el manejo de las muestras, para así facilitar la interpretación de los
resultados.
1.11. La acidosis metabólica debe ser detectada y eventualmente corregida para evitar la pérdida de masa ósea y muscular en el paciente con ERC. En estadio prediálisis, una dieta baja en proteínas y fósforo contribuye a la regulación del
estado ácido-base y la administración de bicarbonato por vía
oral puede estar indicada en estos pacientes.
Racional
La evaluación inicial de las alteraciones del metabolismo óseo
y mineral en la ERC debe incluir PTH, calcio (iónico o corregido por albúmina), fósforo, fosfatasa alcalina (ósea o total) y
bicarbonato.1,7-9
Las alteraciones bioquímicas comienzan en estadios tempranos de
la enfermedad renal. Con filtrado glomerular por debajo de 60 ml/
min se ha observado aumento de PTH y disminución de 25(OH) vitamina D3.2,3 En orden de frecuencia de aparición de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral, la primera es la disminución de 1,25(OH)2 vitamina D, luego una disminución de la excreción urinaria de fosfato, y por último la elevación de PTH; esta última muestra una significativa variación en sus niveles cuando el FG
desciende por debajo de 60 ml/min.4,5 Por lo tanto, se deben medir
los niveles de calcio, fósforo y PTH a partir del estadio 3 de ERC.5-9
La hiperfosfatemia en la ERC es la resultante de 3 factores: ingesta excesiva de fósforo, reducción en la depuración renal y el estado
de la remodelación ósea. No existe evidencia sobre los valores objetivos de fósforo en pacientes con estadios 3-5 de ERC.4 Sin embargo, la hiperfosfatemia ha sido asociada con pobres resultados clínicos y mortalidad en ERC estadios 4-5. Por cada aumento en 1 mg/
dl de fósforo se observó una declinación del filtrado glomerular de
0,154 ml/min y un mayor riesgo de mortalidad (RR=1,25).10 La hiperfosfatemia puede directamente causar o exacerbar el hiperparatiroidismo secundario, reducir los niveles de calcitriol, aumentar
la enfermedad ósea y la calcificación vascular. Los niveles de fósforo deben ser mantenidos en la franja de normalidad cuando el FG
disminuye por debajo de 20 ml/min.5
El calcio desempeña importantes funciones fisiológicas en el organismo, y el 99% del elemento se encuentra distribuido en el esqueleto.11 En el hueso participa de la integridad estructural del
esqueleto. Una fracción importante del calcio extracelular es el
Ca sérico, el cual es mantenido en niveles constantes para poder
realizar y mantener numerosos procesos bioquímicos. Por tal motivo, los niveles de calcio sérico deben ser mantenidos en el rango de la normalidad.11 Del Ca total, el 45% se encuentra unido a
18
albúmina y el 55% restante corresponde al Ca iónico. En los pacientes con ERC es importante considerar los niveles de Ca iónico o de Ca unido a albúmina.13 En presencia de hipoalbuminemia,
se observa un aumento de Ca iónico en relación al Ca total, es decir, el Ca total subestima el calcio iónico en presencia de hipoalbuminemia. Por cada 1 mg de descenso de albúmina por debajo
de 4 mg/dl hay un aumento de Ca (iónico) de 0,8 mg/dl. La fórmula que se puede utilizar, entonces, para obtener el calcio total corregido es:
Ca total corregido = Ca total medido + [(4 – albúmina) × 0,8].7
Los niveles de Ca en los pacientes en diferentes grados de ERC dependerá de la ingesta de calcio diario, del tipo de quelante del
fósforo utilizado, de la administración concomitante de vitamina
D y de los niveles plasmáticos de PTH.14
El hiperparatiroidismo secundario se desarrolla desde estadios
tempranos y presenta un progresivo empeoramiento durante el
curso de la ERC.2 Los niveles elevados de PTH están asociados
a todas las causas de mortalidad prediálisis, aun luego de ajustar a potenciales confundidores como niveles de calcio, fósforo y la utilización de vitamina D activa.15 Sin embargo, no hay
trabajos aleatorizados y controlados sobre el rango objetivo de
PTH en estadio 3-5 de ERC, y es conveniente evaluar la tendencia de evolución de los niveles de PTH, más que un valor aislado. Además, se deben evaluar los factores modificables que
pueden condicionar el aumento de PTH, tales como hiperfosfatemia, hipocalcemia y deficiencia de 25(OH) vitamina D3. La enfermedad renal crónica puede llevar a incrementar de los niveles de PTH y el objetivo de los nefrólogos en los últimos 30 años
fue focalizar el tratamiento en disminuir sus niveles. Los niveles aumentados de PTH (hiperparatiroidismo) están asociados
con aumento de mortalidad y morbilidad en los estadios 3-5.
Sin embargo, existe una variabilidad intermétodo en la cuantificación de los niveles de PTH, secundario a la determinación
de diferentes fragmentos de la molécula de PTH.16 Por lo tanto,
es dificultoso establecer un valor de PTH en estadios tempranos
de ERC, sobre todo debido a que es un proceso dinámico y estos
valores se van modificando a medida que progresa el deterioro
del FG, también existe una resistencia del hueso a la acción de
PTH. El valor predictivo de la PTH en relación con los hallazgos
de la biopsia ósea es pobre cuando los valores de PTH se encuentran entre 2 a 9 veces el valor normal. Así, el valor objetivo
recomendado por K/DOQI para estadio 5 en diálisis fue asociado con una elevada incidencia de bajo recambio óseo, sugiriendo que otros marcadores pueden ser necesarios para medir más
precisamente el recambio óseo.17 Por otro lado, en los pacientes en prediálisis, se observa una elevada prevalencia de bajo
recambio óseo diagnosticado por biopsia ósea, aun con niveles
normales o elevados de PTH.18 Sin embargo, hasta que se lleven
a cabo estudios controlados y aleatorizados, es aconsejable regirse por las recomendaciones realizadas por K/DOQI en los estadios 3-5 de la ERC.
Los niveles plasmáticos de 25(OH)-vitamina D3 representan el
status corporal de vitamina D de un individuo. Las causas de
deficiencia e insuficiencia de vitamina D en la ERC son: baja
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
exposición solar, disminución de la ingesta de alimentos ricos
en vitamina D y disminución de síntesis endógena de vitamina
D; estos factores se encuentran agravados por la pérdida del
filtrado renal.19 En pacientes con ERC, cuando el FG disminuye por debajo de 60 ml/min, se observa una disminución de los
niveles de 25(OH)-vitamina D3.2 Los pacientes con ERC en sus
diferentes estadios presentan un riesgo elevado de deficiencia o insuficiencia de esta vitamina, y algunos estudios muestran una deficiencia superior al 70% en pacientes con estadios
3-4.19-24 Tanto en individuos normales como en pacientes con
ERC, los niveles disminuidos de 25(OH) vitamina D3 están asociados a la progresión y severidad del hiperparatiroidismo secundario. Alcanzar y mantener los niveles séricos de 30 ng/ml
es clínicamente adecuado y seguro para pacientes con riesgo
de desarrollar alteraciones metabólicas óseas y/o hiperparatiroidismo secundario.26
El balance ácido-base en los adultos depende de la regulación
ejercida por dos órganos principales: pulmón y riñón; este último
es el responsable de eliminar los ácidos no volátiles para mantener el balance.
En la regulación metabólica influyen diferentes factores, tales
como: la composición química de los alimentos (proteínas, fósforo, sodio, potasio, calcio, magnesio), la tasa de absorción intestinal de los diferentes nutrientes, la generación de sulfato proveniente de la degradación de aminoácidos sulfurados, el nivel
de degradación de fósforo y de la valencia iónica del calcio y del
magnesio.27,28
El riñón normal logra excretar la carga de ácidos que se produce, aproximadamente 1 mEq/kg/día, que mayoritariamente derivan del metabolismo de los aminoácidos sulfurados. Esta eliminación se logra fundamentalmente a través de la eliminación urinaria de hidrogeniones, tanto en forma de ácidos titulables (fosfórico, sulfúrico) como de amonio, derivados todos, fundamentalmente, de la degradación normal de las proteínas.
A la vez, la alta ingesta proteica se relaciona con una mayor excreción urinaria de ácidos y se asocia con incremento de la calciuria. El incremento sostenido de la ingesta de proteínas, básicamente las de origen animal, fue relacionado con mayor desgaste
óseo y fracturas en mujeres sin daño renal y en población general de mayor edad.29
A medida que se produce una reducción en la función renal, la
eliminación de ácidos en principio se sostiene gracias a un incremento en la excreción de amonio por cada nefrona. Pero esta
función forzada comienza a verse disminuida cuando la tasa de
filtrado glomerular se aproxima a los 45 ml/min.30,31
La acidosis que ocurre en la ERC es dependiente de la dificultosa
excreción de aniones ácidos, fundamentalmente de fosfatos y sulfatos ácidos. Los amortiguadores (buffer) intracelular y óseo son
los principales responsables del mantenimiento del bicarbonato
dentro de límites aceptables, pero esto mayoritariamente se hace
viable a expensas del hueso. La excreción neta de ácidos correlaciona inversamente con los cambios en la densidad mineral ósea.
Por lo tanto, la hipercalciuria se incentiva con la alimentación hiperproteica, que produce la movilización de calcio del hueso para
actuar como buffer del efecto acidogenético de las proteínas.
En un estudio reciente donde se reevaluaron los datos provenien-
te del estudio MDRD, se observó que el bicarbonato total se relaciona inversamente con la ingesta proteica y que una ingesta proteica reducida y controlada incrementa el bicarbonato sérico.31
A su vez, las bases provenientes de los alimentos están estrechamente relacionadas con los vegetales y, por lo tanto, su ingesta
podría contribuir a contrarrestar el efecto de la carga ácida promovida por las proteínas.
Además, es sabido que la acidosis estimula la degradación proteica y la oxidación de aminoácidos, e interfiere con la síntesis de albúmina, lo cual complica la situación nutricional. Esto se manifiesta dentro de un contexto de producción disminuida, o liberación modificada de hormonas como IGF-1, insulina, glucocorticoides, hormona tiroidea, hormona paratiroidea y vitamina D.32,33
Por todo lo antes expuesto, sería recomendable efectuar control
periódico de los niveles de bicarbonato sérico y nunca desestimar
la indicación de una dieta con bajo aporte proteico y por lo tanto de fósforo, lo cual seguramente repercutirá en un mejor devenir nutricional y óseo para el paciente.34-36
Esto puede realizarse en paralelo con la utilización oral de NaHCO3
pero, debemos recordar que su utilización podría estar contraindicada en pacientes hipertensos y/o con retención hidrosalina, lo
que ocurre con cierta frecuencia en pacientes con ERC estadios 3 y
4. También la administración de carbonato de calcio es de utilidad
porque incrementa la concentración de HCO3 extracelular y el pH;
en este caso, debe vigilarse la aparición de hipercalcemia.
Cuanto más tempranamente en la evolución de la ERC pueda detectarse y actuar sobre la acidosis, mejor será para lograr control
sobre el desarrollo de HPS y prevenir la desmineralización ósea,
conservando además, la masa muscular del individuo.37
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Cuáles son los valores bioquímicos recomendados según los
estadios de la IRC?
2. ¿Cuál sería la frecuencia recomendada de monitoreo de los
valores bioquímicos de Ca, P, FA, PTH, HCO3 y CO2 total?
3. ¿Cuáles son los valores de calcemia, fosfatemia y PTH a los
cuales están indicados los tratamientos adecuados, y a qué
valores de filtrado?
4. ¿Debe jerarquizarse la búsqueda de acidosis metabólica en
todos los pacientes con IRC?
5. ¿Tiene importancia en la génesis del hiperparatiroidismo
secundario?
6. ¿Debemos tratarla?
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Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
Tratamiento de la hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica estadios 3-5
1.1 En estadios tempranos de la ERC debe recomendarse una
reducción de los aportes dietéticos de fósforo, proveyendo
una adecuada nutrición para lograr un balance de fósforo
adecuado. Constituye el primer paso para el control de la hiperfosfatemia: siempre debe evitarse la hipofosfatemia.
1.2 Se recomienda indicar quelantes del fósforo cuando los
valores de fósforo sérico superen los niveles considerados
normales para el estadio de ERC, a pesar de la restricción dietaria. Sugerimos indicar tratamiento con quelantes ya en los
límites cercanos a los valores altos de la normalidad.
1.3 La elección del quelante no depende solamente de los valores de P, sino también de los de Ca, PTHi y los tratamientos
que está recibiendo el paciente.
1.4. Los quelantes del P de primera elección son aquellos en
base a calcio. Deben tomarse precauciones para no producir
hipercalcemia con el uso de estos quelantes que podrían acelerar el deterioro de la función renal y en pacientes con calcificaciones vasculares. Para ello se recomienda una dosis de
calcio total a administrar que no debe superar los 2 g/día
(quelantes más dieta).
1.5 El riesgo de hipercalcemia es mayor con la administración
simultánea de derivados de vitamina D y/o activadores de los
receptores de vitamina D.
1.6 El hidróxido de aluminio tiene mayor poder quelante que los
anteriores. Su uso se asocia al riesgo de sobrecarga por aluminio.
Racional
La reducción de la ingesta de fósforo es el primer paso de elección para evitar la hiperfosfatemia. Una dieta con exceso de
fósforo cumple un papel negativo fundamental, en todos los estadios, incluso en aquellos muy precoces.1,2 Esto induce los mecanismos que gatillan el desarrollo y agravamiento del hiperparatiroidismo secundario, como también la disminución de la
1,25(OH)D3 sérica, con sus consecuencias sobre el hueso.3,4 Todo
esto condiciona la aparición de calcificaciones vasculares y la
perpetuación del hiperparatiroidismo secundario, que se agravará cuando aparezca un poco más tardíamente el déficit de 1 alfa
hidroxilasa, por la pérdida de masa renal. Ello sin que necesariamente aparezca aumento de los niveles de fósforo sérico (lo cual
es muy poco frecuente en estos estadios).
La reducción de la ingesta de fósforo apuntaría a contrarrestar
uno de los elementos fundamentales en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en la ERC. Ello a través de impedir la disminución del calcio iónico, la interferencia con la producción de
1,25 y el aumento de la secreción de hormona paratiroidea.
La hiperfosfatemia se hace manifiesta recién en estadios tardíos
(filtrado glomerular < 20 ml/min) pero la depuración disminui-
da del fósforo se evidencia mucho más tempranamente, contribuyendo radicalmente al HPS.5-8 También está descripto que los
pacientes que cursan con hiperfosfatemia en estos estadios tienen peor pronóstico en términos de progresión de la ERC y fundamentalmente de mortalidad.9-11
El mejor marcador para iniciar una dieta restringida en P, aún en
estadios precoces de la ERC, es el valor de PTH más que los de Cr
p, filtrado glomerular, calcemia y aun fosfatemia normales. Es decir, cuando los niveles de PTH sean superiores a los normales para
dicho grado de IRC. La PTH comienza a elevarse habitualmente
con filtrado glomerular < 60 ml/min.
En estadios tardíos (4 y 5 prediálisis), es más probable que el P sérico ya se encuentre elevado, siendo imperativo un plan de alimentación con restricción de proteínas y P, a pesar de lo cual
puede requerirse de la utilización de quelantes del P. Asimismo,
derivados de la vitamina D y/o activadores de los receptores de
vitamina D para controlar la elevación de PTH.12-15 En individuos adultos sanos las RDA (Recomended Dietary
Allowances) indican 700 mg de P/día, como recomendación general;16 en países como el nuestro cuyos hábitos alimentarios
coincidan con una alta ingesta proteica, esta recomendación
se ve ampliamente superada cuando se realiza una selección de
alimentos ad libitum.
Es por ello que se hace imperativo indicar una selección de alimentos adecuada en términos de fósforo, proteínas y calorías.
Esto se facilita ampliamente con la implementación de un plan de
alimentación bajo en proteínas (que, a la vez será baja en fósforo)
y con adecuado seguimiento de la adaptación al mismo.
Está comprobado que una dieta de estas características mejora la
osteodistrofia renal que se está gestando. También se recomienda
acompañar la dieta baja en proteínas con una disminución paulatina del peso corporal en aquellos individuos que estén excedidos en relación a las recomendaciones para sexo, edad y talla.17-18
Tanto los valores muy altos como muy bajos de fosfatemia han
sido relacionados con peor devenir y también con elevación del
riesgo de mortalidad.
La hiperfosfatemia está relacionada a una mayor ingesta proteica, y por lo tanto de fósforo, y también con mayor ingesta de
comida “industrializada”, que puede contener fósforo en forma
de aditivos (generalmente no mencionados en las etiquetas); esto
puede incrementar la ingesta supuesta de fósforo al doble o más,
elevando por lo tanto el riesgo cardiovascular y de progresión de
la ERC.19,20
La hipofosfatemia, por su parte, se ha relacionado a un déficit del
estado nutricional, por baja ingesta proteico-calórica, siendo de
esta forma responsable del mal pronóstico. Por lo tanto se recomienda que la dieta pobre en proteínas y fósforo asegure una ingesta de dichos elementos que no lleve al paciente a la desnutrición, resguardado esto con un adecuado respaldo calórico y un
control nutricional frecuente.
Si a pesar de la dieta los niveles de P sérico son superiores a los
valores para el estadio correspondiente de insuficiencia renal,
será necesario añadir quelantes.
21
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
La elección del quelante depende, igual que en la IRC estadio 5
en diálisis, de los valores de calcemia y PTH y de si el paciente
está tomando concomitantemente derivados de la Vit D y/o vitamina D.
En efecto, si la PTH está en valores normales o altos y la calcemia
en valores normales, ambos para el grado de disfunción renal, los
quelantes de primera elección son aquellos con compuestos cálcicos. Las dosis serán las necesarias para llevar el P sérico a valores
normales. La carga de calcio no debe sobrepasar los 2 g/día, considerando 1,5 g de calcio elemental para los quelantes y 500 mg
la dieta. Ello a pesar de que podría haber algo de margen en su
administración, al no estar totalmente anulada la función tubular
para eliminar un exceso de calcio.21-23
El acetato de calcio contiene 25% y el carbonato 40% de calcio
elemental, lo que permite, a igual poder quelante, la administración de la mitad de la dosis de calcio y un mayor número de comprimidos con el acetato.
Ahora bien, si los valores de calcemia están en el límite superior
de la normalidad o altos y la PTH en valores por debajo o en el límite inferior de la normalidad, ambos para el grado de disfunción
renal, NO está indicado el uso de quelantes con Ca por el riesgo
de hipercalcemia y consecuente agravamiento de la insuficiencia
renal, y el de desarrollar o empeorar la enfermedad ósea adinámica respectivamente.
En estos casos, si luego de extremar la dieta pobre en P y calcio
persisten los valores elevados de Ca y/o P está indicado el considerar la administración de quelantes del P sin calcio ni aluminio.
El clorhidrato de sevelamer ha estado contraindicado por el riesgo de acidosis metabólica en la IRC no en diálisis. La administración de dosis no superiores a 1.800 mg/día por períodos no muy
largos de tiempo, con el monitoreo de los valores de HCO3, minimizarían los riesgos y permitirían evitar riesgos mayores, como
el de hiperfosfatemia sin control, asociada a mayores riesgo de
muerte y calcificaciones vasculares y coronarias. En este último
aspecto, su efecto sobre los lípidos (descenso del colesterol total,
triglicéridos y LDL), jugaría un papel importante.24,25 Estas prevenciones no son necesarias al estar disponible la forma de carbonato de sevelamer en nuestro país.
Se ha observado incluso que la administración de quelantes del P
disminuiría la progresión de las calcificaciones coronarias aún con
valores de P dentro de la normalidad.
Existe escasa evidencia clínica actual que justifique el uso de carbonato de lantano.
Finalmente, tener siempre presente que la administración simultánea de principios activos de la vitamina D y derivados trae aparejado el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia, que terminan agravando el hiperparatiroidismo secundario, determinando
resistencia al tratamiento y perpetuando la aparición y desarrollo
de calcificaciones vasculares.
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Es importante el valor de la dieta en el control del P en la
IRC? ¿En qué estadios? Riesgos y beneficios.
2. ¿Deben indicarse quelantes del fósforo en la IRC?
3. ¿A qué valores de fósforo sérico?
22
4. Quelantes del fósforo utilizados.
5. Indicaciones y riesgos.
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25 hidroxivitamina D y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en la
enfermedad renal crónica estadios 3-5
1.1. En los pacientes con enfermedad renal crónica estadios 3 y
4, es recomendable efectuar al menos una determinación basal
de 25(OH)D3. Mandatoriamente en los casos en que los valores
de PTH sean mayores que los deseables para ese estadio de ERC.
1.2. Los niveles adecuados de 25(OH)D3 en cualquier estadio
de la ERC deben ser superiores a 30 ng/ml.
1.3. Debe iniciarse tratamiento de reposición con vitamina D nativa si los valores séricos son inferiores a 30 ng/ml (insuficiencia).
1.4. Podría iniciarse tratamiento aún sin conocer las concentraciones séricas de 25(OH)D3 en grupos seleccionados de pacientes: añosos, diabéticos, mal nutridos, baja exposición al sol.
1.5. Cuando los niveles de PTHi se encuentran por encima del
límite superior del ensayo, en forma persistente o con un incremento progresivo, o luego de haber corregido los factores
que lo eleven (hiperfosfatemia, hipocalcemia o deficiencia de
25(0H)D3) debe iniciarse tratamiento con calcitriol o análogos. La dosis de inicio recomendada del activador del receptor de vitamina D es:
Estadio 3
1,25 vitamina D
Calcitriol
0,25 μg/día
Análogos vitamina D
Doxercalciferol
0,5-1 μg/día
1,25 vitamina D
Calcitriol
0,5 μg/48 h
Análogos vitamina D
Doxercalciferol
Paricalcitol
0,5-1 μg/dia
1 μg/dia o 2 μg/3 x sem
Estadio 4
Racional
Los niveles séricos de 25(0H)D3 son un marcador muy bueno de
los depósitos corporales de 25(0H)D3. El 20 al 90% de la población “sana” de EE.UU. y Europa tiene deficiencia (<10-15 ng/
ml) o insuficiencia (<20-30 ng/ml).1,2
En Argentina el problema no es menor: el valor promedio de
25(OH)D3 en toda geografía del país, en invierno, en adultos
mayores ambulatorios sanos es 17,4 ng/ml.3
Dicho problema es mayor en regiones de Argentina con menor
exposición al sol (sur), pero ninguna región está exenta; ciertos grupos sociales (personas mayores con dificultad para salir
del hogar, clases sociales bajas con alimentación insuficiente)
y los niños son los más vulnerables.4
En síntesis: hay una alta incidencia (52 al 82%) de personas con
niveles de insuficiencia (<30 ng/ml) y solamente el 2 al 17% de la
población con niveles deseables (>30 ng/ml).
En la enfermedad renal crónica pueden encontrarse otras causas de déficit:
a.
b.
c.
d.
Menor exposición solar.
Menor ingesta de alimentos ricos en vitamina D.5
Menor síntesis endógena de vitamina D en la piel.6
Diabetes.
Esto se pone de manifiesto ya con tasa de filtrado glomerular estimada de 50-59 ml/min.7 Existe déficit o insuficiencia de vitamina D en el 70% de los pacientes ERC estadios 3 y 4, en el 90%
de los pacientes en HD y en DP y en el 70% de los pacientes con
trasplante renal funcionante.8-12
Además, incluso en personas sanas, los niveles reducidos de
25(OH)D3 se asocian a un aumento de los valores de PTH, a menor
densidad ósea y mayor riesgo de fracturas.13
23
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Lo mismo ocurre precozmente en la ERC, ya detectable en estadio 3. La 25(OH)D3 es el sustrato para la producción de calcitriol y
su déficit se asocia a la progresión y a la severidad del hiperparatiroidismo secundario.14
Pero también se ha visto que los niveles plasmáticos de 25(OH)
D3 podrían ser un factor predictivo independiente de progresión
en la ERC y de mortalidad, tanto en estadios precoces de la ERC
como en pacientes incidentes en hemodiálisis.15,16
En cuanto a los efectos pleiotrópicos de la vitamina D, hay que
considerar aquellos relacionados con la fibrosis intersticial, su rol
en los procesos inflamatorios y en el control de factores de riesgo
para la albuminuria (SRAA, efecto antiproliferativo, etc.).17 Todos
ellos factores implicados en la progresión de la enfermedad renal crónica y la enfermedad cardiovascular.18 Por lo tanto, debería conocerse el nivel sérico de 25(OH)D3 e iniciar el tratamiento
adecuado, no sólo para lograr niveles óptimos sino también para
obtener los efectos pleiotrópicos de la vitamina D.
Ahora bien, si no se cuenta con los medios para hacerlo, y en vista
de la altísima incidencia de valores en niveles de insuficiencia y/o
déficit en esta población, también documentado en la Argentina,
podría prescindirse de él en caso de decidirse a comenzar un tratamiento, especialmente en pacientes añosos, niños, diabéticos,
mal nutridos, baja exposición al sol, etc., es decir el perfil de gran
número de los pacientes con ERC.
Debe estarse alerta sobre la posibilidad muy poco frecuente de
desarrollar hipercalcemia, monitorizando la calcemia cada 3 meses en pacientes en tratamiento con vitamina D.7
Es importante la prevención de la deficiencia o insuficiencia de
vitamina D en todos los pacientes con IRC, con una dosis de 800
UI/día para los mayores de 60 años y de 400 UI/día en adultos
jóvenes.
En casos de niveles bajos documentados de vitamina D, las dosis indicadas varían según los niveles séricos de 25(OH)D3, desde los 50.000 UI/semana de “carga” durante 1 mes en los casos
de déficit severo (5-15 pg/ml) hasta los 50.000 UI/mes en los casos de deficiencia (16-30 pg/ml), con continuación de dicha dosis mensualmente en ambos casos por un período nunca menor
a 6 meses.
De constatarse la repleción de los niveles de vitamina D, puede
continuarse el tratamiento en forma continuada con un preparado multivitamínico que contenga vitamina D, con monitoreos
anuales de 25(OH)D3 sérico.
El efecto del tratamiento con vitamina D sobre los valores elevados de PTH en la ERC parece alcanzar solamente a aquellos que se
hallan en estadio 3; no se logra dicho efecto en pacientes con estadio 4, en los cuales no se constata disminución de PTH.19,20 Hay
razones para pensar que esta falta de efecto en este estadio se
debe a su administración intermitente y que podría ser adecuada la administración más frecuente y en dosis más pequeñas para
conseguir este efecto.21
Para facilitar los esquemas y dosis de tratamiento, en nuestro país
existen varios preparados comerciales de ergocalciferol, todos en
forma de gotas:
· Ostelin Potencia 100, x 10 ml.
· Raquiferol gotas, x 4 ml.
24
1 gota = 400 UI
1 gota = 2.500 UI
Como decíamos, en el estadio 4 de ERC, puede ser necesario administrar concomitantemente, calcitriol o análogos de la vitamina D, al no disminuir los valores de PTH cuando se administra solamente vitamina D.19,20
Los datos sobre los beneficios del tratamiento con ARVD en estadios 3-5 incluyen mejoría del hiperparatiroidismo en la histología ósea, aumento en la densidad mineral ósea y descenso en
los valores de PTH.23-25 El tratamiento con calcitriol en pacientes
con estadio 3 de ERC mostró luego de 2 años una mejoría significativa en la biopsia ósea y un enlentecimiento de la pérdida de masa ósea, con una reducción de los niveles de PTH al año
del 35% y 42% a los 2 años.22 Además, el calcitriol controla su
propio metabolismo y evita que se pierdan sus receptores ARVD,
por lo que la respuesta de la glándula paratiroides a calcitriol se
mantiene intacta. También mantiene la densidad del receptor de
megalina localizado en las células tubulares renales, que se encarga de internalizar la 25(OH)D3 dentro de dicha célula, materia prima para la generación renal de calcitriol.22 Recientemente,
se ha publicado que los pacientes en estadios 3-4 de ERC que
recibieron tratamiento con calcitriol presentaron un riesgo de
muerte 26% más bajo que los que no recibieron tratamiento
con calcitriol, y por lo tanto mayor sobrevida.26 La dosis varia en
estadios 3-4 entre 0,25 a 0,5 μg/día.
Otra alternativa de tratamiento son los análogos de la vitamina D: doxecalciferol y paricalcitol. La ventaja de los análogos
es que poseen diferente afinidad sobre el receptor de vitamina D, a nivel de células paratiroideas, osteoblastos, células de
pared intestinal y células musculares lisas vasculares. La consecuencia es que producen menos hipercalcemia e hiperfosfatemia que el calcitriol.
El doxercalciferol es seguro y efectivo en controlar el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica
estadios 3-4. Así se observó que a una dosis de mantenimiento de
1,62±0,2 μg/día, el doxercalciferol administrado durante 24 meses redujo un 46% los niveles de PTH y no hubo diferencias en el
calcio serico, fósforo, calcio urinario o incidencia de hipercalcemia o cambios en el FG comparado con el grupo placebo. La dosis recomendada de doxercalciferol en estadio 3-4 es de 0,5 a 1
μg/día 27,28
El paricalcitol administrado por vía oral, ya sea en forma trisemanal o en forma diaria, también es seguro y efectivo en pacientes con ERC estadios 3 y 4. La dosis semanal promedio utilizada en las dos frecuencias de administración (trisemanal y
diaria) fue 9,5±3,8 μg. En 3 estudios llevados a cabo en pacientes con estas características, se observó una disminución
del 30% en los valores de PTH en el 91% de los pacientes tratados. No hubo diferencias con el grupo placebo en cuanto a
incidencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y producto fosfocálcico. Tampoco se observaron diferencias en la excreción
urinaria de calcio y fósforo o deterioro de función renal entre
ambos grupos.29 El paricalcitol oral actualmente se encuentra
disponible en nuestro país.
Por lo tanto, se observó que el paricalcitol cápsulas y el doxercalciferol fueron bien tolerados y disminuyeron los niveles de PTH
con mínimo impacto sobre el calcio, fósforo y la función renal en
pacientes con ERC estadios 3 y 4.
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
La combinación de PTH elevada y el descenso de 1,25(OH) vitamina D3 en los pacientes en prediálisis da como resultado un alto
recambio y pérdida ósea, y el tratamiento con vitamina D no solo
desciende los niveles de PTH sino que promueve el retorno a la
normalidad del recambio óseo.30-32 Además, la activación del receptor de vitamina D puede mejorar o detener la enfermedad
cardiovascular a través de disminuir los niveles de renina plasmática, descenso del péptido natriurético auricular disminuyendo la
hipertrofia de miocardio, las calcificaciones vasculares y mejorando la disfunción del ventrículo izquierdo.33-38
Por lo tanto, es de vital importancia el tratamiento temprano del
hiperparatiroidismo secundario en la ERC para disminuir el crecimiento de la glándula paratiroidea y mantener los niveles de PTH
cercano a lo normal, en un esfuerzo no sólo para prevenir la pérdida ósea y la progresión de la hiperplasia paratiroidea sino también para disminuir los efectos deletéreos del hiperparatirodismo
sobre la función cardiovascular.
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Es conveniente monitorizar los niveles de 25(0H)D3 sérica?
2. ¿En qué pacientes con ERC debe suplementarse con vitamina D?
3. ¿Cómo hacer el tratamiento de los aumentos de PTH en estadios 3 y 4 de ERC?
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Tratamiento de la hiperfosfatemia y mantenimiento del calcio en pacientes con
enfermedad renal crónica estadio 5 en diálisis
1.1 Dieta. La restricción de la ingesta de fósforo debe ser
de 800-1000 mg/día ajustada a las necesidades proteicas
y peso adecuado. Para mejorar la adhesión del paciente es
necesaria una orientación dietética individualizada realizada por nutricionista, mediante programas de educación
nutricional.
1.2 Uso de quelantes del fósforo. Los quelantes del P deben utilizarse en todo paciente que presenta un fósforo
sérico mayor o igual a 5 mg/dl con prescripción de dieta restringida en fósforo. Las sales de calcio, de aluminio, de magnesio, el carbonato de sevelamer y el carbonato de lantano son efectivos para reducir los niveles séricos
de fósforo. El carbonato de calcio debe ser ingerido inmediatamente antes de las comidas. La nicotinamida se puede ingerir por la noche, alejada de las comidas y junto al
uso de ácido acetilsalicílico. Para el caso del resto de los
quelantes, se sugiere que sean ingeridos durante la ingesta
alimentaria, adecuando la dosis y número de acuerdo a la
carga de fósforo de la dieta.
1.2.1 Quelantes con calcio. Se recomienda el uso de acetato de calcio por encima del carbonato de calcio. La dosis total de calcio elemental provista por los quelantes
con calcio no debe exceder los 1,5 g/día, con un límite superior de tolerancia incluyendo la ingesta alimentaria de 2 g/día.
1.2.2 Quelantes sin calcio. Se recomienda el uso de quelantes
sin calcio en las siguientes situaciones:
26
• pacientes con calcio corregido mayor a 10 mg/dl a pesar de estar dializando con un calcio de 2,5 mEq/l, o
• pacientes con hiperfosfatemia persistente y sostenida
mayor o igual a 6,5 mg/dl, o
• pacientes con calcificaciones vasculares (tratando conjuntamente a los otros factores de riesgo vasculares), o
• calcifilaxis.
1.2.2.1 Uso de hidróxido de aluminio. Se recomienda no utilizar hidróxido de aluminio por un período mayor a cuatro semanas seguidas a una dosis que no supere 1 g/día, asegurando una concentración adecuada de niveles de aluminio en el
dializado. Se recomienda en lo posible dializar con membranas de alto flujo.
1.2.2.2 Uso de carbonato de sevelamer. No se asocia a acidosis metabólica.
1.2.2.3 Uso de nicotinamida. La nicotinamida permitiría disminuir la dosis de los otros quelantes administrados de manera conjunta. El inconveniente está dado por los efectos adversos que limitan su uso.
1.2.2.4 Uso de carbonato de magnesio. No existe una dosis
máxima establecida y conocida para el uso de carbonato de
magnesio como único quelante utilizando un baño de diálisis
con una concentración convencional de magnesio. La asociación con otros quelantes cálcicos permitiría, por un lado, reducir la carga de calcio para el paciente y, por el otro, el uso
de un baño de diálisis convencional.
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
1.2.3 Dosis y tipo de diálisis. La hemodiálisis nocturna extendida y la hemodiálisis corta diaria han mostrado ser efectivas
para controlar adecuadamente el fósforo y reducir la dosis de
quelantes requeridos.
Agregar una sesión corta de hemodiálisis de 2 a 3 horas al esquema trisemanal (4ª sesión) incrementa la cantidad de fósforo removido en el dializado.
1.2.4. Concentración de calcio en el baño de diálisis. Se
debe individualizar la concentración de calcio en el baño
de diálisis, de acuerdo con los parámetros del metabolismo fosfocálcico y la adherencia al tratamiento con quelantes de calcio de cada paciente. Situaciones especiales
deben ser consideradas como en los casos de bajo recambio óseo y calcio sérico normal, donde se debe utilizar de
preferencia dializado con Ca 2,5 mEq/l con control estricto de la PTHi; o en presencia de hipercalcemia, independientemente de los niveles de PTHi. Se recomienda utilizar esta misma concentración cuando el paciente está
bajo tratamiento con calcitriol o análogos.
La concentración de 3,5 mEq/l debe limitarse sólo a aquellos pacientes que requieran un balance positivo rápido como en el caso del hueso hambriento
posparatiroidectomía.
Racional
La hiperfosfatemia en la insuficiencia renal crónica es el resultado de tres factores principales: una ingesta relativamente excesiva de fósforo, una reducción de la depuración renal o dialítica, o un estado de remodelación ósea alto o bajo.
La hiperfosfatemia contribuye al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario y está asociada a una mayor morbimortalidad en
los pacientes con ERC en estadio 5.1,14 En esta población de pacientes con fósforo elevado la principal causa de morbimortalidad es la cardiovascular, y se observa una incidencia de calcificación vascular desproporcionada al grupo etario.10 Si bien no
se ha establecido aún una relación causa-efecto, la calcificación
vascular sería el resultado de la transformación fenotípica de las
células musculares lisas a nivel de la media arterial, por la acción directa del fósforo o indirectamente a través del desarrollo
de hiperparatiroidismo secundario.16,19
El tratamiento de la hiperfosfatemia en el estadio 5 de la insuficiencia renal crónica incluye la dieta, el uso de quelantes
de fósforo y la diálisis.1,7
La restricción de fósforo debe ser de 800-1000 mg/día ajustada a las necesidades proteicas y peso adecuado. 1,3,7,20 En
diálisis, los requerimientos proteicos deben ser superiores a
los recomendados para la población general, dada la condición catabólica de la técnica y la enfermedad. Lógicamente
también son superiores a las recomendadas al enfermo urémico que aún no está en diálisis. Siempre lo primero debe
ser garantizar un adecuado soporte calórico, proteico y mineral. Nunca el precio a pagar por una dieta presuntamente adecuada debe ser la nutrición insuficiente. El sentido común marca las normas de una dieta equilibrada. Cuatro comidas al menos, balanceada en cuanto a los principios inmediatos (hidratos de carbono, grasas y proteínas). Se considera que la ingesta óptima de proteínas debe ser de 1-1,2 g/
kg/día (de las cuales el 50% deben ser de alto valor biológico, es decir proteínas animales) y la calórica de 30-35 kcal/kg
de peso (35 para menores y 30 para mayores de 65 años). En
diálisis peritoneal la recomendación incluso es mayor (1,21,3 g/kg de peso/día). Esta mayor liberación de la dieta proteica puede ocasionar un efecto adverso en la entrada del
fósforo (Tabla 2).
Tabla 2. Relación entre la cantidad de fósforo de los alimentos y su aporte en proteínas.
Alimento
Cantidad
Leche
1 vaso: 200 cc
Queso Chubut
50 g
Queso Provolone
Fósforo (mg)
Proteínas (g)
mg P/g de proteínas
190
6
32
250
10,5
24
1 cucharada: 10 g
76,5
3,2
24
Hígado vacuno
1 bife chico: 200 g
752
40
19
Huevo entero
1u
105
6
18
Queso máquina
2 fetas finas: 30 g
159
10
16
Pescado
1 filet: 150 g
315
27
12
Carne vacuna
1 bife chico: 150 g
305
30
10
Pollo
1 presa: 150 g
305
30
10
Jamón cocido
2 fetas finas: 40 g
57
8
7
Clara de huevo
1u
14
4
3,5
Fuente: Base de datos de Composición de Alimentos ARGENFOOD, Universidad Nacional de Luján, Argentina. Esta tabla indica que alimentos ricos en
proteínas y hábito frecuente en nuestro medio que ofrecen mayor beneficio en relación al P. Es una forma de jerarquizar aportes proteicos en función del P, esto sin mencionar los aportes de sodio, colesterol etc. que tienen algunos de los alimentos aquí citados y que frecuentemente nuestros
pacientes nos cuentan que consumen.
27
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Tabla 3. Tipos de quelantes utilizados y en desarrollo.
Tipo
Nombre
Cationes con calcio (Ca)
Carbonato Ca, acetato Ca, citrato Ca
Cationes con magnesio
Carbonato de magnesio
Metales pesados
Hidróxido de aluminio, carbonato de lantano
Polímeros no
absorbibles
Clorhidrato de sevelamer
Carbonato de sevelamer
Inhibidor Na/Pi-2b
Colestilan, nicotinamida (ácido nicotínico)
Con hierro
Oxohidróxido de hierro (sin desarrollo)
Citrato férrico (Zerenex, fase II)
Mg-Fe hidroxicarbonato (Alpharen, fase II)
Los quelantes del fósforo deben utilizarse en todo paciente que
presenta un fósforo sérico mayor o igual a 5 mg/dl con una dieta
prescripta restringida en fósforo (Tabla 3).
No existe evidencia actual para recomendar un tipo de quelante único y específico para todos los pacientes. Las sales de calcio, de aluminio, de magnesio, el sevelamer, la nicotinamida y el
carbonato de lantano son efectivos para reducir los niveles séricos de fósforo.2 El uso de quelantes debe ir acompañado de una
adecuada educación a los pacientes acerca de los riesgos de la
hiperfosfatemia, la importancia de la dieta y el mecanismo de
acción de los quelantes.7
El carbonato de calcio debe ser ingerido inmediatamente antes
de las comidas y es menos efectivo cuando se utiliza junto a inhibidores de la secreción gástrica, dado que requiere un pH ácido gástrico.6 La nicotinamida se puede ingerir por la noche, alejada de las comidas y junto al uso de ácido acetilsalicílico, dado
que su mecanismo de acción es diferente del de otros quelantes.21
Para el caso del resto de los quelantes se sugiere que sean ingeridos durante la ingesta alimentaria, adecuando la dosis y número
de acuerdo con la carga de fósforo de la dieta.
Los quelantes que contienen calcio son efectivos.2,22 El acetato
de calcio, a diferencia del carbonato de calcio, no es influenciado
por el pH gástrico, aporta menos calcio elemental y produce menos hipercalcemia.23,26. Por estas razones se recomienda el uso de
acetato de calcio por encima del carbonato de calcio.1,6
En pacientes anúricos en diálisis, la pérdida diaria de calcio se encuentra reducida, y sólo se realiza a través del sudor y de las heces,
por lo cual la ingesta de calcio debería limitarse.27 Considerando
que la absorción del calcio absorbido por la dieta o quelantes con
calcio es del 15-30%, se ha calculado la dosis máxima teórica de
aporte calcio en los pacientes con ERC en estadio 5.27 Si bien aún
no se puede establecer una dosis máxima de calcio basada en estudios prospectivos,2 la opinión de expertos es que la dosis total
de calcio elemental provista por los quelantes con calcio no debe
exceder 1,5 g/día con un límite superior de tolerancia incluyendo
la ingesta alimentaria de 2 g/día (Tabla 4).1
No hay un número suficiente de trabajos y pacientes donde se
haya evaluado o comparado la adhesión al tratamiento y efectividad de las diversas formas farmacéuticas con calcio.28,29 Se requieren trabajos prospectivos con número suficiente de pacientes
para extraer conclusiones definitivas al respecto. La alternativa de
otras formas farmacéuticas debería ser explorada no sólo para las
sales con calcio, sino para todos los tipos de quelantes.
La elección de un quelante estaría influenciada por el estadio
de enfermedad renal crónica y la presencia de otros parámetros, como los bioquímicos, evidencia de calcificaciones vasculares o de partes blandas, biopsia ósea, así como la consideración
de otros efectos beneficiosos o adversos.2 Excepto para el caso
del sevelamer, los efectos de otros quelantes sin calcio en la progresión de las calcificaciones vasculares y la mortalidad de los pacientes con ERC estadio 5 no han sido sistemáticamente estudiados. El clorhidrato de sevelamer, en comparación con los quelantes con calcio en términos de reducción de progresión de calci-
Tabla 4. Distintos tipos de quelantes con calcio; se incluye el contenido en miligramos del compuesto y del contenido de Ca elemental por comprimido. En la última columna se detalla el número de comprimidos permitido a razón de 1,5 g/día de Ca elemental por día. El citrato de calcio está
contraindicado debido a que el citrato favorece la absorción de aluminio.
Compuesto
Disponible en Argentina
Carbonato Ca*
Sí
Acetato Ca
Sí
Citrato Ca
Sí
Acetato Ca/
carbonato Mg
No - Osvaren (España)
Carbonato Ca/carbonato Mg
28
Calcio elemental (mg)
Nº Comprimidos
= 1,5 g Ca elemental
1.250
1.500
500
600
3
2,5
667
500
750
1.000
1.200
167
200
300
400
480
9
7.5
7.5
5
3.75
-----
Contraindicado
Acetato Ca ...........435
Carbonato Mg ....435
110
(Mg = 60)
13
Carbonato Ca .....450
Carbonato Mg ....200
113
(Mg = 85)
13
Carbonato Ca .....300
Carbonato Mg ....300
76
(Mg = 85)
20
Compuesto de calcio (mg)
-----
No - Magnebind (EE.UU.)
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
ficación arterial, ha mostrado ser efectivo en algunos estudios,
pero no en todos.2,30,40 Son necesarios estudios prospectivos con
gran número de pacientes y suficiente duración para confirmar el
beneficio de los quelantes sin calcio en términos de progresión de
las calcificaciones vasculares y sobrevida de los pacientes.2 Hasta
el momento, entonces, teniendo en cuenta los resultados obtenidos,30,40 las opiniones de expertos y de guías,1,6,7 se recomienda el
uso de quelantes sin calcio en las siguientes situaciones (individuales o asociadas):
• pacientes con calcio corregido mayor a 10 mg/dl a pesar de
estar dializando con un calcio de 2,5 mEq/l, o
• pacientes con una hiperfosfatemia persistente y sostenida
mayor o igual a 6,5 mg/dl (sin indicación de paratiroidectomía
quirúgica), o
• pacientes con calcificaciones vasculares (tratando conjuntamente a los otros factores de riesgo vasculares), o
• calcifilaxis.
El hidróxido de aluminio es un quelante de fósforo efectivo
(Tabla 5).2 Pero el uso de aluminio durante un largo período de
tiempo es tóxico, particularmente en pacientes con bajo recambio óseo.1,5,7 En caso de ser requerido, se recomienda no utilizar
hidróxido de aluminio por un período mayor a 4 semanas seguidas y en dosis menor a 1 g/día; no utilizar conjuntamente sales
con citrato, dado que favorecen la absorción intestinal del aluminio, y si es posible se debe dializar al paciente con membranas de
alto flujo.1,5
El clorhidrato de sevelamer se asocia a acidosis metabólica,
dado que carece de amortiguador en su fórmula. El carbonato de sevelamer, de equivalente eficacia, no se asocia a acidosis
metabólica.44
La nicotinamida permitiría disminuir la dosis de otros quelantes
administrados de manera conjunta. Existen trabajos controlados
con pequeño número de pacientes que han mostrado eficacia en
la reducción de la fosfatemia y aumento de los niveles de colesterol HDL.21,45 Los efectos adversos limitan su uso,46 éstos incluyen
intolerancia digestiva, enrojecimiento facial y trombocitopenia,47
para evitarlos se recomienda el uso concomitante de ácido acetil salicílico a razón de 100-500 mg/día, junto a la nicotinamida,
pero esto no asegura la tolerancia al mismo.
Con referencia al de sales de magnesio como quelante, hay pocos
trabajos controlados y con pequeño número de pacientes.6 El hidróxido de magnesio es un quelante efectivo, pero causa diarrea.
El trisilicato de magnesio no tiene poder quelante alguno.6
El carbonato de magnesio ha mostrado ser un quelante efectivo, pero de utilizarse como único quelante existe el riesgo
de hipermagnesemia, por lo que se deben controlar los niveles de magnesemia y utilizar baño de diálisis con bajo magnesio.47 No existe una dosis máxima establecida y conocida para
el uso de carbonato de magnesio como único quelante utilizando un baño de diálisis con una concentración convencional de magnesio.
La asociación con otros quelantes cálcicos, permitiría por una
lado reducir la carga de calcio para el paciente y por el otro el uso
de un baño de diálisis convencional.48
Tabla 5. Cuadro comparativo del poder quelante del aluminio.
Compuesto
Poder quelante
Carbonato de calcio
39 mg de P por gramo
Acetato de calcio
45 mg de P por gramo
Hidróxido de aluminio
22,3 mg de P por 5 ml de solución
15,3 mg de P por cápsula
La hemodiálisis nocturna extendida y la hemodiálisis corta diaria
han mostrado ser efectivas para un control adecuado del fósforo
y reducir la dosis de quelantes requeridos.49,50
Agregar una sesión corta de hemodiálisis de 2 a 3 horas al esquema trisemanal (4ª sesión) incrementa la cantidad de fósforo removido en el dializado, y puede ser considerada cuando la dieta y
los quelantes no logran reducir los niveles de fósforo.7
Las prácticas convectivas, en especial la hemodiafiltración, presentan una mayor remoción de fósforo en el dializado, que en el
caso de la hemodiafiltración esto podría traducirse en cambios
significativos en los niveles de fósforo.53
Es un tema de controversia cual debe ser el contenido de calcio
en el líquido de diálisis. Valores de 2,5 mEq/l en el baño de diálisis se han asociado con balance negativo de calcio y tendencia al
incremento de la PTH, además con esa concentración existe peor
tolerancia hemodinámica a la ultrafiltración, que se potencia si
el contenido de magnesio no es adecuado.5 Niveles más elevados
de Ca, de 3,5 mEq/l, frenan la secreción de PTH pero producen un
balance positivo de calcio.1,5
Se debe individualizar la concentración de calcio en el baño de
diálisis, de acuerdo con los parámetros del metabolismo fosfocálcico y a la adherencia al tratamiento con quelantes de calcio de
cada paciente,7 salvo en los casos de bajo recambio óseo y calcio
sérico normal, donde se debe utilizar de preferencia dializado con
Ca 2,5 mEq/l con control estricto de la PTHi o en presencia de hipercalcemia, independientemente de los niveles de PTHi. Se recomienda utilizar esta misma concentración cuando el paciente
está bajo tratamiento con calcitriol o análogos.
La concentración de 3,5 mEq/l debe limitarse sólo a aquellos pacientes que requieran un balance positivo rápido como en el caso
del hueso hambriento posparatiroidectomía.
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Cuándo se debe iniciar una dieta con restricción de fósforo?
¿Es compatible una dieta con 800-1000 mg de fósforo diarios con una dieta de 1 g/kg/día de proteínas por día?
2. ¿Cuándo deben utilizarse los quelantes del fósforo? ¿En qué
momento de la ingesta de alimentos es adecuado el uso de
cada tipo de quelante (antes, durante o después de la comida)? Por ejemplo, ¿es conveniente que el carbonato de calcio
se ingiera inmediatamente antes de la comida?, ¿y en el caso
del acetato, hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio,
sevelamer, nicotinamida, lantano, etc.? 3. ¿Es preferible el uso de acetato sobre carbonato de calcio?
4. ¿Cuál es la dosis máxima de calcio aportada por quelantes
con calcio permitida? ¿Existe una dosis adecuada a nuestra
situación?
29
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
5. ¿Existe alguna forma más conveniente o efectiva que los
comprimidos con calcio (polvo, galletas con calcio, etc.)?
6. ¿En qué situaciones debemos utilizar quelantes sin calcio?
7. ¿El uso de sevelamer se asocia a mayor acidosis metabólica?
8. ¿Podemos continuar usando hidróxido de aluminio a bajas dosis, junto con los otros quelantes? ¿Durante cuánto
tiempo?
9. ¿La nicotinamida es eficaz y segura? ¿Cómo evitamos los
efectos adversos?
10. ¿Cuál es la dosis máxima que podemos usar de magnesio
como quelante único en el caso de utilizar un baño de diálisis con concentración de magnesio convencional?
11. ¿Son útiles la 4ta sesión de hemodiálisis, la diálisis corta diaria y la diálisis extendida nocturna para el mejor control de
fósforo?
12. ¿Es efectiva la hemodiafiltración on-line para un mejor control de la fosfatemia? ¿Y la high flux hemodiálisis?
13. ¿Qué concentración de calcio debemos manejar en el baño de
diálisis y para qué tipo de pacientes? ¿2,5 a todos? ¿3,5 a nadie? ¿Y la concentración de 3? ¿Es mejor dializar con calcio
bajo (2,5)?
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31
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
Tratamiento de valores anormales de paratohormona en pacientes con enfermedad
renal crónica estadio 5
1.1. Se sugiere mantener los valores de paratohormona intacta entre 2 y 9 veces el valor máximo normal del ensayo.
Valores por debajo de ese rango sugieren alta sensibilidad y
especificidad para la presencia de bajo remodelado óseo en la
biopsia ósea y valores por encima de ese rango sugieren alto
remodelado óseo.
1.2. En pacientes con ERC estadio 5, la decisión de iniciar,
mantener o parar un tratamiento con calcitriol o un análogo activo de la vitamina D puede depender fuertemente del
ensayo de PTH utilizado. Dado que los ensayos de PTH intacta no miden de la misma forma los fragmentos 7-84 se recomienda hacer el seguimiento siempre con el mismo ensayo.
1.3. Dado que no hay evidencia por ensayos clínicos aleatorizados para recomendar un rango específico de PTHi, es de importancia ver la tendencia incremental en los niveles circulantes de PTH más que los valores individuales para tomar decisiones terapéuticas. Se sugiere tratar valores crecientes de
PTH intacta (incrementos mayores a 30% entre 2 determinaciones) especialmente valores crecientes entre 300 y 500 pg/
ml para PTH intacta medida con ensayo Immulite.
1.4. Las opciones terapéuticas para descender los valores de PTH
intacta en Argentina incluyen al calcitriol y sus análogos (paricalcitol y doxercalciferol). No existe clara evidencia de superioridad de la vía intravenosa sobre la oral, aunque la primera permite asegurarse la compliance. Existen muy pocas comparaciones de calcitriol versus los análogos para recomendar uno sobre
los otros. La elección de un agente farmacológico en particular
debe estar influenciada por los valores de calcio y fósforo.
1.5. Los valores circulante de calcio y fósforo deben monitorearse semanalmente durante el tratamiento con calcitriol o análogos y la PTHi mensualmente, hasta lograr la dosis de mantenimiento. Luego, el calcio y el fósforo se monitorearán quincenal o mensualmente y PTH cada 3 meses.
1.6. Si el paciente presenta valores ≥ 1.000 pg/dl de PTHi,
antes de efectuar tratamiento con calcitriol o análogos se
debe investigar si hay glándulas paratiroides detectables
ecográficamente o por centellograma de paratiroides. Si hubiera por lo menos una glándula con tamaño compatible
con hiperplasia nodular (tamaño mayor o igual a 0,5 cm3
de volumen y/o mayor o igual a 10 mm de diámetro medida por ecografía) es aconsejable no prolongar más de 6 meses el tratamiento médico si no se logran niveles adecuados
de PTHi en ese período.
1.7. En los pacientes con valores de PTH intacta por debajo de
dos veces el máximo normal para el ensayo, el calcitriol o sus
análogos deben reducirse o discontinuarse.
2. 25(OH)-vitamina D (calcidiol) en pacientes con ERC estadio 5 en diálisis.
2.1. Deberían instrumentarse las medidas necesarias (p. ej.,
administración de ergo o colecalciferol oral) para que los pacientes en diálisis (HD-DP) mantengan niveles adecuados de
25(OH)D3 (≥ 30 ng/ml). Se sugiere su dosaje a comienzos del
invierno para, de esta manera, lograr una sustitución más
controlada.
2.2. Dado que en diferentes células está expresada la
1(OH)-asa, la administración concomitante de calcidiol y
ARVD puede optimizar la captación intracelular de 25(OH)D3
y de esta manera incrementar la síntesis de calcitriol extrarrenal y favorecer sus efectos pleitrópicos.
3. Enfermedad ósea de bajo recambio en pacientes ERC
estadio 5
3.1. Valores de paratohorma intacta por debajo de 2 veces el
valor máximo del ensayo normal sugieren la presencia de bajo
remodelado óseo.
3.2. La osteomalacia por toxicidad con aluminio se debe prevenir en los pacientes en diálisis manteniendo la concentración de aluminio en el dializado < 2 μg/l y evitando el uso de
quelantes del fósforo en base a aluminio.
3.3. Se sugiere realizar controles trimestrales de la concentración de aluminio en el dializado.
3.3. Enfermedad ósea adinámica: los pacientes diabéticos, de
edad avanzada y malnutridos están en riesgo de presentarla. El tratamiento excesivo con quelantes de fósforo en base a
calcio o calcitriol y calcio elevado en el dializado son también
factores de riesgo para su desarrollo.
3.4. Se debe aumentar el recambio óseo a través de incrementar los niveles de PTH. Esto se puede lograr disminuyendo el calcio del baño, las dosis de quelantes cálcicos y vitamina D activa.
Racional
El descenso de los niveles séricos de PTH ha sido una meta en el
tratamiento del paciente renal crónico desde hace más de 30 años.
El hiperparatiroidismo severo provoca alteraciones en el metabolismo mineral y óseo y está asociado con morbilidad y mortalidad
en pacientes con ERC estadios 3-5 y 5 en diálisis.1,2
No hay evidencia a partir de estudios controlados aleatorizados
que indiquen con seguridad un valor blanco específico para PTH
en pacientes con ERC 5 en diálisis.
33
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Los estudios observacionales han mostrado consistentemente un
incremento del riesgo relativo de muerte en pacientes estadío 5D
de ERC con valores de PTH en los extremos (< 2 y > 9 veces el valor límite superior del ensayo). Con respecto a las fracturas óseas,
el estudio DOPPS ha demostrado que las fracturas de cadera se
incrementan con valores de PTH extremos (> de 900 pg/ml).2
Una vez desarrollado el HPT severo puede ser resistente al tratamiento y puede perisistir después del trasplante renal. Por esta
razón se debe evitar el aumento progresivo de los niveles de PTH
Por otro lado, es un problema a nivel internacional la diferencia
que existe entre los diferentes ensayos de PTH. Cuando se comparan los valores de los controles internacionales de PTH intacta
medida por distintos métodos, se observa que el método Immulite
(quimioluminiscencia) mide aproximadamente un 30% más, tanto en valores bajos como altos de PTH, que los medidos por método Elecsys (electroquimioluminiscencia).
La implicancia práctica de este hallazgo es que, en pacientes con
ERC estadio 5, la decisión de iniciar, o mantener, o de parar un
tratamiento de descenso de la PTH con un análogo activo de la
vitamina D o un calcimimético puede depender fuertemente del
ensayo de PTH utilizado. Esto definitivamente no es aceptable ya
que se pueden alcanzar decisiones terapéuticas opuestas en un
paciente individual dependiendo del ensayo de PTH usado.
Vitamina D para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario
El término vitamina D representa tanto a la vitamina D2 (ergocalciferol) y a la vitamina D3 (colecalciferol). Las dos fuentes de
vitamina D son la fotoproducción endógena y la ingesta dietaria. Por la síntesis en piel sólo se obtiene vitamina D3 mientras
que por ingesta se puede ingerir tanto D2 como D3. Muy pocos
alimentos son ricos en vitamina D, por lo que la fuente más importante es a través de la síntesis en piel. Los rayos UV del sol
causan fotólisis del 7-dehydrocolesterol, produciendo la pre-vitamina D, que por acción del calor se isomeriza y se convierte en vitamina D3. Los principales determinantes de la síntesis en piel son la melanina, la edad, latitud, época estival, vestimenta y uso de 3 pantallas solares. La vitamina D sintetizada es
transportada en sangre y se metaboliza en hígado por una enzima mitocondrial llamada 25 hidroxilasa (CYP27). Esta enzima
hidroxila a la vitamina D en el carbono 25 produciendo la 25 hidroxivitamina D o calcidiol. La CYP27 está muy poco regulada.
El calcidiol es el mejor indicador de estado nutricional de vitamina D, por su alta vida media en sangre. El calcidiol es transportado en sangre y se metaboliza en riñón. La 1-alfa hidroxilasa (CYP1) mitocondrial hidroxila al calcidiol en el carbono 1
produciendo la 1,25 dihidroxivitamina D o calcitriol (1,25(OH)
D). La elevada potencia de este 2do metabolito requiere que sus
niveles séricos estén estrictamente regulados por la PTH, calcio iónico, fosfatemia y FGF23. Los metabolitos de la vitamina D
son transportados en sangre por la proteína ligadora de vitamina D (DBP) en un 85-90% y por albúmina un 10-15%.3,4
Las formas terapéuticas disponibles para el uso de pacientes
con IRC incluyen: ergocalciferol, colecalciferol, 25-hidroxivitamina D y calcitriol. Análogos sintéticos de vitamina D2 son
paricalcitol y doxercalciferol mientras que análogos sintéticos
34
de vitamina D3 incluyen: alfacalcidol, falecalcitriol y 22-oxacalcitriol (maxacalcitol). Tanto doxercalciferol y alfacalcidol,
que son derivados de la 1-alfa vitamina D, requieren 25-hidroxilación en el hígado para ser activados, y se los denomina
comúnmente como prodrogas.1
Las K/DIGO recomiendan la siguiente nomenclatura:
• Vitamina D, para representar a colecalciferol y ergocalciferol.
• 25-hidroxivitamina D, para representar los metabolitos
25-hidroxilados de la vitamina D, conocidos como calcidiol y
ercalcidiol.
• Calcitriol, para representar a 1,25-dihidroxicolecalciferol.
• Análogos vitamina D, para representar derivados de vitamina
D2 y vitamina D3, que incluyen:
·
·
·
·
·
paricalcitol
doxercalciferol
alfacalcidol
falecalcitriol
22-oxacalcitriol (maxacalcitol
El calcitriol tiene un rol establecido en la homeostasis mineral y
en la función musculoesquelética; a la vez, son reconocidos sus
efectos pleiotrópicos extraesqueléticos, incluidas la modulación
de las funciones endotelial e immune, la respuesta inflamatoria y
la regulación del ciclo celular.5
En la enfermedad renal crónica (ERC) se observa precozmente (estadios 2 y 3 ) un descenso discreto pero significativo del calcitriol
(1,25(OH)D3) , secundario a:
• Pérdida de masa renal, que ocasiona menor disponibilidad de
1-alfa hidroxilasa.
• Descenso del filtrado glomerular, que conlleva disminución de
la 25(OH)D3 a nivel tubular. La 25(OH)D3 debe ser filtrada por
el glomérulo para alcanzar el túbulo contorneado proximal y
allí ingresa a la célula por un mecanismo de endocitosis mediada por megalin.6
• Retención de fósforo y un aumento de FGF23, quienes inhiben la actividad de 1- 25(OH)D hidroxilasa renal.7
El déficit de calcitriol disminuye la absorción intestinal de calcio
y favorece un aumento en la síntesis de PTH, este incremento restaura los niveles séricos de calcitriol, aumenta la excreción renal
de fósforo y mejora la conservación renal de calcio. Pero a pesar
del hiperparatiroidismo secundario, estos mecanismos homeostáticos fallan inevitablemente a medida que disminuye el número
de nefronas funcionantes El incremento de los niveles de PTH se
observa especialmente con filtrados glomerulares inferiores a 60
ml/min/1,73 m2.
La retención de fósforo, junto al déficit de calcitriol y la enfermedad renal per se, son también responsables de la resistencia esquelética a la acción de la PTH.
El propio déficit de 25(OH)D3 (exposición solar insuficiente) puede contribuir también en la ERC, al igual que en la población general, al desarrollo de HPT secundario y a la enfermedad metabólica ósea, especialmente en estadios precoces.8
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
A su vez, el uso de colecalciferol y ergocalciferol ha recibido relativamente poca atención; sin embargo, datos recientes sugieren
un rol para la 25-hidroxivitamina D en un número de tejidos actuando en forma directa sobre el VDR, independientemente de su
conversión a 1,25-dihidroxicolecalciferol. La población general y
los pacientes con IRC frecuentemente tienen niveles inadecuados
de 25-hidroxivitamina D.9,10 Teniendo en consideración que los
niveles bajos están asociados con aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedades autoinmunes, cáncer y mortalidad general, todos los pacientes deberían recibir tratamiento
para tener niveles adecuados de 25(OH)D3 (>30 ng/ml).11
El calcitriol y los análogos de la vitamina D son fundamentales
en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de los pacientes con IRC. El calcitriol actúa directamente sobre
la glándula paratiroidea inhibiendo el gen de la preproparatohormona reduciendo la producción de la misma y también disminuyendo su liberación, asi como incrementando los niveles séricos12.
Son utilizados en pacientes con ERC 3-5 y 5 en diálisis para mejorar la alteración en la homeostasis mineral y reducir el desarrollo
y progresión del hiperparatiroidismo secundario.
No hay estudios prospectivos, aleatorizados, controlados que hayan evaluado calcitriol o análogos de vitamina D sobre los resultados en mortalidad, fracturas, calidad de vida, hospitalización y
efectos cardiovasculares en pacientes con IRC; sólo se cuenta con
estudios observacionales y los datos no son concluyentes. Estos
agentes causan elevación del calcio y fósforo sérico, por lo que es
incierto decir cuál es el que se debe preferir. Por la misma razón
no hay conclusiones sobre el efecto de calcitriol y análogos de vitamina D sobre las calcificaciones vasculares.
Probablemente, teniendo en cuenta los resultados en modelos
animales, en los pacientes con calcificaciones vasculares se podría considerar el uso de un análogo de la vitamina D, de preferencia el paricalcitol.13
Estudios retrospectivos observacionales han sugerido que la sobrevida puede ser mejorada con el uso de terapia con vitamina D
activa parenteral.14,15
El grado de evidencia requiere una asociación con un riesgo relativo
(RR) > 2 (o hazard ratio < 0,5) de 2 o más estudios observacionales,
sin posibles confundidores. Ninguno de estos estudios alcanzó un
RR > 2, y a su vez los autores señalan un número potencial de confundidores además de una importante inconsistencia en los hallazgos. Recientemente, un estudio retrospectivo también observó beneficios en la sobrevida en pacientes en hemodiálisis con calcitriol oral.16
Basados en estudios de biopsias óseas, el uso de calcitriol y los
análogos de vitamina D está asociado con una mejoría de la osteítis fibrosa, mineralización y reducción del recambio óseo. Esto
último puede llevar a bajo recambio (nivel de evidencia bajo).
El tratamiento con calcitriol o análogos es efectivo en disminuir
los niveles de PTH séricos (nivel de evidencia alto).
Uno de los últimos trabajos publicados al respecto compara el
efecto entre calcitriol vs paricalcitol llevado a cabo entre 199596 y publicado en 2003.17 Las dosis fueron tituladas cada 4 semanas hasta alcanzar una reducción en los niveles de PTH del 50% o
más. La PTH disminuyó significativamente en ambas brazos y 60%
de los pacientes en ambos grupos alcanzaron una reducción del
≥50% al final del período de estudio.
El tratamiento con calcitriol o análogos puede aumentar los
niveles de calcio y fósforo séricos. Al comparar los efectos
adversos entre el calcitriol y paricalcitol, no se encontraron
diferencias significativas en la proporción de pacientes que
presentaron hipercalcemia: ésta ocurrió al menos una vez en
68% de los tratados con calcitriol y 64% en los pacientes tratados con paricalcitol (p=0,5). Sin embargo, en un análisis secundario se informó que en los pacientes con calcitriol la incidencia de hipercalcemia y producto fosfocálcico >75, en 4
muestras consecutivas de sangre, fue significativamente más
baja en el grupo de paricalcitol que en el grupo calcitriol
(18% vs. 33%) (p=0,008). El reporte de hiperfosfatemia fue
similar para ambas drogas.
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Cuál es el valor de PTH que deben tener los pacientes con
IRC terminal en diálisis?
2. ¿En qué rango de PTH es aconsejable mantener a los
pacientes?
3. ¿Por qué es importante conocer el ensayo de PTH utilizado?
4. ¿Cuál es la mejor vía y esquema de administración de calcitriol
o análogos de la vitamina D en pacientes con HPT en diálisis?
5. ¿Ofrecen los análogos existentes un control superior (en eficacia y seguridad) a la ofrecida por el calcitriol?
6. ¿Consideran que deberían instrumentarse las medidas necesarias para que los pacientes en diálisis (HD-DP) mantengan
niveles adecuados de 25(OH)D3 (≥30 ng/ml)?
7. ¿Es aconsejable la administración conjunta de 25(OH)D3 y
calcitriol o paricalcitol?
8. ¿Qué valores de paratohormona intacta sugieren la presencia
de bajo remodelado óseo?
9. ¿Cómo prevenir la osteomalacia inducida por toxicidad con
aluminio?
10. ¿Cuál es la población en HD en riesgo de presentar EOA?
11. ¿Qué medidas se pueden implementar para aumentar el recambio óseo?
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Calcificaciones vasculares en la enfermedad renal crónica
1. Los métodos diagnósticos disponibles para calcificación
vascular son semicuantitativos (radiografía simple, ecografía)
y cuantitativos (tomografía axial y tomografía multislice).
2. La evaluación de las calcificaciones vasculares mediante cualquiera de los métodos antes mencionados debe efectuarse al inicio
de terapia dialítica y por lo menos una vez al año. Una vez diagnosticadas, es otro factor que debe ser incorporado en la decisión del
tratamiento intensificando la corrección de los factores de riesgo.
3. La prevención de las calcificaciones vasculares se hace a través del control de los siguientes factores de riesgo modificables:
3.1. Factores tradicionales: hipertensión arterial, diabetes,
dislipemia y tabaquismo.
3.2. No tradicionales: inflamación, estrés oxidativo, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipo o hiperparatiroidismo, déficit o
exceso de vitamina D, y sobrecarga de calcio.
4. El tratamiento del metabolismo óseo y mineral en presencia de calcificaciones vasculares deberá realizarse según los
niveles de PTH:
4.1. En pacientes con calcificaciones vasculares y PTH baja: se
debe evitar la dosis excesiva de quelantes cálcicos y cambiar la
prescripción a quelantes no cálcicos para reducir su progresión.
4.2. En pacientes con calcificación vascular y PTH elevada: el
tratamiento se encuentra dirigido a disminuir los niveles de
calcio, fósforo y PTH; evitar la sobrecarga de calcio, considerar quelantes no cálcicos y análogos de vitamina D.
36
Racional
Las calcificaciones vasculares (CV) se dividen en dos tipos: la calcificación de la íntima, relacionada con la aterosclerosis, y la calcificación de la capa media vascular, con elevada prevalencia en
los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).1 Las calcificaciones vasculares son un proceso activo que ocurre en la capa media,
en las células de músculo liso arterial y por lo tanto puede ser regulado. Reciente evidencia ha demostrado que diferentes genes y
proteínas que funcionan como moduladores del hueso y del metabolismo mineral están involucrados directa o indirectamente en el
proceso de depósito de minerales en la pared arterial.2
La transformación de la célula de músculo liso vascular se produce por un cambio en su fenotipo, caracterizado por sobrerregulación del CbFa1 (core binding factor), el cual puede estar estimulado por numerosos factores tales como: fosfatos, calcitriol, productos finales de glicación (AGE) y el factor de crecimiento fibroblástico beta, dando como resultado final una célula similar al
osteoblasto, que presenta la expresión de proteínas osteogénicas
como MGP (proteína morfogénica ósea), osteopontina, fosfatasa alcalina y finalmente, condicionando el depósito de hidroxiapatita en la célula.3 La alta concentración de fosfato juega un rol
central en la sobrerregulación de inductores de la transformación
celular osteogénica y la formación de hidroxiapatita.4,5
Esta transformación celular se produce por una ruptura del equilibrio en la célula de músculo liso arterial, como consecuencia de
la disminución de inhibidores de las calcificaciones vasculares y
el aumento de la activación de los factores inductores. Los factores inductores de CV son múltiples, tales como: HTA, especies
reactivas de oxígeno, AGE, proteínas inflamatorias, TNF-alfa; son
los que potencialmente inician el daño e inducen la transformación de la célula de músculo liso en una célula símil osteo/con-
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
drocítica.2 Los factores inhibidores de CV son locales y circulantes:
vesículas de matriz en la célula de músculo liso arterial, fetuinaA, matriz Gla, pirofosfato inorgánico, osteoprotegerina, FGF23.6
Todas estas sustancias inhibidoras podrían jugar un rol clave para
ajustar la protección contra las calcificaciones, sin embargo, algunos de estos factores pueden estar desregulados en la ERC.7
Estudios futuros deberán demostrar el papel de estas sustancias
tanto local como sistémicamente, y la relación con sus niveles
plasmáticos de manera de poder predecir la génesis como la progresión de las calcificaciones vasculares.4
Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan una
mortalidad cardiovascular superior a los pacientes con función
renal normal.8,9 La declinación del filtrado glomerular está en
relación inversa con los eventos cardiovasculares, hospitalización y muerte cardiovascular.8 Las causas de la mayor mortalidad en los pacientes con enfermedad renal crónica es multifactorial; tales como, hipertrofia de ventrículo izquierdo, calcificaciones vasculares, anemia, sobrecarga de volumen, estado inflamatorio crónico.10,11 Las alteraciones del metabolismo
mineral en pacientes en diálisis, fundamentalmente la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo, están asociadas con mortalidad cardiovascular.13
La prevalencia de calcificaciones vasculares varía entre el 51 y el
93% en los pacientes en diálisis y está en directa relación con el
tiempo en diálisis.13 Los pacientes con enfermedad renal crónica
estadios 3-5 tienen una prevalencia de calcificaciones vasculares
de aproximadamente 50% y en los niños con ERC estadios 3-5 y 5
en diálisis la prevalencia es del 20%.13,15,16 Las calcificaciones vasculares, una vez establecidas, progresan a través del tiempo y determinan consecuencias clínicas tales como mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, episodios isquémicos y enfermedad vascular periférica. Además, son predictores de riesgo de muerte e infarto agudo de miocardio en pacientes asintomáticos, y están asociadas con muerte súbita.17 Las calcificaciones valvulares también están asociadas con el desarrollo de hipertrofia del ventrículo izquierdo, estenosis valvular, aumento del riesgo de endocarditis infecciosa, episodios tromboembólicos, insuficiencia cardíaca y arritmias.18
Las consecuencias de las calcificaciones vasculares son múltiples;
la calcificación de arterias coronarias está relacionada con mayor
rigidez arterial de la aorta medida a través de la onda de pulso y
la rigidez arterial es un factor de mala evolución de los pacientes
con ERC.19,20 Sin embargo, hay un grupo de pacientes que nunca
desarrollarán calcificaciones vasculares a lo largo del tiempo, probablemente mediado por algunas proteínas como MGP, fetuinaA, osteopontina y osteoprotegerina, involucradas en la inhibición
de las calcificaciones vasculares.30
Los métodos diagnóstico de calcificación vascular se clasifican en
cualitativos, semicuantitativos y cuantitativos.
Cualitativos. Una forma simple de diagnosticar las calcificaciones vasculares es mediante la radiografía simple de ambas manos
(arteria radial, cubital e interóseas), de ambos pies (arteria interósea, pedia, tibial posterior) panorámica de pelvis (arteria aorta,
ilíaca, femoral) y de tórax (arteria aorta) y el ecocardiograma para
diagnóstico de las calcificaciones de válvulas cardíacas. Los métodos radiográficos, tienen el inconveniente que su sensibilidad es
limitada, pero son de bajo costo y fácil de realizar.
Semicuantitativos. La Rx de manos, pelvis y columna lumbar nos
puede ayudar a calcular la severidad de las calcificaciones vasculares. La metodología para calcular el score es dividir la Rx de pelvis y manos en 4 cuadrantes. La presencia de CV en cada cuadrante tiene un punto y su ausencia es igual a cero; así, el score mínimo es 0 y el máximo, 8. Este score fue predictor de riesgo de
muerte cardiovascular y morbilidad cardiovascular.21
Cuantitativo. La tomografía computada multislice y EBCT se utiliza para detectar la presencia de calcio en las arterias coronarias;
tiene una sensibilidad elevada, pero es de alto costo. Estos métodos nos permiten cuantificar la cantidad de calcio y si se realizan
en diferentes períodos, evaluar la progresión de las calcificaciones
vasculares. Sin embargo, no permite distinguir entre calcificación
de la íntima y la media.22
Una interesante asociación se observó entre los métodos semicuantitativos y cuantitativos, es decir, entre las calcificaciones
vasculares diagnosticadas con Rx de columna lumbar de perfil y
las calcificaciones coronarias. Por lo tanto, la presencia de CV con
Rx simple puede predecir las CV coronarias.23 No hay acuerdo sobre la frecuencia con que debe realizarse el screening de evaluación de CV; sin embargo, es recomendable su realización, en el
curso de ERC estadios 3, 4 y 5, por lo menos una vez al año.25,26
Una vez establecidas las CV, raramente retrogradan. Por lo tanto,
los esfuerzos deben estar dirigidos a su prevención y a enlentecer
su progresión. Los factores relacionados con las calcificaciones vasculares se clasifican en tradicionales y no tradicionales. Los factores de riesgo tradicionales son edad, diabetes, hipertensión arterial,
dislipemia, tabaquismo, obesidad, sedentarismo, aterosclerosis y el
tratamiento con warfarina.24-26 Los factores no tradicionales son
inflamación, hipercalcemia, balance positivo de calcio, hiperfosfatemia, PTH alta o baja, tiempo en diálisis, estrés oxidativo y disfunción osteogénica de la pared vascular;24-26 sin embargo, es más importante identificar los factores modificables sobre los cuales podemos actuar, tales como el control estricto de niveles de presión
arterial, glicemia y lípidos, abandono de tabaquismo y estímulo de
actividad física en forma regular. En cuanto a los factores relacionados a la enfermedad renal crónica, éstos son: control de los niveles de fósforo, calcio, PTH, dosis de quelantes en base a calcio y
la dosis de vitamina D.27-31 Las concentraciones elevadas de fósforo,
producto fosfocálcico y sobrecarga de calcio correlacionan positivamente con la presencia de CV y están asociadas con aumento de
la mortalidad en pacientes con ERC.32
La calcificación vascular está relacionada con recambio óseo
anormal, tanto bajo como elevado. El remodelado óseo bajo diagnosticado mediante biopsia ósea tuvo una relación positiva con
las CV.33-37 El alto remodelado no se ha visto que contribuya directamente en la patogenia de las CV; sin embargo, cuando está
acompañado de hiperfosfatemia e hipercalcemia, está asociado a
CV33,38,39. Además, estudios epidemiológicos han demostrado una
correlación inversa entre la masa ósea y las CV, tanto en la población normal como en los pacientes con ERC.40,41 Por lo tanto, es
de vital importancia el control riguroso del remodelado óseo. En
pacientes con CV y bajo remodelado es recomendable mantener
los niveles de calcio y fósforo en rangos de normalidad, evitar la
sobrecarga de calcio a través de quelantes en base a calcio y cambiar a no cálcicos no alumínicos para evitar su progresión.37 En
37
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
pacientes con CV y alto remodelado el objetivo del tratamiento se
encuentra dirigido a disminuir los niveles de PTH, calcio y fosforo,
evitando la sobrecarga de calcio. Considerar la utilización de quelantes no cálcicos y análogos de la vitamina D. Datos experimentales han evaluado el impacto de calcitriol o análogos de vitamina D sobre las CV, evidenciando con los análogos menor CV que
con calcitriol.42,43 El efecto de los calcimiméticos sobre las CV se
resume en la actualidad a la investigación realizada en animales;
es interesante observar que los calcimiméticos previenen el desarrollo de CV en ratas tratadas con calcitriol y paricalcitol.44 Otra
evidencia disponible es que la progresión de la CV puede ser modificada por la elección del quelante: en los pacientes tratados
con clorhidrato de sevelamer, las CV progresaron menos que en
los pacientes que recibieron calcio como quelante, tanto en pacientes prevalentes como incidente.27,28
De acuerdo con los datos disponibles, sin embargo, parece prematuro aconsejar algoritmos detallados y generalizables acerca de
los pacientes con ERC con respeto a la detección y el tratamiento de calcificaciones cardiovasculares. Las decisiones deberían ser
adaptadas a cada paciente individual.
En conclusión, las CV se desarrollan desde los estadios tempranos
de ERC, antes del ingreso a terapia renal sustitutiva. El objetivo es
determinar su presencia o ausencia para lo cual, probablemente,
la Rx simple sea suficiente. Una vez diagnosticadas, las medidas
terapéuticas deben dirigirse a evitar su progresión.
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Con qué métodos contamos para el diagnóstico de CV?
2. ¿Cada cuánto tiempo debemos realizar screening de CV?
3. ¿Cuáles son los factores tradicionales y no tradicionales que
condicionan su aparición?
4. ¿Sobre cuál de ellos podemos actuar?
5. ¿Qué tratamiento del MOM se debe realizar en pacientes con
EOA y CV?
6. ¿Qué tratamiento del MOM se debe realizar en pacientes con
HPT y CV?
7. ¿La presencia de CV modifica el tratamiento?
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Paratiroidectomía en la enfermedad renal crónica
1. Indicaciones de paratiroidectomía (PTx).
La PTx debe ser indicada en los pacientes con HPT secundario severo, con PTH >1.000 pg/ml (quimioluminiscencia) en
forma persistente mantenida más de 6 meses (más de 2 determinaciones separadas por intervalo de 3 meses), asociado
a uno o mas de los siguientes ítems:
1.1. Hipercalcemia
tratamiento.
y/o
hiperfosfatemia
refractaria
al
1.2. Hipercalcemia y/o hiperfosfatemia durante el tratamiento
con calcitriol o análogos de vitamina D (paricalcitol, doxercalciferol), a pesar de la utilización de quelantes del fósforo sin calcio.
1.3. Presencia de glándulas paratiroideas de un tamaño ≥ 0,5
cm3 de volumen o ≥ 10 mm de diámetro medido por ecografía.
1.4. Se considerará criterios especiales, a tener en cuenta para adelantar o realizar la PTx de urgencia, el diagnóstico de:
1.4.1. Calcificaciones extraóseas (tejidos blandos y/o cardiovascular) progresivas o calcifilaxis.
1.4.2. En pacientes en lista de espera, previo al Tx renal con
los criterios antes mencionados.
1.5. En el trasplante renal funcionante, la PTx está indicada con HPT persistente (PTH elevada en relación con el estadio de enfermedad renal crónica) luego de un año, asociado a hipercalcemia persistente. También puede ser indicada antes del año de Tx, si está asociada a hipercalcemia con pérdida progresiva e inexplicada de la función del
injerto.
39
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
2. Tipos de cirugía
6. Seguimiento post-PTx alejado
2.1. Las PTx que se pueden realizar son: subtotal, total con
autoimplante (AI) (músculo esternocleidomastoideo, antebrazo, grasa preesternal) y total.
6.1. Para el seguimiento alejado se recomienda monitorizar
los niveles de calcio y fósforo semanal o quincenalmente los
2 primeros meses o hasta obtener valores estables. Luego, la
determinación debe realizarse una vez al mes.
2.2. Ventajas y desventajas de tipo de PTx: no hay evidencia
de que PTx total con AI sea superior a PTx subtotal. La PTx
total sin AI está contraindicada en pacientes con ERC estadio
5 en lista de espera de Tx.
2.3. Medición de PTH intraoperatoria: es beneficiosa para
evitar la persistencia. Los valores de PTH 1-84 por debajo de
45 pg/dl a los 30 min asegura la efectividad de la cirugía.
3. Estudios pre-PTx
3.1. La ecografía y sestamibi deben realizarse siempre que sea posible para valorar tamaño, situación y localización de glándulas, y
son imprescindibles en la reintervención. La asociación de ambos
métodos mejora la sensibilidad y especificidad diagnóstica.
4. Preparación pre-PTx
4.1. Para la preparación prequirúrgica se recomienda administrar 1-2 μg de calcitriol posdiálisis en las 3 sesiones previas a la PTx para prevenir la hipocalcemia poscirugía.
5. Seguimiento post-PTx inmediato
5.1. Para el seguimiento post-PTx inmediato, se recomienda
realizar calcemia 2 a 6 veces/día las primeras 72 horas, luego dos veces al día hasta que los valores de Ca se mantengan estables. En pacientes trasplantados, monitorizar también P y Mg.
5.2. Se debe iniciar infusión de gluconato de Ca IV inmediatamente luego de la cirugía a una dosis de 1 a 2 g de Ca elemental (1 amp 10% de 10 ml = 90 mg Ca) para mantener los
niveles de Ca plasmático >7,5 mg/dl.
5.3. Cuando la vía oral sea posible, iniciar carbonato de Ca a
dosis de 2-6 g/día de calcio elemental VO dividida en 3-5 tomas, lejos de las comidas y ajustada de acuerdo con los valores de laboratorio.
5.4. Administrar conjuntamente con el calcio (IV/VO), calcitriol 1-2 μg/día y ajustada de acuerdo con las necesidades.
5.5. Aumentar concentración de Ca en el dializante a 3,5 mEq/l
o administrar 1 ampolla de gluconato de calcio en la última
hora de diálisis (opinión).
5.6. Los quelantes del fósforo deben ser suspendidos luego de
la PTx; incluso, algunos pacientes pueden requerir suplementación de fósforo.
40
6.2. El calcitriol debe administrarse juntamente con carbonato hasta la normalización de los valores de fosfatasa alcalina.
6.3. Persistencia: se define la persistencia del hiperparatiroidismo cuando el valor de PTH obtenido luego del primer o segundo día del posoperatorio es >60 pg/ml.
6.4. Recurrencia: se define la recurrencia del hiperparatiroidismo cuando el valor de PTH es >250 pg/ml luego de 6 meses de la cirugía y que requiera en su evolución nueva PTx.
6.5: Tratamiento de la persistencia y la recurrencia: primero es médico, con vitamina D o análogos, y calcimiméticos.
Si no se obtiene la respuesta esperada, cirugía con previa
realización de sestamibi con Tc99 para localizar la glándula
remanente.
Racional
El tratamiento médico del hiperparatiroidismo puede no ser efectivo para su adecuado control generando una condición de refractariedad al mismo; entonces, el tratamiento quirúrgico puede
proveer una efectiva reducción de los niveles de PTH.1-4.
Las indicaciones de paratiroidectomía no han sido bien definidas
en cuanto a los valores de laboratorio absolutos, es decir, el punto de corte entre el tratamiento médico y el quirúrgico. Se debe
también tener en cuenta la metodología de determinación de
PTH, ya que recientemente se ha reportado una gran variabilidad
entre los diferentes determinaciones.5 La hipercalcemia e hiperfosfatemia persistente que acompaña al hiperparatiroidismo severo limitan el tratamiento con activadores del receptor de vitamina D para disminuir los niveles de PTH y, en esta circunstancia,
la paratiroidectomía es una opción terapéutica efectiva. El tamaño y peso de la glándula paratiroidea medida por ecografía tiene
una correlación negativa con el receptor de vitamina D y el peso
glandular mayor de 500 mg puede ser patognomónico de hiperplasia nodular. Por lo tanto, el tamaño y peso de la glándula paratiroidea medida por ecografía es un criterio importante para la
indicación de paratiroidectomía.7,8 Una situación clínica especial
es la presencia de calcifilaxis con hiperparatiroidismo (PTH >500
pg/ml), constituyendo una prioridad el tratamiento quirúrgico.1,2,9
En los pacientes en lista de espera de trasplante renal es mandatorio realizar la PTx antes del Tx si presentan los criterios antes
mencionados. Otra situación especial son los pacientes Tx con injerto funcionante. Luego del Tx, la PTH muestra un descenso bifásico: un rápido descenso del 50% en los 3-6 primeros meses, atribuido a una disminución de masa funcionante paratiroidea seguida de una declinación más gradual. Sin embargo, un 25% de
los pacientes Tx presentan PTH elevada 1 año después del tras-
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
plante renal.10-13 No hay acuerdo de cuáles son los valores de PTH
postrasplante que indiquen la PTx, pero cuando la elevación de
PTH se acompaña de hipercalcemia, es aconsejable realizar la cirugía de paratiroides, debido a que la hipercalcemia severa puede
inducir alteraciones hemodinámicas tales como hipertensión arterial y deterioro de la función del injerto.13
Los tipos de paratiroidectomia que se pueden realizar son tres, total, total con autoimplante, o subtotal. Le elección del tipo de paratiroidectomía dependerá de la experiencia del equipo quirúrgico. Sin embargo, en los pacientes trasplantados y en lista de espera estaría contraindicada la paratiroidectomía total por alta incidencia de hipoparatiroidismo. La persistencia y recidiva en la paratiroidectomía subtotal y total con autoimplante difieren según
las series publicadas; sin embargo, no se evidencia mejores resultados con una u otra técnica quirúrgica.15-21 El monitoreo intraoperatorio de la PTH es beneficioso para evitar la persistencia. Los
valores de PTH 1-84 por debajo de 45 pg/dl a los 30 min de extirpar la última glándula asegura la efectividad de la cirugía.22-24
Los estudios preoperatorios, tales como la ecografía de paratiroides y
el sestamibi con Tc99, deben realizarse siempre que sea posible para
valorar tamaño, situación y localización de glándulas, y son imprescindibles en la reintervención. La asociación de ambos métodos mejora la sensibilidad y especificidad diagnóstica.26-29 La positividad de
sestamibi con Tc99 puede sugerir que el subtipo histológico sea más
probablemente hiperplasia nodular que hiperplasia difusa.25
La hipocalcemia posparatirodectomía (hueso hambriento) es un
hallazgo muy frecuente en los pacientes con enfermedad renal
crónica.30,31 Luego de la paratiroidectomía exitosa, en los primeros
días se observa hipocalcemia, hipofosfatemia y elevación de la fosfatasa alcalina. La medicación prequirúrgica es importante para la
prevención de la hipocalcemia posparatiroidectomía. La suplementación de calcio y calcitriol puede prevenir la hipocalcemia severa
y sintomática.32 La utilizaciónn de pamidronato prequirúrgico puede prevenir la hipocalcemia sintomática poscirugía; sin embargo, a
largo plazo puede potencialmente retardar el remodelado óseo.33
En el posoperatorio inmediato se deben monitorizar calcio, fósforo,
magnesio, potasio, fosfatasa alcalina, PTH y es necesario la reposición
de calcio y vitamina D por un período que varía desde los primeros
días hasta meses después del alta del paciente. Sin embargo, la reposición IV de grandes cantidades de calcio es controvertida en la literatura. La gran mayoría de los pacientes, principalmente aquellos con
hiparparatiroidismo muy severo, desarrollan hipocalcemia sintomática, siendo necesario su indicación.34,35 Durante el período de hueso hambriento se debe poner especial atención a las determinaciones de potasio sérico porque un significativo porcentaje de pacientes
puede desarrollar hiperkalemia secundaria al intercambio óseo entre
el calcio y potasio, lo cual require diálisis de emergencia.35 La hipofosfatemia posparatiroidectomía también es frecuente, pero sólo en
raras ocasiones es grave y sintomática y puede desarrollar rabdomiólisis cuando llega a niveles menores de 1 mg/dl.36
Luego del segundo mes de la paratiroidectomía se deben medir mensualmente calcio y fósforo y adecuar la dosis de calcio
oral y calcitriol a las necesidades individuales. La determinación de PTH se debe realizar a las 24-48 horas, a los 7 días del
posoperatorio y luego por lo menos cada 3 meses, lo que nos
permitirá evaluar el resultado de la cirugía e intervenir pre-
cozmente en caso de posibles elevaciones de la hormona o de
niveles muy bajos de ella. No existe acuerdo en la literatura
acerca de cuáles son los valores de PTH para definir la persistencia. Tampoco hay acuerdo con respecto a los niveles de PTH
en la recurrencia. En ambos casos, el paciente puede requerir
una nueva intervención quirúrgica,y es imprescindible en esta
situación la realización de sestambi Tc99 para la localización de
glándulas ectópicas o supernumerarias.15-21,37-39
Preguntas de importancia clínica
1. ¿Cuál es el valor de PTH con el que se debe indicar la PTx?
Indicaciones de PTx post-Tx. ¿Cuánto tiempo post-Tx se debe
esperar hasta decidir PTx?
2. ¿El valor de PTH debe ir acompañado de otras manifestaciones de laboratorio o clínicas?
3. ¿Qué tipos de PTx se pueden realizar? ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de cada uno?
4. ¿Qué estudios son imprescindibles realizar antes de PTx?
5. Preparación prequirúrgica: ¿medicación pre-PTx: vitamina D,
pamidronato, nada?
6. Las mediciones de PTH intraoperatoria para evitar persistencia, ¿sirven o no?
7. Seguimiento posquirúrgico inmediato: ¿Qué debo hacer en lo referente a: a) dosis de Ca IV, b) dosis de Ca VO, c) dosis de calcitriol?
8. Seguimiento luego del primer mes de la PTx: ¿a) cómo adecuo
la dosis de Ca, b) hasta cuándo le indico calcitriol, c) qué laboratorio pedir y con qué frecuencia?
9. En la recurrencia y la persistencia, ¿qué niveles de PTH hacen
el diagnóstico? ¿Cómo tratar la persistencia y la recurrencia?
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Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
Apéndice I. Diagnóstico de calcificaciones vasculares
Las calcificaciones vasculares pueden ser diagnosticadas por radiología, método de bajo costo y de vital importancia como diagnóstico para la decisiones terapéuticas de los pacientes con enfermedad crónica.
La radiología permite no sólo evaluar la presencia o ausencia de
las calcificaciones vasculares, sino también realizar diferentes
scores para transformar este método de cualitativo a semicuantitativo y poder valorar la evolución de las lesiones.
Para tal propósito se han descripto 2 formas de evaluar las calcificaciones vasculares, una propuesta por Adragao y cols.1 (Figura 2)
el cual consiste en realizar una Rx panorámica de pelvis y ambas
manos. La Rx de pelvis se divide en cuatro cuadrantes con 2 líneas
imaginarias, una vertical que pase por las apófisis espinosas de la
columna y otra horizontal que pase por encima de la cabeza de
ambos hueso fémur. La Rx de ambas manos de frente también dividirla en cuatro cuadrantes con una línea imaginaria vertical entre ambas manos y una línea horizontal que pase a la altura de los
huesos del carpo. De esta manera obtenemos 8 cuadrantes, en cada
uno de ellos se debe observar si existe calcificación vascular. Su
presencia en cada cuadrante nos da 1 punto y su ausencia 0, siendo este score de 0 a 8. El diagnóstico de las calcificaciones vasculares mediante este score con un valor >3 se correlacionó con mayor
enfermedad vascular, internación y muerte de causa cardiovascular. Con la aplicación de este método esposible diagnosticar las calcificaciones en arteria femoral, ilíaca, radial y digitales.
Otra forma de evaluar semicuatitativamente las calcificaciones vasculares es mediante el Kaupilla score2 (Figura 3) con la realización
de una Rx de perfil de abdomen (debe incluir las 2 últimas vértebras
torácicas y las 2 primeras vértebras sacras). La arteria aorta con calcificación debe ser identificada como una estructura tubular por delante de la cara anterior de la columna vertebral. Sólo es considerado
el segmento de la aorta abdominal correspondiente a la altura de la
primera a cuarta vértebra lumbar. La puntuación va de 1 a 3 (1: leve,
2: moderada, 3: severa) de acuerdo a la longitud de cada placa calcificada identificada a lo largo del perfil anterior y posterior situado a
nivel de cada vértebra lumbar tomada en consideración. Por lo tanto,
el score puede variar desde 0 a un máximo de 24 puntos, correspondiendo a un máximo por vértebra de 6 puntos ( severa: 3 anterior +
3 posterior) para cada una de las 4 vértebras lumbares. Bellasi y col 3
demostraron una buena correlación entre las calcificaciones vasculares diagnosticadas mediante el Kaupilla score y las calcificaciones coronarias diagnosticadas mediante tomografía por haz de electrones.
En resumen se dispone de dos métodos para diagnóstico de las
L1
L2
L3
L4
Figura 2. Score de Adragao y cols.
44
Figura 3. Score de Kaupilla y cols.
Consenso Metabolismo Óseo y Mineral
calcificaciones vasculares de forma semicuantitativa, que no sólo
permiten observar su presencia o ausencia, sino que, mediante su
utilización, valorar su evolución.
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Apéndice II. Biopsia ósea
La evaluación y el diagnóstico definitivo de la osteodistrofia
requiere de realización de la biopsia ósea (BO).
• La histomorfometría no es esencial para el diagnóstico clínico, pero debe ser realizada en los estudios de investigación.
• Para la interpretación de la BO se acordó la utilización de
3 descriptores histológicos1,2
·
·
·
Turnover óseo (T)
Mineralización ósea (M)
Volumen óseo (V)
Volumen óseo
Indica la cantidad de hueso por unidad de volumen tisular. Se valora con histomorfometría estática midiendo el volumen óseo en
el hueso trabecular.
Los determinantes del volumen óseo en la población general
como en los pacientes con ERC incluyen: edad, sexo, raza, factores genéticos, nutrición, desórdenes endocrinológicos, estímulos mecánicos, factores de crecimiento y citoquinas (Figura 4).
Indicaciones clínicas de biopsia ósea (BO)
La BO no está recomendada como parte de la evaluación de rutina del metabolismo mineral en el paciente con enfermedad re-
Esta clasificación aporta una descripción clínicamente relevante de la patología ósea subyacente, ayuda a definir la fisiopatología y guía las decisiones terapéuticas; se realiza a
través de la aplicación de la descripción histológica del sistema TMV (turnover, mineralización y volumen óseos).
Turnover óseo
Refleja el remodelado esquelético. Proceso acoplado de formación y resorción óseas. Se valora con histomorfometría dinámica utilizando técnicas con doble marcado con tetraciclinas. El nivel de formación ósea (BFR) y la frecuencia de activación representan parámetros aceptables para valorar el turnover óseo (recambio óseo).
El turnover óseo es afectado por: hormonas, citoquinas, estímulos mecánicos y factores de crecimiento. Un disbalance entre formación y resorción puede afectar el volumen óseo.
Mineralización ósea
Refleja el grado con que el colágeno óseo se calcifica durante la fase de formación del remodelado esquelético. Es valorada por histomorfometría estática (medición del volumen
y el espesor osteoide) y dinámica (medición con tetraciclinas
del tiempo de mineralización, tiempo de aposición y tiempo
de maduración osteoide).
Las causas que afectan la mineralización ósea son: niveles inadecuados de vitamina D, deficiencia de calcio y/o fósforo,
acidosis y la toxicidad ósea por aluminio.
Figura 4. Sistema de clasificación TMV para histomorfometría ósea. En el
gráfico están representados los 3 aspectos de la clasificación TMV (turnover, mineralización y volumen óseos). De acuerdo con éstos, la patología
ósea se la clasifica como: OM (osteomalacia), AD (hueso adinámico), MILD
HPT (hiperparatiroidismo moderado), OF (osteítis fibrosa o hiperparatiroidismo avanzado) y MUO (osteodistrofia urémica mixta). Kidney International 2006, 69(1): 1945-1953.
45
Grupo de Metabolismo Óseo y Mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología
nal. Sin embargo, es una herramienta diagnóstica importante en
la evaluación clínica y diagnóstico diferencial de la enfermedad
ósea en pacientes seleccionados con ERC. Las indicaciones de BO
incluyen las siguientes situaciones:
• Inconsistencia entre parámetros bioquímicos que dificultan
una interpretación definitiva.
• Fracturas óseas no explicadas o dolor óseo persistente.
• Hipercalcemia no explicable.
• Calcificaciones vasculares severas y progresivas.
• Sospecha de sobrecarga o toxicidad por aluminio y posiblemente por otros metales.
• Previo a la PTX si hubo exposición significativa a Al en el pasado.
• Los resultados bioquímicos no son consistentes con HPT avanzado
• Considerarla previo al tratamiento con bifosfonatos
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Anexo I. Posibles conflictos de intereses
El Grupo de Trabajo del Metabolismo Óseo Mineral perteneciente a la Sociedad Argentina de Nefrología, ha realizado los esfuerzos posibles para evitar cualquier situación en relación a potenciales conflictos de interés que puedan haber ocurrido como resultado de una
relación externa de tipo personal, profesional o de interés de negocios de cualquier miembro del Grupo de Trabajo.
Grupo de Trabajo de Metabolismo Óseo y Mineral
Anexo II. Agradecimientos
A todos los socios de la Sociedad Argentina de Nefrología que participaron con sus opiniones a través de la encuesta.
A los laboratorios Abbott y Genzime.
A las autoridades de la Sociedad Argentina de Nefrología*
Grupo de Trabajo de Metabolismo Óseo y Mineral
* Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Nefrología
Presidente: Dr. Walter Douthat
Secretario: Dr. Claudio Mascheroni
Tesorero: Dr. Juan José Di Bernardo
Vocales Titulares
Buenos Aires
Dr. Bruno Lococo
Dra. Mónica Calvo
Dr. Heriberto Demicheli
Dr. Helio Geandet
Dra. Mirta López
Dra. Sandra Méndez
Dra. Silvia Russomando
Dr. Daniel D’Errico
Dr. Rodolfo Piscitelli
Dra. María Inés Marone
Vocales Suplentes
Buenos Aires: Dra. Olga Guardia
Noroeste: Dr. Norberto Gómez
46
Dr. Eduardo Sanguinetti
Catamarca
Dr. Segundo Fernández
Córdoba
Dr. Sergio Boni
Dr. Néstor García
Dr. Marcelo Orías
Entre Ríos
Dr. Eugenio Bernhardt
Mendoza
Dr. José Ascar
Dr. Carlos Abate
Salta
Dra. Nora Marchetta
Nordeste
Dr. Marcelo Ferreyra
Dr. Raúl Morales
San Juan
Dr. Hugo Ramírez
Noroeste
Dra. María V. Sal
Norpatagonia
Dra. Beatriz Rizzo
Santa Fe
Dr. Alberto Alles
Dra. Sara Mohamad