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FICHA TECNICA
Nombre del Medicamento
EXOSURF NEONATAL
Composición cualitativa y cuantitativa de principios activos y excipientes.
Nombre del componente
Cantidad
por ml (mg) por vial (mg)
Principio activo:*
Palmitato de colfoscerilo
13,5
108,0
Otros componentes:
Alcohol cetílico, 98%
Acido clorhídrico
Cloruro sódico
Hidróxido sódico
Tiloxapol
Diluyente:
Agua para inyección
8,0 ml por vial
Forma farmacéutica (incluyendo vía de administración)
Viales de polvo blanco liofilizado que se presentan junto a viales de agua para inyección libre
de conservadores para su reconstitución posterior.
Vía de administración: intratraqueal.
Datos clínicos
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de rescate de niños neonatos que han desarrollado SDR.
Tratamiento profiláctico de neonatos con riesgo de desarrollar Síndrome de Distrés
Respiratorio (SDR). La evaluación del riesgo se basa en el peso al nacer (menor de 1350 g)
y/o en la evidencia de inmadurez pulmonar.
Posología y forma de administración
Debe administrarse a través del tubo endotraqueal una dosis de 5 ml/kg de peso de
EXOSURF NEONATAL reconstituído. Por la misma vía, 12 horas más tarde se debe
administrar una segunda dosis idéntica si el recién nacido permanece todavía intubado.
Cada dosis constituye 67,5 mg de palmitato de colfoscerilo por kg de peso en el nacimiento.
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Reconstitución
EXOSURF NEONATAL, cuando se reconstituye empleando una técnica completamente
aséptica, permanece estéril y estable durante 24 horas tras su reconstitución si se mantiene
entre 2ºC y 30ºC. En cualquier caso, EXOSURF NEONATAL no contiene conservantes
antimicrobianos, por lo tanto, cuando no se puede asegurar la utilización de una técnica
completamente aséptica, la reconstitución debe realizarse inmediatamente antes de sus uso
y desecharse cualquier suspensión no utilizada.
EXOSURF NEONATAL se suministra como un vial de polvo liofilizado envasado al vacío
junto con un vial que contiene 8 ml de agua para inyectables libre de conservadores para la
reconstitución del polvo. UNICAMENTE se debe utilizar para la reconstitución agua esteril
para inyectables sin conservadores. La reconsitución debe llevarse a cabo de la siguiente
forma:
Llenar una jeringa estéril con 8 ml de agua para inyectables sin conservadores.
Dejar que el vacío del vial de EXOSURF NEONATAL succione el agua para inyectables a
través de una aguja estéril introducida en el vial.
Aspirar la suspensión resultante con la jeringa y soltar el émbolo de la jeringa con el fin de
que la suspensión vuelva al vial de EXOSURF NEONATAL.
Repetir la aspiración y devolver la suspensión 3 ó 4 veces para asegurar la mezcla
adecuada del contenido del vial. Si la suspensión parece estar separada agitar
vigorosamente o remover para resuspenderla.
Retirar el volumen requerido de la suspensión de EXOSURF NEONATAL del vial
introduciendo la punta de la aguja por debajo de la espuma que se ha formado en la
superficie de la suspensión.
Administración
EXOSURF NEONATAL debe ser administrado sólo por personal entrenado y experimentado
en el cuidado y reanimación de niños pre-término.
EXOSURF NEONATAL puede ser administrado únicamente a niños intubados
endotraquealmente sometidos a ventilación mecánica. Los niños no deben ser intubados
únicamente para la administración de EXOSURF NEONATAL.
Las vías respiratorias del niño deberían ser aclaradas por succión antes de la administración
de EXOSURF NEONATAL.
EXOSURF NEONATAL se administra mediante una e
j ringa en el tubo endotraqueal vía un
canal lateral sobre un adaptador endotraqueal especial sin interrupción de la ventilación
mecánica. La parte del tubo endotraqueal que queda fuera del niño debe ser alineada
verticalmente durante la administración.
La dosis total debe ser administrada a un ritmo suficientemente lento que permita a la
suspensión de EXOSURF NEONATAL pasar a los pulmones a través del tubo endotraqueal
sin acumulación. El tiempo mínimo recomendado para la administración de la dosis
completa es 4 minutos.
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La dosis debe ser administrada más despacio o interrumpida si el color de la piel del niño se
deteriora, el ritmo cardíaco se hace más lento, los monitores del oxígeno arterial indican más
que una depresión transitoria de la concentración de oxígeno arterial o EXOSURF
NEONATAL se acumula en el tubo endotraqueal.
Contraindicaciones
No existen contraindicaciones conocidas al tratamiento con EXOSURF NEONATAL.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
EXOSURF NEONATAL debe ser administrado únicamente con las instalaciones adecuadas
para ventilación y monitorización de recién nacidos con síndrome de distrés respiratorio.
El nacimiento pre-término es peligroso. La administración del agente tensioactivo puede
disminuir la gravedad del síndrome de distrés respiratorio y disminuir complicaciones del
cuidado intensivo, especialmente del soporte ventilador requerido para el tratamiento del
síndrome de distrés respiratorio, aunque no se puede esperar eliminar completamente la
mortalidad y morbilidad asociada con el nacimiento pre-término. Los niños que a pesar de la
administración del agente tensioactivo pudieran haber muerto de SDR pueden haber estado
expuestos a otras complicaciones de su propia inmadurez.
Como consecuencia de las propiedades tensioactivas de EXOSURF NEONATAL la
expansión pectoral puede mejorar rápidamente después de la administración del preparado,
necesitando una reducción rápida en la presión inspiratoria de ventilación máxima.
La mejoría en los mecanismos pulmonares resultante de la administración de EXOSURF
NEONATAL puede originar una mejoría rápida en la concentración arterial de oxígeno.
Después de cualquier reducción apropiada en la presión ventiladora puede ser necesaria una
reducción rápida en la concentración inspirada de oxígeno para evitar hiperoxemia.
Mutagenicidad
EXOSURF NEONATAL no fue mutagénico en el test de Ames.
Carcinogenicidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar si EXOSURF
NEONATAL tiene potencial carcinogénico.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de EXOSURF NEONATAL sobre la fertilidad.
Embarazo y lactancia
No procede con este producto.
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Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han identificado interacciones medicamentosas específicas.
Embarazo y lactancia
No procede con este producto.
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.
No procede.
Efectos indeseables
La hemorragia pulmonar cuya incidencia aumenta cuanto mayor es la inmadurez del niño es
una complicación rara y a veces fatal, del nacimiento pre-término. La suma de todos los
resultados disponibles de los ensayos controlados sugieren que la administración de
EXOSURF NEONATAL puede estar asociada con un incremento del 1-2% en la incidencia
de hemorragia pulmonar. Como se podría esperar, esta asociación parece ser más
marcada con una mayor inmadurez del niño.
Ocasionalmente, (aproximadamente en el 3% de los casos) la administración de EXOSURF
NEONATAL se ha asociado con obstrucción del tubo endotraqueal por secreciones
mucosas. Si se sospecha obstrucción del tubo endotraqueal se debe realizar de acuerdo a
la práctica normal succión del tubo o bien sustitución del tubo si la succión no se hace con
éxito.
Los niños que no requieren posteriormente ventilación con presión positiva pueden requerir
tratamiento para apnea por su condición de prematuros. En los ensayos clínicos, los niños
tratados con EXOSURF NEONATAL presentaron una mayor incidencia de apnea
probablemente como consecuencia de una terminación demasiado rápida de la ventilación
con presión positiva, que no tuvo consecuencias adversas en términos de incremento de
mortalidad o morbilidad a largo plazo.
Sobredosificación
No existen informes de intoxicación con EXOSURF NEONATAL. En caso de sobredosis
accidental debe ser aspirada la mayor cantidad de suspensión posible y el bebé debe ser
tratado con un tratamiento soporte, con una particular atención a los fluídos y al balance
electrolítico.
Propiedades farmacológicas
Propiedades farmacodinámicas
a)
Acciones relativas a su uso terapéutico
Ha sido valorado el perfil farmacológico de EXOSURF, administrado por la vía clínica
propuesta, instilación dentro de la tráquea, en conejos prematuros y corderos
neonatos. Los efectos de EXOSURF en conejos prematuros y corderos neonatos
son de un especial importancia para la utilidad de EXOSURF en neonatos humanos
con SDR, puesto que en ambas especies, al igual que en los humanos, la falta de
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tensoactivo pulmonar, cuando nacen prematuramente, produce un fallo respiratorio
progresivo y muerte inmediatamente después del parto.
Los estudios se realizaron con fetos prematuros de conejo, de 26 días y 20 horas de
edad (duración de la gestación = 31 días) y con corderos prematuros bien de 131-133
días o de 134-136 (duración de la gestación = 148 días). Tanto unos como otros se
obtuvieron por intervención cesárea bajo anestesia epidural. La dosis de EXOSURF
utilizada en conejos fue de 10 ml/kg (135 mg/kg de palmitato de colfoscerilo) y en los
corderos 5 ml/kg (67,5 mg/kg de palmitato de colfoscerilo). Se hizo la comparación de
los efectos de EXOSURF con solución salina y tensoactivo natural, específico de
especie (SAM).
Los índices de supervivencia de los neonatos, de ambas especies, mejoraron
marcadamente con la utilización de EXOSURF. En los conejos, los índices de
supervivencia de los animales tratados con EXOSURF a las 2 h de nacer fue 2,5
veces mayor que los controles (véase informe THZZ/85/0247). En los corderos, a las
11 horas, el índice de supervivencia superó en 3 veces a los controles (informe
THZZ/85/0248).
EXOSURF produjo una marcada mejoría de la función pulmonar, in situ, en conejos
neonatos prematuros. En esta preparación, EXOSURF aumentó los volúmenes de
insuflación pulmonar durante los aumentos progresivos de presión, lo mismo que
durante múltiples insuflaciones a presión constante. También aumentaron las
velocidades de insuflación en los pulmones tratados con de EXOSURF tanto durante
como al final, de las insuflaciones múltiples a presión constante. Por otra parte, los
volúmenes residuales de los pulmones tratados con EXOSURF llegaron a ser hasta
4,3 veces mayores que los controles durante las insuflaciones múltiples a presión
constante. Además, cuando se desinsuflaron los pulmones tratados con EXOSURF
tras múltiples insuflaciones a presión constante, mantuvieron una proporción mucho
mayor de su volumen máximo que los pulmones tratados con solución salina. Estos
hallazgos indican que, en comparación con la solución salina, EXOSURF facilita la
insuflación inicial de los pulmones inmaduros para conseguir un mayor volumen y,
durante la insuflación, retener una mayor proporción de su volumen máximo.
También se demostró una mejora sustancial de la función pulmonar después de
administrar EXOSURF, en estudios realizados con conejos prematuros y corderos
neonatos, ventilados artificialmente in vivo. En los conejos, EXOSURF produjo un
rápido aumento (mas de 2 veces) de los volúmenes de aire de inhalación y
exhalación antes de transcurrido un minuto de comenzar la ventilación. Además, las
presiones inspiratorias, necesarias para mantener un volumen de ventilación
pulmonar constante durante un período de ventilación de 2 h, después del
tratamiento, fueron significativamente más bajas en los animales tratados con
EXOSURF que en los controles. De otra parte, los valores de funcionamiento
pulmonar también mejoraron, sensiblemente, en los corderos prematuros al final del
segundo período de ventilación se encontraban notablemente incrementados
(aproximadamente un 60%) por acción de EXOSURF.El funcionamiento pulmonar
mejoró también sensiblemente en los corderos prematuros in vivo, aunque los
valores no fueron significativos, desde el punto de vista
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estadístico, debido a la progresiva mortalidad que se encontró en el grupo control, lo
cual eliminó la posibilidad de comparar animales con pobre función pulmonar con
animales tratados con EXOSURF. a tiempos posteriores, las capacidades residuales
funcionales fueron, tambien, significativamente más altas (aproximadamente 60%, a
las 9 h) en los corderos tratados con EXOSURF que en los controles .EXOSURF
produjo una mejoría significativa en el intercambio gaseoso tanto en conejos como en
corderos . En los conejos, los valores sanguíneos de pCO fueron mas bajos y los
2
de pH sanguíneo más altos, en los animales tratados con EXOSURF que en los
controles, durante las dos horas siguientes al parto. De forma similar, en los
corderos las tensiones medias de CO2 arterial (PaCO2) fueron inferiores que en los
controles, durante un período de estudio de 11 h, independientemente de los intentos
de mantener la PaCO2 a 35-45 torr, ajustando la presión máxima de insuflación. Por
otro lado, las tensiones de oxígeno arterial, en los corderos tratados con EXOSURF,
fueron más de 2 veces mayores que los controles, durante la primera hora de
ventilación. Las progresivas mortalidades de los animales control y los ajustes de
concentración del oxígeno forzado de inspiración para mantener tensiones arteriales
de oxígeno de 50-100 torr, minimizó las diferencias entre los grupos control y tratado
con EXOSURF, en los últimos momentos de este estudio. Los menores gradientes
alveolo-arteria en los animales que recibieron EXOSURF están también en
concordancia con la mejoría de intercambio gaseoso del pulmón.
Los estudios histológicos de los efectos de EXOSURF sobre las lesiones
bronquiolares y alveolares, en conejos neonatos prematuros, demostraron que los
cachorros tratados con EXOSURF y posteriormente ventilados durante 2 h,
presentaban menos lesiones del epitelio y membranas hialinas de las vías aéreas
menores, que los tratados con salina. Además, la cantidad de proteína detectada en
el líquido de lavado, después de administrar EXOSURF, fue un 37% menor que
después de administrar solución salina. Otros estudios realizados en conejos,
diseñados para valorar los efectos de EXOSURF sobre el equilibrio acuoso del
pulmón y distribución de líquidos en los pulmones, mostraron que EXOSURF no tiene
efectos perjudiciales . En los corderos, un estudio preliminar mostró que EXOSURF
disminuía, marcadamente, la tensión superficial del líquido traqueal mejora el
aclaramiento de agua pulmonar.
En conclusión, los resultados de los estudios de los efectos de la administración
intratraqueal de EXOSURF a conejos prematuros y a corderos neonatos,
demuestran que el tensoactivo artificial prolonga el tiempo de supervivencia, mejora
la mecánica pulmonar y el intercambio de gases y reduce las lesiones pulmonares.
En la mayoría de los estudios, EXOSURF produjo efectos próximos a los que
producen los tensoactivos naturales específicos de cada especie.
Propiedades farmacocinéticas
Los datos farmacocinéticos clásicos no están disponibles para EXOSURF debido a las
barreras éticas y técnicas para obtener tales datos en bebés pre-término.
Se dispone de datos farmacocinéticos en animales.
Los estudios farmacocinéticos tradicionales incluyen la administración de compuestos no
marcados o, lo que sucede más a menudo, radio marcados a las especies más comunes
de animales empleadas en toxicología y/o farmacodinamia. Sin embargo, EXOSURF
contiene dos compuestos, palmitato de colfoscerilo y hexadecanol, que pueden incorporarse
a rutas metabólicas intermedias. Este hecho, junto a su falta de fuertes
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cromóforos capaces de absorber la luz ultravioleta, hace bastante difícil su análisis en los
medios biológicos, aunque es posible generar formas marcadas. El tercer componente de
EXOSURF, tiloxapol, es una mezcla compleja de oligómeros que hace imposible
caracterizar y sintetizar una forma radio marcada, adecuada para utilizarse en los estudios
farmacocinéticos.
Por ello, los datos que aquí se presentan son, predominantemente, los encontrados en la
bibliografía sobre los componentes de EXOSURF. No se han encontrado datos sobre la
disponibilidad de estos componentes administrados conjuntamente. Sin embargo, a causa
de su dispar naturaleza es poco probable que puedan ocurrir interacciones basadas en su
metabolismo. En ausencia de datos sobre hexadecanol se han realizado unos estudios
limitados utilizando material marcado radiactivamente.
a)
Palmitato de colfoscerilo y derivados similares de colina
El aclaramiento del tensoactivo puede tener lugar, al menos, por cuatro mecanismos:
transporte mucociliar, fagocitosis por macrófagos alveolares, catabolismo directo en
los alveolos y reabsorción.
Palmitato de colfoscerilo se puede absorber desde los alveolos al tejido pulmonar y
ser reutilizado para posterior síntesis y secreción de fosfolípidos en los alveolos
como un nuevo tensoactivo. Varios investigadores han descrito el catabolismo de
palmitato de colfoscerilo en el tejido pulmonar. Las reservas endógenas de palmitato
de colfoscerilo, en el pulmón, son relativamente altas y la administración de
cantidades adicionales de EXOSURF es poco probable que sature la capacidad de
aquellos procesos enzimáticos implicados en el reciclaje normal del palmitato de
colfoscerilo endógeno.
a1)
Reciclaje y aclaramiento del tensoactivo endógeno
Tarpey y colaboradores llegaron a la conclusión de que el sistema linfático de
los pulmones no juega un papel importante en el aclaramiento de lípidos
tensoactivos en la superficie alveolar. El catabolismo, la resíntesis y
resecreción de derivados de la fosfatidilcolina, por parte de las células
alveolares, han sido sugeridos como los mecanismos más probables para la
eliminación de los fosfolípidos .
Se ha demostrado que el transporte de fosfolípidos marcados a las células
epiteliales del alveolo y secreción dentro de los mismos es un proceso lento,
que implica varias horas, incluso en animales adultos. Además de la síntesis
de novo de fosfolípidos, Jacobs et al. han demostrado que los componentes
fosfolipídicos alveolares del tensoactivo pulmonar eran reutilizados, con una
eficacia del 90% en conejos en desarrollo pero sólo el 23% por conejos
adultos . Este grupo de investigadores también calcularon los tiempos de
reciclaje (turnover) para la fosfatidilcolina, que resultaron ser de 8-10 h en
conejos neonatales, pero sólo de 3 h en animales adultos.
a2)
Reciclaje y aclaramiento del tensoactivo administrado vía exógena
Ratas
Geiger y colaboradores administraron palmitato de colfoscerilo aerosolizado a
ratas y demostraron la rápida captación del material radiactivo, titrio, desde los
alveolos al tejido pulmonar. Aproximadamente, la mitad del palmitato de
colfoscerilo marcado se absorbió en los alveolos en los 60 minutos
posteriores a la administración del aerosol y aclarándose el 38% del
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palmitato de colfoscerilo del pulmón en 2 horas, lo que indujo a los autores a
comentar el aclaramiento aparentemente más rápido de palmitato de
colfoscerilo administrado exógenamente en comparación con el fosfolípido
producido endógenamente. Sin embargo, el 12% de palmitato de colfoscerilo
permaneció en el pulmón 12 horas después de la administración del aerosol.
Lewis y colaboradores indicaron que los macrófagos alveolares fueron
responsables de la captación de sólo una pequeña cantidad del tensoactivo
14
marcado ( C), instilado intratraquealmente en ratas. La mayor parte de la
radiactividad parecía estar asociada con el tejido pulmonar, sin que se
apreciara degradación de la fosfatidilcolina, exógena a las 3 h de la instilación,
lo que sugiere la posibilidad de un reciclaje de los fosfolípidos tensoactivos
intactos por parte del tejido pulmonar.
Ovejas
Davis et al. instilaron palmitato de colfoscerilo radiomarcado en el pulmón de
ovejas y llegaron a la conclusión de que se fue eliminaba a través de la
circulación sistémica más que por los linfáticos pulmonares. En corderos
pretérmino se ha demostrado un aclaramiento, relativamente lento, del
tensoactivo TA (un tensoactivo natural modificado que contiene proteína) . El
30% del fosfolípido tensoactivo natural de la oveja fue aclarado en 24 h en
comparación con sólo el 10% de aclaramiento que experimentó el tensoactivo
TA.
Conejos
Pettenazzo et al. indicaron que el tensoactivo fosfatidilcolina, de varias
3
especies, que se había marcado in vivo con H-colina e inyectado
intratraquealmente en conejos de 3 días de edad fue aclarado a una velocidad
constante de aproximadamente un 0,6% por h. En cualquier momento dado, el
fosfolípido que permanecía en el pulmón se dividió, a partes iguales, entre el
tejido pulmonar y el líquido alveolar. En experimentos subsiguientes, el mismo
grupo estudió el aclaramiento de los tensoactivos pulmonares marcados,
procedentes de conejo y ternera, así como el del tensoactivo TA, después de
su administración intratraqueal a conejos adultos, a dosis de hasta 10 veces
superiores a la reserva endógena. Las velocidades de aclaramiento para la
fosfatidilcolina del pulmón total (hasta un 3%/h) fue mas rápida que lo que se
había visto anteriormente en conejos neonatales, independientemente de la
dosis administrada. Por ello, estos fosfolípidos tensoactivos administrados
exógenamente no alteraron la síntesis o secreción de la fosfatidilcolina
endógena pulmonar en los alveolos.
Seidner y colaboradores han informado sobre el aclaramiento de fosfolípidos
tensoactivos exógenos radiomarcados, en conejos nacidos prematuramente.
Estos autores administraron preparaciones de tensoactivos naturales o
tensoactivo TA, procedentes de conejo y ternera, marcados radioactivamente,
por vía intratraqueal, a animales que posteriormente fueron ventilados
mecánicamente durante 6 h. En este período, ambos tensoactivos naturales
fueron aclarados a velocidades de alrededor del 4% por hora, una velocidad
mucho más rápida que la observada en conejos de 3 días pero comparable al
de conejos adultos. Sorprendentemente, el aclaramiento del tensoactivo TA no
fue medible en los pulmones de conejos
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prematuros en un período de estudio de 6 h, en contraste con lo que sucede
en los conejos de 3 días de edad, a una velocidad similar a la de los
tensoactivos naturales .
Las razones del aclaramiento más rápido del fosfolípido tensoactivo, en
conejos pretérmino, pueden estar relacionadas con la técnica de ventilación
mecánica empleada o con la inmadurez pulmonar. Los resultados del estudio
no sostienen el aclaramiento vascular como mecanismo para la eliminación
del fosfolípido tensoactivo del pulmón, ya que la recuperación del fosfolípico
tensioactivo radioactivo en el hígado y sangre fue menor del 1% del
aclaramiento del pulmón.
Seidner et al. también estudiaron la disposición del tensoactivo natural
32
marcado ( P), administrado separadamente, en bolus intravenosos
sucesivos, a conejos prematuros. A los 10 minutos de la administración, se
recuperó el 74% del lípido en el hígado, el 4% en los pulmones y el 13% en la
32
sangre circulante. A las 6 horas, la mitad de la dosis de P administrada era
aún recuperable del hígado y la sangre. Esta persistencia lipídica en el
compartimento vascular sugirió que la incapacidad para recuperar, desde otros
tejidos, los lípidos perdidos del pulmón, después de la administración
intratraqueal, era debida a una actividad catabólica en el propio pulmón. En ese
tiempo también se eliminaron del cuerpo cantidades considerables de
radiactividad.
b)
Hexadecanol
Parece ser que no existen datos publicados referentes a la absorción de
hexadecanol, tras su administración intratraqueal. Se sospecha que la absorción es
muy extensa, según las consideraciones de estructura química y lipofilia.
Hexadecanol sería oxidado al ácido graso de cadena larga, ácido palmítico, el cual, a
su vez entraría en las rutas metabólicas intermedias, incluyéndose la beta oxidación
para formar CO2 . Los estudios realizados en conejos jóvenes, que recibieron
14
C-hexadecanol, según la fórmula de EXOSURF, por vía intratraqueal, demostraron
que después de 5 días una proporción importante de la dosis (55%) estaba retenida
en la carcasa, encontrándose las concentraciones más altas en los pulmones. De la
radioactividad excretada, la mayor parte (23-34%) se recuperó en el aire espirado,
presumiblemente como CO . En las heces (3-5%) y en la orina (1-3%) se
2
recuperaron solo pequeñas cantidades. En estudios similares de 72 horas, se
demostró que las concentraciones plasmáticas y sanguíneas fueron máximas a las
24 horas, para declinar luego con una vida media, para la radiactividad, de 60 horas.
Los tejidos bien perfundidos, como el hígado, presentaron una disminución paralela a
la de la sangre total, mientras que los tejidos lipoides (testículos, grasa) el perfil de
radiactividad continuó elevándose durante todo el período de estudio. Los niveles en
algunos tejidos (cerebro, músculo, piel, ojo y vejiga) permanecieron bajos. Los
resultados de todos estos estudios apoyan la sugerencia de que al metabolismo del
hexadecanol sigue una incorporación de los productos a las rutas del metabolismo
lipídico con una alta proporción de producto que se oxida completamente a CO2 La
amplia presencia de enzimas, responsables de la conversión de hexadecanol en
ácido palmítico (que en algunos tejidos parece ser una reacción reversible), sugiere
que el propio pulmón puede contribuir al aclaramiento del hexadecanol por este
mecanismo. Es poco probable que tendrá lugar la saturación de estas rutas, después
de la administración de la baja cantidad de hexadecanol, prsente en EXOSURF.
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c)
Tiloxapol
Se ha investigado rigurosamente la síntesis de tiloxapol, marcado radiactivamente,
por parte de los técnicos de Wellcome, siguiendo tres diferentes métodos, utilizando
tritio y carbono 14, pero no se consiguió obtener material marcado, representativo de
tiloxapol contenido en EXOSURF. Por ello, Wellcome no ha realizado estudios para
conocer la disposición de esta sustancia, dado que los resultados podrían ser
científicamente cuestionables. Consecuentemente, no se han realizado estudios
sobre tiloxapol tras su administración intratraqueal, y en la bibliografía tampoco se ha
encontrado ningún trabajo. Sin embargo, existen estudios en la literatura sobre la
utilización del hexadecanol por otras vías, utilizando dosis, relativamente altas, de
este producto heterogéneo (algunos con mezlas marcadas radioactivamente). Estos
hallazgos son de escasa relevancia para conocer la disponibilidad del producto
administrado por vía intratraqueal. Por el carácter no polar de este detergente no
iónico, se puede esperar una buena absorción sistémica, a partir del pulmón. Una vez
absorbido, parece probable que el polímero permanezca intacto, aunque pueda tener
lugar el metabolismo oxidativo de las cadenas alifáticas laterales. Sin embargo, la
disposición de los compuestos de más alto peso molecular, en el espectro de los
oligoelementos, puede que sea diferente a la de los compuestos de menor peso
molecular. Esta hipótesis está fundada en los datos de Henning que demostraron que
las fracciones de mayor y menor peso molecular, de itloxapol, fueron captadas
intracelularmente después de la administración parenteral y excretadas a diferentes
velocidades. En ratas y conejos, el tiloxapol se acumuló en los lisosomas del
hepatocito y se excretó por bilis. Se estimó una vida media, en suero, de 23 h por un
método de absorción UV simple (no definido específicamente), en la rata .
Por tanto, parece deducirse que tiloxapol, a la dosis presente en EXOSURF, será
aclarado muy lentamente y no existen datos que sugieran su acumulación.
Por el conocimiento que se tiene de la disposición de palmitato de colfoscerilo,
hexadecanol y tiloxapol no hay sospechas de que exista ninguna contraindicación
para el uso terapéutico pretendido para EXOSURF.
Datos preclinicos sobre seguridad
Los estudios farmacológicos secundarios convencionales, normalmente se realizan en
animales adultos utilizando vías clásicas de administración e instrumentos sofisti- cados.
En este caso, las dificultades técnicas que entraña el hacer estudios con neonatos son muy
considerables y, en cierta forma, imposibles de realizar, especialmente cuando se trata de
examinar los efectos comportamentales. Por ello, los estudios farmacológicos secundarios
de EXOSURF se han limitado a realizar estudios sobre el sistema cardiovascular en
corderos y valoración de sus potenciales propiedades pro-inflamatorias en ratas adultas.
Como EXOSURF se ha administrado satisfactoriamente a más de 3.000 pacientes,
controlados minuciosamente, sin que aparecieran efectos farmacológicos indeseables,
parece que esos estudios pueden considerarse como apropiados.
Los resultados de los estudios cardiovasculares en corderos demostraron que el tratamiento
con EXOSURF no produjo efectos cardiovasculares perjudiciales durante el período de
estudio de 11 horas . Las presiones medias, en la aorta y arteria pulmonar, así como el flujo
sanguíneo sistémico medio en los corderos tratados con EXOSURF fueron, en general,
comparables y, con una excepción, no se diferenció significativamente de los
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valores encontrados en los controles. Lo que es más importante, EXOSURF no produjo
efectos significativos sobre el flujo izquierda-derecha a través del ductus arteriosus.
En las ratas adultas jóvenes, EXOSURF no presentó propiedades pro-inflamatorias después
de una inyección subplantar en las extremidades posteriores y solamente efectos mínimos
después de administrado en la cavidad pleural . En este último caso, EXOSURF produjo un
pequeño volumen de exudado y movilizó un pequeño número de leucocitos. Comparado con
la carragenina, sustancia pro-inflamatoria, los efectos de EXOSURF fueron débiles y
transitorios.
Datos farmacéuticos
Lista de excipientes
Ver apartado Composición.
Incompatibilidades
No se han descrito.
Período de validez
En base a los datos de los estudios de estabilidad se recomienda una caducidad de 2 años a
temperatura inferior a 30ºC.
Precauciones especiales de conservación
EXOSURF NEONATAL debe ser conservado a una temperatura inferior a 30ºC.
No congelar.
Naturaleza y contenido del recipiente
a)
EXOSURF NEONATAL: viales de vidrio neutro (polvo estéril) cerrados con un tapón de
goma sintética de bromobutilo asegurado con un collar de aluminio provisto de una
cubierta superior de plástico tipo flip.
b)
Diluyente para EXOSURF NEONATAL: vial de vidrio neutro con tapón de goma de
clorobutilo asegurado con una cápsula de aluminio y una cubierta superior de plástico
tipo flip.
Instrucciones de uso/manipulación
En el apartado Posología y Forma de Administración queda perfectamente definida la forma
de administración del producto.
WELLCOME FARMACÉUTICA, S.A.
P.T.M. -C/. Severo Ochoa, nº 2
28760 - TRES CANTOS
(Madrid)
GRUPO GLAXO WELLCOME
EXOFT-1