LECCIÓN 18

Química Orgánica 2º.
LECCIÓN 18
Antonio Galindo Brito 1
CARBANIONES EN SÍNTESIS ORGÁNICA
Objetivos
Conocer algunas de las más importantes metodologías para la elaboración de enlaces C-C,
poniendo énfasis en su utilidad sintética y en los problemas derivados del control estereoquímico que debe
hacerse para que en la síntesis de una molécula objetivo poseedora de varios centros quirales, resulte como
un único diastereómero, o en todo caso como una mezcla en la que predomina un diastereómero muy
mayoritariamente. No se efectuará el estudio de las metodologías que pueden usarse para efectuar este
estereocontrol, pero si se pondrá atención en las consecuencias que pueden derivarse de no efectuarse la
síntesis con el estereocontrol necesario.
Se abordará el estudio de las adiciones nucleófilas a compuestos carbonilos (aldehídos, cetonas,
ésteres, etc.), las alquilaciones de enolatos, las adiciones conjugadas (1,4) sobre compuestos carbonílicos
α,β-insaturados, muy particularmente
terminar con la anelación de Robinson.
las adiciones de Michael y las condensaciones aldólicas, para
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 2
1.- Métodos de creación de enlaces sigma C-C
En general, hay dos modos de crear enlaces C-C para efectuar síntesis orgánicas, que se
reducen esencialmente a la utilización de una molécula poseedora de un átomo de carbono con buen
carácter nucleófilo para hacerlo reaccionar con otra molécula poseedora de un átomo de carbono con buen
carácter electrófilo que posea sobre el C electrófilo un buen grupo saliente. Se produce así una reacción
heterolítica en la que se crea un enlace C-C entre los dos centros reaccionantes, de manera que el par
necesario para la formación del nuevo enlace es aportado por el carbono nucleófilo:
carbono
nucleófilo
C:
-
carbono
electrófilo
+
C
X
Creación
enlace C-C
C
+
C
X:
-
X = grupo saliente
Otra estrategia que puede ser utilizada consiste en hacer reaccionar dos átomos de carbono con
carácter radicalario que así comparten sus electrones, de modo que se crea un nuevo enlace C-C entre
ellos, pero el par electrónico necesario es suministrado entre ambos carbono, o dicho de otro modo cada
carbono aporta un electrón. Es una clásica reacción homolítica y aunque en muchas ocasiones son útiles,
en general son menos utilizadas que las anteriores:
.
C
carbono
electrófilo
+
.
C
carbono
electrófilo
C
C
Creación
enlace C-C
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 3
Especies poseedoras de un átomo de carbono nucleófilo
Enolatos
Organometálicos
Carbanión
O
O
.
C.
C
M
-
;
Anión cianuro
C
M = metal
.. ;
O
..
-
.
; .. N
C-
C.
Especies poseedoras de un carbono electrófilo
Carbocatión
C +
C unido a grupo saliente
(X = halógeno, OTs, OMs, etc.)
;
C
X
C tipo carbonílico
..
;
C
G
. ;
O.
Nitrilos
R
C
(G = H, R, Ar, OR, etc.)
.
N.
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
C nucleófilo
(carbanión)
Enlace C-C creado
C electrófilo
SN2
-
C:
C
+
C
GS
H
H3C
..
:O:
SN2
R - MgBr
H
H3C
Epóxido
:O - H
H - OH
H
H3C
R
2 R - Li
R2 CuLi
+
Dialquilcuprato
de litio
+
R2CuLi
CuI
C
X
Haluro de
alquilo
R
R
Yoduro
de litio
Dialquilcuprato
de litio
Yoduro
cuproso
+
Alcohol
Alcóxido
Alquillitio
+ : GS
C
.. -
CH2+
-
inversión
Grupo
saliente
..
:O
Antonio Galindo Brito 4
+
C
LiI
+
LiX
-
OH
LECCIÓN 18
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R Cetona
Cianuro potásico
:N
C:
-
+
AdN
..
R´
R
Ácidos
:N
C
R´
NC
..
C
O-H
..
BrMg - R´´ +
Reactivo de
Grignard
AdN
C
R´ R´´= H; aldehídos
R´´ = Alquilo o Arilo;
R´ ..
HO :
R
Ácidos
O:
..
.. ..
COOH
.. ..
R´
(±)−α-hidroxiácido
(±)−α
R
O:
..
C
KOH acuosa
(±)-cianhidrina
R
..
R
O:
C
Antonio Galindo Brito 5
C
R´´
R´
.. - HOH HO R´´
O:
..
R´
R
R´= H; alcoholes 2os
R, R´= alquilo, arilo,
alcoholes 3os racémicos
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
BrMg - R´ +
Reactivo
de Grignard
R
Cl
..
R
..
Cloruro de ácido
R´
+
Nitrilo
C
N:
C
Cetona
HO : R´
AdN
BrMg - R´
:N
+ BrMg -R´
Reactivo Grignard
R
(+
- ) - Alcohol terciario
R´
R
AdN
R
R´
Cl
..
Reactivo
de Grignard
O:
C
O:
C
:O:
.. HOH
C
Cl
O:
R´ +
R
..
R
SN
Antonio Galindo Brito 6
MgBr
:O:
3 HOH
R´
Sal de imina
R
R´
Cetona
.. ..
..
+ HOMgBr
.. ..: + : NH4OH
..
Bromuro de
hidroximagnesio
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 7
Los enolatos como fuente de carbono nucleófilo
: O:
C
H
Éster O pKA= 24-25
R
R´
H
Hidrógenos ácidos pKA = 20
Abstraibles por bases
O
R
H H
Amida O pK = 30
A
R´
NR2
H H
Los α-H de los aldehídos y cetonas son ácidos débiles (pK A ≅ 20) y pueden ser abstraídos por
tratamiento básico con hidróxidos y alcóxidos, aunque en estas reacciones de equilibrio la cantidad de
enolato presente es muy pequeña. Cuando se quiere enolizar completamente un aldehído o una cetona se
debe utilizar una base fuerte, fundamentalmente LDA, o con más propiedad el diisopropilamiduro de litio,
puesto que el ácido conjugado de esta base es la diisopropilamina, una amina secundaria cuyo pKA = 40 es
notablemente inferior al del aldehído o cetona de partida, con lo que se consigue que el equilibrio se halle
completamente desplazado hacia la derecha.
..
Li
N
LDA = litiodiisopropilamiduro
..
Química Orgánica 2º.
:O
LECCIÓN 18
Antonio Galindo Brito 8
H
- ..
R
C
C
R´ +
: OR
..
H
Cetona o Aldehído;
pKA = 20;
Ácido más débil
Alcóxido
Base más débil
..
:O
- ..
.. R´
R
C
:O
..
C
-
H
R
R´
C
C
H
Alcohol
pKA = 16
..
+ R -O-H
..
Anión Enolato. Dos formas resonantes. Una es un carbanión
y otra un oxanión. En la forma oxanión, todos los átomos
tienen su valencia habitual, su octete completo y la carga se
sitúa sobre el átomo más apto para soportarla (el átomo de
oxígeno). No obstante, los enolatos reaccionan habitualmente
a través del átomo de carbono.
Química Orgánica 2º.
LECCIÓN 18
..
:O
H
Antonio Galindo Brito 9
Base más fuerte
..
C
R
Cetona o Aldehído
pKA = 40,
Ácido más fuerte
C
R´ +
Li - N - (isoPr)2
H
..
O:
Li
..
R
C
+
- ..
R´
C
-
H
+
O
Li
: ..
C
R
Enolato. Base más débil
R´
C
H
..
+ H - N - (isoPr)2
Diisopropilamina
pKA = 40
Ácido más débil
Los enolatos derivados de aldehídos, cetonas, ésteres, amidas, etc., pueden formarse de modo
completamente análogo utilizando LDA como base, aunque la acidez de un éster es notablemente inferior a
la de un aldehído o cetona pues su pKA se halla en torno a 24-25. Las amidas tienen una pKA todavía
inferior al de los ésteres (en torno a 30), pero pueden ser enolizadas fácilmente con LDA como base. Es
capital utilizar disolventes apróticos y entre los más usados mencionaremos, los éteres particularmente el
dimetoxietano también conocido como glime (DME; MeOCH2CH2OMe), el diglime [(CH3OCH2CH2)2], el
tetrahidrofurano (THF), el 1,4-dioxano, el dimetilsulfóxido (DMSO y la hexametilfosforotriamida (HMPT;
HMPA).
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 10
Disolventes mas habituales
..
O
..
..
O
..
;
..
O
..
;
..
O
..
2,2´-Dimetoxi-dietileter
Diglime
HC
Dimetoxietano
Monoglime(DME)
Dietiléter
..
O
..
;
Tetrahidrofurano
(THF)
..
O
..
..
O
..
..
O
..
;
..
O
..
..
3
;
S
H3C
O
Oxaciclohexano
1,4-dioxa-ciclohexano
(tetrahidropirano; THP)
(1,4-dioxano)
Dimetilsulfóxido
(DMSO)
CH3
;
S
:O..
O:
..
Sulfolano
..
O
..
H3C
: ..
H3C ..N
N P O
..
H3C
N
H3C .. CH3
;
Hexametilfosforotriamida
(HMPA) (HMPT)
H3C
C
N
Acetonitrilo
:
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 11
TABLA I. Acidez de diversos compuestos orgánicos
Fórmula
Compuesto
pKA
H - CH2CON(CH3)2
N,N-dimetilacetamida
30
H - CH2COOCH2CH3
Acetato de etilo
25
H - CH2C≡N
Acetonitrilo
25
H - CH2CO CH3
Propanona
20
H - CH2COH
Acetaldehído (Propanal)
17
CH3CH2OOCC(HH)COOCH2CH3
Malonato de dietilo
13
C≡NC(HH)C≡N
Malononitrilo
11,8
CH3CO(CHH)COOCH2CH3
Acetoacetato de etilo
10,7
Ph-COC(HH)COCH3
1-Benzoil-propanona
9,4
CH3COC(HH)COCH3
2,4-Pentanodiona
8,9
CH3COC(HH)CHO
3-Oxo-butanal
5,9
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 12
Reactividad química de los enolatos
Los enolatos son entidades nucleófilas ambidentadas, es decir, que presentan dos puntos
nucleófilos a través de los cuales pueden reaccionar. Uno de ellos es el átomo de C contiguo al carbonilo y
otro el O del grupo carbonilo, pero los enolatos de los compuestos alifáticos reaccionan habitualmente a
través del átomo de carbono, es decir, se comportan como entidades con carbono nucleófilo, lo que los
convierte en reactivos de gran interés en síntesis orgánica, pues frente a una fuente de carbono electrófilo,
reaccionan formando enlaces C-C:
..
..
O:
R
C
R´
H H
O:
-
+ :B
R
C
..
C
Carbanión H
Más reactivo
Producto principal
:O
R´
-
R´
R
H
R´´
R´´
X
Oxanión
Menos reactivo
X
Producto muy minoritario
..
..
C-alquilación O :
R
.. -
Enolato
:O
C
R´
H R´´
R
R´´ O-alquilación
R´
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 13
Los fenolatos constituyen un caso particular de enolatos ambidentados y se diferencian de los enolatos
en que la reacción principal se sitúa sobre el átomo de oxígeno en lugar de sobre el carbono, como ocurre
normalmente con los enolatos. La reacción sobre el carbono está desfavorecida porque implica la pérdida
de la aromaticidad:
..
Oxanión
Más reactivo
:O - H
.. -
: O:
Fenolato
-
+ :B
Fenol
SN2
O-Alquilación
(mayoritario)
.. :X : +
..
R -X
Carbanión
Menos reactivo
HC-
SN2
R -X
..
C-Alquilación
(minoritario)
..
:O
..
:O:
R
;
Alquil, fenil, éter
.. - H
:X : + R
..
Dienona no
aromática
: O:
:O-H
R
:B
-
o-Alquilfenol
+ HB
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 14
Alquilación en α de compuestos carbonílicos
.. -
..
..
:O :
:O
H
:O
C
H
ciclopentanona
:C
enolato de la
ciclopentanona
.. -
..
:O :
C
- H
H
LDA-THF
:O
H
+
C
H
enolato de la
ciclopentanona
X
SN2
H
X = halógeno, tosilato
: O:
. . CH
3
O
..
H
H
Fenilacetato
de metilo
H
(1) LDA-THF
(2) Me - I
(±)-2-Propil-ciclopentanona
:O:
..
O
H3C H
..
(±)-2-Fenil-propanoato
de metilo
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
N:
(1) LDA-THF
(2) Et
I
N:
H
Butanonitrilo
2-Etil-butanonitrilo
.. :O :
H
Antonio Galindo Brito 15
:O:
I
CH3 Me
C
CH3
H3C
+
H
I
-
SN2
Producto cinético
2,6-dimetilciclohexanona
[mezcla de meso-cis y ( +
- )-trans)
Enolato cinético
:O :
CH3 LDA-THF
..+ :O:
C
:O:
CH3
Me
( +- )-2-metilciclohexanona
Enolato termodinámico
SN2
I
CH3
CH3
+
Producto termodinámico
2,2-dimetilciclohexanona
I
-
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 16
CH3
N
N
:O :
..
H3C
CH3
+
H3C
N
..
N:
Hidrazona syn
(minoritaria)
Hidrazona anti
(mayoritaria)
a
CH3 Carbanión cinético de la
Hidrazona anti
(mayoritaria)
CH3
+
CH3
Hidrazona anti (mayoritaria)
N
H3C .. N :
THF
CH3
CH3
CH3
N,N-dimetilhidracina
CH3
..
:N
N:
Me2N-NH2
(+
- ) -2-metilciclohexanon
CH3
-
HC:
N
H3C .. N :
CH3
Et
CH3
I
H
BuLi
:O:
(cis + trans)
CH3
Ácidos, agua
H
( + )-(cis) + ( + )-(trans)-2,6-dimetilciclohexanona
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 17
Selectividad en la formación del enolato cinético
CH3
CH3
N
H3C .. N :
CH3CH2CH2 Li +
- δ
δ
H3C
CH3
:N
N:
CH3
Hidrazona anti
(mayoritaria)
Enaminas en lugar de enolatos
C-alquilación (mayoritarios)
:O:
:O :
:O:
CH3
(1) LDA-THF
(2) CH3Br
(+
- )- 2-Metilciclopentanona
Ciclopentanona
H3C
+
:O:
CH3
CH3
+
CH3
2,5-dimetil-ciclopentanona
2,2-Dimetil(meso)-cis y ( +
ciclopentanona
- )-trans
..
O-alquilación (muy minoritario)
: OMe
1-Metoxiciclopenteno
LECCIÓN 18 ..
Química Orgánica 2º.
Pirrolidina
Antonio Galindo Brito 18
Enamina
N
: O:
..
:O :
+
..
+
:O :
+
E
E
+
( +- )-Cetona alquilada
Enolato de la ciclohexanona
+
N
..
N
CH
+
E
..
N
H
CH
H2O
+
Enamina de la ciclohexanona
con la pirrolidina
: O:
E Ácidos, agua
Sal de pirrolidinio
E
( +- )-Cetona alquilada
+
..
N
H
Pirrolidina
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 19
Condensaciones aldólicas cruzadas
La autocondensación de un aldehído como el etanal conduce a un único producto como una mezcla
racémica o en el caso del propanal a una mezcla de dos diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se
halla en forma racémica. La condensación entre dos aldehídos (cetonas) diferentes es conocida como
condensación aldólica cruzada y conduce a una compleja mezcla de cuatro productos, en la que junto a los
dos productos derivados de la autocondensación, aparecen dos nuevos compuestos resultantes de la
condensación del enolato de cada uno de los aldehídos con el carbonilo del otro. Es interesante resaltar que
en la reacción puede producirse uno o dos centros estereogénicos lo que eleva el número de diastereómeros
posibles. Los compuestos con un solo centro se generan como mezclas racémicas y los que presentan dos
centros como una de mezcla de diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla como una mezcla
..
racémica:
..
..
: O:
KOH
2
:OH : O :
*
H
: O:
;
H
etanal
(1) (±)-3-hidroxibutanal
:O :
..
KOH
..
: O:
H
Etanal
+
H
Propanal
OH
syn :
2
:O :
anti
KOH
*
H
(2)
Propanal
H
*
:OH :O:
+
H
(3)
CH3
CH3
(±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal
Mezcla de diastereómeros syn
y anti en forma racémica cada uno
..
(1) + (2)
+
:OH :O:
..
:OH :O:
*
+
*
*
H
(4)
(3)
(±)-3-Hidroxi-2-metil-butanal
(±)-3-Hidroxi-pentanal Mezcla de diastereómeros
syn y anti en forma racémica
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 20
La situación se simplifica cuando uno de los dos aldehídos no contiene α-H (por ejemplo el
benzaldehído) y se quiere condensar con otro que si lo tiene, como el propanal. En estos casos se producen
dos compuestos, uno de ellos resultante de la autocondensación del propanal y otro del enolato del propanal
con el benzaldehído. Teniendo en cuenta la estereoquímica, en realidad se producen ocho posibles productos,
a saber dos productos de estructura diferente cada uno de los cuales se presenta como una mezcla de
diastereómeros syn y anti racémicos:
: O :Benzaldehído
Ph
H
+
:O :
KOH
..
:OH : O:
..
:OH : O:
*
*
H
CH3
(±)-3-Hidroxi-2-metilpentanal. Mezcla de
diastereómerossyn y
anti racémicos
H
Propanal
+
Ph
*
*
H
(±)-3-Fenil-3-Hidroxi-2metil-pentanal. Cruzado.
Mezcla de diastereómeros
syn y anti racémicos
Es posible efectuar condensaciones aldólicas cruzadas en las que se forme un solo producto llevando a
cabo la reacción en condiciones controladas. Se produce la enolización completa del aldehído que deseamos,
añadiendo gota a gota el aldehído sobre la base con continua e intensa agitación; una vez formado el enolato
se añade el segundo componente lentamente, gota a gota, sobre la solución del enolato. Así, si queremos
condensar el enolato de etanal con el propanal para que se genere única y exclusivamente (±
±)-3-hidroxipentanal, debemos enolizar previamente el etanal y añadir sobre esta solución, gota a gota, el propanal:
: O:
.. : O:
base
H
etanal
H
.. : O:
;
H
enolato propanal
..
: O : : OH
propanal
+
H
: O:
H
*
(±)-3-hidroxipentanal
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 21
Es posible obtener única y exclusivamente el (±)-3-hidroxi-2-metil-butanal como una mezcla de dos
diastereómeros syn y anti racémicos, enolizando previamente el propanal y añadiendo gota a gota el etanal
sobre la solución que contiene el enolato del propanal:
H
H
base
: O:
;
:O
..:-
propanal
enolato propanal
..
H
+
enolato propanal
*
*
H
;
*
racémicos syn
H
;
*
*
O
OH
O
OH
O
*
*
H
(±)-3-hidroxi-2-metil-butanal.
Mezcla de diastereómeros syn
y anti racémicos
etanal
OH
O
*
H
:O
..: -
OH
:OH : O :
:O
H
;
*
racémicos anti
*
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 22
Condensaciones aldólicas intramoleculares
Los compuestos dicarbonílicos, particularmente las dicetonas, pueden sufrir una condensación aldólica
intramolecular transformándose en cetonas cíclicas de cinco o seis miembros. Así, una 1,4-dicetona puede
dar origen a una 2-ciclopentenona por tratamiento con álcalis en caliente y las 1,5-dicetonas dan lugar a 2ciclohexenonas. Las (1,2) y (1,3)-dicetonas no dan esta reacción porque conducirían a ciclos de 3 y 4
eslabones, respectivamente, y es sabido que los estados de transición de estas reacciones tienen elevadas
energías, debido a las altas tensiones angulares y torsionales que presentan.
:O :
R
H
H
R´
:O:
:O :
H2O
.. -
1,4-dicetona
:O:
:O :
- ..
+ :..OH
R
+
2-ciclopentenona R´
..
.. +
H2O
:O :
R
H
OH
R´
..
R
H
H
R´
R´
..O :
O:
.. :
- .. HO
.. - H
+ :..OH
aldol
(syn y anti racémicos)
R
enolato
aldolato
O:
..
R
H
.. O
..:
R´
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 23
Las 1,5-dicetonas conducen a 2-ciclohexenonas por condensación aldólica intramolecular:
.. -
:O :
: O:
R
H
H
:O :
R´
..
H2O +
..
- ..
+ : OH
..
..
: O:
R
O:
enolato
H
H
R´
R´
..O :
..
1,5-dicetona
:O :
- ..
: OH
..
H
+
OH
R´
aldol
:O :
2-ciclohexenona
R
R
- ..
: OH
..
..
HO - H
..
..
+ H2O..
R´
R
: O:
H
R
.. O
.. :
R´
aldolato
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 24
Compuestos carbonílicos α,β-insaturados: síntesis y reactividad química
:O :
: O:
;
2-Ciclohexenona
: O:
:O :
;
..
Ot-Bu ;
..
;
2-Ciclopentenona
3-trans-penten2-ona
: O:
..
OMe
..
Propenoato
3-Metil-2Z-pentenoato
de t-butilo
de metilo
Síntesis de compuestos α,β-insaturados
2-pentanona
: O:
( +- ) -3-bromo-2-pentanona
: O:
HOAc-Br2
..
O:
O:
Br - AcOH
(+
- )-2-bromociclohexanona
NaOMe - HOMe
..
Br
. .:
: O:
KOt-Bu / HOt-Bu
: Br:
..
..
ciclohexanona
*
2-trans-2pentenona
..
O:
2-ciclohexenona
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
pentanoato :
:
de metilo O
( +- )-2-bromo-2-pentanoato
de metilo
..
OMe
..
*
OMe
..
2-trans-2-pentenoato
de metilo
:O :
KOt-Bu / HOt-Bu
: O:
LDA-Br2
..
Antonio Galindo Brito 25
: Br
.. :
..
OMe
..
Reactividad química de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
.. ..
Nu
-
+
Nu
ácidos, agua
R´
R´
Adición 1,4; Enol intermedio
R´
R
(b)
(b)
Adición 1,2
Nu
R
.. : O : ácidos, agua
* R´
R
Nu
..
:O - H
* R´
Adición 1,2
..
β
R
:O
α
R´
+
H C
R β
.. : O:
α
R´
Nu
:O - H
H
R
:O
(a)
Nu :
H
R
(a)
..
Adición 1,4
:O:
*
H
R
:O :
R´
Aducto racémico
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 26
Competición entre las adiciones (1,2) y (1,4)
Los nucleófilos que se comportan como bases fuertes (organometálicos RM, anión hidruro H-,
etc.) dan predominantemente el producto de adición (1,2), mientras que los nucleófilos que se comportan
como bases relativamente débiles (anión cianuro -CN, aminas RH2N:, tioles RHS:, aniones haluro X-, etc.)
forman los productos (1,4):
Adiciones (1,2)
..
(1)PhLi
H OH
(2) H3O+
: O : (1)LiAlH4
Ph
Ph
..
+
(2) H3O
Ph
: OH
..
: O:
1,1-Difenil-1-propenol
fenil, vinil, cetona
Adiciones (1,4)
: O : 2-Ciclohexenona
+ :C
*
3-trans-Buten-2-ona
: O:
N:
( + )-3-Cianociclohexanona
*
CN :
Metil, vinil, cetona
3-Butenona
: O:
+
H
3-Fenil-2-trans-propenal
N
NH
Dietilamina
..
HSCH3
..
Metiltiol
:O :
..
..
+
( +- ) -3-transpenten-2-ol
Anión cianuro
:O :
Ph
;
..
CH3S
H
..
Ph *
: O:
(N,N-dietil)4-amino-2butanona
H
( +-)-3-Fenil-3-tiometil-propanal
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 27
Otro factor a tener en cuenta es el problema estérico y así, cuando el grupo carbonilo está rodeado de
sustituyentes voluminosos y el β-carbono está despejado, predominará la adición (1,4). Si la situación se
invierte, la adición (1,2) es la dominante:
Nu :
: O:
H
C
β
H H
: Nu
i-Pr :O:
C
C
β
Me t-Bu
C
Me
Carbono β muy impedido
Adición dominante (1,2)
Carbonilo muy impedido
Adición dominante (1,4)
Adición de organometálicos a los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
Los reactivos de Grignard (RMgX) y los organolitios (RLi, ArLi) con cetonas y ésteres α,β-insaturados
dan productos de adición (1,2), pero los organocupratos de litio [R2CuLi] reaccionan predominantemente
sobre el carbono β dando productos (1,4):
:O :
..
RMgX:
..
..
HO
..
R
( + )-1-alquil-2-ciclohexenol
-
*
Adición (1,2)
RLi
R2CuLi
:O:
( +)-3-alquil-ciclohexanona
-
2-ciclohexenona
*
Adición (1,4)
R
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 28
Resumen de la competición (1,2) frente a (1,4)
..
HO Nu
.. ..
R
(1) Nu:
(2) Ácidos
:O:
..
R
(1) Nu:
(2) Ácidos
G
+
Adición directa (1,2);
aldehídos y cetonas.
Principal con nucleófilos
que sean bases fuertes.
Se forma como una
mezcla racémica
G
G = H (aldehídos), alquilo (R) o
arilo (Ar) (cetonas), hidroxilo
(OH; ácidos carboxílicos),
alcoxi (RO; ésteres), amino
(NH2, amidas).
*
Nu
Nu
:O:
..
G
*
Adición conjugada (1,4);
R
aldehídos y cetonas
Principal con nucleófilos
que sean bases fuertes
voluminosas, bases débiles
o carbonilos impedidos. Se
forma como una mezcla
racémica
:O:
R
H
+
Sustitución en el acilo
ácidos carboxílicos y
derivados. Principal con
bases fuertes
Nu
H
:O :
..
G
*
Adición conjugada (1,4);
R
ácidos carboxílicos y
derivados. Principal con
bases fuertes voluminosas
o bases débiles. Se forma
como una mezcla racémica
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
La reacción de Michael
Antonio Galindo Brito 29
Cuando se efectúa la adición de un enolato sobre un compuesto carbonílico α,β-insaturado se obtiene un
compuesto 1,5-dicarbonílico conociéndose el proceso como reacción de Michael:
.. : O:
R´´
R
α
+
β´
R´
:O:
: O:
*
R´´´
α´
β -insaturada
enolato; (dador cetona α,β
de Michael; DM) (aceptor de Michael; AM)
R´´
β´
.. :O:
: O:
*
: O:
R´´´
* α´
α
R R´
R´´´
α
* α´
R R´
R´´
β´
compuesto 1,5-dicarbonílico
(diastereómeros; mezcla
racémica)
enolato intermedio
(diastereómeros;
mezcla racémica)
Los enolatos que actúan como dadores de Michael (DM), pueden proceder de una 1,3-dicetona, 1,3diésteres, β-cetoésteres y cetonitrilos, siendo los más frecuentes aceptores de Michael (AM) los aldehídos y
cetonas α,β-insaturados así como los ésteres y amidas α,β-insaturados.
: O:
: O: : O :
H
+
Propenal
(Aldehído α,β
β -insaturado; AM)
:O :
+
3E-2-pentanona
Cetona α, β -insaturada (AM)
..
O
..
KOH
5
2,3-Pentanodiona
(β-dicetona)
(DM)
(β
: O:
: O:
..
O
..
Malonato de dietilo
(β
β -diéster; DM)
: O:
: O:
NaOEt-EtOH
( +)-2-Etoxicarbonil3-metil-hexanoato
de etilo
4
H
O
..:
4-Acetil5-oxo-hexanal
: O: H C
3
..
2
1
O
..
..
O
..
H : O:
3
*
..
O
..
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
:O:
..
NH2
+
2-trans-Butenoamida
Amida α, β -insaturada (AM)
:O:
:O: :O: NaOMe.. HOMe
O
..
Acetoacetato de metilo
+
O
N : NaOMe-
*
*
:O:
..
3
.. ..
O
..O
..
2
4-carboxamida3-metil-2-propanoilNH2 butanoato de metilo
(mezcla syn y anti
racémicos)
4
1
β -cetoéster (DM)
: O:
..
..
:O
Antonio Galindo Brito 30
H
:N
*5
2-trans-Pentanoato de metilo 3-oxo-butanonitrilo
Éster α, β -insaturado (AM)
β -cetonitrilo (DM)
*
4
HOMe
: O:
3
..
O
..
1
..
O
..
4-ciano-3-etil-5-oxohexanoato de metilo
(mezcla de
diastereómeros
racémicos)
Las adiciones de compuestos neutros con un heteroátomo actuando como nucleófilo (alcoholes, tioles,
aminas, etc.) o de aniones con la carga sobre un heteroátomo (hidróxido, alcóxido, tiolatos, amiduros, etc.)
no son estrictamente hablando reacciones de Michael, pero se las conoce como reacciones tipo Michael, al
igual que las que ocurren sobre aceptores diferentes de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados tales
como nitro y ciano compuestos α,β-insaturados.
: O: : O :
Ph
NO2
+
2-fenil-1-nitro-transeteno (Nitrocomp. α,β
βinsaturado (AM)
..
O
..
..
O
..
NaOEtEtOH
Malonato de dietilo
(β
β -diéster; DM)
:O : Ph H +
( )-2-Etoxicarbonil3
..
2
3-fenil-4-nitro-butanoato
O
* 4 de etilo
..
1
..
.. NO2
O
.. O :
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 31
:O:
NO2
NaOMe-HOMe
NO2
+
2-nitropropano
5
5-metil-5-nitro-2-hexanona : O :
metil, vinil, cetona
Anelación de Robinson
: O:
H
Me
:O :
1
:O :
2
KOH-EtOH
+
..
:O
2-metil-1,3ciclohexadiona
:O :
- ..
+ : OH
..
Me
..
O
..
metil, vinil,
cetona
..
:O
..
:O
metil, vinil,
cetona
O
..
10
8
*
7
3
enolato
4
5
6
.. :O:
..
H2O +
..
.. - ..
:O
: O:
enolato
enolato
+..
9
(+
- )-10-metil-4-decalen3,9-diona
2-metil-1,3ciclohexadiona
H
2
-
..
:..O
: O:
*
:O..
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
: O:
: O:
enolato
..
O
..
*
..
: OH
..
:O
..
:O:
enolato
- ..
O
:..
+
-
aldolato
..
..O
*
:..O
2
..
:O
3
4
-
*
..
:O
..
:O:
*
*
:O :
- ..
+
..
H - OH
..
*5
8
10
*
:OH
..
7
6
:O:
aldol
..
:O
:..OH
(diastereómeros
racémicos)
..
H - OH +..
..
:O
( + )-10-metil-5-hidroxidecalin-3,9-diona (mezcla
de diastereómeros racémicos)
..
OH
+ :..
-
*
*
:O :
1
9
..
H2O
..
:O
..
:O:
1
Antonio Galindo Brito 32
9
2
*
3
8
10
7
5
4
6
(+
- )-10-metil-4-decalen3,9-diona
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 33
Utilidad sintética de la Anelación de Robinson
..
..
:O
*
..
O
..
*
H
H
*
*
: OH
*
*
*
*
..
H
O
..
Progesterona
H
*
H
H
O
Testosterona
H
Cortisona
:O:
H
..
..O
H
*
:O :
Me
OH
O
*
H*
OH
O
:O:
KOH-EtOH
+
metil, vinil,
2-metil-1,3ciclohexadiona cetona
..
O
..
O
*
(a) HC
(+
- )-10-metil-4-decalen3,9-diona
Progesterona
HgSO4-H2SO4
..
O
..
*
Testosterona
Cortisona
(+
- )-10-metil-4, 8decaladien-9-acetil3-ona
..
OH
..
CLi
..
*
*
:O
( +)-10-metil-4-decalen9-etinil-9-hidroxi-3,9-diona
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 34
Condensación de Claisen (Se conoce así la reacción entre dos ésteres idénticos en medio alcalino
originando un β-cetoéster)
..
.. -
EtO:
..
+
R
H
H
..
..
..O
..
EtOH
..
Éster; pKA = 24
O:
R -C
..
..
..
O
..
-C
..
O
..
R
+
+
+
R
..
O
..
R
Etanol
pKA = 16
R
EtOH
..
:O : : O :
..
*
O
H R
:
..
etóxido
+
:O
..
O
..
..
..
:O
CH2:
EtOH
+
..
O
..
+
..
:O: .. ..
O
* .. O
..
:O :
..
..
..
O
.. O
..
:O :
+
.. -
EtO:
..
Etóxido
..
-
: :
O
..
..
..
O
..
R -C
..
:O :
β -Cetoéster; pKA = 11
Enolato del β -cetoéster
..
Acetato de etilo
..
pKA = 24
O
Etanol
O
.. pK
=
16
..
..
A
EtO:
O:
Enolato del éster
.. -
R
H
..
.
R
..
..
O
..
:O :
:O
:O : :O :
R
.. -
Etanol
pKA = 16
:O
..
O
..
Enolato del
acetato de etilo
O:
-
..
O
..
:CH2
Acetoacetato de etilo
.. EtO :
..
etóxido
+
β
: O : :O:
α
β -cetoéster
..
O
..
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
: O:
(1) NaOEt - HOEt
(2) Ácidos
..
2
O
: O: : O :
..
O
..
..
Acetato de etilo
Antonio Galindo Brito 35
Acetoacetato de etilo (75%)
(3-oxo-acetato de etilo)
Condensaciones de Claisen cruzadas
H
:O:
: O:
:O :
..
O
..
;
Formato de metilo
..
O
..
..
O
..
..
; O
..
Carbonato de dietilo
..
O
..
;
:O :
Oxalato de dimetilo
..
O
..
: O:
Benzoato de metilo
En una condensación de Claisen cruzada, si uno de los ésteres carece de α-H (formatos, carbonatos,
oxalatos, benzoatos, etc.), actúa en la reacción como electrófilo (reacciona por su grupo carbonilo), mientras
que el que posee α-H actúa como generador del componente enolato comportándose como nucleófilo
(reacciona por el carbono α). A continuación, mostramos ejemplos de condensaciones de Claisen cruzadas
entre el acetoacetato de etilo (que suministra la fuente de enolato) y los ésteres anteriormente representados
carentes de α-H que actúan a través de su grupo carbonilo. Es posible asimismo, efectuar condensaciones
aldólicas cruzadas entre ésteres y cetonas, en las que al ser más ácidas, las cetonas actúan como fuente de
enolato, mientras que los ésteres reaccionan a través de su grupo carbonilo, es decir, como electrófilos.
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Enolato
:O :
: O:
Acetato de metilo
:O:
Producto
Electrófilo
..
O
..
..
O
..
(1) NaOMe - HOMe
(2) Ácidos
..
+ H O
..
Formato de metilo
:O :
+
..
O
..
..
O
..
:O:
: O:
..
..O
+
Acetato de metilo
..
O
..
+
..
O
..
..
O
..
: O: : O:
(1) NaOMe - HOMe
(2) Ácidos
(1) NaOMe - HOMe
(2) Ácidos
..
O
..
Ph
Benzoato de metilo
:O :
:O:
+
Ph
..
O
..
..
..O
..
+ MeOH
..
..
O +
..
..
MeOH
..
: O:
2-oxo-butanodioato de metilo
..
+ MeOH
..
: O : :O :
..
O
..
2-Benzoil-acetato de metilo
:O : : O :
(1) NaOMe - HOMe
(2) Ácidos
Benzoato de metilo
..
MeOH
..
Malonato de dimetilo
: O:
: O:
..
O
..
Ph
Acetato de metilo
Propanona
:O : : O :
(1) NaOMe - HOMe
(2) Ácidos
Oxalato de dimetilo
:O:
..
O
..
: O: : O :
..
+
O
H
..
3-oxo-propanoato de metilo
Carbonato de dietilo
Acetato de metilo
Antonio Galindo Brito 36
Ph
Benzoilpropanona
..
+ MeOH
..
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 37
Creación de enlaces C-C usando compuestos β-dicarbonílicos
Síntesis malónica
..
Alcóxido
:O:
.. RO: +
..
H H
.. RO: +
..
R´´
Éster; pKA = 24 Alcohol; pKA = 16
..
O
..
..
O
..
R´
.. -
..
SN2
X
+ : ..X :
R - O - R´´
..
Éter
Malonato de dietilo
monoalquilado
Malonato de dietilo
..
O
..
C
Enolato del éster H
Alcóxido
: O:
..-
..
ROH +
..
R´
O:
: O:
H H
H3O+ - calor
(1) NaOEt - HOEt
(2) R - X
..
O
..
..
HO
..
Ácido malónico
monoalquilado;
inestable
*
R H
..
O
..
*
R H
: O:
: O:
: O:
: O:
:O:
..
OH
..
..
O
..
R
Ácido acético
monosustituido
..
OH
..
+
CO2
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
..
..
:O : :O :
O
H H
:O : :O :
Malonato de dietilo; pKA = 13
..
O
..
..
+ :OEt
..
:O : :O :
.. ..
O -C
..
Antonio Galindo Brito 38
.. ..
O -C
..
Enolato del malonato de dietilo H
Etanol; pKA = 16
:O : :O :
..
O
..
H
+
..
+ HOEt
..
..
O
..
X
R
..
O
..
SN2
(X = Cl, Br, I; OMs, OTs)
*
R
H
.. + :..X :
..
O
..
Malonato de dietilo alquilado
:O : :O :
..
O
..
*
R
H
..
O
..
:O : :O :
H3O+, calor
..
HO
..
Malonato de dietilo alquilado
..
R
H
2
..
HO
..
Etanol
Ácido malónico
monoalquilado
inestable
Dióxido de carbono
:O H
: O:
:O
..
OH
R
..
H
..
*
..
OH +
..
..
:O
C
R
O:
..
H ..
O:
..
OH
H
..
Endiol
: O:
CO2
Dióxido de
carbono
+
R
..
OH
..
Ácido acético
monosustituido
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 39
Síntesis malónica de derivados mono y di-sustituidos del ácido acético
: O : : O:
..
..
O
O
.. H
..
H
SN2
Malonato de dietilo
Dialquilmalonato
de etilo
CO2
: O: : O :
..
O
..
*
R´
R
+
R´
R R´
H3
- calor
..
OH
..
Malonato dialquilado
: O : : O:
..
..
*
HO
OH
..
..
R´
Ácido dialquilmalónico
Ácido acético
disustituido
..
OH
..
*
H
:O
..
HO
..
SN2
R
.. H ..
: O: : O :
*
..
O
..
O+
(1) NaOEt - HOEt
(2) R´ - X
R
Alquilmalonato
de dietilo
:O:
R
..
HO
..
: O : : O:
..
..
*
O
O
..
H ..
(1) NaOEt - HOEt
(2) R - X
*
R R´
:O :
.. H
O:
O
.. :
CO2
+..
:O
R´
HO
..
Forma enólica
R
..
HO
..
Forma ceto
* R´
R
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 40
Síntesis malónica de ácidos carboxílicos cíclicos
: O: : O:
..
O
.. H
H
..
O
..
:O: : O :
..
O
..
H3O+
- calor
..
O
..
SN2
Malonato de dietilo
(1) NaOEt - HOEt
: O : : O:
(1) NaOEt - HOEt
(2) BrCH2(CH2)2CH2Br
-
C
..
: O: : O :
..
..
HO
OH
..
..
*
H
..
O
..
..
: Br :
..
: O : : O:
SN2
O
..
..
Br
.. :
..
O
..
..
O
..
..+ : Br
.. :
Ciclobutilmalonato de dietilo
CO2
+
.. ..
COOH
.. ..
Ácido ciclobutancarboxílico
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 41
SÍNTESIS MALÓNICA
β -cetoácidos
Ácidos, calor
CO2
+
RCOCH2CH3
Ácidos, calor
RCOCH2CH2COOH RCOCH2COOH
Etilcetona
(a) RCOCH2X
(b) Ácidos
(a) RCOX
(b) Ácidos
RCOCl
β -cetoácido
*
O
Ácidos
-
Enolato del
O malonato de dietilo
RCOCHR´COOH
EtO
OEt
(EtOCO)2HC
Ácidos, calor
RX
-
Br
Cetona
CO2
(EtOCO)2CHR
R´X
Ácidos, calor
+
CO2
Metilcetona
R´X
RCOCH2R´
+
RCOCH3
Br
Ácidos, calor
Ácido ciclobutancarboxílico
(EtOCO)2CRR´
NaEtO
NaEtO
Ácidos, calor
*
H
H
COOH
*
Ácido acético
monosustituido
Ácidos, calor
Br
Br
RCH2COOH
COOH
Ácido ciclopropancarboxílico
*
RCHR´COOH
Ácido acético
disustituido
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 42
Síntesis acetoacética
: O: : O :
H H
:O : : O :
(1) NaOEt - HOEt
(2) R - X (SN2)
..
O
..
..
O
..
R H
Acetoacetato de dietilo; pKA = 11
(SN2)
Éster dialquilado
:O :
H3C
CH3
- calor
R
Éster alquilado
(1) NaOEt - HOEt
(2) R´ - X
..
O
..
H
Propanona
monosustituida
: O: : O :
R R´
Propanona
:O:
H3O+
: O:
H3O+ - calor
Propanona R´
disustituida
Acetoacetato de etilo
: O : : O: Etoxicarbonilo (éster)
Propanona
..
O
..
R
H
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
EtOH
: O : :O:
H
H
..
O
..
- ..
+ : ..OEt
+
: O : : O:
..
..
C- O
..
Acetoacetato de etilo
Forma carbaniónica H
: O : : O : Forma carbaniónica
del enolato
..
..
..
+ R ..X :
C- O
..
Antonio Galindo Brito 43
- ..
Enolato
: O : : O:
Forma alcóxido
:O : : O :
SN2
H
..
O
..
H
.. + :..X:
..
*
O
C
..
R
H
..
:O
H ..
: O:
O:
.. H
..
O
..
R H Forma enol
:O
C
+
H
..
propanona sustituida
O:
CO2
: O:
R
+
H
R
Forma ceto
H
LECCIÓN 18
Química Orgánica 2º.
Antonio Galindo Brito 45
SÍNTESIS ACETOACÉTICA
O
O
Ácidos, calor
*
H
O
R
H
Acidos diluidos
*
O
*
R´
Ácidos, calor O
O
*
R
R
Propanona
disustituida
H
OEt
R
RX
R´
Enolato del
R´X acetoacetato de etilo
RCO
Br
RCO
*
Alquil. ciclopropil
cetona
2
EtOOC
*
moles
Base
-
O
O
O
RCOCl
Br
H
R-X
OEt
racémico
Ácidos,
calor
R
Propanona
monosustituida
O
O
*
OH
*
H
O
OEt
COR
Ácidos,
calor
O
O
R
β - Dicetonas
racémico
OEt
XCH2COCH3
O
O
*
racémico
H
O
γ - Dicetonas
Ácidos,
calor
OEt
CH2COCH3
R
O