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Editorial
Inhibidores de los leucotrienos: los nuevos
antiinflamatorios en el tratamiento de la artrosis
L. Arboleya
Hospital de Cabueñes. Gijón. Asturias. España.
El control del dolor y la inflamación es el objetivo
fundamental del tratamiento de la artrosis. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son la herramienta principal hasta el momento1, aunque su utilización a largo plazo ha estado limitada siempre
por sus efectos adversos. Recientemente, hemos
asistido al desarrollo de una nueva clase de AINE,
los inhibidores selectivos de la COX 2 (coxib), cuyo
perfil de seguridad gastrointestinal es superior al de
los AINE no selectivos, lo que permite la utilización
de dosis plenas del fármaco y durante períodos
prolongados, acciones que han demostrado un incremento de la satisfacción con el tratamiento tanto
de médicos como de pacientes, en estudios realizados en la práctica clínica cotidiana2. Sin embargo, la
eficacia y, sobre todo, la seguridad extradigestiva,
no han mejorado con la inhibición selectiva de
COX 2, lo que ha propiciado la investigación de
nuevas dianas terapéuticas que nos permitan disponer a corto plazo de fármacos más seguros en todo
su espectro clínico.
El ácido araquidónico (AA) es una molécula escurridiza que debe su movilidad a 4 dobles enlaces
insaturados que constituyen la fuente de su flexibilidad y permiten que las membranas celulares de
los mamíferos conserven su capacidad de intercambio a temperaturas fisiológicas3. Por otro lado, estos
puentes moleculares son la clave bioquímica de la
tendencia del AA a reaccionar con el oxígeno molecular, verdadera moneda de intercambio en muchos procesos celulares, tanto fisiológicos como en
respuesta a distintas causas patológicas. Esta reacción puede desencadenarse a través de vías no enzimáticas o con la intervención de 3 tipos de enzimas: las ciclooxigenasas (COX 1, COX 2 y COX 3),
las lipooxigenasas (LOX) y el citocromo P-450. Los
leucotrienos (LT) son los productos metabólicos de
la vía de la 5-LOX y fueron descubiertos en 1938,
tras los trabajos pioneros del grupo de Fellberg y
Kellaway, quienes observaron que la perfusión de
tejido pulmonar aislado con un antígeno inducía la
liberación de un material capaz de provocar contracción del músculo liso intestinal4. Este producto
fue denominado posteriormente “sustancia de reacción lenta de anafilaxis” (SRS-A) y, ya en los años
setenta, se demostró que pertenecía a una familia
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de mediadores lipídicos, que se denominaron leucotrienos, un apelativo derivado de su origen (leucocitos) y de las características químicas de sus dobles enlaces conjugados (trienos). La determinación
de las estructuras y vías sintéticas de los LT condujo
a un notable incremento en el conocimiento del
metabolismo del AA, caracterizándose con precisión
los perfiles bioquímicos de los cisteinil LT (péptido
LT o cys LT: LT C4, LT D4 y LT E4) así como los
dihidroxi LT (LT B4, el primero de la serie, aislado
en 1976) y, más recientemente, las lipoxinas, generadas principalmente durante el metabolismo transcelular del AA, vía acciones secuenciales de 15-, 12o 5-LOX4.
El interés por estas moléculas ha estado determinado por su asociación con la patogenia del asma
bronquial5, en particular los péptido-LT, lo que ha
permitido el desarrollo de inhibidores específicos
(montelukast, zafirlukast, pranlukast) que han mejorado el arsenal terapéutico de esta enfermedad.
Además, la hipótesis de que la cascada degradante
del AA se desarrolla de manera coordinada, ha
propiciado el desarrollo de líneas de investigación
muy atractivas, cuyo objetivo es la inhibición compensada del catabolismo enzimático del AA, utilizando fármacos que tengan capacidad para bloquear no solamente COX 1 y COX 2, sino también
5-LOX. Esta inhibición simultánea COX-LOX podría resultar, por tanto, una estrategia prometedora
para mejorar la seguridad renal y cardiovascular
del tratamiento antiinflamatorio de la artrosis6,7. En
el momento actual, se considera que el riesgo de
edema, hipertensión o alteraciones funcionales, los
efectos adversos renales más comunes asociados
al tratamiento con AINE y coxib, es similar entre
las diferentes moléculas terapéuticas y depende de
la potencia del fármaco, ya que ambas COX tienen
un papel parafisiológico que se manifiesta, sobre
todo, en situaciones de compromiso glomerular.
No parecen existir claras diferencias entre los productos comercializados hasta el momento, ya que,
aunque el sulindac fue catalogado en el pasado
como menos nefrotóxico, su perfil de seguridad
renal no ha sido demostrado y su prescripción actual es residual. Por otro lado, la activación de la
5-LOX provoca la génesis de oxígeno molecular y
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Arboleya L. Inhibidores de los leucotrienos: los nuevos antiinflamatorios en el tratamiento de la artrosis
de LT C4 y D4, potentes vasoconstrictores, con capacidad de reducir el filtrado glomerular y, como
consecuencia de ello, incrementar el riesgo de fracaso renal agudo. Teniendo en cuenta que la degradación enzimática del AA podría ocurrir de manera coordinada entre las 3 vías, un hecho que no
ha sido comprobado experimentalmente de manera definitiva (es decir, que si se inhibe la vía COX,
el catabolismo del AA se realizaría vía LOX), el
riesgo de toxicidad renal sería mayor con la inhibición selectiva de COX (tanto de COX 1 como de
COX 2 o ambas) que con la inhibición compensada de las 3 vías (COX 1, COX 2, 5-LOX). Aunque
esta hipótesis es interesante, es preciso decir que
aún no se ha podido demostrar en humanos y, por
tanto, debemos situarla, por el momento, en un terreno puramente especulativo.
Son varios los agentes inhibidores duales de
COX/LOX que han sido sintetizados. Algunos,
como tebufelone y tepoxalín, han sufrido la interrupción de su desarrollo debido a toxicidad hepática por su potente inhibición de enzimas redox8.
Otros, como licofelone y darbufelone, se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico. El
primero de la serie, licofelone9, es un inhibidor
competitivo de 5-LOX, COX 1 y COX 2, con escasa
actividad frente al sistema enzimático redox hepático. Es importante destacar que no inhibe 12-LOX
ni 15-LOX y, por consiguiente, carece de actividad
en la vía de las lipoxinas, moléculas con acciones
antiinflamatorias10. Este fármaco posee una acción
inhibidora dual y bien balanceada de COX 1, COX
2 y 5-LOX y ha mostrado acciones antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas, antiasmáticas y antiagregantes11-14. En el hueso subcondral de modelos
caninos de artrosis provocada por sección del ligamento cruzado anterior, ha mostrado capacidad de
inhibición de la resorción osteoclástica, reduciendo
las concentraciones de metaloproteasa 13 y de catepsina K, lo que se podría interpretar como una
acción antievolutiva15, aunque obviamente la importancia de este hallazgo se deberá confirmar en
humanos con estudios diseñados específicamente
para ello. Por otro lado, licofelone muestra un excelente perfil de tolerabilidad y seguridad gastrointestinal y hepática y, en estudios en modelos animales y en fase II, no se objetivaron cambios
relevantes en los indicadores de daño renal, mientras que la inhibición compensada de las 3 enzimas
podría evitar un desequilibrio entre la producción
de prostaciclina endotelial y tromboxano A2 plaquetario y, al menos desde un punto de vista teórico, proporcionar un mejor perfil de seguridad cardiovascular.
Los inhibidores duales de COX-LOX constituyen,
por tanto, una atractiva vía de investigación para
mejorar nuestro arsenal terapéutico en el control
del dolor y la inflamación. No obstante, aún es prematuro asegurar que estos fármacos van a mejorar
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el nivel de seguridad renal y cardiovascular de los
inhibidores selectivos y no selectivos de COX y sigue siendo necesario aclarar, desde el punto de
vista experimental, si la degradación del AA ocurre
de manera coordinada y si ello tiene relevancia clínica. Además, resultan cada vez más necesarios estudios comparativos entre las diferentes moléculas,
que incluyan grandes muestras de pacientes, para
que podamos resolver definitivamente las serias divergencias existentes en la bibliografía en este
campo.
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