Recidiva de las vulvovaginitis: prevención y tratamiento
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1 VULVOVAGINITIS RECIDIVANTE. ENFERMEDAD INJERTO CONTRA EL HUESPED VULVO-VAGINAL Amira Alkourdi, José Puerta, Jorge Fernández Parra 1.- CANDIDIASIS VULVO-VAGINAL RECIDIVANTE Se considera que una candidiasis vulvar es recurrente (CVR) cuando se producen 4 ó más episodios en el periodo de un año1. Entre el 10 y el 25% serán recurrentes, producido por un reservorio vaginal del mismo tipo de cándida. FACTORES DE RIESGO Se han descrito múltiples factores de riesgo que predisponen a desarrollar una candidiasis vulvo-vaginal. Sin embargo, en el caso de la CVR la presencia de estos factores de riesgo solo se evidencia en una minoría de casos. Desconocemos los factores que determinan la transición entre vulvovaginitis candidiásica esporádica a CVR. A diferencia de la vaginosis bacteriana, la candidiasis vulvovaginal no se asocia a una reducción de lactobacilos vaginales2. Los factores que han demostrado estar involucrados en el desarrollo de una CVR son: - Genética: la CVR se ha asociado con un descenso en la concentración de lecitinas ligadores de manosa y un aumento de IL-4, en presencia de polimorfismos en los genes que las codifican3. - Inmunosupresión: la CVR y, en general, las infecciones por cándida, son más comunes en pacientes inmunodeprimidas. Aunque en la mayoría de casos la CVR se desarrolla en pacientes inmunocompetentes. Sin embargo, hay acuerdo en descartarlas en el proceso diagnóstico de la CVR. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de CVR se establece cuando se producen cuatro ó más episodios de infección candidiásica sintomática en un año. El cultivo vaginal se 2 recomienda como test diagnóstico en las CVR, para confirmar el diagnóstico e identificar especies menos comunes. Una vez realizado el tratamiento se recogerán también cultivos en aquellos casos en que se trate de una cándida no albicans. Se considerará curada tras dos cultivos negativos. TRATAMIENTO a) Medidas higiénico-dietéticas A pesar de que la presencia de los factores de riesgo están presentes en la minoría de pacientes, el primer paso ha de ser eliminar estos factores: mejorar el control glucémico, uso de anticonceptivos con menor dosis de estrógenos, comprobar si ha empleado antibióticos previo al desarrollo de la infección, etc. Puede ser recomendable favorecer el cambio en determinados hábitos en este tipo de pacientes, como evitar el uso de compresas ó de medias de licra, incentivar el uso de lubricantes para las relaciones sexuales, ó recomendar el consumo de arándano. b) Tratamiento médico - Azoles: Se han propuesto múltiples pautas largas de tratamiento farmacológico para la CVR, sin que se hayan obtenido resultados concluyentes en ensayos clínicos randomizados sobre qué pauta es la más adecuada y efectiva. La mayoría de ellas tienen en común que se componen de un tratamiento corto de inducción seguido de un tratamiento a largo plazo y más espaciado de mantenimiento, empleándose en ambos casos tanto la vía tópica como la oral para la administración del fármaco. Existen diferentes pautas validadas por distintas sociedades científicas (tabla 1), siendo en general la terapia con fluconazol la más empleada4, dada su menor hepatotoxicidad en comparación con el itraconazol ó el ketoconazol. Tras el tratamiento de mantenimiento, se ha de interrumpir la terapia farmacológica, recomendándose la confirmación de remisión mediante cultivo vaginal. Aproximadamente, en el 50% de las pacientes se logra una remisión prolongada. En estos casos se debería volver a administrar un tratamiento de inducción seguido de uno de mantenimiento durante el periodo de un año. 3 Tabla 1: Tratamiento candidiasis vaginal recidivante Inducción Fluconazol oral 150 mg cada 72 horas, 3 dosis Fluconazol oral 150 mg cada 7 días, 4 semanas Itraconazol oral 200 mg al día, 10 días Mantenimiento Fluconazol oral 150 mg cada 7 días, 6 meses Fluconazol oral 150 mg cada 14 días, 4 semanas. Tras ello 150 mg cada 30 días, 4 meses Itraconazol oral 100 mg al día, 6 meses Ketoconazol oral 100 mg al día, 6 meses Tratamiento tópico * Clotrimazol 100 mg al día durante 2 semanas en la inducción, seguido de 500 mg semanales durante el mantenimiento Fenticonazol 600 mg al día durante 3 días en la inducción, seguido de 600 mg semanales durante el mantenimiento * El tratamiento oral puede acompañarse de tratamiento tópico con distintos azoles en comprimidos vaginales. Si tras un año de mantenimiento se producen nuevas recaídas, se considera que esta paciente tiene una CVR dependiente de azoles, y puede llevarse a cabo un tratamiento de monodosis semanal, generalmente con fluconazol, durante varios meses ó años. Aunque la mayoría de la evidencia científica aboga por no tratar a la pareja sexual de las pacientes con candidiasis, en el caso específico de la CVR esta aseveración es más controvertida, y puede plantearse la opción de tratarla. - Ácido bórico: su principal indicación es en infecciones en las que se ha demostrado una resistencia a los azoles. También es recomendable su uso en casos de CVR producidos por candidas no albicans, principalmente C. Glabrata, cuyo tratamiento con azoles suele ser ineficaz con mucha frecuencia5. Su posología recomendada es la administración de 600 mg en comprimidos vaginales diarios durante dos semanas. 4 - Violeta de genciana: su uso ha sido prácticamente abandonado tras la aparición de los antimicóticos azólicos, pero puede ser útil para el tratamiento de CVR con resistencia demostrada a los azoles. Se aplica de forma local en las áreas afectadas 1 vez al día durante 14 días. - Probióticos: como se ha explicado previamente, no hay evidencia de que exista un déficit de lactobacilos en la flora vaginal de pacientes con CVR, por lo que el empleo de probióticos no está justificado. c) Inmunoterapia: vacunas6,7 La alta incidencia de CVR y las dificultades que supone el control de su aparición con los tratamientos convencionales, constituyen el motor para el desarrollo de tratamientos inmunológicos que se añadan ó incluso sustituyan al arsenal terapéutico actual. - NDV-3: Vacuna compuesta por una proteína recombinante que actúa frente a la proteína Als3p, una adhesina que permite a la cándida adherirse a superficies epiteliales ó endoteliales, así como unirse entre ellas mismas. Tras la vacunación se produce una intensa respuesta por parte de las células B y T, que promueven la opsonización y muerte del hongo, además de evitar la adhesión del mismo a los epitelios del hospedador. En humanos se ha llevado a cabo un ensayo clínico sobre 40 voluntarios sanos, controlado con placebo, en el que también ha demostrado la seroconversión en todos los casos. Los efectos adversos notificados fueron de carácter muy leve, refiriéndose la mayoría a dolor en la zona de inoculación. - rHyr1p-N: Vacuna compuesta por un enzima recombinante, la Sap-2, que actúa frente al Hyr-1, un componente de la cándida encargado de codificar el glucofosfatidil-inositol. Esta proteína se expresa en la superficie celular de la cándida, y es la encargada de mediar la resistencia frente a la opsonización en la respuesta inmune. La vacunación 5 implica el desarrollo de anticuerpos neutralizantes de esta proteína, lo cual favorece el desarrollo de una adecuada respuesta inmune frente al hongo por parte del hospedador. Ambas vacunas han obtenido mejores resultados cuando se han empleado con el uso combinado de un antifúngico oral en la pauta habitual empleada en las CVR. Se plantea su uso tanto de forma terapéutica como profiláctica, pudiendo repetirse la dosis al tiempo de su administración, habiéndose demostrado una mayor perduración de altos títulos de anticuerpos en estos casos. 2.- VAGINOSIS BACTERIANA RECURRENTE La vaginosis bacteriana (VB) es la causa más común de flujo vaginal anormal en la mujer en edad fértil, pero también puede ser encontrada en las mujeres menopáusicas, y de rara aparición en niñas. Más frecuente en la raza negra, las mujeres homosexuales tiene mayor riesgo de VB8 . La VB se caracteriza por un crecimiento excesivo de organismos predominantemente anaeróbicos como son, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp., Ureaplasma, en la vagina que conduce a una sustitución de los lactobacilos, predominantes como son Lactobacillus crispatus y Lactobacillus jenseii. La VB puede surgir y remitir de forma espontánea y, aunque no se considera una enfermedad de transmisión sexual está asociada con la actividad sexual. Existen dos teorías para explicar la existencia y la recurrencia de esta condición: 1) La desaparición de lactobacilos debido a factores ambientales tales como duchas vaginales, o alteraciones frecuentes de pH debido a las relaciones sexuales u otros factores. 2) Algunos lactobacilos son atacados por virus y son incapaces de recolonizar la vagina, lo que facilita el crecimiento excesivo de microbiota anaerobia. En algunas mujeres los lactobacilos disminuyen y el pH es elevado, y la microflora aerobia derivada del tracto digestivo, como Escherichia coli, estreptococos 6 del grupo B y Staphylococcus aureus colonizan la vagina. Esto se denomina vaginitis aeróbica (VA). Las infecciones mixtas son frecuentes y provocan una reacción inflamatoria, causando síntomas a largo plazo con exacerbaciones intermitentes. FACTORES RIESGO Existen múltiples factores asociados tanto a la infección como a la aparición de recurrencias y cronificación de las VB. • Raza negra • Nivel socioeconómico bajo • Uso de duchas vaginales • Tabaquismo • Uso de anticoncepción intrauterina • Nueva pareja sexual en el ultimo año o múltiples parejas sexuales • Relaciones sexuales no protegidas • Relaciones homosexuales • Altas dosis de espermicida (nonoxynol-9 ) • Se ha evidenciado una fuerte asociación a la recurrencia cuando existe un nuevo compañero sexual en el ultimo año. CLÍNICA El síntoma fundamental en la VB es la aparición de flujo maloliente y aumento del mismo. Teniendo en cuenta, que el 50% de las VB son asintomáticas. Los hallazgos clínicos son la aparición de un flujo homogéneo y blanquecino adherido a las paredes vaginales o con mayor frecuencia, que la exploración sea normal. DIAGNÓSTICO La VB se puede diagnosticar mediante el uso de parámetros clínicos siguiendo los criterios diagnósticos de Amsel o la tinción de Gram, aunque esta última es considerada el gold standar. También se puede utilizar los criterios de Nugent o de Ison. La vaginosis bacteriana recurrente (VBR) o crónica se define como la aparición de tres infecciones al año. Las pacientes deben ser advertidas de que si 7 reaparecen los síntomas deben acudir a nueva reevaluación9. Según diversos estudios, suele reaparecer de forma frecuente, estimándose en un tercio de las mujeres tratadas y la mayoría de las recurrencias ocurrirán entre los 3 a 12 meses, sea cual sea el tratamiento utilizado. TRATAMIENTO La CDC utiliza un régimen de tratamiento distinto al realizado en la infección primaria que para la recurrencia; sin embargo, el retratamiento con el mismo régimen en la VBR también es aceptable. 1.- Tratamiento inicial La CDC recomienda el siguiente tratamiento 9: Primera elección Metronidazol oral 500 mg oral dos veces al día durante 7 días Metronidazol gel 0,75% Una aplicación vaginal una vez al día durante 5 días Clindamicina crema 2% Una aplicación vaginal por la noche durante 7 días Segunda elección Tinidazol oral 2 gr diarios durante dos días o 1 gr diario durante 5 días Clindamicina oral 300 mg dos veces al día durante 7 días Clindamicina óvulos 100 mg vaginal por la noche durante 3 días El Cloruro de Decualinio (Fluomizin) es también una terapia local, que ha demostrado efectos antisépticos y antimicrobianos debido a su actividad bactericida y fungicida aplicado en comprimidos vaginales, y ayudan a la disminución de VBR así como tiene una actividad similar al tratamiento local tanto con clindamicina10. 2.- Tratamiento recurrencias No se ha encontrado un tratamiento adecuado para la recurrencia de la vaginosis. Las opciones terapéuticas son: • Metronidazol gel 0,75% dos veces por semana durante 4-6 meses se ha 8 demostrado que reduce las recidivas, aunque este beneficio podría no persistir cuando la terapia supresora se interrumpe11. • Nitroimidazol oral (metronidazol o tinidazol 500 mg dos veces al día durante 7 días) seguida por intravaginales ácido bórico 600 mg al día durante 21 días y luego supresor gel de metronidazol 0,75% dos veces por semana durante 4-6 meses para aquellas mujeres en remisión podría ser una opción para las mujeres con VBR 12. • Metronidazol 2 g vía oral mensual administrado con fluconazol 150 mg también se ha evaluado como terapia de supresión; que no sólo reduce la incidencia de VBR, sino que promueve la colonización con flora vaginal normal13. • Probióticos. Otra alternativa estudiada es la aplicación vaginal adyuvante de los probióticos durante un período de 6 meses. En una reciente revisión de 2014 14 comparando la terapia oral frente a la vaginal de diferentes cepas de Lactobacillus, comprobando que la aplicación vaginal directa, permite una mejor adhesión al epitelio dañado y mejores resultados en VBR. • Geles acidificantes y vitamina. Wilson et al, en un estudio aleatorizado constató que los geles acidificantes eran tan eficientes como 0,75% en gel de metronidazol en la muestra estudiada15. La CDC9, sugieren descartar infección por VIH en mujeres con infecciones de repetición y resistencias a tratamiento. Las mujeres con VIH que tienen VBR deben recibir el mismo régimen de tratamiento como aquellos que no tienen la infección por VIH. Hay acuerdo en no realizar tratamiento en la pareja sexual. 3.- ENFERMEDAD INJERTO CONTRA EL HUÉSPED VAGINAL La enfermedad injerto contra el huésped puede ocurrir después de un transplante de médula ósea alogénico (TMOA). El sistema inmunológico de la médula transplantada no reconoce los tejidos sanos del paciente y desarrolla una complicación potencialmente mortal que se llama enfermedad injerto contra el huésped (EICH- GVHD en inglés). 9 La patogénesis de la EICH es compleja aunque parece ser una respuesta inmune mediada por células T en la que las células donadas reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad Existen dos tipos de EICH, la aguda que ocurre en los primeros 6 meses del transplante y que afecta fundamentalmente al sistema digestivo, al hígado y a la piel. La EICH crónica ocurre después de los 3 primeros meses del transplante y puede durar toda la vida, produciendo síntomas como la sequedad ocular, bucal, vaginal, dolores articulares, erupción cutánea, pérdida de peso… La primera descripción la realizaron Corson y cols.16, en 1982 en un grupo de cinco pacientes. Posteriormente han sido publicados varios estudios de pequeñas series o casos clínicos. En una reciente publicación17, estudiaron 180 mujeres con trasplante de médula ósea de las cuales el 69% tenían una EICH y de este grupo la mitad de las mujeres referían sequedad vaginal, dolor pélvico, dispareunia y disuria. De las pacientes con EICH el 35% tenían una estenosis vaginal precisando muchas de ellas dilatadores. En opinión de estos autores la EICH vaginal está infraestimada, probablemente porque estas mujeres consideran sus síntomas insignificantes dentro del contexto de su enfermedad. La EICH es la causa más frecuente de síntomas vulvo-vaginales incluso en niñas. Un manejo adecuado es imprescindible, y toda paciente transplantada debe ser preguntada al respecto y remitida al ginecólogo para su valoración. Los síntomas vulvo-vaginales en estas pacientes pueden afectar al 25-49% de todas las supervivientes de un TMO alogénico, y suele ocurrir entre los 7 a 10 meses después del transplante, aunque algunas pacientes lo refieren a los 2 años. La posibilidad de que ocurra pasado el primer año obliga a un seguimiento a largo plazo. No hay una relación entre la severidad de los síntomas con la severidad del EICH. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la clínica y los hallazgos, aunque la clínica típica manifestada en relación con el TMOA y la rápida respuesta a un tratamiento tópico con corticoides. En caso de que no hubiese otro diagnóstico de EICH en otra localización es imprescindible el diagnóstico histológico. 10 Los síntomas son : sequedad, quemazón, picor, dolor al tacto, disuria y dispareunia. En los casos leves o moderados pueden ser confundidos con la atrofia causada por el fallo ovárico precoz frecuentemente asociado a los tratamientos ablativos. En el exámen físico se puede observar cambios escleróticos en vulva y vagina. Hay una clasificación realizada por Spinelli18 en 2003 y posteriormente modificada por Stratton 19 en 2007: - Grado I (enfermedad leve): eritema y edema vulvar. - Grado II (moderada): erosiones en la superficie de la vulva o fisuras en los surcos vulvares, pliegues interlabiales y horquilla vulvar. - Grado III (severa): esclerosis de la vulva que pueden dar lugar a cambios arquitecturales, como la aglutinación del capuchón del clítoris, estenosis del introito, sinequias vaginales o incluso cierre completo de la vagina. PREVENCIÓN Es importante la consulta ginecológica en estas pacientes precozmente para disminuir las secuelas de esta enfermedad. Couriel y cols20, en 2006 recomendaron una higiene específica con el objetivo de prevenir o aliviar los síntomas vulvovaginales: evitar irritantes químicos o mecánicos, limpiar el área genital con agua tibia, utilizar lubricantes acuosos. TRATAMIENTO Entre los tratamientos propuestos están: - Estrógenos locales: los estrógenos pueden aliviar los síntomas relacionados con la menopausia. Los estrógenos se administran cuando no tenga la paciente fisuras ni erosiones, con una pauta de una aplicación diaria durante dos semanas y posteriormente dos o tres veces en semana. - Corticoides locales: en casos moderados el tratamiento sería corticoides potentes como el propionato de clobetasol 0.05% locamente una vez al día por la noche durante 2-4 semanas y posteriormente dos o tres veces a la semana. - Ciclosporina o tacrolimus tópico. 11 - Dilatadores. Algún autor recomienda la inserción de un dilatador dos veces a la semana. En caso de adherencias vaginales habría que realizar una liberación con estrógenos locales posteriores que pueden ser mediante el anillo vaginal de estrógenos cada tres meses. Los dilatadores vaginales con corticoides o estrógenos puede ser una opción. En ocasiones será necesaria la cirugía reconstructiva de la vagina con obliteraciones totales. INFECCIÓN HPV El virus HPV puede ser reactivado durante la fase de inmunodeficiencia posterior al TMO alogénico. Aunque no hay una asociación entre la EICH genital y las lesiones cervicales por el HPV, el tratamiento inmunosupresor de la EICH se asocia al desarrollo de lesiones escamosas intraepiteliales relacionadas con el HPV21. La realización de una citología previa al transplante es necesaria, así como un seguimiento anual en consulta. La vacunación del HPV es una decisión controvertida, puesto que podría reducir el riesgo de desarrollar una infección por HPV, aunque no hay evidencia que las vacunas inactivadas pueden exacerbar la EICH, tampoco conocemos si en estos casos la respuesta inmune puede ser subóptima. BIBLIOGRAFÍA 1 Sobel JD. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol. 1985; 152:924. 2 Zhou X, Westman R, Hickey R. 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