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EDUCATIONAL REVIEW
Neuroblastoma
Victoria Castel, Adela Cañete, Rosa Noguera, Samuel Navarro y Silvestre Oltra por el Grupo Español de
Neuroblastoma (SEOP)
INTRODUCCIÓN
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS, ESTUDIO DE
EXTENSION Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Se llegó a un acuerdo entre representantes de la mayor parte de los grupos oncológicos pediátricos en
cuanto a los requerimientos mínimos para establecer
un diagnóstico de neuroblastoma3. Estos son:
- Diagnóstico anatomopatológico del tejido tumoral
con o sin inmunohistoquímica, microscopía electrónica o aumento de catecolaminas urinarias.
Correspondence: V. Castel.
Unidad de Oncología Pediátrica.
Hospital Infantil La Fe.
Avda. Campanar, 21.
46009 Valencia. Spain.
E-mail: [email protected]
Received 1 December 2004; Accepted 15 January 2005.
65
Supervivencia global
1
Los tumores neuroblásticos, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, derivan de las células de la cresta neural que emigran en el embrión
para formar los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal. Pueden tener por tanto diferentes localizaciones anatómicas, así como características clínicas
muy variadas.
Se trata de la neoplasia en que se han demostrado
más casos de regresión espontánea y diferenciación a
tumor benigno, mientras que en el otro extremo, presenta un comportamiento extremadamente agresivo,
especialmente en niños mayores de un año con formas metastáticas.
La incidencia del neuroblastoma es similar en todos
los países industrializados, oscila entre 8 y 10 casos
por millón de niños y año. Es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia y supone más
del 50% de los cánceres del lactante1.
En los últimos años se ha desarrollado una importante investigación para predecir el riesgo de recaída o
fallecimiento de un paciente al diagnóstico. La clasificación de los enfermos en grupos pronósticos ha permitido adaptar la intensidad del tratamiento al “riesgo”. Aplicando estos principios, la supervivencia de
los niños con neuroblastoma ha aumentado considerablemente en las últimas décadas2 (fig. 1).
0,5
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Seguimiento (meses)
Fig. 1. Mejoría de la supervivencia global en pacientes con
neuroblastoma representados en tres grupos cronológicos Período 1980-1986 (pacientes no protocolizados, datos
del RNTI) con una supervivencia del 48% en 393 pacientes
(——). Período 1987-1991 (protocolo N-I-87) con una supervivencia del 58% en 172 pacientes (------). Período 19921998, con una supervivencia del 63% en 306 pacientes
(......).
- Infiltración de la médula ósea (aspirado o biopsia)
por células tumorales y aumento de la excreción urinaria de catecolaminas.
Este criterio incluye la necesidad de obtener tejido tumoral en todos los enfermos. Con ello se consigue no
sólo el diagnóstico exacto, sino también la caracterización biológica del neuroblastoma a la que hoy día
se da gran valor pronóstico.
En el pasado se han utilizado diferentes sistemas para clasificar la extensión del neuroblastoma al diagnóstico y diferentes criterios para determinar la respuesta a la terapéutica4,5. Las diferencias entre los
mismos han hecho muy difícil la comparación de resultados de ensayos clínicos realizados por diferentes
grupos.
Para solucionar estos problemas, se crearon el Internacional Neuroblastoma Staging System (INSS) y
el Internacional Neuroblastoma Response Criteria
(INRC), que surgieron por consenso entre los principales grupos que trabajan en neuroblastoma en
EE.UU., Europa y Japón3. Tras la utilización inicial se
clarificaron y mejoraron algunos aspectos, conclu-
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CASTEL V, CAÑETE A, NOGUERA R, ET AL. NEUROBLASTOMA
DIAGNÓSTICO PRECOZ
DEL NEUROBLASTOMA.
PROGRAMAS DE SCREENING
El hecho de que más del 90% de los neuroblastomas
excreten metabolitos de las catecolaminas en la orina, y de que, por otra parte, la edad sea un factor pronóstico muy importante (con mejor pronóstico en los
menores de un año), hizo pensar en la posibilidad de
realizar programas de despistaje de la enfermedad.
En 1973 se inició en Japón el primer programa de
screening de metabolitos urinarios de catecolaminas,
con el fin de diagnosticar los neuroblastomas a los
6 meses de edad, antes de que dieran síntomas clínicos7. A partir de 1985 el estudio se extendió a todos
los lactantes japoneses. Los resultados fueron conflictivos y generaron una importante controversia que se
intentó solucionar con el estudio biológico de los tumores y otros estudios realizados en Canadá /
EE.UU. y Europa. Los pacientes diagnosticados por
screening estaban habitualmente en estadios iniciales,
sin amplificación de N-myc y tenían muy buen pronostico. Algunos niños daban negativo en el screening
pero se les diagnosticaba un neuroblastoma más tarde, éstos solían presentar estadios avanzados y biología desfavorable7-10. Es decir que los programas de
screening aumentan la incidencia de neuroblastomas
“favorables”, mientras que fallan en reducir la incidencia de enfermedad avanzada desfavorable en grupos de mayor edad, y tampoco disminuyen la mortalidad.
Estos datos sugieren que existen al menos dos tipos
distintos de neuroblastoma, uno con factores biológicos favorables y gran capacidad de regresión espontánea que desaparecería en su mayoría sin necesidad
de terapéutica y otro que afecta a niños más mayores,
con factores biológicos desfavorable. El screening detecta fundamentalmente a los primeros que recibirían más tratamiento del necesario, ya que una parte
importante de ellos tendrá regresión espontánea8-10.
FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos clásicos en el neuroblastoma
eran la edad y el estadio, a los que en los últimos
años se han añadido otros factores histológicos y biológicos del tumor que han permitido identificar subgrupos con diferentes pronóstico vital.
La importancia de este enfoque radica en la adaptación del tratamiento al “riesgo”, que se realiza desde
el diagnóstico y que ha permitido desescalar mucho
la terapéutica en las formas favorables e intensificarla
en los de mal pronóstico. Esto, sólo se puede realizar
con garantía si el enfermo ha sido completamente es-
134
tudiado, incluyendo los estudios biológicos del tumor,
para lo que es imprescindible siempre, realizar una
biopsia, y que ésta sea estudiada en un laboratorio de
referencia o con amplia experiencia.
Aunque existen multitud de factores pronósticos conocidos, muchos de ellos no tienen un valor independiente y se presentan asociados con otros de mayor
peso específico.
La edad (fig. 2), el estadio (fig. 3) y la amplificación
del N-myc (fig. 4) son los factores admitidos por todos
los grupos cooperativos. A ellos se añaden, con menor valor, la clasificación histológica de Shimada, la
deleción del 1p y la ploidía. Otros marcadores biológicos como el TRKA/B el MDR1, y la ganancia del
17p, aunque han demostrado valor pronóstico en
estudios aislados, no han sido utilizados todavía en
grandes estudios cooperativos para conocer cuál es
su valor real. Describiremos brevemente los más importantes:
N-myc
En el neuroblastoma era conocida la presencia de regiones homogéneamente teñidas y “diminutos dobles” extracromosómicos; ambas son expresiones de
amplificación del ADN. Las regiones homogéneamente teñidas están localizadas en diferentes cromosomas, pero no en el 2p 24 que es la zona correspondiente a N-myc. La amplificación de este gen se da en
el 20 % de los neuroblastomas, sobre todo en formas
avanzadas (33%) y en menor proporción en estadios
1, 2, 3, y 4 S (9%) (tabla 1). La amplificación se asocia
con mal pronóstico por rápida progresión tumoral y
puede oscilar desde 10 a más de 500 copias, aunque
la mayor parte de los tumores amplificados (NMA)
presentan entre 50 y 100 copias11.
1,0
0,9
0,8
Supervivencia global
yendo la clasificación tal como sigue en uso actualmente6.
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
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0
20
40
60
80
Seguimiento (meses)
100
120
Fig. 2. Análisis univariante de la supervivencia global de
pacientes con neuroblastoma según edad (lactante o mayor de un año). Entre paréntesis se indica el número de casos observados. Lactante (n=145) 87% (......) y niños mayores de 1 año (n=161) 55%, p=0,000 (——)
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1,0
1,0
0,8
0,8
Supervivencia global
Supervivencia acumulada
0,9
0,6
0,4
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,2
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0,0
0
20
40
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Tiempo seguimiento (meses)
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20
40
60
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Seguimiento (meses)
100
120
Fig. 3. Análisis univariante de la supervivencia global de
pacientes con neuroblastoma según el estadio (INSS). Entre paréntesis se indica el número de casos observados.
De arriba hacia abajo: estadio 1 (n=83) 98%, estadio 4s(n=28)
92%, estadio 2 (n=30) 85%, estadio 3 (n=63) 73% y estadio
4 (n=102) 31%. La diferencia es estadísticamente significativa (p=0,0000).
Fig. 4. Análisis univariante de la supervivencia global de
pacientes con neuroblastoma según el estado del oncogén
N-myc en el estudio N-II-92: la supervivencia de pacientes
(n=211) con tumores sin amplificación del oncogén N-myc
es del 75% a 60 meses (......). Sin embargo, la supervivencia de los 25 pacientes con amplifcación del oncogén Nmyc es del 35% a 60 meses (——). p= 0,0000.
En el 50% de los tumores NMA se encuentra también
co-amplificado el gen DDX1, pero en ningún tumor
éste ha sido el único amplificado12. Los análisis de secuenciación no han revelado mutaciones en la secuencia codificante del N-myc13. Es muy probable
que la amplificación conduzca a la expresión aumentada de una proteína natural que contribuye a la tumorogénesis14.
El N-myc amplificado es un factor pronóstico mayor
en estadios 1, 2, 3 y 4-S, marcando diferencias significativas en su pronóstico15 (fig. 4). En el estadio 4, por
ahora, tiene menos valor pronóstico, aunque esto parece estar cambiando con los protocolos recientes que
mejoran también la supervivencia de los estadios 4.
En tumores no amplificados, puede existir una duplicación del gen en 2p24, como se ha demostrado por
FISH. No se sabe si la duplicación es un preludio para la amplificación o una vía alternativa para activar
el potencial oncogenético del N-myc. Estudios recientes han hecho pensar que la inestabilidad genómica
puede haber sido infravalorada y tener importantes
consecuencias en el comportamiento del tumor16 En
este sentido, se recomienda estudiar la amplificación
del N-myc por FISH, ya que actualmente es la única
tecnología que salva el problema de la heterogeneidad tumoral11.
roblásticos y que tiene significado pronóstico desfavorable con independencia de otros factores18.
Parece existir una estrecha asociación entre la amplificación del N-myc y la deleción del 1p. Se encuentran deleciones del brazo corto del cromosoma 1 en
un 47% de neuroblastomas, especialmente en estadios avanzados y líneas celulares (tabla 1). En mu-
Deleción 1p y cromosoma 17
Datos de 585 pacientes de neuroblastoma incluidos en los estudios del Grupo Español de Neuroblastoma (SEOP).
INPC: International Neuroblastoma Pathology Classification.
Amplificación N-myc (92-99) estudiado por PCR y Southern
Blot; 2000-2004 estudiado por PCR y FISH.
Deleción 1p estudiado por FISH. Índice de ADN (citometría estática).
Estudios citogenéticos han demostrado que la traslocación entre el 1p y 17q es frecuente en las células
del neuroblastoma17, además la ganancia del 17q es
un cambio cromosómico frecuente en tumores neu67
TABLA 1. Factores pronósticos en tumor: histología
y biología molecular
Nº
INPC
Favorable
Desfavorable
Inclasificable
Amplificación N-MYC
Amplificado (92-99)
Amplificado (2000-04)
No amplificado (92-99)
No amplifcado (00-04)
Deleción 1p
Delección 1p
Índice de ADN
Diploide
Tetraploide
Triploide
Otros
Clin Transl Oncol. 2005;7(3):133-45
585
290
215
80
513
34
50
234
199
390
96
371
118
35
142
76
(%)
(50)
(37)
(13)
(13)
(20)
(87)
(80)
(25)
(32)
(9)
(38)
(21)
135
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CASTEL V, CAÑETE A, NOGUERA R, ET AL. NEUROBLASTOMA
chos casos se manifiestan por pérdida de heterocigosidad. Se sospechó que podría existir un gen supresor
a este nivel, cuya pérdida conduciría al desarrollo del
neuroblastoma, pero estudios posteriores no han confirmado esta hipótesis. La deleción del 1p, lo mismo
que su desequilibrio genético, se asocian casi siempre
con NMA y en los tumores en que se presenta de forma aislada se asocia con mayor número de recidivas
locales19,20.
1,2,3 y 1125 aunque todos estos estudios necesitan
aún de la corroboración con mayor número de pacientes.
El límite de edad para separar formas de riesgo ha sido clásicamente de 12 meses, sin embargo, estudios
recientes con series grandes de pacientes bien estudiados demuestran que el influjo favorable de la edad
se mantiene hasta los 18-20 meses, por lo que es de
prever que en un futuro próximo se cambiará el extremo de edad favorable a los 18 meses26.
Shimada
Shimada desarrolló una clasificación histológica que,
combinando la edad del enfermo con factores histológicos como el grado de diferenciación y el índice de
mitosis-cariorrexis, ha demostrado tener valor pronóstico21. Más recientemente un grupo de patólogos
de EE.UU. y Europa encabezados por Shimada ha refinado y mejorado la clasificación inicial, convirtiéndola en la INPC (Internacional Neuroblastoma Pathology Classification), que es la clasificación histológica
utilizada actualmente por todos los grandes grupos
en sus estudios cooperativos22 (tabla 1).
El índice de ADN se correlaciona con el pronóstico
en los lactantes. Los tumores con índice de ADN
aneuploide, especialmente triploide, tienen estadios
localizados y mejor pronóstico vital que los neuroblastomas diploides o tetraploides. El valor pronóstico se pierde en los niños mayores de un año19.
Otros factores pronósticos
Receptores neurotróficos
El neuroblastoma se origina en células precursoras
de la cresta neural comprometidas para diferenciarse
en los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal.
Este proceso fisiológico depende de la acción de neurotrofinas (NGF, BDNGF, neurotrofinas 4/5 y 3) que
actúan sobre receptores con actividad tirosinkinasa
(TRKA,TRKB y TRKC), de tal forma que su expresión equilibrada conduce a la diferenciación en neuronas muy especializadas o a la muerte celular por
apoptosis.
Una elevada expresión de TRKA es un marcador de
neuroblastoma “favorable” y se correlaciona con una
alta probabilidad de supervivencia. Por el contrario,
los neuroblastomas con comportamiento agresivo,
que generalmente tienen N-myc suelen expresar TRKB
y en ellos la expresión de TRKA suele estar muy disminuida19.
El papel del los genes relacionados con la resistencia
a fármacos (MDR1 y MRP) se ha estudiado en tumores no tratados y tratados, encontrándose como factores predictivos negativos23,24. Los avances actuales
del FISH y CGH han permitido descubrir la implicación negativa de alteraciones en los cromosomas
136
TRATAMIENTO SEGÚN GRUPOS DE RIESGO
Multitud de datos apoyan la hipótesis de que el comportamiento clínico de los pacientes con neuroblastoma puede ser vaticinado basándose en el análisis de
un panel de variables pronósticas.
Los enfermos se clasifican, por tanto, en grupos de
riesgo con recomendaciones terapéuticas diferentes
para cada uno de ellos. En la tabla 2 pueden verse las
clasificaciones en uso por los mayores grupos cooperativos en neuroblastoma. Existe concordancia entre
ellas sólo en el 85% de los pacientes.
En esta exposición nos referimos siempre a los grupos de riesgo aceptados por el ESIOP-neuroblastoma.
GRUPO DE PRONÓSTICO FAVORABLE
Los niños con neuroblastoma estadio 1 ó 2 de cualquier edad y el estadio 4S, todos ellos sin amplificación del gen N-myc tienen un pronóstico excelente.
Estos pacientes requieren un tratamiento mínimo,
generalmente sólo cirugía, a excepción de los casos
que presentan síntomas de compresión medular o
bien afectación hepática o de otra índole que compromete la vida.
Estudios prospectivos han demostrado que la cirugía
sola es suficiente tratamiento para los neuroblastomas estadio 1 y 2 sin amplificación del N-myc.
El estudio colaborativo del grupo europeo LNESG-1
obtuvo una S del 94 % en 125 casos de neuroblastoma
estadio 2 sin amplificación del N-myc tratados sólo
con cirugía27, y la S y SLA fueron del 98 % y 81 % en
233 pacientes estadio II tratados de forma similar por
el Children´s Cáncer Group (CCG); y del 99% y 93%
respectivamente para 141 niños en estadio I28.
El neuroblastoma en reloj de arena es más frecuente
en lactantes con enfermedad localizada. El tratamiento de la compresión medular sintomática es de
importancia critica y ha evolucionado en los últimos
años a favor de la quimioterapia. Aunque no existe un
consenso generalizado, diferentes autores han demostrado que la administración de quimioterapia y
dexametasona puede evitar la cirugía descompresiva
y la radioterapia, con el mismo porcentaje de recuperación neurológica y con menos secuelas a largo plazo29,30. Sólo serían una excepción los pacientes con
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TABLA 2. Comparación de los grupos pronósticos empleados por el Grupo Alemán de Neuroblastoma (GPOH), el Children´s
Oncology Group (COG), Grupo de Neuroblastoma de SIOP-Europa y Grupo Japonés de Neuroblastoma
Riesgo
GPOH
COG
ESIOP
Japón
Bajo
Estadio 1 cualquier edad y
N-myc
Estadio 2-3, 4s < 1 año,
asintomático
Estadio 2 > 1 año
extirpable
Estadio 1,2, 4s de
cualquier edad sin
amplificación N-myc
Shimada favorable
Hiperdiploide o casi
triploide
Estadio 1, 2 > 1año sin
amplificación N-myc
Estadio 1,2,4s en
lactantes, sin amplificación
N-myc
Estadio 4 en lactante sin
metástasis en hueso,
pulmones o SNC
Estadios 1 y 2
Menores de 1 año
Estadio 1,2,3, 4s sin
amplificación N-myc
Intermedio
Estadios 2,3, 4s < 1 año
con síntomas
amenazadores
Estadios 2 y 3 mayores de
1 año, inextirpable
Estadio 2, 4 < 1 año, sin
amplificación N-myc
Estadio 4s, < 1 año, sin
amplificación N-myc, con
Shimada desfavorable y /o
tumor diploide
Estadio 3 mayor de 1 año,
sin amplificación N-myc y
Shimada favorable
Estadio 3, < 1 año y sin
amplificación N-myc
Estadio 3 > 1 año y sin
amplificación N-myc
Estadio 4 en lactantes con
metástasis en hueso,
SNC, pulmón o pleura sin
amplifcación N-myc
Estadio 3 > 1 año y sin
amplificación N-myc
Estadio 4 en lactantes sin
amplifcación N—myc
Alto
Estadio 1,2,3, 4s cualquier
edad con NMA
Estadio 4 cualquier edad y
N-myc
Estadio 4 mayor de 1 año
Estadio 3 > 1 año, con
NMA y /o sólo Shimada
desfavorable
Estadio 2,3,4,4s < 1año y
NMA
Estadio 2 > 1año , NMA y
Shimada desfavorable
Estadio 4 > 1 año
Estadio 2,3, > 1 año y
NMA
Estadio 2,3,4,4s, < 1año y
NMA
> 1 año, estadio 4 y sin
amplificación N-myc
Cualquier edad y estadio
con NMA
NMA: amplificación del oncogén N-myc; SNC: sistema nervioso central.
muy rápido deterioro neurológico que podrían beneficiarse de una laminotomía.
La capacidad de regresión espontánea es una de las
características típicas del estadio 4S del neuroblastoma, sin embargo algunos casos presentan un comportamiento inicial muy agresivo, que puede conducir a la muerte del niño por insuficiencia hepática o
respiratoria. Este tipo de presentación es más frecuente en recién nacidos y lactantes menores de 2
meses al diagnóstico. Hsu et al31 han desarrollado un
sistema de puntuación que facilita la evaluación de la
gravedad de los síntomas, de tal forma que el riesgo
vital es mucho mayor cuando cualquiera de los órganos evaluados presenta una puntuación mayor de 1.
Es decir, que se recomienda administrar quimioterapia a aquellos enfermos con puntuación al diagnóstico mayor o igual a 2, mientras que el resto podrían
ser solamente vigilados.
De acuerdo con los resultados de un estudio retrospectivo realizado por el POG en 110 lactantes con
neuroblastoma 4S, la extirpación del tumor primitivo
podría no ser necesaria para la supervivencia32,33. Sin
embargo, es crucial obtener tejido tumoral de estos
enfermos para estudiar factores biológicos de importancia pronóstica. La amplificación del gen N-myc es
infrecuente en el estadio 4-S, pero existe y estos pa69
cientes requieren un tratamiento intensivo como formas de alto riesgo32.
El uso rutinario de la ecografía durante el embarazo
y en el período postnatal ha conducido al diagnóstico
prenatal y postnatal inmediato de un número creciente de neuroblastomas, cuyo manejo plantea dudas. Muchos tumores tienen un aspecto quístico34,
además sólo el 70% de los casos captan metayodobencilguanidina (MIBG) y el 52% excretan metabolitos de catecolaminas35,36.
En la mayor parte de los casos se trata de pacientes
con excelente pronóstico, que pueden ser observados
en espera de la regresión espontánea.
Se consideran datos desfavorables que el tamaño de
la masa sea mayor de 5 cm, el aspecto necrótico, la
infiltración de órganos vecinos y la presencia de metástasis. En estos casos, se debe realizar extirpación
quirúrgica precoz y si ésta no es posible, biopsia para
el estudio de los factores biológicos en el tumor y decidir tratamiento u observación con una base más sólida.
GRUPO DE PRONÓSTICO INTERMEDIO
Está compuesto por niños con neuroblastoma estadio 3 sin amplificación del N-myc de cualquier edad
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y estadio 4, también sin amplificación, en lactantes
tabla 2.
Este grupo, más bien pequeño de pacientes, alcanza
excelentes resultados terapéuticos con cirugía y quimioterapia de intensidad moderada.
Las discusiones terapéuticas sobre el estadio 3 se han
centrado fundamentalmente en las posibilidades de extirpación al diagnóstico o tras quimioterapia. Después
de recibir quimioterapia preparatoria el 70%–90% de
los neuroblastomas estadio 3 se convierten en extirpables. Además el procedimiento quirúrgico es más seguro tras la aplicación de quimioterapia, con menor tasa
de complicaciones37,38.
Se recomienda por tanto, tras la realización de una
biopsia para estudiar factores pronósticos, la administración de un curso corto de quimioterapia para
inducir la regresión y mejorar las posibilidades de resección, seguidos por 2 ó 4 ciclos de quimioterapia
postoperatoria. Los fármacos más comúnmente usados son ciclosfosfamida/vincristina, carboplatino y
etoposido y menos frecuentemente doxorrubicina y
cisplatino. El estudio INES – 99. 1 del grupo de neuroblastoma de la SIOP- Europa ha tratado 112 lactantes con neuroblastoma inextirpable, con el mínimo
posible de ciclos de quimioterapia que permitiesen la
extirpación del tumor en casi todos los pacientes. La
S es del 100 %, pero el tiempo de seguimiento es aún
muy corto39.
El Grupo Español de Neuroblastoma trató a 69 niños
mayores de un año con neuroblastoma estadio 3 con
6-7 ciclos de quimioterapia de inducción, seguida por
cirugía y quimioterapia de mantenimiento. En el primer grupo de 33 pacientes la S y SLA a los 5 años fue
de 60 %. En los siguientes 36 pacientes se excluyó a
los que tenían el N-myc amplificado. Se consiguió la
resección completa en el 82% de los pacientes, después de la quimioterapia y la S y SLA fueron de 73%
y 70% respectivamente40.
El CCG ha estudiado los factores pronósticos en el
neuroblastoma estadio III41, La estratificación se realizó en función de la edad, amplificación del N-myc,
clasificación histológica de Shimada y cifras de ferritina. La quimioterapia se moduló en función de los
factores de riesgo. En 54 pacientes mayores de un
año con biología favorable, la SLA a los 4 años fue del
100% y en los 85 casos considerados de biología desfavorable fue del 54%. En el grupo de biología favorable el grado de resección no influyó en la supervivencia. En el análisis multivariante, sólo la edad y la
amplificación del N-myc fueron factores pronósticos
independientes.
Los lactantes con neuroblastoma estadio 3 sin amplificación del N-myc tienen muy buen pronóstico con
quimioterapia suave y cirugía. En el protocolo N-I-87
del grupo español de neuroblastoma se pudo realizar
una resección retardada en todos los pacientes de estas características y la SLA a los 5 años fue del 93%40.
138
Cheung ha propuesto que estos pacientes sean tratados sólo con cirugía42 y el grupo alemán de neuroblastoma (GPHO) está realizando un estudio de
observación vigilada, en espera de la regresión espontánea43.
Los excelentes resultados conseguidos en este grupo
de pacientes plantean como próximos objetivos disminuir la intensidad y duración de la quimioterapia
con el fin de disminuir la toxicidad aguda y las secuelas a largo plazo.
El pronóstico de los lactantes con neuroblastoma estadio 4 es mucho mejor que el de los niños mayores.
El tratamiento ha sido similar al recibido por los de
mayor edad, pero la mayor toxicidad en los pequeños
y un mejor conocimiento de los factores pronósticos
han hecho cambiar la estrategia. En la actualidad se
consideran de riesgo intermedio y el objetivo es mejorar su supervivencia con quimioterapia de intensidad moderada. El factor pronóstico más importante
es la amplificación del N-myc, Schmidt et al44 encontraron una SLA del 10% para los lactantes estadio 4
con NMA. Para los no amplificados el tipo de metástasis también influye en la evolución, siendo de peor
pronóstico las óseas visibles en radiología convencional, las pleurales y en el sistema nervioso central
(SNC)45.
GRUPO DE ALTO RIESGO
Es el más numeroso, compuesto principalmente por
pacientes mayores de 1 año con estadio 4, pero también incluye a cualquier otro estadio de la enfermedad,excluyendo el 1 con amplificación del N-myc, independientemente de la edad. El pronóstico de estos
enfermos sigue siendo malo, incluso con tratamientos muy agresivos, pero ha mejorado notablemente
en los últimos años. Se ha pasado de una SLA a los 5
años del 8% en 1985 a un 30% en pacientes tratados
en protocolos controlados a partir de 199046-49.
Los estudios biológicos y otros factores clínicos que
tienen valor pronóstico en el neuroblastoma localizado son irrelevantes en los pacientes de alto riesgo.
Sólo la amplificación del N-myc confiere un valor
pronóstico negativo a los tumores que la presentan.
El tratamiento para estos pacientes consta de varias
partes: quimioterapia de inducción, cirugía, megaterapia con trasplante autólogo y tratamiento de enfermedad residual mínima
Quimioterapia de inducción
Intenta controlar las metástasis y hacer extirpable el
tumor primitivo. Se han descrito multitud de esquemas para este fin, casi todos utilizan ciclofosfamida,
vincristina, etoposido y carboplatino o cisplatino, en
diferentes dosis y con resultados similares. La tasa de
respuestas oscila entre el 64% y el 86% de los casos,
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pero no todos los estudios han utilizado las recomendaciones del INRC para la evaluación de la respuesta, así que la comparación de su eficacia resulta difícil en ocasiones. El único estudio aleatorizado,
comparando los mismos fármacos administrados en
distintos intervalos de tiempo (OPEC/OJEC frente a
COJEC) no ha sido publicado todavía48-54.
Más difícil todavía es evaluar el efecto del tratamiento de inducción sobre la S y SLA ya que influyen muchos otros factores.
El intervalo entre los ciclos de quimioterapia parece
influir en la respuesta, de tal forma que serían más
efectivos aquellos protocolos que tienen intervalos libres más cortos entre los ciclos48,55,56.
Tampoco se ha demostrado que el grado de respuesta
a la quimioterapia de inducción influya en la evolución a largo plazo. Sólo existe una diferencia clara
entre pacientes “respondedores” y “no respondedores”, pero la S es similar para los que consiguen RC,
MBRP o RP tras la quimioterapia de inducción sola o
combinada con cirugía57.
En Europa no se ha demostrado una evidencia clara
de que ninguno de los regímenes de inducción utilizado en los diferentes países sea superior a los otros.
Los regímenes de quimioterapia utilizados en
EE.UU., por ejemplo CCG 3891, también han encontrado resultados parecidos58. Estudios preliminares
sugirieron que los protocolos N6 y N7 desarrollados
por Kushner et al obtenían mejores tasas de respuesta y de supervivencia, sin embargo el efecto de la
quimioterapia de inducción se confundía con la influencia de la inmunoterapia con anticuerpos antigangliosidos (anti-GD2) e irradiación que utilizaban
también estos protocolos59,60. Resultados recientes
del SFOP no han confirmado las tasas de respuesta
de este régimen de quimioterapia61.
Kaneko ha publicado los resultados de los estudios
japoneses en el neuroblastoma estadio 4. En su último estudio, han intensificado la terapéutica de los
pacientes con NMA obteniendo una mejoría en la
SLA. Es difícil concluir si esta mejoría en supervivencia es el resultado de una quimioterapia de inducción
más agresiva, de un mayor número de pacientes que
reciben trasplante de médula ósea, o de otros factores. Sin embargo aporta nuevas evidencias de que un
tratamiento más intensivo mejora el pronóstico de los
pacientes con neuroblastoma estadio 4 y con NMA49.
Trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos
La respuesta obtenida con la quimioterapia de inducción y la cirugía se consolida generalmente con quimioterapia a altas dosis y trasplante autológo.
Dos estudios aleatorizados para el tratamiento de
consolidación en pacientes con neuroblastoma estadio 4 han demostrado que la quimioterapia mieloa71
blativa, con trasplante autológo de progenitores hematopoyéticos, es superior a la quimioterapia convencional de mantenimiento47,62. El primer estudio
practicado en Europa fue criticado por el pequeño
número de pacientes aleatorizados. El segundo, realizado por el CCG, ha incluido a 379 pacientes elegibles que, después de una quimioterapia de inducción
común a todos y cirugía, fueron aleatorizados para
recibir quimiorradioterapia con trasplante autólogo de
médula ósea purgada o 3 cursos de quimioterapia de
consolidación. La SLA a los 3 años fue significativamente mejor para los pacientes trasplantados, en
comparación con los que recibieron quimioterapia,
34% y 21% respectivamente (p < 0,001). No hubo diferencia en muertes tóxicas47.
La irradiación corporal total prácticamente no se utiliza hoy dia como régimen de acondicionamiento en
el neuroblastoma, por su alto potencial de toxicidad
en enfermos jóvenes, sin una clara demostración de
una mayor eficacia. Tampoco se ha encontrado ninguna ventaja para el trasplante alogénico en comparación con el autólogo, tanto en un estudio prospectivo
realizado por el CCG, como en un estudio retrospectivo de casos controles del European Bone Marrow
Transplantation Registry (EBMT)63,64. Debido a las
claras ventajas de obtención de progenitores, así como a la recuperación más rápida de los pacientes, las
células de sangre periférica han sustituido a la médula ósea para el trasplante en el neuroblastoma, lo
mismo que en otros tumores sólidos.
Se ha utilizado un número muy amplio de terapéuticas mieloablativas, muchas de ellas en un número limitado de pacientes, haciendo difícil la comparación
de su respectiva eficacia antitumoral y toxicidad. Todas las pautas incluyen melfalan combinado con
otros fármacos. En Europa la combinación más ampliamente utilizada ha sido el busulfan/melfalan (Bumel). Hartmann et al, realizaron un análisis retrospectivo de factores pronósticos, en 218 pacientes
afectos de neuroblastoma metastático que habían sido trasplantados. La probabilidad de SLA a los 5 años
era del 29%. En el análisis multivariante se detectaron 3 factores favorables independientes. Éstos fueron: edad inferior a 2 años, ausencia de metástasis en
médula ósea al diagnóstico y tratamiento mieloablativo con Bumel. El tipo de régimen mieloablativo parecía ser el factor con mayor importancia pronóstica65.
Este dato ha sido confirmado por el registro de la
EBMT en el análisis del año 200066.
Villablanca et al trataron 106 neuroblastomas de alto
riesgo con carboplatino y etoposido a altas dosis en
infusión continua, junto a una dosis fija de melfalan.
Todos los pacientes fueron rescatados con médula
ósea autóloga purgada. Las dosis de carboplatino y
etoposido fueron escaladas en dos cohortes, separadas dependiendo de la tasa de filtrado medular. La
SLA a los 3 años para todos los pacientes fue del 59%
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y 65 % para los pacientes tratados en primera respuesta67.
En la actualidad el Grupo Europeo de Neuroblastoma
está comparando de forma aleatorizada ambos tratamientos mieloablativos Bumel frente a CEM.
Otra cuestión no aclarada por el momento es la necesidad de purgar la médula ósea para rescate. Seeger et
al estudiaron la médula ósea de los pacientes con
neuroblastoma mediante inmunocitología con anticuerpos monoclonales antigangliósidos, demostrando
que el 81 % de los pacientes tenían células tumorales
al diagnóstico y 14% de ellos mantenían células tumorales, después de la quimioterapia de inducción. La
cantidad de células tumorales en la médula ósea al
diagnóstico, en el momento de la recolección de la
médula ósea para el trasplante y al final de la inducción, tuvieron un claro efecto desfavorable en la
SLA68. Estudios de trascripción de PCR inversa para
tirosin-hidroxilasa en médula ósea, sangre periférica
y aféresis han confirmado el problema de la contaminación por células tumorales en diferentes momentos
de la enfermedad, incluso en aféresis con selección
positiva para CD34, así como la influencia pronóstica
negativa en la evolución de la enfermedad69.
Basado en estos estudios el CCG purgó todos sus productos de células progenitoras para trasplante en protocolos previos. En Francia el LMCE utilizó la purga
inmunomagnética con anticuerpos monoclonales durante cierto tiempo, pero finalmente la abandono por
la complejidad del proceso sin apreciarse mejoría en
el pronóstico70.Otros autores consideran que la contaminación en médula ósea y sangre periférica son la
expresión de la carga tumoral que permanece en el
paciente y que por tanto lo que hay que hacer en los
casos positivos es realizar una terapéutica más prolongada o más intensiva in vivo71. En la actualidad, el
COG está realizando un estudio prospectivo aleatorizado, comparando la purga de las células madre de
sangre periférica con otras no tratadas, cuyo resultado
esperamos ayude a resolver la cuestión.
Tratamiento de la enfermedad residual mínima
Con el uso de la quimioterapia de inducción, cirugía
y megaterapia con trasplante autológo, la tasa de respuesta oscila entre el 60% y el 80% de todos los pacientes, pero muchos de ellos recaen posteriormente.
Las recaídas son locales, pero sobre todo metastáticas
y guardan relación con la persistencia de enfermedad
residual mínima. Para intentar controlar este fenómeno se están utilizando agentes diferenciadores como los retinoides y anticuerpos monoclonales.
Agentes diferenciadores
Los agentes diferenciadores redirigen las células hacia su fenotipo normal y por tanto pueden suprimir la
140
aparición de nuevas lesiones malignas. Hay numerosos trabajos que han demostrado que el ácido 13 cisretinoico (13-cis-Ra) es efectivo para inducir la diferenciación del neuroblastoma y producir apoptosis in
vitro. Este fenómeno, conducía a una marcada disminución en la proliferación de las células del neuroblastoma72. Estos resultados prometedores condujeron a la
realización de 2 estudios prospectivos, aleatorizados,
multicéntricos para ver si se producía beneficio administrando el ácido 13 cis-Ra, después de terminar toda
la quimioterapia citotóxica.
En el primer estudio realizado en Europa, 175 niños
con neuroblastoma en estadio 3 y 4, que habían obtenido una buena respuesta con la quimioterapia convencional, fueron distribuidos al azar en 2 ramas,
una que recibía ácido 13 cis-retinoico a 0,75 mg por
kg y día y otra placebo, ambos de forma continuada
por un período de 2 años. La toxicidad fue muy discreta pero no se observó ninguna mejoría en la SLA
en el grupo que recibió 13 cis Ra73. Simultáneamente
el CCG realizó un estudio prospectivo y aleatorizado
en 259 niños con neuroblastoma estadio 4. Los 130
pacientes que recibieron 13 cis-Ra (160 mg m2 y día),
por 14 días al mes, durante 6 meses tuvieron un aumento de supervivencia a los 3 años (46 frente a 29%
para el resto p=0,027)47. Estos 2 estudios indican la
importancia de conseguir concentraciones in vivo
adecuadas hasta niveles que fueron efectivos en estudios preclínicos74.
Anticuerpos monoclonales
Los gangliosidos son antígenos de superficie de la
membrana que están presentes en todas las células
del neuroblastoma, mientras que en los tejidos normales sólo existen en el sistema nervioso. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra los gangliosidos primero murinos, y después humanizados.
El Grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center
ha usado anticuerpos anti GD2 murinos (3F8) desde
1980 como tratamiento, solos o conjugados con un
isótopo radiactivo, habiendo conseguido mejorar la
supervivencia en sus pacientes con neuroblastoma
de alto riesgo75,76. El estudio actual del COG para pacientes de alto riesgo compara de forma aleatorizada
la administración de 13 cis-Ra solo, con 13 cis Ra +
Anti GD2. El protocolo HR-NBL1 del Grupo ESIOP
intenta realizar una aleatorización similar.
ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL:
DIAGNÓSTICO Y UTILIDAD
La existencia de metástasis en la médula ósea a lo
largo del tratamiento es un fuerte factor pronóstico
del comportamiento clínico de la enfermedad y tiene
importantes implicaciones terapéuticas68-77. Cuando
existe enfermedad microscópica, los métodos con-
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a
b
100
100
90
80
22/27
90
23/27 17/20
80
20/27
70
% pacientes +
% pacientes +
70
60
13/27
50
40
10/27
30
40
6/17
5/17
30
20
10
10
TH MAGE1 MAGE3 QF TH QF DCX GD2
9/17
50
20
0
10/17
60
0
Marcadores
2/9
3/17
TH MAGE1 MAGE3 QF TH QF DCX GD2
Marcadores
Fig. 5. En los gráficos se muestra el porcentaje de pacientes que mostraron EMR en MO estudiada mediante diferentes técnicas. GD2 se estudió mediante inmonocitología y el resto de marcadores mediante RT-PCR, QF TH y QF DCX fueron estudiados por RT-PCR cuantitativa. Los números sobre la barra nos muestran el número de pacientes positivos respecto del total
de pacientes evaluados. (a) Evaluación de la MO al diagnóstico. (b) Evaluación de la MO tras la quimioterapia de inducción.
vencionales de detección de la misma como la histología y la morfología son insuficientes, ya que tienen
una sensibilidad limitada en comparación con la
inmunocitología o con la detección molecular de
marcadores tumorales mediante RT-PCR77,78. El disialogangliósido (GD2), detectado mediante inmunocitología79, tirosina hidroxilasa (TH)80,81, GD2 sintetasa82 y los genes de las familias génicas MAGE y
GAGE detectados mediante RT-PCR han sido los
marcadores más estudiados83-86. La TH ha sido uno
de los marcadores que ha demostrado mayor utilidad
para la detección de EMR81,87,88 y el más ampliamente utilizado en los últimos años.
La necesidad y la importancia de la cuantificación de
la EMR ha llevado a la introducción de la técnica de
la RT-PCR cuantitativa en los estudios de expresión
de los diferentes marcadores moleculares89, con posible relevancia clínica en la evaluación de los tratamientos y resultando también predictiva del resultado a largo plazo de los pacientes82.
En nuestro grupo hemos evaluado las diferentes técnicas existentes para el estudio de la EMR en neuroblastoma, las técnicas utilizadas han sido la morfología, inmunocitología (GD2), RT-PCR (TH, MAGE1,
MAGE3) y RT-PCR cuantitativa (TH). Además hemos
desarrollado un nuevo marcador, DCX, para la evaluación de la EMR en neuroblastoma mediante RTPCR cuantitativa, resultando ser un marcador muy
sensible y de gran utilidad90.
La morfología convencional ha sido la técnica que
menor sensibilidad mostró para la detección de células tumorales en médula ósea (MO). En los pacientes
pertenecientes al protocolo cooperativo europeo de
alto riesgo HR-NBL1 hemos podido evaluar mediante
morfología la MO al diagnóstico de 38 pacientes, re73
sultando positiva en un 63 % (24/38), mientras que de
los 20 pacientes estudiados mediante inmunocitología el porcentaje ascendió a un 85% (17/20).
Los resultados obtenidos en los estudios de MO mediante imnunocitología y RT-PCR en el grupo de pacientes de alto riesgo se muestran en la figura 5. La
técnica que mostró mayor sensibilidad para la detección de EMR fue la RT-PCR cuantitativa. De los dos
marcadores estudiados mediante esta técnica DCX
mostró ser ligeramente más sensible que TH.
METAYODOBENCILGUANIDINA
131I-MIBG
es un análogo estructural de la guanidina
que tiene una gran afinidad con la médula suprarrenal y el tejido nervioso adrenérgico. Este fármaco sigue las mismas rutas metabólicas que las catecolaminas, de tal forma que es captado específicamente y de
forma activa en la membrana celular de los tumores
de la cresta neural y por difusión pasiva en otros tejidos. La gammagrafía con 131I-MIBG es una técnica
comúnmente usada en el estudio de los pacientes con
neuroblastoma para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta a la terapéutica, ya que al diagnóstico hay una captación positiva para el tumor y las
metástasis en más del 80% de los casos91.
A dosis altas se ha usado en el tratamiento del neuroblastoma avanzado. Su buena tolerancia y captación
específica por el tumor y las metástasis levantó enormes expectativas, que hasta ahora no se han visto
cumplidas por completo. No se conoce cuál es la dosis más adecuada a administrar, y las dificultades en
dosimetría, así como la necesidad de tratar al enfermo en habitaciones especialmente preparadas para
la administración de radionúclidos, necesidad de ais-
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lamiento de la familia, etc. han hecho que sea una terapéutica administrada en pocas unidades y rara vez
como tratamiento de primera línea.
131I-MIBG se ha usado también como régimen de
acondicionamiento para el trasplante de médula ósea
en combinación con quimioterapia92,93.
Otros autores han utilizado dosis progresivamente
mayores, bien de la MIBG sola o combinada con topotecan o cisplatino para tratamiento de recaídas o
pacientes resistentes a la quimioterapia de inducción
estándar93,94.
CONSIDERACIONES FUTURAS
Un mejor conocimiento de la biología del neuroblastoma, ha permitido aumentar las tasas de curación y
disminuir los efectos secundarios.
Con los factores pronósticos descritos hasta ahora,
podemos clasificar a los enfermos en tres grupos de
riesgo con bastante exactitud. Los pacientes de “bajo
riesgo”, suponen alrededor de un 40% de todos los
enfermos y pueden ser curados con una terapéutica
mínima. Probablemente en el futuro una parte de
ellos serán solamente observados, en espera de la regresión espontánea, o ayudados en su maduración
con factores neurotróficos.
El grupo de “riesgo intermedio” es el menos numeroso, un 15% de todos los casos. Se han mejorado notablemente sus tasas de supervivencia a pesar de haber
disminuido la intensidad y duración de la quimioterapia y la cirugía. Ésta última tendrá que refinarse
más, para evitar las nefrectomías y algunas otras
complicaciones.
Por último está el grupo de “alto riesgo” que es el más
numeroso (un 45% de todos los enfermos de neuroblastoma) y en el que los resultados son aún insuficientes.
Los ensayos en curso con nuevos fármacos que actúan sobre mecanismos distintos de los citostáticos, como los antiangiogénicos, nuevos inhibidores de las
topoisomerasas, inhibidores de los receptores de tirosin-kinasa, de la ciclooxigenasa 2, nuevos retinoides,
e inmunoterapia, entre otros, nos hacen albergar esperanzas respecto al aumento de las tasas de curación tambien en los neuroblastomas de “alto riesgo”
en un futuro próximo.
AGRADECIMIENTOS
A los 31 hospitales españoles cuya magnífica colaboración ha permitido realizar este trabajo.
Silvestre Oltra es becario BEFI 2003.
Trabajo financiado parcialmente con ayudas FIS
02/315, FIS G03/089,QLRI-CT/2002/01768.
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