Neuroblastoma Investigación Mecanismos quimiorresistencia a los fármacos antineoplásicos Neuroblastoma

Línea de Investigación 2.
Investigador Principal:
Cinzia Lavarino
Laboratorio de los Tumores del Desarrollo
Departamento de Oncología
Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona
Título del proyecto: CHD5, PAFAH1B1 y NME1: marcadores de pronóstico y
predicción de respuesta terapéutica en Neuroblastoma. Mecanismos de
quimioresistencia.
Objetivos:
1. Avanzar hacia una clasificación molecular de los subtipos de
neuroblastoma con comportamiento clínico distinto
2. Identificación de marcadores de respuesta al tratamiento en NB.
Estudio de los mecanismos de quimioresistencia
3. Estudio de las vías moleculares implicadas en los procesos de
diferenciación de los NB y en el desarrollo normal del sistema
nervioso
RESUMEN:
1. Avanzar hacia una clasificación molecular de los subtipos de neuroblastoma
con comportamiento clínico distinto
El neuroblastoma (NB) es el tumor extracraneal más frecuente de la infancia y,
durante los primeros 4 años de vida, constituye aproximadamente el 40% de todos los
tumores sólidos. El NB agrupa un espectro muy heterogéneo de tumores que
evolucionan de forma radicalmente distinta, mostrando en ocasiones una proliferación
agresiva, metastásica, resistente al tratamiento, y en otras, un crecimiento locoregional con pronóstico excelente. La variedad de comportamiento clínico del NB
determina un enfoque terapéutico que puede variar entre un abordaje terapéutico
multimodal intensivo que incluyen quimioterapia, cirugía, radioterapia e inmunoterapia,
o una actitud expectante. Por lo tanto, la clasificación precisa de los subtipos de NB
con diferente comportamiento clínico es importante para determinar la terapia más
apropiada. Actualmente los sistemas de clasificación de riesgo clínico en NB se basan
en distintos parámetros clínicos, biológicos y morfológicos. No obstante, todavía
existen casos donde estos sistemas de clasificación han mostrado una utilidad clínica
limitada. En nuestro laboratorio hemos desarrollado un modelo estadístico de
predicción de pronóstico, basado en la cuantificación de los niveles de expresión de
tres genes que permiten discriminar entre subgrupos de NB con claras diferencias de
comportamiento clínico (pronóstico favorable y desfavorable). Este modelo de
predicción, descrito por primera vez en NB, consentiría una clasificación objetiva y más
precisa de los pacientes con NB. El valor de este modelo viene dado por el número
extremadamente reducido de genes que lo componen, la viabilidad técnica, rapidez,
fácil interpretación y reproducibilidad de los resultados y por el bajo coste económico.
En este proyecto nos proponemos estudiar la potencialidad y, consecuentemente, la
aplicación en la práctica clínica de nuestro modelo de predicción de pronóstico.
2. Estudio de los mecanismos de quimioresistencia
Actualmente en neuroblastoma la respuesta al tratamiento se evalúa mediante
análisis bioquímicos, técnicas de imagen y examen histológico. Sin embargo las
limitaciones de sensibilidad y especificidad de estos procedimientos, plantean
frecuentemente problemas en la interpretación de los resultados. Actualmente no se
han descrito para neuroblastoma biomarcadores de respuesta al tratamiento. Nuestros
resultados sugieren que el patrón de expresión de uno de los genes estudiados en
este proyecto, podría representar un marcador subrogado, clínicamente útil para la
identificación rápida de pacientes que no se benefician del tratamiento convencional.
La existencia de biomarcadores para la evaluación de la respuesta al tratamiento,
permitirá efectuar cambios oportunos para establecer una terapia más apropiada en el
caso de tumores resistentes. En este proyecto nos planteamos estudiar la relevancia
clínica de nuestro gen de interés y su función en relación a los mecanismos
involucrados en la respuesta a tratamiento en NB.
3. Estudio de las vías moleculares implicadas en los procesos de
diferenciación de los NB
El origen del neuroblastoma está relacionado con un bloqueo en la
diferenciación de células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario.
Nuestros resultados sugieren una asociación entre los patrones de expresión de genes
hallados en nuestros estudios y el estado de diferenciación de las células
neuroblástica. Estos resultados han llevado nuestro grupo a preguntarse si estos
genes podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo normal del sistema
nervioso. Por tanto en este proyecto nos proponemos estudiar en modelos de biología
del desarrollo, la expresión espacio-temporal y función de estos genes durante el
desarrollo normal del sistema nervioso. Un mayor conocimiento de los procesos que
regulan el desarrollo normal del sistema nervioso, ayudará a la identificación de
mecanismos clave involucrados en la tumorigénesis del NB, proporcionando
potenciales dianas terapéuticas.