estreptomicina y tuberculosis pulmonar

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REVISTA CLINICA ESPA"ROLA
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Con tal orientación, decidimos poner en práctica en el enfermo el tratamiento que se aconseja: la radioterapia. Con ella sobre el estómago y sobre las parótidas, juntamente con cuidados dietéticos y medicamentosos orientados en el
sentido de la gastritis, el enfermo mejoró considerablemente: no vcmita, engordó, desaparecieron casi totalmente las tumoraciones parotídeas,
se le quitó la fiebre y está contento... Sin embargo, persiste la imagen radiológica de tipo tumoral.
Será de interés continuar observando el caso
para ver si surgen manifestaciones en otras partes del cuerpo y para comprobar esa evolución
crónica relativamente benigna que se señala a
la enfermedad.
Me ha parecido que podría tener algún interés traer el caso ante ｵｳｴ ･ ､ ｾｳＮ＠
Después de decidirme a incluirlo en la enfermedad de BesnierBoeck-Schaumann, por la serie de razones y
consideraciones que anteceden, me he pregunta-
15 febrero
ｪｾ＠
do si algunos de los cases que se han tomado por
tuberculosis gástrica, subrayando su rareza no
pudieran ser como el que presento.
'
RESUMEN.
Se presenta un caso--hallazgo operatorio--de
la enfermedad de Besnier-Boeck-Schaumann con
localización gástrica.
Para homologarlo a tal síndrome se tienen en
cuenta datos clínicos, valorados después de la
intervención, y sobre todo la descripción anatomopatológica de los ganglios satélites del estómago, que estaba totalmente afectado por un
proceso infiltrante.
Tal descripción histológica-totalmente objetiva, ya que el anatomopatólogo no sospechó la
afección-puede superponerse exactamente a la
que se r epite como fija en cuantas publicaciones
se ocupan de la enfermedad.
RESUMEN TERAPEUTICO DE ACTUALIDAD
ESTREPTOMICINA
J.
Y TUBERCULOSIS
MONAR
PUL-
ZAPATERO
Director del Sanatorio Tablada y del Dispensario Antituberculoso Universitario. Madrid.
SUMARIO: Breve historia de la quimioterapia en tu·
berculosis pulmonar. - Auroterapia. -- Las sulfonas.Otros fármacos de reciente empleo.- Aparición de la
estreptomicina.- La. estreptomicina en la tuberculosis
de los animales de experimentación.--En la clínica de
la tuberculosis pulmonar: a) Tuberculosis cavitarias.
b) Tratamientos abreviados: 1.• Sintomáticos. 2.> Siembras posthemoptoica.s. e) En las formas de comienzo.
d) En las complicaciones de la tuberculosis pulmonar:
1) Tuberculosis de laringe y bronquios. 2) Tuberculosis
inteatinal. 3) Empiemas.-En las complicaciones postoperatoria.s.-Tuberculosis núliar aguda y meningitis tuberculosa.-Toxieidad y resistencia al antibiótico.
El concepto de quimioterapia ha experimentado
modificaciones desde la época de EHRLICH. Este investigador designó como quimioterápica a la acción
ejercida por sustancias químicas sobre los gérmenes
patógenos. Posteriormente este concepto se redujo
por algunos, considerando como quimioterápicos solamente a los cuerpos químicos obtenidos sintéticamente, mientras que otros autores lo extendieron
hasta llegar a incluir dentro de la quimioterapia a
la farmacoterapia de las enfermedades no infectivas. Pese a ello, desde un punto de vista práctico se
sigue considerando como dotadas de acción quimioterápica a aquellas sustancias químicas que ejercen
una. acción perniciosa sobre los gérmenes patógenos.
Esta acción perjudicial puede ser de naturaleza. bacteriostática (inhibición de la proliferación) o bacte·
ricida (muerte del germen). Muchas veces resulta di.
fícil deslindar la farmacoterapia de la quimiotera·
pia, ya que a lgunos de los fármacos que sirven para
llenar una indicación sintomática pueden ejercer a
su vez una acción sobre el germen. Tanto más cuan·
to que para muchos de los compuestos quimioterá·
picos ha venido a mostrarse como fundamental no la
acción directa ejercida sobre el germen, sino la in·
directa, ejercida sobre sistemas encargados de la
defensa en las infecciones. Este es el caso de la auro·
terapia, por ejemplo. A primera vista no pudiera
parecer quizá razonable incluir a los modernos anti·
bióticos como quimioterápicos, ya que se trata de
sustancias extraídas de seres vivos, muchas de ellas
no obtenidas todavía en estado de pureza, y cuya
estructura química se desconoce. Si pensamos sim·
plemente en que muchos de estos antibióticos serán
obtenidos el día de mañana por vía sintética, ya no
ha de parecernos tan extraño el considerarlos como
dentro de la quimioterapia.
Hasta los últimos años del siglo XIX los remedios
empleados en tuberculosis lo eran de modo empíri·
co. Se venían empleando desde la antigüedad más re·
mota los arsenicales y el tanino, así como el aceite
de hígado de bacalao y los ioduros, que aunque na·
cidos como remedios en época posterior, cuentan ya
con muchos siglos de empleo. En la segunda mitad
del XIX vino a ponerse un gran afán en el trata·
miento por un nuevo remedio: la creosota.
En los últimos años del XIX comienza a desapa·
recer el empirismo, y se ensayan "in vitro" una ?,e·
rie de sustancias, encontrando algunas con acc1on
bacterioestática y bactericida. Pero viendo fracasar
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ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR
los remedios en la clínica unos tras otros, la quimioterapia en tuberculosis va perdiendo terreno, Y
cede paso a la inmunoterapia, hasta el rotundo fracaso de la tubercu:inoterapia.
Con el descubrimiento de quimioterápicos eficaces
en infecciones por protozoarios, recobra algún arresto la quimioterapia en tuberculosis, pero sólo por
corto tiempo, transcurrido el cual se vuelve de nuevo a los antiguos remedios empíricos: arsénico, tanino, creosota, aceite de hígado de bacalao, etc. Nace
la teoría de la desmineralización y comienza. a emplearse el calcio.
Así las cosas, surge en 1925 un nuevo remedio: el
oro. A pesar de que la base experimental para el
estudio del empleo del oro no era en verdad muy
sólida, pronto se difundió por t odo el mundo la nueva quimioterapia. Antes de que las experiencias de
MoLLGAARD sobre un nuevo preparado de oro, un
tiosulfato de oro y sodio llamado sanocrisina, salieran a la luz pública en 1924, el oro había sido ya
empleado en la clínica por FELDÓ durante los años
de la primera guerra mundial, y con anterioridad a
esto úl timo se había demostrado la actividad bacterioestática "in vitre" de algunas sales de oro. Los
trabajos experimentales y clínicos de MoLLGAARD
parecían demostrar una acción beneficiosa del oro en
la infección tuberculosa. Pronto, como decíamos, comenzó a emplearse el oro por todas ias clínicas del
mundo, pese a que la base experimental de su empleo no pudo ser comprobada por muchos de los autores, que repitieron las experiencias de MoLLGAARD
en la tuberculosis de los animales de experimentación.
Después de haber alcanzado alguna experiencia,
comenzó a perfilarse las indicaciones del oro, en relación con el tipo y la evolutividad de las lesiones.
El oro parecía especialmente indicado en las lesiones exudativas de comienzo, así como parecía mostrarse úti!• en el tratamiento de las siembras de
producción reciente, como, por ejemplo, en las lesiones contralaterales aparecidas en el curso de la.
cura colapsoterápica. Se trataba del tipo de lesiones que, con una gran frecuencia, ceden exclus ivamente a la cura de reposo, y que han servido para
acreditar a tantos remedios. Al lado de estas lesiones de tipo exudativo, el oro era recomendado en las
lesiones productivas crónicas de tipo nodular. En
estos casos, claro es que no se veía aparecer la reabsorción lesiona!, pero la auroterapia parece hacer
desaparecer o cuando menos hacer menos frecuentes
las manifestaciones de toxemia (febrícula, astenia,
etcétera), así como parecía ejercer alguna acción sobre las reacciones de tipo perifocal en las lesiones
nodulares. Ya, que me inicié en la espeeialidad cuando todavía duraba el entusiasmo del oro, siempre
pensé que la última indicación parecía ser la más
lógica, dado que el oro representa una estimuloterapia, y no debe pensarse en acciones directas de
tipo bacterioestático o bactericida. En los procesos
agudos parece en verdad antibiológico tratar de espolear los mecanismos defensivos de un organismo,
Ya puestos en tensión por la infección tuberculosa
en sí. En estos casos lo que debemos procurar es
amortiguar la intensidad de los fenómenos inflamatorios.
. El entusiasmo del oro duró unos diez años. A partir de 1935 el número de publicaciones destinadas
a enjuiciar la auroterapia comenzó a disminuir de
modo evidente; así, mientras el "Index Medicus" del
año _1935 registra 105 trabajos de auroterapia, en
el ano 1924 solamente consigna cinco publicacione:3.
191
La mayoría de las publicaciones hechas sobre auroterapia han estado carentes de espíritu critico.
En una publicación del año 1940, MARTINI y RoSENDHAL hacen un estudio concienzudo de 140 publicaciones. De estas 140 publicaciones, solamente
ocho reunían las condiciones necesarias (obser vación
de testigos, etc.) para poder establecer un jnicio
acerca de la auroterapia. En las 132 restantes, el
mé todo seguido no había sido correcto. En este segundo grupo la mayoría de los autores se mostraban defensores de la auroterapia. En el grupo de
trabajos enjuiciados con espíritu crítico y con buena
base metodológica, ninguno de los autores pudo convencerse de la utilidad de los preparados de oro.
* * *
Poco después de aparecer las sulfamidas, y tras
las experiencias de RICH y FOLLIS, en 1938, con las
sulfanilamidas en la tuberculosis del cobayo, €n las
que parecía haber conseguido detener su evolución,
surgió alguna esperanza en el cam po d e la quimioterapia antituberculosa, pero en la tuberculosis exp2rimental ninguno de los derivados de las sulfarnidas
dió resultado, hasta la aparición de las sulfonas,
en 1939. Las experiencias de FELD:\IAN y HINSHAW
con la sulfona denominada Promin, fueron concluyentes en la tubercu'osis experimental del cobayo,
hasta el punto que ambos investigadores de la Clínica Mayo concluyeron por considerar al Promin como
la primera sustancia conocida de acción dicaz en la
tuberculosis del cobayo. Los resultados en la clínica
humana con el Promin y con las otras dos sulfonas
surgidas ulteriormente, la Diazona y el Promizol,
han sido muy mediocres. Con gran frecu encia todos
estos preparados dan lugar a manlfestacion<::s tóxicas de importancia (anemia, cianosis, dermatit's penflgoides, etc.), que obligan a euspmder el tratamimto. Los clínicos de l S:a View Hospital de Nueva
York ROBITZEK, ÜRNSTEIN, SLATER y PETROFF, ｱｵ ｾ＠
son probablemente los que poseen una mayor experiencia clínica acerca del empleo de las sulfonns
en tuberculosis pulmonar, afirman que para ｯ｢ｴ･ｾｲ＠
unos efectos semejantes a los conseguidos en la tuberculos:s experimental del cobayo sería preciso emplear en el hombre dosis de 35-50 gr., y anteriormente, ya hemos referido cómo con dosis de 1 gr.
y menores aún, que son las corrientemente empleadas, se presentan con gran frecuencia manifestaciones tóxicas. Los autores citados observan una desaparición de los bacilos del esputo en la quinta parte de los enfermos a los cuatro mes-es del tratamiento, pero a los seis meses la negatividad conseguida
fué sólo de un 9 por 100, que, según :os autores,
es inferior al procento de negatividades que pueden obtenerse en una enfermería semejante con la
cura de reposo solamente. A pesar de todo esto, no
puede decirse que el tratamiento con !:Ulfonas haya
de darse ya como d efinitivamente derrotado. En los
casos de diseminaciones hematógenas graves (tuberculosis miliar aguda, meningitis tuberculosa, etcétera) se recomienda actualmente su ･ｭｰｬｾｯ＠
asociado a la estreptonúcina. A más de esto, es de esperar que el problema de la toxicidad sea resuelto en
plazo próximo. Actua!mente se emplean soluciones
al cuarenta por ciento (4D por 100) de Promin por
vía intravenosa, ilegándose a dosis de 4 gr. diario.s.
Anteriormente por vía digestiva no podía pasarse
del gramo, por temor a las repercusiones tóxicas.
* * *
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REVISTA CLINICA ESPA!J'OLA
A más de las sulfonas, han sido ensayadas en la
última época una serie de sustancias, que no haremos casi más que enumerar. Se ha recomendado
por LEHMAN el empleo del compuesto llamado Pas
(ácido paraminosalicilico); el profesor de la Universidad de Gotemburgo comenzó a emplearlo en la clinica de la tuberculosis pulmonar, basado en los estudios del norteamericano BERNI-IEIM, que han mostrado un aumento en las necesidades de oxígeno en
los cultivos de bacilos a los que se agrega ácido salicílico. También han sido empleados derivados de
la naftoquinona, basado en la similaridad de ese
compuesto, con un factor de crecinuento bacteriano.
Se trataría con ello de interferir el metabolismo del
bacilo, haciendo que tomara para su nutrició!l un
un compuesto derivado de la naftoquinona, perfectamente inútil, cuando menos, en lugar de hacerse de
otro imprescindible para su buen desarrollo (factor
de crecimiento).
Con fines de interferencia metabólica, han sido
ensayadas también en la última época una serie de
ácidos grasos, unos cíclicos, otros de cadena abierta.
Su empleo ha sido sugerido por los efectos conseguidos con el aceite de Chaulmoogra en el tratamiento de la lepra y por los trabajos de ａｎｄｅｒ
ｓｏｾ＠
sobre
los lípidos del cuerpo bacilar. Se pensó por ello que
el tratamiento del tuberculoso con ácidos grasos semejante al ptioico y a otros contenidos en el cuerpo
bacteriano pudieran dar lugar a bloqueos de síntesis, a interferencias metabólicas de importancia que
habían de reflejarse, naturalmente, en la vitalidad
del germen. Aparte de la acción interferente de algunos de estos compuestos, se pensó en la posibilidad que pudieran dar lugar a la destrucción de la cu.
bierta cérea, o cuando menos que pudieran atravesarla para llegar al soma bacteriano.
Como puede verse, con los tres grupos de sustancias últimamente ensayados se trata de producir
trastornos en eslabones aislados del metabolismo
que dificulten la nutrición y desarrollo del germen.
15 febrero 1948
siones y gérmenes puede añadirse el dato de la
anergia tuberculinica. Se trataría de la mal llamada
anergia positiva. Esto último vendría a confirmar
el aniquilamiento completo de los gérmenes infect¡.
vos. Con arreglo a lo que acostumbra a ocurrir en
la infección tuberculosa que permanece en latencia
después de haberse alcanzado el estado llamado de
curación clínica, la esterilización del organismo para
el germen de Koch debe ser considerada siempre
como un fenómeno singular muy poco frecuente. Sólo
en estos casos de total exterminio del germen es
cuando podríamos hablar de curación biológica. Los
resultados de FELDMAN y HINSHAW en la tuberculo·
sis experimental del cobayo fueron confirmados por
CALLOMON y RAIZS (1944). En la tuberculosis expe.
rimental d el ratón, YOUMANS y MCCARTER obtuvie·
ron resultados semejantes. Las experiencias de
SMITH en la tuberculosis experimental del cobayo
han sido las únicas contradictorias. Sólo obtuvo bue.
nos resultados en los cobayos tratados simultánea·
mente con estreptomicina y promin.
* * *
Pocos meses después de haberse alcanzado una
firme base experimental, comenzó a ensayarse la es·
treptomicina en la enfermería tuberculosa de la Clí·
nica Mayo. La curación conseguida en algunas tu·
berculosis miliares agudas, así como en algunas me·
ningitis tuberculosas, formas condenadas de modo
inevitable al fracaso, motivó que las primeras pu·
blicaciones de FELDMAN y HINSHAW adquirieran in·
mediatamente repercusión mundial. Esto no obstan·
te, como la mayor parte de los tisiólogos recorda·
ban el terrible fiasco de la tuberculina y habían vi·
vido los comienzos de la auroterapia, que había co·
menzado bajo tan brillantes auspicios, pese a que,
como decíamos anteriormente, estaba carente de
base experimental sólida, ya que los primeros trabajos clínicos no reunían la rigurosidad científica
que debe exigirse en este tipo de publicaciones, motivó que estas primeras experiencias alcanzadas con
* * *
la estreptomicina fueran puestas un poco en tela de
Con el descubrimiento de la penicilina se inicia
juicio.
en la terapéutica un nuevo período, que muy bien
Los clínicos de la Mayo, en un trabajo publicado
pudiera denominarse periodo antibiótico. Sabido es en 1946, refieren haber observado el cierre de cavi·
dades tuberculosas en algo más de un tercio de los
que consideramos como antibióticas a las sustancias
químicas producidas por microorganismos que se
cavitarios sometidos a tratamiento. En el 80 por 100
muestran capaces de inhibir el crecimiento de otros
de los casos observaron una notable mejoría. La tos
y expectoración mejoraron de modo marcado en el
microorgarnismos y a veces de destruirlos. Así, pues,
transcurso de las primeras semanas de tratamiento.
el antibiótico puede limitarse a ejercer meramente
Tras la acción curativa en aigunos casos de tu·
una acción inhibidora de la proliferación bacteriana
berculosis miliares y de meningitis tuberculosa, el
(bacterioestasis) o puede simultáneamente dar lugar
cierre de cavidades debe ser considerado como el
a la destrucción del germen (acción bactericida).
En 1944 descubre WAKSMAN la estreptomicina, y
tercer aspecto brillante de la estreptomicina. Sabido
demuestra este autor la acción bacteriostática ejer- es la escasa frecuencia con que observamos el cierre
cida por el nuevo antibiótico sobre los cultivos del de cavidades, fuera de la cura colapsoterápica. A ･ｾｴ＠
respecto conviene advertir que, en los casos de c1e·
germen de Koch. Poco después FELDMAN y HINSHAW
rre de cavidades observados por FELDMAN y HIN·
mostraron que la estreptomicina era capaz de deteSHAW, se trató siempre de cavidades de paredes del·
ner y a veces de hacer desaparecer por completo la
gadas. En las cavidades de paredes gruesas ･ｮｧｾｳﾷ＠
infección tuberculosa en el cobayo. La mortalidad en
tadas en un magma fibrocaseoso, no observaron nm·
los testigos fué unas nueve veces mayor que en los
sometidos a tratamiento. Los primeros mostraban leguna modificación radiológica.
El resultado de las observaciones recogidas, ･ｾ＠
siones tuberculosas diseminadas. En los segundos, las
una serie de hospitales y sanatorios de Norteamenlesiones alcanzaron una pequeña extensión o no exisca destinados por el Comité de Estreptomicina para
tían. Casi una tercera parte de los cobayos tratados
el ensayo y empleo de la estreptomicina, coinciden
con estreptomicina llegaron a hacerse tuberculina
negativos. No puede llegarse a una mayor prueba
en líneas generales con los observados en la Clínica
del efecto inhibitorio de un fármaco en la infección Mayo. En un grupo de más de 200 enfermos, intetuberculosa de un animal de experimentación, que grados en sus tres cuartas partes por enfermos pa·
deciendo lesiones muy avanzadas, se observó mecuando al resultado negativo en la búsqueda de le-
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NOMERO 3
ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR
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joría clínica y radiológica en el 90 por 100. El Ju- ello desaparecerían del exudado intracavitario. Sirado compuesto por varios tisiólogos, que fué quien multáneamente disminuirían los fenómenos inflama､･ｳｰｾ￩＠
de examinar los films apreció la mejoría .ra- torios en el interior de la cavidad, los leucocitos acudiológica en el procento indicado, había anterior- dirían en menor cantidad y la expectoración se hamente dictaminado que en el total de enfermos so- ría menos purulenta o acabaría por perder complemetidos a la estreptomicina, las posibilidades de me- tamente este aspecto. En apoyo de la hipótesis de
directa sojoría clínica debían ser consideradas como ｮｵｬｾｳ＠
o que el antibiótico puede mostrar ｡｣ｩｾｮ＠
muy raras en el 67 por 100 de los casos examma- bre los gérmenes albergados en la caVldad tubercudos, como ocasional en el 24 por 100 y como fre- losa está el hecho observado por los clínicos del Sacuente en el 9 por 100. En una cuarta parte apro- nau;rio Rutland de Massachuset, en Estados Unidos,
que han podido ver con alguna frecuencia cultivos
ximadamente de las cavidades tratadas, éstas se cerraron o dejaron de hacerse visibles. La disminución negativos en esputos procedentes de enfermos que
de tamaño se observó en algo más del tercio. En mostraban una baciloscopia positiva. La estreptocasi la mitad de los casos (43 por 100 ) los bacilos micina menguaría la vitalidad del germen dificultandesaparecieron de la expectoración. La desaparición do su proliferación, y con ello daría lugar a la ｡ｰｲｾﾭ
de los bacilos de la expectoración lo es en un procen- ción de cultivos negativos. En este caso, y en oposi to bastante superior a la frecuencia con que se ob- ción a lo observado por WAKSMAN, el germen perdería la ácidorresistencia en presencia de concentracioservó la desaparición de las imágenes cavitarias en
las radiografías; es un aspecto singular de la es- nes de acción marcadamente bacterioestática cuantreptomicinterapia, que ha sido observado por va- do menos.
Con el fin de ·evitar las reacciones tóxicas, en la
rios autores, y que merece le prestemos alguna atención. Yo he tenido oportunidad de observar varios última época se ha recomendado no pasar del gracasos de este tipo con ocasión de mi estancia en Nor- mo diario de estreptomid_na en el tratamiento de
teamérica, y antes de ello lo vi aparecer en el pri- enfermos pulmonares. En el protocolo número 1, de
mer enfermo que tuve ocasión de tratar en nuestro fecha 15 de octubre de 1947, el Comité de Estreptopaís. Se trataba de una enferma, en la que por pa- micina aconseja el empleo de un gramo diario en
decer una tos irritativa, contumaz, que desde hacía dos dosis, dadas por vía intramuscular con doce hovarios meses no cedía a ninguno de los remedios ha- ras de intervalo, durante ciento veinte días. Algubituales, nos pareció podría tener interés probar for- nos de los hospitales han comenzado, por vía de entuna con la estreptomicina co11 el fin de prepararla sáyo, a emplear medio gramo en dos dosis de 0,25
para una intervención plástica. A la tercera semana gramos. También se ha disminuido, como puede ver:ie tratamiento la tos había desaparecido y la expec- se, el número de aplicaciones diarias. En un princitoración disminuyó de manera notable, haciéndose pio se aconsejó repetir las inyecciones con interva'más flúida y mucho menos purulenta. Repetidas ba- los de tres, cuatro y seis horas. En el Sanatorio
ciloscopias dieron resultado negativo. Desde hacía Trudeau, que comenzaron empleando la estreptomiun año todas las baciloscopias habían sido intensa- cina con arreglo a la norma entonces imperante de
mente positivas. Esto, no obstante, la cavidad en- 2 gr. en ocho dosis diarias durante ciento veinte
gastada en un magma fibroso apenas si modificó su
días, con ocasión de mi visita a este centro, en ocaspecto.
tubre de 1947, seguían la pauta siguiente: 2 gr. diarios la primera semana, 1 gr. diario durante la seAntes de tratar de encontrar una explicación a
este hecho de la aparición de baciloscopias negativas gunda y medio gramo durante un mes. La dosis co·
en cavitarios con baciloscopias habitualmente posi- tidiana la repartían en dos inyecciones intramuscutivas, conviene que recordemos las recientes obser- lares.
vaciones de WAKSMAN y su escuela acerca de la acUn hecho de general observación, por lo que se
ción de la estreptomicina sobre la morfología y las refiere al aspecto sintomático de la cura con estrepcualidades tintóreas del bacilo. W AKSMAN ha podido
tomicina, es la gran frecuencia, alrededor del 80
observar estos tres fenómenos: a) Pérdida de la por 100, con que se observan mejorías en la tos y
ácidorresistencia. b) Incremento del número de gra- en la expectoración. El peso y la inapetencia se les
nulaciones. e) Acortamiento en la longitud del ba- suele V'er mejorar en proporciones semejantes o algo
cilo. La pérdida de la ácidorresistencia aconteció mayores; pero no es en la mejoría de estos últimos
con concentraciones de estreptomicina inferiores a síntomas ni en la del resto de las manifestaciones
las bacterioestáticas. La aparición de granulaciones en lo que queremos hacer hincapié. Pretendemos
sólo tuvo lugar cuando la pérdida de la ácidorrPsis- llamar la atención sobre la frecuencia con que a las
tencia era evidente y, en fin, para la aparición del dos-cuatro semanas de tratamiento el enfermo obfenómeno del acortamiento se requirieron dosis muy serva una disminución notable en la tos y expectopróximas a las bactericidas. Por lo que se refiere a
ración. Toses intensas, rebeldes a todo género de
la pérdida de ácidorresistencia, vieron que mientras tratamiento, ceden a veces de modo teatral unos
en algunas aglomeraciones bacterianas todos los cuantos días después de haber iniciado el tratagérmenes perdían la ácidorresistencia, otras colonias miento con la estreptomicina. Conocida es la omivecinas la conservaban. Esto le hizo pensar a nosa significación .de una tos contumaz, ya que de
WAKSMAN si acaso la ácidorresistencia guardaba repersistir vemos cómo las cavidades se agrandan,
lación con la resistencia a la estreptomicina y sólo cómo aparecen metástasis broncógenas en pulmón
la conservaran las razas estreptomicinresistentes.
y en laringe ocurre lo mismo. Con frecuencia ｴｯ､ｾ＠
Es posible que algunas baciloscopias negativas esto significa la pérdida definitiva del enfermo. Se
aparecidas en cavitarios, en el curso de la cura con trata, por ejemplo, de cavitarios que están haciendo
estreptomicina, sean debidas simplemente al cambio una cura de estabilización para poder someterse a
de las condiciones de colorabilidad del germen. En una intervención toracoplástica. En pleno periodo de
ｯｾｲ＿ｳＬ＠
quizá pudiera pensarse que la estreptomicina cura vemos aparecer un brote cavitario. Si la tos
､ｾＡｴ｣ｵｬ｡
ｲ ｡＠ la vida del germen a nivel de la capa
agobiante y la expectoración abundante y putulenta
ptogena endocavitaria. Los bacilos, trastornados en persisten, con frecuencia vemos cómo aparecen las
sus condiciones de vida, acabarían por perecer, y con metástasis laríngeas ybroncógenas, que pueden apar.
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REVISTA OLINIOA ESPA"FlOLA
tar al enfermo de la única posibilidad curativa, representada por la intervención quirúrgica. Creemos
que en estos casos la estreptomicina tendría una indicación sintomática. Puede emplearse durante dostres-cuatro semanas a dosis de un gramo diario para
suspenderla una vez vencido el brote. Di' ello no debe
derivarse ningún perjuicio, ya que en curas de este
tipo no suelen aparecer manifestaciones tóxicas, ni
lo que es más importante para el caso que nos ocupa, es muy raro aparezca estreptomicinresistencia..
Otra indicación para un tratamiento de estreptomicina de corta duración estaría representada por
las siembras posthemoptoicas. Sabida es la frecuencia con que las hemoptisis dan lugar a siembra!:'.
A menudo estas siembras posthemoptoicas dan lugar a una insuficiencia respiratoria que hacen imposible la aplicación de medidas colapsoterápicas, hasta transcurrido algún tiempo. En estos casos cabe
pensar que si el tratamiento con estreptomicina se
inicia en la fase precoz de la siembra, dado que se
trata de lesiones constituidas por pequeños elementos lesiona!es sin zonas de necrosis, que es el tipo
de lesiones donde el antibiótico muestra una acción
más eficaz, como luego veremos al ocuparnos de la
tuberculosis miliar; cabe pensar, decimos, que la
estreptomicina ejerza una acción de tipo abortivo
en el sentido de impedir que la siembra llegue a
"prender".
En general, no conocemos aún muchos de los aspectos que han de ser tenidos en cuenta en estas
curas abreviadas de estreptomicina. Por ejemplo,
nada sabemos, por lo que se refiere al hecho, de si
el empleo durante corto tiempo de la estreptomicina que de momento no da lugar a la aparición de una
estreptomicinresistencia motivaría que ésta apareciese antes, con ocasión del empleo ulterior del medicamento.
15 febrero ＱＹｾ＠
estreptomicina. acortaría el período d.a curación. En
el primer mes se observaron modificaciones regresivas en las l€siones de la tercera parte de los enfermos sometidos a la estreptomicina, no apareciendo en ninguno de los enfermos del otrc grupo. A los
seis meses se observaron fenómenos regresivos en
algo más de los dos tercios del grupo tratado, mientras que en el testigo no llegó al tercio. Y, finalmente, 3.• La acción más brillante de la estreptomicina
fué las lesiones constituidas por pequeños elementos
lesionales.
* * *
Después de los casos de tuberculosis miliar y meningitis tuberculosa curados tras el tratamiento con
estreptomicina, no existe otro aspecto más brillante
en la estreptomicinterapia que el de la acción de la
estreptomicina en las lesiones tuberculosas de las
mucosas del árbol respiratorio. En numerosas clínicas que hemos visitado con ocasión de nuestro reciente viaje de estudios en Norteamérica, en ｴｯ､｡ｾ＠
nos han referido una magnífica experiencia a este
respecto. El único Centro por nosotros visitado donde no nos hablaron en este sentido fué el Sanatorio
Trudeau. Entre 7 casos de tuberculosis bronquiales,
sólo observaron marcada mejoría en un enfermo.
El resultado de las primeras observaciones de
FELDJ\IIAN y HrnsHAW en las lesiones tuberculosas de
hipofaringe, faringe, tráquea y bronquios fué mag·
nífico. Lo mismo ocurrió con la experiencia ulterior
adquirida en la Clíníca Mayo. Las publicaciones de
SCHULTZ, CHINELER y de varios hospitales controlados por el National Re.search Council, confirman
las primeras observaciones de los clínicos de la Mayo.
Las ulceraciones se las ve cicatrizar con gran rapi·
notables al
dez, mostrando con frecuencia ｭ･ｪｯｲ￭ｾｳ＠
cabo de dos semanas y curaciones completas antes
de los noventa días de tratamiento. Nosotros hemos
tenido ocasión de seguir endoscópicamente varios en.
En la época actual, en la que el tratamiento con fermos con lesiones tuberculosas de bronquio, pu·
estreptomicina es conocido ya por el público, con al- diendo ver cómo la úlcera se empequeñece y limpia
guna frecuencia el enfermo al que se acaba de hacer en el transcurso de las primeras semanas de trata·
un diagnóstico de tuberculosis pulmonar, al igual miento.
que sus familiares, preguntan al médico sobre la
El tratamiento único por nebu!ización se ha aban·
conveniencia del empleo de la "segunda droga ma- donado. La absorción por esta vía es prácticamente
ravillosa". En principio es criterio general que la es- nula. Es preciso emplear la via intramuscular. En al·
treptomicina no debe ser empleada en las formas in- gunos casos se ha podido observar, no obstante,
cipientes del mal, cuando todo hace suponer que la como si el aerosol reforzara la acción de la vía in·
enfermedad ha de obedecer a los tratamientos co- tramuscular.
rrientes. Se trata de un tratamiento costoso, que
En el tratamiento de estos casos se recomienda
puede dar lugar a la aparición de trastornos en oca- actualmente un gramo diario en dosis de 0,5 gr. cada
siones más importantes que los determinados por la doce horas, durante ciento veinte días, o cuando me·
misma enfermedad. Además, la aparición y persis- nos proseguido hasta un mes después de haberse tertencia de una estreptomicinresistencia puede moti- minado el proceso de cicatrización.
var el que el fármaco no pueda ser empleado en alEn laringíticos con disfagia y con lesiones pul·
gún momento evolutivo ulterior. Ello ha motivado monares extensas, en los que no cabe esperar eficacia
que se posea muy escasa experiencia en este senti- alguna, puede y debe, sin embargo, emplearse tra·
do. El Hospital de la Universidad de Michigan es el tamientos abreviados durante siete-catorce días, con
único Centro donde a modo de ensayo han sido es- el fin de paliar, cuando menos en parte, los terribles
tudiados varios casos de este tipo por el Dr. REID. Se sufrimientos que aquejan a este tipo de ･ｮｦｲｬ［ｏｾﾷ＠
Es muy probable que la acción de la estreptomlCI·
estudiaron 44 enfermos con una imagen radiográfica
normal, anterior a la que mostraba las lesiones, con na. sobre muchas lesiones cavitarias se ejerza de
intervalos de tiempo oscilando entre los cinco días modo indirecto, modificando la lesión bronquial
y las cuarenta y una semanas. En 23 se hizo un tra- acompañante.
tamiento con estreptomicina, y en el resto se empleó
* * *
exclusivamente la. cura de reposo. Las observaciones
de REID pueden ser resumidas del modo siguiente:
En las úlceraciones tuberculosas de boca, la. es·
1. La estreptomicina disminuiría el riesgo de evotreptomicina se ha mostrado en general como muY
lutibilidad. En los 23 enfermos tratados no se obser· eficaz a condición de emplear la vía intramuscular,
vó ninguna progresividad, mientras que ésta. apare- dado que el tratamiento tópico ha fracasado.
Los estudios de HEILJ\IIAN mostraron una marcada
ció en la. tercera. parte del grupo no tratado. 2." La
0
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ｔｯｾｴ＠
XXVIII
NÚMiiiRO 3
ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR
reducción de la flora intestinal tras el empleo de la
estreptomicina por vía oral. Ello motivó que comenzara a emplearse como tratamiento preoperatorio e:t
las resecciones intestinales, habiéndose producido
una marcada disminución de la mortalidad ｯｰｾｲ｡ﾭ
toria.
La estreptomicina administrada por vía oral no
se absorbe, pese a que no es destruida por el jugo
gástrico, encontrándose en heces un 75 por 100 de
la estreptomicina inyectada (REIM:ANN). En las heces tras la administración por boca de 4 millones de
microgramos, AncocK y HETTI encuentran 8.700
unidades por gramo de heces. Esta elevada concentración alcanzada en el contenido intestinal permitía
pensar en una acción ideal de la estreptomicina en
las úlceras de la tuberculosis intestinal, tanto más
cuanto que ello permitiría alcanzar grandes dosis
sin temor a que apareciesen fenómenos secundarios.
Hasta ｾｱｵ￭＠
la teoría. En la práctica, sin embargo,
se ha VIsto ｦｲ｡｣ｾ
Ｌ＠ una vez más. la acción tópica
de la estreptom1cma. En las enteritis tuberculosas
del tísico, en las secundarias a la deglución de esputos, .los ｾｵｬｴ｡ｯ＠
han sido buenos desde un punto
de VIsta smtoma!ico cuando menos, pero a condición
de emplear la VIa intramuscular. En el transcurso
ｾ･＠
los P?meros días de tratamiento se ve cómo meｊ＿ｲｾＮ＠
la mapetencia y el dolor y se modifica la sensibihda:d abdominal a la palpación. La diarrea cesa
frecuentemente en el transcurso de las dos primeras semanas, obteniéndose tras ello un aumento de
ｰ･ｳｾ＠
Y una mejoría radiológica, sin desaparición de
las ｉｭ￡ｾｮ･ｳ＠
anormales. En estos casos se recomienda proseguir el tratamiento durante sesenta días
como mínimo.
* * *
empiema ｾｵ｢･ｲ｣ｬｯｳ＠
representa una compli· ｾｬ＠
caCión de gran Importancia, siendo preciso a veces
recurrir a intervenciones mutilantes en extremo
c?mo la toracectomia. Teniendo en cuenta que el ･ｭｾ＠
p1ema es mantenido en gran número de casos por
la existencia de 1:1na fístula pleural y los magníficos
ｲ･ｳ［ｬｴ｡､ｯｾ＠
obterudos con la estreptomicina en una
sen..:: de fistulas tuberculosas, cabría pensar en una
a?Cion semejante del antibiótico en esta afecció11.
Sm embargo, los resultados generalmente obtenidvs
han sido mediocres, por no decir malos. Ello es probablemente debido a dos factores: uno estaría reｰｲ･ｳｾｮｴ｡､ｯ＠
por la paquipleuritis acompañante del
･ｭｰｾＮ｡Ｌ＠
que dificultaría la entrada de la estreptomlClna en la cavidad pleural; el otro factor en contra estaría motivado por los pH ácidos del pus tu?ersll:loso, ya que es sabido que los medios ácidos
mactivan la acción de la estreptomicina.
* * *
La ･ｳｴｲｰｯｾｩ｣Ｎｮ｡＠
es ･ｭｾｬ｡､＠
casi de modo general por los CiruJanos de torax de Norteamérica en
el pez:odo pre y postoperatorio de toracoplastias y
ｲ･ｳ｣Ｚｯｮｾ＠
pulmonares. Disminuye la frecuencia de
complicaciOnes ｾｯｳｴｰ･ｲ｡ｩ＠
(siembras y empiemas). Se aconseJa el empleo de un gramo diario en
dos dosis de medio gramo por via intramuscular,
､ｾ｡ｳ＠
con doce horas de intervalo, durante los siete
d1as ｾｮｴ･ｲｩｯｳＮ＠
y los catorce siguientes a la práctica
de la.mtervenc1ón. En los casos de varios tiempos de
plastia se aconseja esta dosificación para cada uno
•
de los tiempos.
* * *
195
La tuberculosis miliar aguda y la meningitis <:uberculosa sabido es que representan dos formas de
tuberculosis de evolución fatal. La primera comunicación clínica de FELDMAN y HINSHAW recoge 12 enfermos de este tipo tratados con estreptomicina. En
cuatro de ellos consiguieron supervivencia (seis a
doce meses con ocasión de la publicación). En tres
de los cuatro la tuberculosis miliar se había acompañado de una meningitis tuberculosa, y en dos de
ellos quedaban secuelas: en uno sordera y en el otro
un trastorno cerebeloso.
En la Tercera Reunión de Estreptomicina. en
mayo de 1947, presentó BuM una estadística de 95
casos. Entre 27 de miliar aguda, sólo 3 éxitus. De 66
meningíticos, solamente 2 supervivencias.
Entre 102 casos tratados en hospitales regidos por
el National Research Council de Estados Unidos, se
lograron un 49 por 100 de supervivencias, observándose a este respecto una notab 1 e diferencia entre
los casos de tuberculosis miliar y de meningitis. Entre 24 casos de miliares agudas, sólo 5 defunciones;
mientras en 78 casos de meningitis, aunque se consiguieron 31 supervivencias, sólo 9 quedaron exentos
de sintomatología y de bacilos en líquido.
A medida que se va alcanzando una mayor experiencia, aparecen más distintos los resultados obtenidos por la estreptomicina en el tratamiento de las
miliares agudas, de un lado, y de la meningitis, de
otro.
Las observaciones de los investigadores de la Clínica Mayo (BATTENSTOSS, FELDMAN y HrNSHAW) han
hecho un magnífico estudio anatomopatológico acerca de la acción de la estreptomicina en la tuberculosis miliar. Han estudiado 8 casos, habiendo podido
apreciar en 6 la evidencia histológica de la existencia de fenómenos curativos. Como tales consideran
a la hialinización y fibrosis y a la falta de caseificación. La fibrosis no adopta una disposición circular,
como acostumbra hacerlo cuando la evolución de la
t uberculosis da tiempo a que aparezca. De esto infieren los autores que los fenómenos reparativos se ini.
cían tan rápidamente, que la usual secuencia de caseificación central y en encapsulación periférica no
dispone del tiempo necesario para su desarrollo. Al
lado de estos fenómenos regresivos, al nivel de los
nód;tlos miliares de pulmón, higado, bazo, etc., no
pudreron observar modificaciones semejantes a nivel
de los afectos primarios ganglionar y pulmonar. En
el primer tipo de lesiones, la pequeñez lesional y la
buena vascularización, facilitarían la acción de la estreptomicina. En. ｾｯｳ＠
afectos ganglionar y parenquimatoso la extenswn alcanzada por la lesión y la escasa vasc;rl.arización dificultarían la llegada de la
estreptomicma. Queremos llamar la atención :robre
este último hecho en relación con el empleo de la' estreptomicina en las formas gangliobronquiales de la
ｴｵ｢･ｾ｣ｬｯｳｩ＠
ｩｾ｡ｮｴｬ
Ｌ＠ para. ｣ｵｾｲｩ＠
una indicación preventiva de posrbles diseminaciOnes hematógenas. En
este aspecto, y con arreglo a los estudios anteriorｾ［ｮｴ･＠
referidos, la estreptomicina carecería de accwn.
En las tuberculosis miliares agudas el Comité ､ｾ＠
Estrepto.mi?ina aconseja. actualmente' se emplee un
gramo diano, en dos dosis de 0,5 grs. durante ciento
veinte días, o bien 2 grs. en dosis de 0,4 gr. cada
cuatro horas, desde las ocho de la mañana hasta las
doce de la noche, dejando descansar al enfermo durante la noche y prolongando el tratamiento durante ｾ･ｩｮｴ＠
días. En todos los casos de tuberculosis miliar aconseja el empleo simultáneo del
promin, en solución al 40 por 100, en dosis de 4 gr.
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REVISTA OLINIOA ESPAÑOLA
196
diarios por vía intravenosa, con arreglo al siguiente
esquema:
..
Primera y segunda semana Ｈ･ｳｴｲｰｾｉｃｭ｡＠
Y promin); tercera semana (sólo ･ｳｴｲｰｯｭｩｃｾＩ［＠
cuarta
y quinta semana (estreptomicina y pr?mm).
En meningitis tuberculosas se reconuendan 2 ｾｲｳＮ＠
diarios por vía intramuscular ｾｵｲｮｴ･＠
sesen!a o Ciento veinte días, y 50 mgr. por VIa mtrarra,qmdea, tre_s
veces en semana, durante ciento ｶ･ｩｮｴｾ＠
d1as. Debe Slmultanearse el tratamiento con promm con arreglo
a las mismas normas que las indicadas para la tuberculosis miliar.
En la asociación de tuberculosis miliar con meningitis tuberculoSa se recomienda emplear 4. gr. diarios por vía intramuscular durante ｾ｡ｴｯｲ｣･＠
ｾＱ｡ｳＬ＠
c?ntinuando después con 3 gr. hasta c1ento vemte d1as.
En la primera época de la estreptomicina eran
muy frecuentes las reacciones ?e t!po histamínic<;>,
a.Si como las de naturaleza anaflláctica. Con la punficación de la droga la Ínayor parte de estas reacciones así como las irritativas locales a nivel del
lugar 'de las inyecciones han desaparecido. Tras la
inyección intrarraquídea, aun con los actuales preparados de mayor pureza, se siguen presentando fenómenos irritativos: cefalalgia, dolores irradiados por
región del ciático, paraparesia temporal, aumento
del número de células, etc. En ocasiones aparece un
estado soporoso con lentificación de la ｲ･ｳｰｩ｡｣ｾｮ＠
y retención de orina. Estas reacciones son tanto mas
frecuentes cuanto mayor es la dosis empleada y menor es la pureza del preparado. Para evitar estos
accidentes, en la reunión de San Luis, de mayo
de 1947 se acordó que la. cantidad inyectada por
vía ｩｮｴｲｾ｡ｱｵ￭､･＠
no pasara del miligramo por kilogramo de peso.
En caso de que aparezca sensibilización al medicamento, se ha aconsejado el emple? de dosis pequeñas aumentadas de modo progresivo. ROMANSKY
(1947) recomienda se ensaye un tratamiento de sen·
sibilización durante diez días, con arreglo a la siguiente progresión: 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 20 y 40
centigramos. Cada día se pondrían 2 de las dosis indicadas.
En un principio se pensó que los tan frecuentes
trastornos aparecidos en la esfera del octavo par
craneal, guardaban relación con las impurezas. Hoy
sabemos que no es así, y que estas complicaciones
aparecen con los preparados más puros. Los trastornos vestibulares aparecen en el 90-95 por 100 de los
enfermos sometidos a tratamiento. Suelen dar lugar a una pérdida completa de la función vestibular.
Esto lleva consigo trastornos en equilibrio y marcha, que suelen hacer su aparición al mes de comenzado el tratamiento para alcanzar su máxima intensidad una semana después. Transcurrido este tiempo, comienzan a disminuir, y en forma de ｴｲ｡ｳｾｯｮＮ＠
mínimos persisten durante dos-tres meses. El 1r disminuyendo los trastornos ｳｵ｢ｪ･ｴｩｶｾ＠
no ｱｾｩ･ｲ＠
,?ecir que el enfermo recupere la funcwn perdida, smo
que el enfermo ha aprendido a compensar el trastorno vicariando al vestíbulo con el sentido de la
\
,
15 febrero 19J8
vista, sensibilidad profunda, etc. Las pruebas caló.
ricas y rotatoria muestran que el trastorno vestibu.
lar continúa, y en principio, Y aunque ha habido a[.
gún autor que ha apreciado mejorías de función
una vez abandonado el tratamiento la lesión produ:
cida en el sistema vestibular debe ser considerada
como permanente, al contrario de lo que sucede con
los trastornos mucho menos frecuentes que a veces
aparecen en la audición. Si el tratamiento se sus.
pende cuando se inicia, el trastorno auditivo regre..
sa. Sorderas sólo han sido observadas en enfermos
con meningitis o con insuficiencia renaJ, así como en
los casos en que se emplean dosis muy altas.
Muy frecuente es la aparición de albuminurh y
cilindruria. Aparecen en el 60-70 por 100 de los en·
fermos tratados. Carecen de trascendencia, salvo en
muy contados casos (alrededor del 2 por lOO), en
que se acompañan de una insuficiencia renal.
* * *
Otra posible complicación a aparecer en el curso
del tratamiento por estreptomicina es el desarrollo
de una resistencia al antibiótico. La resistencia bac·
teriana al antibiótico se inicia a veces al mes de
comenzado el tratamiento. A los tres meses, más de
las dos terceras partes de los gérmenes aislados se
muestran resistentes.
Desconocemos por el momento el proceso de gé·
nesis de la resistencia. Se admite por algunos que en
toda agrupación bacteriana existirían estirpes resis·
tentes y estirpes sensibles. La estreptomicina ani·
quilaria las últimas, con lo cual las primeras araba·
rían por integrar toda la población bacteriana, apa·
reciendo así la resistencia al antibiótico. Otros su·
ponen que la estreptomicina determinaría una mo·
dificación del metabolismo bacteriano, lo que, a su
vez, originaría la aparición de la resistencia.
La mayoría de Jos clínicos se muestran de acuer·
do sobre el hecho de que la aparición de la resisten·
cia "in vitro" del germen, coincide con el momento
del tratamiento, en que el enfermo deja de mejorar
bajo su acción, observándose a veces la aparición de
brotes y recaídas.
Dada la persistencia con que el bacilo ｣ｯｮｳ･ｲｶｾ＠
l.a
resistencia adquirida, ha de pensarse en la posrbr·
lidad de contagios con gérmenes resistentes, como
ha sido demostrado en la tuberculosis experimen·
tal por YOUMANS y WILLISTON.
El presente articulo, resumen del estado actual del
tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pul·
monar, constituye una de las lecciones del libro. del
autor sobre tuberculosis pulmonar, próximo a ｰｵ｢ｨ｣ｾｲﾷ＠
se. Por ello se ha omitido la re..oeñ.a bibliográfica. Qu!en
esté ｩｮｴ･ｲｾ｡､ｯ＠
en este aspecto, puede consultar la rnonografla "Estreptomicina", de los Dres. SEGOVIA Y PALACIOS redentemente publicada, en donde encontrará 8Jll·
plia blbliogra!la sobre el empleo de la estreptomicina ･ｾ＠
afecciones varias, o la monogra!la del autor de est'l ｡ｾＮ＠
tlculo "La estreptomicina en la infección tuberculosa •
próxima a publicarse, en la que se resefia de modo es·
pecial la bibliografia referente a los ｴｲ｡｢ｾｯＮｳ＠
publicad:.
en relación con el empleo de la estreptomrcma en la
fección tuberculosa.