150

sumario
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 150-156
ORIGINAL
Obesidad-hipertensión: efectos sobre los
sistemas cardiovascular y renal
Rubin Zhang y Efrain Reisin
En estudios longitudinales y transversales se ha
revelado que entre los pacientes obesos existe una
prevalencia considerable de hipertensión. Esta
asociación ocasiona los siguientes cambios:
resistencia a la insulina y leptina con supresión
de la actividad biológica del péptido natriurético,
que contribuye a la retención de sodio, con
aumento simultáneo del volumen cardiopulmonar
y aumento del gasto cardíaco. Con la obesidad
puede alterarse el metabolismo de los cationes
celulares y originar variaciones en la respuesta
vascular y mayor resistencia vascular. Estas
variaciones promueven adaptaciones estructurales
del corazón, que se caracterizan por la hipertrofia
concéntrica-excéntrica del ventrículo izquierdo. La
hipertrofia es la base del desarrollo de
insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias
cardíacas, que pueden explicar las tasas elevadas
de muerte súbita cardíaca en estos pacientes. En
los riñones, la hipertensión-obesidad puede
iniciar una alteración de la función renal. El
aumento del depósito de células intersticiales y
de matriz extracelular entre los túbulos produce
mayor presión hidrostática intersticial y
reabsorción tubular de sodio. El aumento
consiguiente del flujo renal y de la filtración
glomerular aumenta la albuminuria y la
sensibilidad al desarrollo de daño renal.
En resumen, las adaptaciones hemodinámicas y
estructurales asociadas con la hipertensión y con la
obesidad son la causa de que aumente el riesgo de
episodios adversos cardiovasculares y renales. Am
J Hypertens 2000; 13: 1308-14.
L
La HT asociada con obesidad es un mecanismo
complejo multifactorial que conlleva la activación del
sistema simpático y del sistema renina, la resistencia
a la insulina, la alteración del manejo del sodio renal
y una posible resistencia a la leptina e infrarregulación de los péptidos natriuréticos. En esta revisión
discutiremos los efectos y consecuencias de la obesidad sobre los sistemas cardiovascular y renal.
a obesidad es un trastorno frecuente que
afecta a más de un tercio de los adultos
norteamericanos1. Se asocia con numerosas
enfermedades, como hipertensión (HT),
diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, osteoartritis, cáncer e insuficiencia renal crónica2-4. En estudios epidemiológicos se ha comprobado que el
50% de los individuos obesos, definidos por un
índice de masa corporal > 27 kg/m 2, tienen a la
vez HT3,5. En estudios desarrollados con animales y
seres humanos se ha demostrado que el aumento
de peso eleva la presión arterial (PA) y que la
reducción de peso reduce la PA en sujetos normotensos e hipertensos6.
Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Estado
de Luisiana, Nueva Orleans, Luisiana.
© 2000 by the American Journal of Hypertension, Ltd.
Published by Elsevier Science, Inc.
PALABRAS CLAVE: Obesidad, presión arterial,
hemodinámica renal, enfermedades cardiovasculares.
EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Sistema hemodinámico. El perfil hemodinámico de
los sujetos obesos se caracteriza por un volumen
intravascular y un gasto cardíaco elevados y una
resistencia periférica inadecuadamente normal7,8.
Puesto que la frecuencia cardíaca permanece inva0895-7061/97/$17.00
PII S0895-7061(97)00327-0
OBESIDAD-HIPERTENSIÓN
riable, el aumento del gasto cardíaco en respuesta a
las necesidades metabólicas elevadas y al aumento
del volumen intravascular se produce fundamentalmente por medio del aumento del volumen sistólico.
En sujetos delgados con HT, el perfil hemodinámico se caracteriza por elevación de la resistencia periférica total y por disminución del volumen intravascular circulante. El gasto cardíaco aumenta en el
estadio precoz del desarrollo de la HT, pero desciende a partir de entonces al establecerse la HT9.
Los cambios hemodinámicos de los sujetos obesos
e hipertensos tienen un perfil mixto, que procede de
la interrelación entre los componentes individuales
de la obesidad y de la HTA. En pacientes obesos e
hipertensos, el volumen intravascular, la resistencia
periférica total y el gasto cardíaco están elevados. Sin
embargo, debido al efecto del componente obesidad,
la resistencia periférica total está menos elevada de lo
que podría esperarse en el sujeto hipertenso delgado,
y puede ser completamente normal en algunos sujetos hipertensos y obesos10,11.
La obesidad también parece modificar el ritmo circadiano normal de la PA. En un estudio reciente
encontramos que un 70% de los sujetos obesos-hipertensos no experimentaba el descenso habitual de la
presión arterial sistólica y diastólica durante el sueño12. Hay también diferencias hemodinámicas importantes en respuesta al estrés entre los pacientes hipertensos obesos y no obesos. Cuando se someten a
estrés mental, los hipertensos obesos responden con
un mayor aumento de la resistencia periférica total y
menores aumentos de la frecuencia cardíaca, volumen sistólico y gasto cardíaco en comparación con los
no obesos.
Cuando se exponen a estrés isométrico por compresión de la mano, los individuos obesos responden
con un aumento exagerado de la PA y de la frecuencia cardíaca13. Esta hemodinámica inadaptada y las
respuestas anormales al estrés también contribuyen al
desarrollo de HT en la obesidad.
Adaptaciones vasculares. El metabolismo celular de
los cationes y otras moléculas puede alterarse en la
obesidad y originar cambios en la respuesta vascular14. La insulina es un vasodilatador que regula la
resistencia periférica vascular. La insulina no sólo
inhibe el influjo de Ca2+ por voltaje, sino que también
estimula el transporte de glucosa y la fosforilación de
la glucosa a glucosa 6 fosfato, que activa aun más la
transcripción de la Ca2+ATPasa y aumenta el flujo de
salida de Ca2+. Ambas acciones originan un descenso
neto del Ca2+ intracelular y, por tanto, un descenso de
la resistencia vascular. Estos efectos están bloqueados
en la obesidad, debido a la resistencia a la insulina, lo
que aumenta la resistencia vascular15.
151
Usando imágenes de resonancia magnética para
evaluar la aorta de sujetos normales e hipertensos,
Resnick et al. encontraron que el aumento de la grasa
visceral, la reducción del magnesio intracelular y el
aumento de la edad estaban estrechamente relacionados con la reducción de la distensibilidad aórtica16. La
obesidad se acompaña generalmente de cambios
estructurales en los vasos de resistencia periférica; la
naturaleza de estos cambios actualmente se desconoce14,17.
Adaptaciones cardíacas. En pacientes hipertensos no
obesos, la adaptación cardíaca es la hipertrofia "concéntrica", debido a la elevación de la resistencia periférica, al aumento del poscarga ventricular y al estrés
de la pared. Los elementos contráctiles se añaden en
paralelo, originando el engrosamiento de las paredes
de las cámaras, parcialmente a expensas del volumen
de las cámaras. No se observa dilatación cardíaca
hasta los últimos estadios, donde se produce finalmente la descompensación cardíaca debido a una
enfermedad progresiva incontrolada18.
En oposición a la hipertrofia cardíaca "concéntrica",
observada en la HT esencial, el hallazgo característico
en individuos obesos es la hipertrofia cardíaca
"excéntrica"19 debido al aumento del volumen intravascular y del volumen del ventrículo izquierdo o
presión de llenado. Esta hipertrofia excéntrica puede
demostrarse en estudios ecocardiográficos. En un
estudio de autopsias de sujetos obesos se demostró
que el aumento del peso del corazón se asociaba con
ventrículos más gruesos e hipertrofiados20. No es sorprendente que se haya establecido que la insuficiencia cardíaca congestiva es una complicación frecuente
de la obesidad mórbida, independientemente de la
presencia de HT21,22.
La coexistencia de obesidad y HT en los mismos
pacientes origina una hipertrofia excéntrica-concéntrica mixta23. La obesidad-hipertensión produce elevación del trabajo sistólico del ventrículo izquierdo,
como resultado del aumento de la poscarga asociada
con la HT y aumento de la precarga asociada con la
obesidad 18. La carga hemodinámica combinada
aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. En autopsias de la Clínica Mayo se ha revelado
que el peso medio del corazón era de 467 g. en sujetos obesos hipertensos y de 367 g. en individuos obesos sin enfermedades cardíacas y sólo de 272 g. en
sujetos no obesos hipertensos 24. Estas variaciones
hipertróficas de la obesidad constituyen la base para
el desarrollo de las arritmias cardíacas25.
En un estudio reciente realizado con individuos
obesos se observó la infiltración de células mononucleares en el interior y alrededor del nódulo sinoauricular, con presencia de grasa a lo largo del sistema de
conducción 26. También se observa en la obesidad
152
ZHANG, ET AL
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
Obesidad
SNS
Resistencia a la leptina
Actividad de PN
SRA?
Ca2+ intracelular
Natriuresis de presión anormal
Resistencia a la insulina
Retención de Na+
Volumen intravascular
GC
Hipertrofia excéntrica del VI
Resistencia periférica
PA
Hipertrofia concéntrica del VI
Hipertrofia excéntrica-concéntrica del VI
ICC
Arritmia
Muerte súbita
FIGURA 1. Efectos de la obesidad-hipertensión sobre el corazón.
PN=péptidos natriuréticos; GC=gasto cardíaco; VI=ventrículo
izquierdo; ICC=insuficiencia cardíaca congestiva; SNS=sistema
nervioso simpático; PA=presión arterial; SRA=sistema reninaangiotensina.
hipertrofia lipomatosa del tabique interauricular27.
Todas estas alteraciones pueden contribuir a la elevada tasa de muerte súbita cardíaca en pacientes con
obesidad mórbida28.
En resumen, la obesidad puede producir cambios
considerables en la hemodinámica sistémica, así
como adaptaciones estructurales de los vasos sanguíneos y del corazón. La coexistencia de obesidad y HT
ejerce una doble carga sobre el corazón, originando
cambios patológicos cardíacos claros, con aumento
del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva y
muerte súbita cardíaca. En la Figura 1 se resumen los
efectos y consecuencias de la obesidad-hipertensión
sobre el sistema cardiovascular.
EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL RIÑÓN
Alteraciones hemodinámicas renales. En un estudio
anterior demostramos que los pacientes obesos, normotensos e hipertensos, experimentan una reducción
de la resistencia vascular renal y un aumento del flujo sanguíneo renal en comparación con los sujetos
delgados29. Otros investigadores han demostrado que
los sujetos obesos tienen una tasa de filtración glomerular elevada (TFG)30 y una natriuresis de presión
anormal, con un cambio hacia una PA mayor6,31. Esta
alteración de la natriuresis de presión y de la reten-
ción de sodio en la obesidad se debe principalmente
al aumento de la reabsorción tubular renal, que puede contribuir a la elevación de la PA. Se ha propuesto que el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina angiotensina
(SRA), junto con la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que se producen en la obesidad, produce retención de sodio renal en personas obesas6. Los
cambios estructurales de la médula renal, que también producen un aumento de la presión hidrostática
intersticial, también pueden desempeñar un papel
importante en la reabsorción de sodio31.
La microalbuminuria y, posteriormente, la proteinuria generalmente acompañan a la obesidad incluso
antes de que se hagan evidentes los cambios histológicos en los riñones 32,33. Se ha demostrado que el
aumento del tránsito de proteínas glomerulares y la
carga de proteínas tubulares son causas directas de la
lesión tubular y contribuyen a la progresión de la
lesión renal34. Por tanto, la combinación de hipertensión, hiperperfusión, proteinuria y HT en conjunto
someten al sujeto obeso a un mayor riesgo de desarrollo de glomerulosclerosis y fallo renal.
Cambios estructurales renales. Los riñones de animales y de seres humanos obesos están recubiertos de
tejido graso en las cápsulas. Parte de la grasa atraviesa el hilio renal pasando al interior de los senos que
rodean la médula renal31. Hall et al. publicaron que en
perros obesos aumentaba considerablemente el
número de células intersticiales y la matriz extracelular31. Cambios histológicos similares se han encontrado en la médula renal de personas obesas. La presión
hidrostática del líquido intersticial se eleva a 19 mm
Hg en perros obesos, en comparación con sólo 9 a 10
mm Hg en perros delgados31,32. La elevación de la presión hidrostática intersticial reduce el flujo sanguíneo
medular (vasa recta) y produce compresión tubular,
que retrasa la tasa de flujo tubular y aumenta la reabsorción tubular fraccionada.
La compresión tubular puede ser especialmente
importante en el asa de Henle, que es muy distendible
y normalmente tiene una presión hidrostática luminal
de sólo 10 a 12 mm Hg. El aumento de la reabsorción
de sodio en el asa de Henle disminuye el aporte de
cloruro sódico a la mácula densa, lo que origina dilatación vascular renal por retroalimentación, elevación
de la tasa de filtración glomerular y estimulación del
SRA, a pesar de la expansión de volumen. La vasodilatación renal, la hiperfiltración y la activación del
SRE debidas a esta respuesta compensatoria intentan
superar el aumento de reabsorción tubular y mantener el balance de sodio. Sin embargo, la hiperfiltración
glomerular persistente, combinada con la intolerancia
a la glucosa, hiperlipidemia y HT, producirá glomerulosclerosis y fallo renal.
OBESIDAD-HIPERTENSIÓN
Obesidad
SNS
Presión hidrostática
intersticial renal
SRA?
Actividad PN
Resistencia a leptina
Hiperlipidemia
Resistencia a insulina
Reabsorción
tubular de Na+
Aportación de NaCl a
la mácula densa
Retención de Na+
PA
?
Resistencia de las
arteriolas aferentes
SRA
Hiperfiltración glomerular
Proteinuria
Glomerulosclerosis e IRC
FIGURA 2. Efectos de la obesidad sobre el riñón. IRC=insuficiencia renal crónica; el resto de las abreviaturas corresponden a
las de la Figura 1.
En resumen, la asociación de obesidad e hipertensión puede ser causa de algunos trastornos renales.
La obesidad persistente puede producir lesión renal y
pérdida de nefronas funcionales, lo que empeora la
PA y finalmente produce glomerulosclerosis e insuficiencia renal, como se resume en la Figura 2.
LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS EN LA
OBESIDAD
Se han identificado al menos tres péptidos natriuréticos (PN): péptido natriurético auricular (PNA), péptido natriurético cerebral (PNC) y péptido tipo C
(PC)35. El PNA y el PNC se secretan principalmente
por la aurícula cardíaca en respuesta a un aumento
de la presión o a la dilatación auricular. El péptido
tipo C se produce en el cerebro y en las células endoteliales. Los PN actúan uniéndose a los receptores
específicos de PN (RPN)36. Los receptores activos biológicamente, incluidos los de tipo A (RPNa) y de tipo
B (RPNb) se acoplan con la guaninalil-ciclasa (GC).
El GMPc se genera como segundo mensajero y
regula los efectos funcionales de los NP. El receptor
tipo C biológicamente inactivo (RPNc) no se acopla a
la GC, y no regula ninguno de los efectos funcionales
conocidos de los PN. Por esto, se cree que los RPNc
sirven como "tampón y aclaramiento" de los PN circulantes.
Los péptidos natriuréticos son reguladores impor-
153
tantes de la homeostasis del volumen y de la presión
arterial37. En los riñones, los PN regulan la resistencia
vascular renal y aumentan la TFG, reducen la hipertonicidad de la médula interna e inhiben la reabsorción de sodio. También inhiben la actividad del SRA
y disminuyen la resistencia vascular sistémica y la
PA.
Pocos estudios han analizado el papel de los PN en
la obesidad. Licata et al. publicaron que en sujetos
obesos se produce un retraso de la excreción urinaria
de sodio y se bloquea la respuesta de los PNA plasmáticos a la carga de sal38. Maoz et al. demostraron
que la pérdida de peso debida a restricción calórica
produce natriuresis y diuresis significativas, junto
con un aumento precoz del nivel de PN circulantes39.
Los tejidos adiposos de ratas y seres humanos expresan receptores activos biológicamente como RPNa e
inactivos, como RPNc, según demostraron Sarzani et
al40,41. Sin embargo, el cociente ARNm-RPNa : ARNmRPNc fue significativamente más bajo en hipertensos
obesos que en hipertensos no obesos. Desi-Fulgheri et
al. publicaron que después de la restricción calórica
durante 4 días de hipertensos obesos, la infusión de
PNA origina una diuresis, natriuresis, reducción de la
PA y elevación de las concentraciones plasmáticas de
GMPc más profundas, que la perfusión de PNA antes
de la restricción calórica, aunque las perfusiones consiguieron concentraciones plasmáticas de PNA similares42.
Estos estudios indican que con la sobreexpresión
relativa de receptores inactivos RPNc en tejido adiposo se puede atrapar y eliminar más PN de la circulación, reducir sus efectos biológicos en el riñón y, por
tanto, contribuir a la retención de sodio y a la HT en
la obesidad. La pérdida de peso aumenta la actividad
biológica de los PN, que está anormalmente suprimida en la obesidad.
En resumen, la obesidad se asocia con supresión de
la actividad biológica de los péptidos natriuréticos,
que contribuye a la retención de sodio y a la hipertensión. La pérdida de peso en la obesidad puede
revertir dicha supresión, y aumenta la actividad biológica de los péptidos natriuréticos y produce natriuresis y diuresis.
LA LEPTINA EN LA OBESIDAD
La leptina es una hormona compuesta de 167 aminoácidos que se secreta exclusivamente por los adipocitos43. Por unión al receptor de la leptina (Ob-R) en el
hipotálamo44 y por activación de múltiples vías neuropeptídicas, la leptina reduce el apetito y aumenta el
gasto de energía, descendiendo de esta forma la masa
del tejido adiposo y el peso corporal45.
La leptina penetra en el líquido cefalorraquídeo
154
ZHANG, ET AL
por endocitosis mediada por transportadores específicos47. El gen Ob-R controla algunas variantes escindidas de Ob-R44. La proteína Ob-Rb es el receptor de
longitud completa, con un dominio transmembrana y
un extremo terminal carboxilo intracelular largo. Las
Ob-Ra, Ob-Rc y Ob-Rd son proteínas del receptor terminadas prematuramente con extremos intracelulares
cortos y parece que facilitan el transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica. El Ob-Re
carece del dominio transmembrana y, por tanto, puede funcionar como un receptor soluble y unirse e
inactivar a la leptina circulante44,45.
La concentración sérica de leptina es baja (5 a 15
µg/ml) en individuos delgados, y está elevada en la
mayoría de las personas obesas46. Hay una correlación fuerte entre las concentraciones séricas de leptina y la masa grasa corporal, lo que indica que en la
obesidad existe un mecanismo de resistencia a la leptina46,47. Además de regular la masa grasa corporal, la
leptina también ejerce acciones complejas múltiples
sobre los sistemas cardiovascular y renal, como activación simpática, aumento de la sensibilidad a la
insulina y excreción renal de sodio y agua44.
Efectos de la leptina sobre el sistema cardiovascular.
Los animales tratados con leptina tienen temperaturas y tasas metabólicas más altas que los controles49.
Collins et al. encontraron que la leptina aumentaba el
recambio de noradrenalina en el tejido adiposo, lo
que indica un aumento del flujo simpático 50. Sin
embargo, no se observó ninguna elevación de la PA
cuando se perfundió leptina de forma aguda51, lo que
indica que coexiste una acción "depresora" de la leptina. De hecho, se ha publicado recientemente que la
leptina aumenta la producción de óxido nítrico endotelial en vasos sanguíneos aislados52.
Los efectos crónicos de la leptina parecen ser fundamentalmente una acción "presora"53. Con la perfusión de leptina a ratas Sprague-Dawley (SDR) durante 12 días aumentó la presión arterial, a pesar de que
se observó un descenso de la ingesta de alimento.
También se observaron aumento de la frecuencia cardíaca y de la resistencia vascular renal y esto explicó
la activación simpática constante debida a la leptina.
En ratones transgénicos con sobreexpresión de leptina también se desarrolló una elevación de la presión
arterial.
La elevación de la presión arterial se eliminó por
bloqueantes de los receptores α, que no ejercieron
ningún efecto sobre la presión arterial de los compañeros de camada no transgénicos54.
Efectos de la leptina sobre el riñón. Se detectó en el
riñón el ARN mensajero que codifica al receptor de
leptina de longitud completa Ob-Rb55, lo que indica
que la leptina puede ejercer un efecto directo sobre
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10,
este órgano. Jackson y Li publicaron que la infusión
de leptina (0,3 a 30 µg/min.) en una arteria renal de
rata producía un aumento ipsilateral de la excreción
de sodio (casi del triple) y del volumen de orina, pero
no se observaron cambios importantes en el flujo sanguíneo renal ni en la TFG56. La natriuresis y diuresis
se confinaron al riñón perfundido, lo que indica que
la leptina ejerce un efecto local directo sobre el riñón.
Cuando se administró leptina por vía sistémica (0,4 a
0,5 mg/kg.), se produjo un aumento del 40% de la
excreción de sodio y un aumento del 50% del volumen de orina57,58. Sin embargo, la infusión de leptina a
largo plazo aumentó la PA, la frecuencia cardíaca y la
excreción de proteínas en orina, pero no produjo
natriuresis en ratas con hipertensión espontánea57.
Además, la dosis de leptina utilizada en estos estudios con animales fue mucho mayor que las concentraciones fisiológicas que existen en seres humanos;
como consecuencia, permanece sin demostrarse si el
intervalo fisiológico de leptina contribuye a la homeostasis del sodio y del agua en seres humanos.
Se demostró que la leptina aumentaba la sensibilidad a insulina e inhibía la secreción de insulina
mediada por glucosa y, por tanto, que controlaba la
hiperinsulinemia45,59.
En conclusión, la leptina no sólo controla el apetito
y la masa grasa corporal, sino que también aumenta
la actividad simpática, la excreción renal de sodio y la
sensibilidad a la insulina. Por tanto, la resistencia a la
leptina en obesos puede contribuir a su perfil clínico,
con efectos como gasto de energía baja, retención de
sodio, y expansión de volumen intravascular (que
produce HT) y resistencia a la insulina (que produce
diabetes e hiperlipidemia).
BIBLIOGRAFÍA
1. Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell SM, Johnson CL:
Increasing prevalence of overweight among US adults.
The national health and nutrition examination surveys, 1960 to 1991. JAMA 1994;272:205-211.
2. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP:
Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the
Framingham heart study. Circulation 1983;72:53-60.
3. Kannel WB, Brand M, Skinner J, Dawber TR, McNamara PM: The relation of adiposity to blood pressure
and development of hypertension. The Framingham
Study. Ann Intern Med 1967;67:48-59.
4. Stevens J, Cai J, Pamuk ER, Williamson DF, Thun MJ,
Wood JL: The effect of age on the association between
body-mass index and mortality. N Engl J Med
1997;338:1-7.
5. Johnson AL, Cornoni JC, Cassel JC, Tyroler HA, Hayden S, Hames CG: Influence of race, sex and weight on
blood pressure behavior in young adults. Am J Cardiol
1975;35:523-530.
OBESIDAD-HIPERTENSIÓN
6. Mikhail N, Golub MS, Tuck ML: Obesity and hypertension. Prog Cardiovasc Dis 1999;42:39-58.
7. Frohlich ED, Messerli FH, Reisin E, Dunn FG: The problem of obesity and hypertension. Hypertension
1983;5:S71-S78.
8. Messerli FH, Christie, DeCarvalho JG, Aristimuno GG,
Suarez DH, Dreslinski GR, Frohlich ED: Obesity and
essential hypertension: hemodynamics, intravascular
volume, Na excretion and plasma renin activity. Arch
Intern Med 1981;141:81-89.
9. Terazi RC: Hemodynamics of hypertension, in Genest
J, et al (eds): Hypertension: Physiopathology and Treatment, ed 2. New York. NR, McGraw-Hill, 1983, p 15.
10. Schmieder RD, Messerli FH. Does obesity influence
early target organ damage in hypertensive patients?
Circulation 1993;87:1482-1488.
11. Licata G, Scaglione, Capuana G, Parrinello G, Divincenzo D, Mazzola G: Hypertension in obese subjects:
distinct hypertensive subgroup. J Hum Hypertens
1990;4:37-41.
12. Weir MR, Reisin E, Falkner B, Hutchinson HG, Sha L,
Tuck ML: Nocturnal reduction of blood pressure and
the antihypertensive response to diuretic or angiotensin converting enzyme inhibitor in obese hypertensive
patients. Am J Hypertens 1998;11:914-920.
13. Rockstroph JK, Schmeider RE, Schachinger H, Messerli FH: Stress response pattern in obesity and systemic
hypertension. Am J Cardiol 1992;31:1035-1039.
14. Rocchini AP, Moorehead C, Katch V, Kay J, Finta KM:
Forearm resistance vessel abnormalities and insulin
resistance in obese adolescents. Hypertension
1992;19:615-620.
15. Zemel MB: Nutritional and endocrine modulation of
intracellular calcium: implications in obesity, insulin
resistance and hypertension. Mol Cell Biochem
1998;188:129-136.
16. Resnick LM, Militianu D, Cunnings AJ, Pipe JG, Evelhoch JL, Soulen RL: Direct magnetic resonance determination of aortic distensibility in essential hypertension,
relation to age, abdominal visceral fat, and in situ intracellular free magnesium. Hypertension 1997;30:654-659.
17. Boechringer K, Beretta PC, Weidmann P, Meier A, Ziegler W: Pressor factor and cardiovascular pressor responsiveness in lean and overweight normal or hypertensive subjects. Hypertension 1982;4:697-702.
18. Frohlich ED, Epstein C, Chobanian AV, Devereux RB,
Dustan HP, Dzau V, Fauad-Tarazi F, Horan MJ, Marcus
M, Massie B: The heart in hypertension. N Engl J Med
1992;327:998-1008.
19. Simon G, Devereux RB, Roman MJ: Relation of obesity
and gender to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults. Hypertension
1994;23:600-606.
20. Amad KH, Brennam JC, Alexander JK: The cardiac
pathology of chronic exogenous obesity. Circulation
1965;32:740-745.
21. Messerli FH: Cardiopathy of obesity: a not-so-Victorian disease. N Engl J Med 1986;314:378-380.
22. Drenick EJ, Bale GS, Seltzer F, Johnson DG: Excessive
mortality and cause of death in morbidly obese men.
JAMA 1980;243:443-445.
155
23. Messerli FH, Sundgarg-Riiske K, Reisin E, Frohlich
ED, Dunn FG: Dimorphic cardiac adaptation to obesity and arterial hypertension. Ann Intern Med 1983;
99:757-761.
24. Smith HL, Willius FA: Adiposity of the heart: a clinical
pathologic study of 136 obese patients. Arch Intern
Med 1933;52:910-931.
25. Lip GYH, Gammage MD, Beevers DG: Hypertension
and the heart. Br Med Bull 1994;18:193-197.
26. Bharati S, Lev M: Cardiac conduction system involvement in sudden death of obese young people. Am
Heart J 1995;129:273-281.
27. Basa S, Folliguet T, Anselmo M, Greengart A, Sabado
M, Cunningham JN, Jacobowitz IJ: Lipomatous hypertrophy of the interatrial septum. Cardiovasc Surg
1994;2:229.
28. Duflou J, Virmani R, Rabin J, Burke A, Smialek J: Sudden death as a result of heart disease in morbid obesity. Am Heart J 1995;130:306-313.
29. Reisin E, Messerli FG, Ventura HO, Frohlich ED: Renal
hemodynamic studies in obesity hypertension. Hypertension 1995;26:610-615.
30. Hall JE, Brand MW, Dixon WN, Smith MJ Jr: Obesityinduced hypertension: renal function and systemic
hemodynamics. Hypertension 1993;22:292-299.
31. Hall JE, Brands MW, Henegar JR, Shek EW: Abnormal
kidney function as a cause and a consequence of obesity hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol
1998;25:58-64.
32. Hall JE: Mechanism of abnormal renal sodium handing in obesity hypertension. Am J Hypertens
1997;10:49S-55S.
33. Wesson DE, Kurtzman NA, Prommer JP: Massive obese and nephritic proteinuria with normal renal biopsy.
Nephron 1985;40:235-237.
34. Bruzzi I, Benigni A, Remuzzi G: Role of increased
glomerular protein traffic in the progression of renal
failure; Kidney Int 1997;62:529-532.
35. Rosenzweig A, Seidnan CE: Atrial natriuretic factor
and related peptides hormones. Annu Rev Biochem
1991;60:229-255.
36. Maack T. Receptors of trial natriuretic factor. Annu
Rev Physiol 1992;54:11-27.
37. Dessi-Fulgeheri P, Sarzani R, Rappelli A: The natriuretic
peptide system in obesity-related hypertension: new
pathophysiology aspects. J Nephrol 1998;11:296-299.
38. Licata G, Volpe M, Scaglione R, Rubattu S: Salt-regulating hormones in young normotensive obese subjects.
Effects of saline load. Hypertension 1994;3(suppl
1):120-124.
39. Maoz E, Shamiss A, Peleg E, Salzberg M, Rosenthal T:
The role of atrial natriuretic peptide in the natriuresis
of fasting. J Hypertens 1992;10:1041-1044.
40. Sarzani R, Paci MV, Dessi-Fulgheri P, Espinosa E,
Rapelli A: A ccomparative analysis of atrial natriuretic
peptide receptor expression on rat tissue. J Hypertens
1993;11(suppl 5):S214-S216.
41. Sarzani R, Dessi-Fulgheri P, Paci MV, Espinosa E, Rappelli A: Expression of natriuretic peptide receptors in
human adipose and other tissues. J Endocrinol Invest
1996;19:581-585.
sumario
156
ZHANG, ET AL
42. Dessi-Fulgheri P, Sarzani R, Tamburrini P, Moaraca A,
Espinosa E, Cola G, Giantomassi L, Rappelli A: Plasma
atrial natriuretic peptide and natriuretic peptide receptor gene expression in adipose tissue of normotensive
and hypertensive obese patients. J Hypertens
1997;15:1695-1699.
43. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L,
Friedman M: Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue. Nature 1994;372:425432.
44. Lee GH, Proenca R, Montex JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee J, Friedman JM: Abnormal splicing of
the leptin receptor in diabetic mice. Nature
1996;379:632-635.
45. Mark AL, Correia M, Morgan DA, Schaffer RA, Haynes WG: Obesity-induced hypertension: new concepts
from the emerging biology of obesity. Hypertens
1999;33:537-541.
46. Golden P, MacCagnan TJ, Pardridge WM: Human blood-brain barrier laptin receptor: binding and endocytosis in isolated human brain microvessels. J Clin
Invest 1997; 99:14-18.
47. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A,
Stephens TW: Serum immunoreactive leptin cocentrations in normal-weiht and obese humans. N Engl J
Med 1996;334:292-295.
48. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH:
Leptin levels in human and rodent: measurement of
plasma leptin and Ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat Med 1995;1:1155-1161.
49. Pellymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R,
Winters D, Boone T, Collins F: Effects of the obese gene
product on body weigth regulation in Ob/ob mice.
Science 1995;269:540-543.
50. Collins S, Kuhn CM, Petro AE, Swick AG, Chrunyk
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
BA, Surwitz RS: Role of leptin in fat regulation. Nature 1996;380:677.
Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz
WI: Receptor mediated regional sympathetic nerve
activation by leptin. J Clin Invest 1997;100:270-278.
Lambo G,Vecchione C, Fratta L, Marino G, Santic DD,
Trimarco B: Leptin induces nitric oxide mediated vasorelaxation in aortic-rings of WKY rats. Hypertension
1998;32:599.
Shek EW, Brands MW, Hall JE: Chronic leptin infusion
increases arterial pressure. Hypertension 1998;31:409414.
Ogawa Y, Masuzaki H, Aizawa M, Yura S, Satoh N,
Iwai H, Hosada K, Nakao K: Blood pressure elevation
in transgenic mice over-expressing leptin, the obese
gene product. J Hypertens (abstrac) 1998;16:S7.
Emilsson V, Liu YL, Cawthorne MA, Morton NM,
Davenport M: Expression of the functional leptin
receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin in insulin secretion. Diabetes
1997;46:313-316.
Jackson EK, Li P: Human leptin may function as a
diuretic/natriuretic hormone. Hypertension 1996;
28:517.
Reams G, Villarreal D, Taraben A, Freeman RH, Knoblich P: Renal effects of leptin in normotensive and
spontaneously hypertensive rats. FASEB J (abstract)
1997;11:A258.
Serradeil -Le Gal C, Raufaste D, Brossard G, Pouzet B,
Marty E, Maffrand J, Fur GL: Characterization and
localization of lepin receptors in the rat kidney. FEBS
Left 1997;404:185-191.
Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Sivitz W, Mark
AL: Cardiovascular consequences of obesity: role of
leptin. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998;2565-2569.