OPTIMIZACIÓN del TRATAMIENTO BIOLÓGICO de

OPTIMIZACIÓN del TRATAMIENTO BIOLÓGICO de MANTENIMIENTO en la EII
Barcelona, 8 de novembre de 2012
1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre la
evolución de la EII
2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.
Estrategias para mantener la remisión.
3. Hasta cuando? Porque pensar en retirada? Costes.
Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada de
un tto biológico eficaz
4. Conclusiones
Impacto del tratamiento biológico en la EII
• La aparición del tratamiento anti‐TNF ha constituido un gran avance en el manejo de la EII (especialmente E. Crohn) y ha conducido a un cambio en los objetivos del tratamiento. • El objetivo terapéutico es alcanzar una “REMISIÓN PROFUNDA”:
REMISIÓN CLÍNICA + REMISIÓN ENDOSCÓPICA (CICATRIZACIÓN MUCOSA)
• Alcanzar esta REMISIÓN PROFUNDA puede modificar el curso
de la enfermedad.
• La CM reduce las complicaciones, los ingresos hospitalarios y la
cirugía.
Impacto del tratamiento biológico en la EII
•
La introducción del tratamiento anti‐TNF constituyó un gran avance y, sobretodo, un cambio en el manejo de la EII. •
Aceptación de la cicatrización mucosa como nuevo objetivo terapéutico que puede modificar el curso de esta enfermedad progresiva. Alcanzar la remisión profunda puede retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad (prevenir la lesión intestinal irreversible y la consiguiente discapacidad)
•
Evidencias que indican el efecto beneficioso de una intervención más temprana con un tratamiento efectivo
“VENTANA DE OPORTUNIDAD TERAPEÚTICA”
• Introducir tratamientos modificadores de la enfermedad antes de que se produzcan complicaciones irreversibles
• La mayoría de datos de que disponemos sugieren que un tto biológico temprano puede ser preferible. • El MOMENTO en que introducimos el fármaco puede ser CLAVE para la EVOLUCIÓN a LARGO PLAZO.
Panaccione JCrohnsColitis 2012
Tratamiento inmunosupresor combinado precoz vs tto
convencional en EC de reciente diagnóstico
% curación mucosa
80
CM en semana 104
60
p= 0,0028
40
73
20
30
0
Precoz
Convencional
133 pacientes con enfermedad de Crohn de reciente diagnóstico y naif a tto. AZA + IFX (3 infusiones) vs abordaje clásico (esteroides Æ IS Æ AntiTNF). Obj ppal: Remisíón clínica (CDAI < 150), sin esteroides ni Qx
D’Haens Lancet 2008 (Step up vs top down Study)
La curación mucosa predice la remisión clínica sostenida
Remission status during year 3 and year 4 according to Simple
Endoscopic Score (SES-CD) at year 2.
La remisión endoscópica fue el único factor que predijo la remisión sostenida libre de esteroides 3 y 4 años después de haber comenzado el tratamiento. Baert F. Gastroenterology 2010
Prolongacion step up/top down
Efecto del tratamiento biológico en la incidencia de hospitalizaciones y cirugía
Colombel.CHARM trial Gastroenterology 2007
Feagan Gastroenterology 2008
Impacto de la duración de la enfermedad en la evolución clínica
Ptes con EC moderada‐severa en tto de mantenimiento con ADA. El tiempo de evolución de la enfermedad tiene un efecto significativo en la probabilidad de alcanzar la remisión. Tasa de remisión EC diag hace 2 años vs 5 años (51% vs 35%)
Schreiber J Crohn Colitis 2012
Subanálisis del estudio CHARM
1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre la
evolución de la EII
2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.
Estrategias para mantener la remisión
3. Hasta cuando? Porque pensar en retirada? Costes.
Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada de
un tto biológico eficaz
4. Conclusiones
• Managing loss of response to biological therapy
1. La disminución de la respuesta a IFX puede manejarse:
- Acortando el intervalo entres dosis
- Aumentando la dosis a 10 mg/kg
La disminución de la respuesta a ADA se maneja con dosis semanal.
La disminución de la respuesta a CZP puede manejarse con una dosis
suplementaria.
Si a pesar de ello persiste la respuesta disminuida o la pérdida de
respuesta, cambiar a un agente antiTNF diferente.
2. Los ptes que pierden respuesta a un antiTNF tienen menor probabilidad
de responder a un 2º agente antiTNF.
• Stopping biological therapy
D’Haens et al American Journal of Gastroenterology 2011
Pérdida de respuesta secundaria (PRS)
• Pérdida de eficacia clínica de un anti‐TNF que había
lo9rado una mejoría clínica inicial
• 13‐20% por paciente y año
• La intensificación (incremento de la dosis o
acortamiento del intervalo de administración del
fármaco) suele seguirse de la recuperación del beneficio
terapéutico en la mayoría de los casos.
• Cambiar a otro anti‐TNF o a otro biológico
• Los pacientes que han presentado PRS a un anti‐TNF
tiene una probabilidad menor de responder a un segundo
anti‐TNF.
La INTENSIFICACIÓN del TRATAMIENTO consiste en:
Infliximab:
• Acortar el intervalo entre las infusiones (hasta 4 semanas)
• Aumentar la dosis del fármaco hasta 10 mg/kg
Adalimumab:
• Aumentar a dosis semanal
Certolizumab:
• Dar dosis suplementaria
Cohorte 614 pacientes seguidos durante una mediana de 4.6 años
¾ 50% de los respondedores iniciales (273/547) necesitaron una modificación del tratamiento:
‐ 19.7% reducción del intervalo
‐ 26.3% aumento dosis o reinducción
‐ 21% ambas cosas
¾ Sólo el 22% de los respondedores iniciales de la cohorte tuvieron que suspender el tratamiento a pesar del uso de estas estrategias.
Schnitzler Gut 2009
Posibles causas de Pérdida de respuesta secundaria(PRS)
¾ Factores relacionados con la enfermedad (ausencia de activ
inflamatoria, complicaciones sépticas, infecciones concurrentes…)
¾ Factores relacionados con el fármaco
• Formación de Ac anti‐infliximab (ATI)
• Régimen de mantenimiento (sistemática vs “a demanda”)
• Tratamiento concomitante con inmunosupresores
• Rápido aclaramiento del fármaco (perfiles farmacodinámicos o farmacocinéticos individuales diferentes)
¾ Factores inmunológicos: By pass inmunológico, aumento de otras citoquinas proinflamatorias..
• Existe una estrecha correlación entre niveles de fármaco y mantenimiento de la respuesta
• Los Ac frente al antiTNF se correlacionan con la pérdida de respuesta (favorecen el aclaramiento del fármaco)
• Los Ac se correlacionan con mayor riesgo de reacciones durante la infusión
• Los niveles de Ac y de fármacos antiTNF + valoración clínica, endoscópica y radiológica son UTILES para OPTIMIZAR el tratamiento. Chaparro M. APT 2012
• Las herramientas para medirlos no están disponibles de forma general y son de difícil interpretación por su complejidad técnica
Potenciales aplicaciones de la medición de los
valores de antiTNF y de Ac contra el fármaco
1. Optimizar el tratamiento para inducir la remisión
2. Predecir la pérdida de respuesta
3. Seleccionar la mejor estrategia terapéutica ante la pérdida
de respuesta 2ª:
- Aumentar dosis de IFX (niveles bajos de IFX, no ATIs)
- Cambiar a otro antiTNF (niveles elevados de ATIs)
- Cambiar a otro biológico (niveles adecuados de IFX no ATIs)
4. Monitorizar los valores del fármaco para mantener la
remisión
Factores predictivos de Pérdida de respuesta secundaria(PRS)
Duración de la enfermedad
No tto concomitante con inmunosupresores
Exposición previa anti‐TNF
Ac frente al fármaco anti‐TNF Indice de masa corporal más elevado
Hombres, fumador o exfumador, hª familia de EII, afect exclusiva de colon, manif extraintestinales, mayor duración de la enfermedad, CDAI basal más alto, esteroides concomitantes, niveles bajos de ADA, no respuesta previa a IFX, tto previo con otro anti‐TNF. Billioud Am J Gastroenterol 2011; 106: 674-684
Metaanálisis
1. Impacto del tratamiento anti‐TNF sobre la
evolución de la EII
2. Pérdida de respuesta 2ª. Factores predictivos.
Estrategias para mantener la remisión
3. Hasta cuando? Por qué pensar en retirada? Costes.
Riesgos. Evidencias de la evolución tras retirada de
un tto biológico eficaz
4. Conclusiones
Las desventajas de estos fármacos son:
¾ Posibilidad de efectos adversos (efecto
inmunosupresor): infecciones graves, neoplasias
¾ Elevados costes económicos
El coste anual de un tratamiento con IFX es de
16.456 £: 20.461 €
Desde un punto de vista económico y de
seguridad es razonable plantearse la posibilidad
de retirar estos tratamientos si se cumplen ciertas
garantías
• Managing loss of response to biological
therapy
• Stopping biological therapy
En pacientes con CU o EC que han respondido a 1 año de tratamiento
con anti-TNF, deben sopesarse los beneficios de continuar el tto frente a
los riesgos de cesarlo. La retirada del tratamiento es posible en pacientes
con EC que tienen tanto una cicatrización mucosa completa como una
ausencia de inflamación biológica. El patrón previo de la enfermedad y las
respuesta previa a diferentes ttos son consideraciones esenciales. No
existen datos respecto a la CU.
D’Haens et al American Journal of Gastroenterology 2011
Schnitzler Gut 2009
Maintenance of Remission Among Patients With Crohn’s Disease on Antimetabolite Therapy After Infliximab Therapy Is Stopped
• Estudio prospectivo multicéntrico en 20 hospitales de Francia y Bélgica
• Pacientes que hubieran recibido al menos 1 año de tto de IFX + un IS (AZA, MP o MTX) por EC luminal
activa, y estuvieran en remisión libre de esteroides durante al menos los 6 meses previos a la inclusión
(CDAI < 150).
• End Point principal: Tiempo de recidiva tras cese del tratamiento e identificación de los factores
asociados con bajo riesgo de recidiva.
• End Point secundarios: Tolerancia, seguridad y eficacia de re-tratamiento con IFX en pacientes que
presentan recidiva.
• 52 RECIDIVAS CONFIRMADAS de 115 pacientes.
• El tiempo medio de seguimiento fue de 28 meses +/- 2.
• 44 recidivas ocurrieron en el primer año y 7 recidivas en el segundo año.
• Proporción estimada de recidiva al primer año: 43.9% +/- 5%
• Proporción estimada de recidiva al 2º año: 52.2% +/- 5.2%
• El re-tratamiento de los pacientes recidivantes fue eficaz y bien tolerado al menos a corto plazo.
Louis E Gastroenterology 2012
Curva de Kaplan‐Meier de tiempo de recidiva. 52 pacientes con recidiva confirmada
El tiempo medio de recidiva fue de 16.4 meses
Aproximadamente la mitad de los pacientes recidivan entre el 1º y 2 años tras el cese del tto.
FACTORES en el momento de la inclusión
INDEPENDIENTES PREDICTIVOS DE RECIDIVA en el
análisis multivariado:
• Usó de corticoides entre 6-12 meses antes de basal
• No Qx previa
• Sexo masculino
• Hb < 14.5 g/dL
• > 6000 leucocitos
• CDEIS > 0
• PCR > o = 5 mg/dL
• Niveles de IFX > o = 2 mg/L
• Calprotectina fecal > o = 300 microg/g
El estudio nos aporta información útil, pero tiene muchas limitaciones
(no controlado, n pequeña)
Conclusiones
9Alcanzar la remisión profunda es un objetivo terapéutico prioritario por sus implicaciones a medio‐largo plazo
9 Utilizar de forma precoz la terapia biológica puede modificar el curso de la enfermedad.
9 La determinación de los niveles del fármaco y de los Ac antifármaco posiblemente serán elementos importantes para la toma de decisiones
9En la PRS es conveniente optimizar/intensificar el tratamiento antes de cambiar a otro antiTNF o a otro biológico
9 Debemos plantear de forma individual en cada paciente la posibilidad de retirar un tto biológico eficaz