Discurso Dr. Fausto García Hegardt
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SEÑALIZACIÓN CELULAR: MECANISMOS MoLECULARES DE LA acclÓN DE LA INSULINA DISCURS Llegit en I'acte d'ingrés de l'Académic Numerari Il.lustre Prof Dr Fausto García Hegardt celebratel dia 14 d'abril de 2008 DISCURSDE CONTESTACIÓ A cárrecde l'AcadémicNumerari Molt Il.lustreProf. Dr. Joan BarcelóColl Barcelona2008 SEÑALIZACIÓNCELULAR: MECANISMOS MOLECULARES DE LA ACCTONDE LA INSULINA L'A<'adémiano esfa soliddria de les opcion.sque s'exposen en lespublicacions de les que és responsable I'autor DL. 8-20412-2008 [mpris: SignoImpressióGráfica,s.a.- 08830SantBoi de Llobregat Il.lustríssim Sr. Presidentde la Reial Académiade Farmáciade Catalunya, ll'lustríssimsSenyorsAcadémics Il'lustresCol'leguesde la Universitat Senyoresi Senyors, El primer sentimentque tinc en aquestmomentés el que s' expiessaen aquell passatgede I'Evangeli quan el centurióva dir aquellesparaulesde Domine, Non Sum Dignus' Aquell home curtit en les més duresbatallesal front de 100 legionarisromans' es sentiaagrait per l'atenció que li dedicavaJesucrist,al curar el seuservent.Jo igualmentem presentoa vostés,membresd'aquesta il.lustre Académia manifestantel meu agraiment als membres Corporació.Ésserun membred'ella m'omple d'aquestaprestigiosa d'orgull perqué significa un reconeixementacadémicdel més alt nivell. Desitjaria expressarI'emoció que sento per la confianga dipositadaa la mevapersona,pef la consideracióa la Bioquímicai p"i brindut-mela possibilitatde poder participaramb Vostds als debats,sessions,conferenciesi diversesactivitatscientífiquesque caracterttzena aquestanoble Institució. Aquesta Acaddmia de Farmáciade catalunyaque acabade complir 50 anysd'existéncia s'estásuperanta si mateixai estáincorporantmembresil'lustresde la comunitatcientífrca,com és el cas del antic membredel nostre departamentde bioquímica Joan Massagué com a Membre d'Honor, i que amb tota probabilitatés el científic més important de tota la comunitat científica espanyola actual. Jo, com el centurió,dic tambéal Presidentde l'Académia#DomineNon sum dignus ut intro in domustua#, doncssi, donat que es evidentque l'Ácadémia ha permésque entri a formar part com un més dels seus membres,ho accepto,ho agraeixo i em sento molt honrat d'acudira la sevacrida. Amb aquestes breusparaulesintroductdriesvoldria agraira tots els que d'una o altra maneram'han ajudat a arrlbar fins aquí. Vull recordarals meus mestresde la Llicenciatura,als Professorsque em van dirigir la tesis doctoral,als que van dirigir-me els meus estudispost-doctoralsentre els que es troba el Premi Novell ja traspassatHenrik Dam, als integrantsdel meu equip investigador, als trenta-un que van realitzar la Tesis en el nostre equip, als membresde l'Equip investigadoractual que fan que mantinguem bons standardsde qualitatque son apreciatsper diversesinstáncies internacionals.Ho dic amb tot el cor, sensela sevaparticipacióno hauríem assolit el bon nivell de qualitat. En aquest capítol d'agraimentsno voldria obviar a la meva esposaMaría Teresa,que és la que em sostél'ánim quan les cosesno surtenbé, quan no tenim els becarisque desitgem,o el finangamental que aspirem,o quan els resultatsno acompanyena l'esforg realitzat.A ella vull dedicaraquestes paraulesd'agralmentcom estretacol.laboradora del caminardiari per la vida. El tema que he decididoexponerlo penséen Bostonen el año sabáticoque pasé en la Universidadde Harvard. pasé de la Universidadnúmero I de Españaala número I del mundo,lo que es un lujo sobreañadido.Allí en el Instituto Joslin de Diabetes, probablementeel centro donde se hace la mejor investigación sobrediabetesde todo el mundo, se me ocurrió la idea de escribir acerca de los mecanismosmolecularesfinos de acción de la insulina,teniendotrasellos el trasfondode la epidemiamodernade los paísesdesarrollados del sigo XXI, cual es la diabetes.El ambiente era propicio y las fuentes de información las más adecuadas. Todos los seresvivos desdeuna bacteria a un elefante,y también el hombre basan sus fenómenosvitales diarios en la química.Es una química especial,pero sujeta a las moléculas químicasy a las leyes químicas,a las que se ajustancon toda justeza y precisión. Ese vivir diario es el producto de unas diseñadasen el químicasmuy sutilesy perfectamente interacciones espacioy en el tiempo. Estas interaccionesconducentesa la movilización de un metabolismoconcreto o a la expresiónde genesparala diferenciacióncelular, parala replicacióncelular,o para una modificación metabólicaconcretaes lo que se conoce como señahzacióncelular. Las moléculasquímicasidóneaspara ese mantenimientode la vida se encuentranen el lugar adecuado en el momentoadecuadoy a travésde sus interaccionesfluye de modo natural la pervivenciade la vida. Las primerasevidencias históricasde la señalizacióncelular, se tuvieron cuando se fue conociendoel mecanismode acciónde los enzimas.Por los años 1950 se hizo un símil muy afortunadopara mostrarla interacción con la interacciónque de un enzimacon su sustrato,cornparándolo seproduceentreuna cerraduray su llave. Cadacerraduraes abierta por una sola llave, y normalmente una llave sólo abre una cerradura,lo que expresala íntima interacciónentre un objeto y otro a través de los surcos y dientes, que adquieren una importancia decisiva a los efectos de abrir la cerradura.Los enzimas alojan en su centro catalítico al sustrato que van a de volumeny de cargas transformar,a travésde unasinteracciones entre los aminoácidosque forman la proteína y la estructura quírnicadel sustratoa transformar.El conceptode señalizacióndio un pasoadelantecuandose vio que habíamoléculasquímicasque no eran substratodel enzima pero que se unían con el enzima, modifrcandosu conformaciónespacialy su actividad.A esteefecto se le denominoinduced.fity a la sustanciaque actuabaen otro sitio del centro catalítico se le denomino alostérica (allos:otro, steros:espacio).En esencia,la señalizacióncomo concepto,se veía satisfechaigualmentepor la interacciónenzima- sustratoque se fueron conociendo por la de enzima- efector.Posteriormente, mecanismosadicionalesde señalizacióncomo la modificación covalentede los enzimascon cambiosdrásticosen su actividady en la interaccióncon sustratosv efectores.El meior conocidofue el del mecanismo de fosforilación y defosforilación de enzimas. La formación de un enlace éster fosfórico con un grupo OH de una serina, una treonina o una tirosina, modificaba rnuy profundamente el comportamiento de la proteína fosforilable y a través de estas modificaciones, se fue conociendo como se regulaban el metabolismo de sustancias tan importantes como la síntesis o degradacióndel glucógeno,la síntesisde colesterolo de los ácidos grasos. La señalización comenzó a estaren todo su apogeo, porque los científicos fueron descubriendo que las pequeñas modificaciones de las moléculas químicas era el diseño que la naturaleza había producido para modular procesos vitales esencialespara el porvenir del organismo en cuestión. La quírnica daba de sí al máximo por la amplificación de efectos que renia lugar y que era causadapor modificaciones químicas que parecían irrelevantes.En una proteína de peso molecular 60.000 daltons, pareceríaque la adición de un grupo fosfato,peso molecular 81, no tenia que suponer ninguna variación importante en sus propiedades, pero no era así. Glucógeno sintasa, glucógeno fosforilasa,HMG-CoA reductasa,acetil CoA carboxilasa,carnitina palmitoil tranferasa, etc todas ellas proteínas centrales en los mecanismos de control de todo el metabolismo celular, cambiaban de actividad por estaspequeñas adiciones de grupos fosforilo. Los organismos habían inventado un procedimiento muy simple para tenerlo todo controlado. La señalización hacía que la célula moviera su metabolismo en una u otra dirección según le conviniese a ella misma. Las moléculas producían todo su efecto estando en el sitio adecuado en el momento adecuado, según la concreta necesidadde la célula o del organismo. Este concepto de señalización se desarrolló al máximo cuando se conoció detalladamenteel mecanismo de acción hormonal. Las hormonas, como moléculas químicas eran producidas en un órgano y exportadas a otros sitios diana. Allí podrían desarrollar su función, si eran reconocidas por un receptor específico (una vez más, señalización), y su mensaje químico ser interpretado en términos de modificación metabólica por moléculas adaptadoras intracelulares que actúan generalmente,a través de una cascadade eventos. El conocimiento preciso de los mecanismos de señalizacióncelular permitió a los científicos diseñar moléculas farmacológicamente activas que pudieran interferir, a través de interacciones químicas, con procesos naturales, modificando su comportamiento biológico. La insulina" molécula clave en el metabolismo celular Es del todo conocido que la insulina es una molécula proteica de tamaño pequeño que se sintetiza en el páncreas y que, a través de su actuación, se regulan delicadamente la expresión de genes específicos, así como también se regula el metabolismo de carbohidratosy de lípidos. No siempre se tuvo idea de que la insulina se produjera en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Y esto fue así porque en 1854 el fisiólogo francés Claude Bernard, manipulando el tercer ventrículo cerebralen la base del hipotálamoprodujo diabetesen el peno (l). El mismo lo denomino #la piqúre diabetique# y trató de convencer a los científicosde su tiempo que era el hipotálamo en el cerebroel órgano que sintetizaba y secretabala insulina. Hoy sabemos que esta apreciación no es correcta si bien el hipotálamo cerebral es una estructura que a través de la acción de la insulina, puede modular el metabolismo de síntesisde glucosa en el hígado, así como el de los ácidos grasosa través de la acción mediada por el nervio vago. Es ciertamente notable que solo un gramo de células beta de los islotes de Langerhans del cuerpo humano sean responsablesde la síntesis y secreción de la insulina necesaria fisiológicamente y de la impresionante regulación metabólica que ello conlleva. La función más notable y más universalmente conocida de la insulina es la de regular la concentración de glucosa en sangre en un rango estrecho entre 4 y 6 mM (72 y 108 mg/dl-). El estrecho rango de la concentración plasmática de glucosa es el producto del balance entre la absorción de glucosa del intestino, la producción hepáticade glucosay la captaciónde glucosapor los tejidos diana. En músculo, tejido adiposo e hígado, la captación y almacenamiento de la glucosaes reguladapor la insulina,pero en otros como el riñón o el eritrocito,no actúa.Ademásde regularla captación de glucosa, la insulina promueve la síntesis y almacenamiento de grasaen el tejido adiposo,hígadoy músculo, así como promueve también la síntesis de proteínas y de glucógeno.En la propia célula beta del páncreas,la insulina estimulael mecanismosensorde presenciade glucosa,y cuando las cuatrocadenasse hace a travésde enlacesdisulfuro,de suerte que el conjuntoquedabien trabadocomoun receptorúnico. ESTRUCTURADEL RECEPTORDE LA INSULINA (Dos cadenasalfa y dos cadenasbeta) ACCIONESDE LA fNSULINA ,f Músculo esquelét¡co @ "r":Y+ Reduce ta ,"8/ I absorciónde slucosal / Hígado falla ésta,se suprimela primerafase de secreciónde insurina,si bien puede activarsepor otros compuestos,como determinados aminoácidos. ¿A travésde qué mecanismosse enteranlos tejidos diana de que la insulinaestapresenteen la sangrey con ganasde actuar?En un primer momento la célula diana (por ejemplo el músculo) reconoce la presenciade insulina a través de una proteína tetraméricadenominadael Receptorde la Insulina (RI) (2). Este receptorestaformadopor dos cadenasalfay dos cadenasbeta que se encuentrancodificadasen un mismo gen y que requiere la actuaciónde una proteasatipo furina paraque cadamoléculaalfa o beta adquierasu individualidad(3,4). La asociaciónposteriorde El receptor de la insulina se encuentramuy ampliamente difundido a travésde todo el organismoen todo tipo de tejidos.Su concentraciónvaría desdeunos 40 receptoresen los eritrocitos circulantes a más de 200.000 receptores en la membrana plasmáticade los adipocitosy de los hepatocitos. El receptorde insulinano solo contribuyea regularel metabolismode la glucosa y de las grasassino tambiéncontribuyea realizarotras funciones Así, por ejemplo,en las célulasde la en tejidos especializados. granulosadel ovario, la señalizaciónde la insulinaestaacopladaa (5), mientrasque la regulacióndel balanceestrógenos/andrógenos en la célula endotelial vascular promueve la vaso-dilatacióno al espacio transcitosis de la insulinadesdeel espaciointravascular intersticial(6-10); y en célulasneuronaleso endocrinaspuede hormonal. regularla producción,secrecióno señalización Desde el mismo comienzo de la unión de la insulina al receptor,comienzael procesoseñalizador. Las cadenasalfa ejercen una influencia sobre las cadenasbeta como si de un enzima alostéricose tratara.Las cadenasbeta del receptorde insulina son además enzimas. con capacidad de fosforilar residuos aminoacídicos de tirosina.pues bien, las cadenasarfa broqueanIa actividadtirosinaquinasade rascadenas beta.cuando ra insulina se une a las cadenasarfa, se modific a ra interucciin entre las cadenasalfa y beta, y entonceslas cadenas beta recuperansu acrividadenzimática tirosinaquinasa.Esto mismo ,. iJgru ,i ,. eliminan ras cadenasalfa pór proteoririr o p* -ááin"u"i¿n genética.Así, la cadenasarfaestán bloqueandora transducciónde la señalal interiorde ra céruraa no serque ra presencia de insulina circulanterescatea las cadenasbeta de su freno inhibidor. I.Jnavez que las cadenasbeta han recuperado su actividadenzimática,una de ellas fosforila a la otra proáuciendo un cambio conformacional que hace activar su actividad enzimática intrínseca tirosina quinasa,que va a conformarlas actuaciones metabóricasdentrode la célulacomomostrarédespués. Este sistemade señarizacióninsulina/receptor desdeun punto de vista evolutivo, es muy antiguo. Se ha visto que la mosca Drosophila,el gusano caernohabditis ereganso' las marinasde la especieporífera,con "rpon¡u, una antigüedadde 500 milrones de años ya tenian este sistema de señalización. En la mosca Drosophila,las célulasproductoras de insulina son determinadas y la. destrucciónde estascéluras conducea cambios l_lurlur: rmportantesen la concentraciónde trehalosa,que ., at urri.ur más importante en su sistema circulaiorio (l l). En el gusano caernohabditisereganser sistema insurina/receptor tiene que ver con el envejecimiento del-gusano, puesmutacionesen el receptor que reducenra acció' de la insulina hace que los gusanitosvivan mas tiempo que los no mutados(12). Es inieresa"r; .;;;;;ar que la restricciónde arimentosy la ailgiaezen ratones,que conduce a nivelescirculantesbajos de insurin"a, rr*. ur..n.ntarsu rongevidad (13)' Estavisión puedeser de interésextrapolarlaa los hr.irnanos, dondeun excesode insurina y-ra instauraciónde ra "i."uruniá 9í- E@ -f: Lll,! )\_/ I P t P ([ Pl j-quinasa - \J Akt/PKB r \'-rl E F P IRS-I P IRS.2 IRS-3 IRS-4 P P im: P ,/ I vaPq,n"," t/ln^"'','"-^^ ' , / N '\@ C r c c i m i e ncreol u l a r + fo^ / DilercnciacióruS ctu.o!.no Lxpresión génica f Síntesis deLípidos resistenciaa la insulina influyen en er acortamiento de la vida induciendoobesidad, diabetes y aterosclerosis acelerada. ¿Paraque le sirve a ra cadenabeta der receptorde ra insulina er estar fosforilada y con aumento de actividid? La contestación resideen la presenciade otrasproteínastransductoras de la señar intracelularque se denominanros sustratos del receptor de la insulina (en siglas IRS). Al menos 9 IRS se han descubierto desarrollandosu acción señarizadora.No todos hacen idéntica función,pues dependede tejidosy de los organismos,pero todos ellos transducen _los ra señal hácia el metabolismo de carbohidratoso proteínas.Er IRS-I contiene 21 sitios pot"rr"iat"s de fosforilaciónen tirosina.Ademáscontienearrededor de 30 sitios de fosforilaciónen serina,/treonina, reconociblespor variasproteína quinasas'Los IRS tienen en su zona más u-ino terminal, una región de homologíaque se describecomo homorogíapreckstrina que le permite unirse con alta afinidad con el é""pto. de ra insulina facilitando que el IR a través de su actividád quinasa fosforilelastirosinasde los IRS queson2l en su zonamáscarboxi terminal. Estas tirosinas fosforiladas actuan como centros de docking o sea zonas de reclutamientopara que moléculas que tienenel dominioSH2 (quequieredecirSrchomology2) seunana estosIRS. De estamanera,vamosviendocomo los IRS funcionan comointemediarios clavede la transducción de la señalinsulínica. Las proteínascon dominios SH2, que se unen a las IRS fosforiladas,generalmente son moléculasadaptadoras paraunirsea otras moléculascomo por ejemplo la subunidadreguladorade la Fosfatidilinositol (en siglas,PI-3) quinasao la moléculaGrb2 que se asocia con \a proteína denominada mammalian Son Of Sevenless(mSOS) homóloga a la proteína de Drosophila del mismo nombre,para activarla ruta de las MAP quinasasactivadas por la proteínaRas. Las proteínas IRS tienen también centros de fosforilación en serina, a través de quinasas específicas. En general, estas fosforilacionesserina-treonina son mecanismosintemrptoresde la señal,o apagadores de la señalcuandola insulinayaha hechosu acción hormonal. Estos aspectos contra-reguladoresserán comentadosmástarde. Las distintasproteínasIRS jueganpapelescomplementarios y no redundantesen la transducciónde la señal,dependiendosu mayor o menor acción de a) los tejidos en los que se expresan,b) en su localización subcelular y c) en la actividad intrínseca de las proteínas.Así, los insulin receptorssustratesIRS-I y -2 están ampliamente distribuidos, mientras que IRS-3 esta casi exclusivamenteen tejido adiposoy cerebroy IRS-4 está en los tejidosembriónicos o en líneascelulares. Acción de Ia Fosfatidilinositol3 quinasav dianasposteriores La primera proteínacon grupo SH2 que se observóque se unía al IRS-I fue la subunidadreguladorade la Fosfatidil Inositol (PI)-3 quinasa.Este enzimajuega un papel clave en las acciones metabólicasy mitogénicasde la insulina.EsteenzimapI-3 quinasa se componede una subunidadreguladoray una unidad catalítica. La activaciónde la subunidadcatalíticadependede la interacción de los dos grupos SH2 de la región reguladora(p85) con los motivostirosinafosforiladaen la proteínasIRS en las secuencias pYMXM y pYXXM (14,15). La Pl-3 quinasa catalizala fosforilaciónde fosfoinosítidosen la posición 3 para formar Fosfatidil inositol 3-fosfato (PI-3P), Fosfatidilinositol 3,4 difosfato(Pl-(3,4)P2)y Fosfatidilinositol tambiénconocidocomoPIP3.Estos 3,4,5tri-fosfato(PI-(3,4,5)P3) fosfoinositolesse unen a los dominiosPH de una gran cantidadde moléculasseñaly alteransu actividado su localizaciónsubcelular. Las proteínasmejor conocidasque se ven afectadaspor los PI-3P las son la superfamiliade proteína quinasasen serina./treonina, proteínasde intercambiode guanosinanucleótidosrelacionados con la guanosinatrifosfatasay la familia de las tirosina quinasas. También la PI-3 quinasa activa la ruta mammalian Target Of y activa la fosfolipasaD conduciendo Rapamicina(mTOR)/FRAP a la hidrólisis de fosfatidil colina con producción de ácido y másseñalización). fosfatídicoy diacilglicerol(o seaseñalización gran capacidad de modificar la Ambas rnoléculascontienenuna acciónenzímáticade las proteínaquinasasC. La ruta metabólicamejor conocidaes la que siguea la actuaciónde la PDK1. Este enzima es una de las dos serina quinasasque quinasasdenominadaAkt o fosforilany activana la serina/treonina PKB. Esta quinasajuega un papel muy importanteen las rutas metabólicasinducidaspor la insulinaporquefosforila la glucógeno sintasaquinasa-3,y directa o indirectamentea los factores de transcripciónFOXO y ala proteinaCREB que liga aI AMP cíclico modulandola transcripciónde los genes. También la PDKI va a fosforilar las formas atípicas de las proteínasquinasasC (las denominadas( o e). El conjuntode estas tres proteinasPKC ( o 0 o Akt estáninvolucradasen el transporte de glucosaal interior de la célula a través de la promoción a la membrana plasmática, desde el interior, de la molécula transportadora Glut 4. El efectomas conocidode la actuaciónde insulinaen músculoo tejido adiposoes el facilifar la entradade glucosadentrode las células. Esto se produce precisamentepor el traslado del transportadorGlut 4 a la rnembranaplasmática, siendo este transportadorel que hace la función transportadora. El mecanismo de movilizacióndel Glut 4 a la membranaplasmáticatiene lugar porque el transportadorestá en unas vesículasque se pueden mover a lo largo de los microtúbulos a través de motores de quinesina.Estasvesículasentoncesse fusionancon la membrana plasmáticapermitiendoque la zonaactiva transportadora del Glut 4 quede hacia la parte extracelulary así poder atrapar a las moléculasde glucosahaciael interior.En el mecanismode salida del transportadorGlut4 a la membranapareceque tarnbiéninfluye la actina del citoesqueleto.La propia insulina influye en el mecanismo de despolimerizacióny repolimerización de los filamentos de actina para que, a través de esta recreación,las vesículaspuedanir avanzandohacia la membranaanexionadasa las moléculasde actinaque se van empujando haciael exteriora medida que el citoesqueletose va remodelando.Se tienen evidencias de este mecanismo porque la actuación despolimerizante de la actina causadapor la citocalasinaD y las latrunculinasA y B inhibe el movimientode las vesículasque contienenGlut 4 al exterior.Aún hay más, la unión y fusión de las vesículasa la membranaplasmática,son causadaspor la propia insulina a travésde una serie de proteínasdenominadasSNARE una de las mejor conocidases la sintaxina4. Una vez que la glucosa entra en la célula es rápidamente fosforiladapor la hexoquinasay o bien almacenadaen forma de glucógeno o oxidada para producir ATP. En hígado y tejido adiposola glucosapuede ser almacenadaen forma de grasa.La insulina estimula la acumulaciónde glucógeno a través de la acción coordinada de transporte de glucosa y de síntesis de glucógeno.La activaciónde la glucógeno sintasasupone l) la promoción de su defosforilaciónvia la inhibición de las quinasas que puedenfosforilar a la glucógenosintasatal como la PKA o GSK3, y 2) mediante la activación de las fosfatasasque defosforilan a la glucógeno sintasa fosforilada tales como la proteinfosfatasal. Esteprocesosuponela fosforilaciónde la GSK3 por la Akt' Así, se de la glicógeno inactivala GSK-3y esolleva a una defosforilación Además, una activaciónde en su actividad' y aumento a un sintasa (PP-1) bien con cambiosen correlaciona se la ProteínaFosfatasa-l la actividadglucógenosintasa.La acciónde la insulinasobreeste mecanismosuponeel poner juntos al enzima con sus sustratos glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa en un complejo rnacromolecular.Se han descritocuatroproteínasadicionalesque envíana la PP-l a la partículade glucógeno,la Gm, Gl, PTG y R6. La sobre-expresiónde estasproteínas,por ejemplo a través de partículasde adenovirusque llevan en su interior los cDNA de las mismas, produce un aumento espectacularde los niveles de glucógenocelular(16). Regulación de la expresién de los genes de la slucólisis v gluconeogénesis La insulinainhibela produccióny liberaciónde glucosaen el y la glucogenolisis. hígado por bloqueo de la gluconeogénesis Aparte de los mecanismosdescritosaquí antes,el bloqueo de la gluconeogénesis tiene lugar por la regulaciónde la expresiónde genes que codifican los enzimas hepáticos.La insulina inhibe totalmentela transcripcióndel gen que codifica parala fosfo-enolpiruvato-carboxiquinasa(/PEPCK), enzimalimitante del proceso. Además la insulina disminuye la transcripciónde los genesque codifican para \a fructosa 1,6 bisfosfatasay la glucógeno6 fosfatasay aumentala transcripciónde los enzimasglucolíticos como la glucoquinasay piruvato quinasa.Aparte, estimula la expresiónde los genesde la acido graso sintasay acetil-CoA carboxilasa. Parala correctaseñalizaciónde la puestaen marchao frenadode los mecanismosde la expresiónde genes, existen moléculas señalizadorasinterpuestasque son los factoresde transcripción. Uno de ellos es la HNF3 (hepaticnuclearfactor 3) y HNF4 que ambosregulan la expresiónde la PEPCK. También intervieneel SREBP-I que es reguladoen su actividadpor la insulina a través de la fosforilación y también participa en la transcripciónde la PEPCK.Otro factorde transcripciónel FOXO-1, tambiénregulala transcripciónde los genesde la PEPCK y de la glucosa6 fosfatasa porque estos genestienen promotoresen los que se encuentran sitiosde acciónde la FOXO-1y la sobre-expresión de la FOXO-1 aumentala transcripciónde la glucosa6 fosfatasa.Tambiénactua otra molécula,la PGC-1 es decir PPAR gammaco-activadorl, que se encuentraaumentadaen los pacientescon diabetes y con resistenciaa la insulina,lo que probablementehaceque el PGC-1 seaun reguladormasterque puederegulara la vez la actuaciónde factores de transcripción diversos para que actúen simultáneamente. Regulaciónde la liposénesisy de la lipólisis Ademásde ejercerun papel evidenteen el metabolismode los glúcidos,la insulinatambiénparticipaen el metabolismode los lípidos, favoreciendosu síntesise inhibiendo su degradación.De nuevo, esteefectotiene lugar a travésde la actuaciónde factores de transcripción, el mejor conocido es el Sterol Regulatory Element Binding protein (SREBP) lc. Experimentosde sobreexpresiónde este gen conducena aumentarla expresiónde los geneslipogénicos.Experimentosen ratonesque se les ha hecho lipodistróficospor sobre-expresiónde SREBP-lc han mostrado que se activanlos genesde gluconeogénesis y lipogénesisa la vez que los animalesse vuelven resistentesa la insulina y con un hígadodiabético. En el tejido adiposola glucosase almacenaprincipalmentecomo lípidos.Ello es producidopor activaciónde lo geneslipolíticos tales como piruvato deshidrogenasa, ácido graso sintasay acetil CoA carboxilasa. Por otra parte, la insulina inhibe muy enérgicamente la lipólisis en adipositosprincipalmentea travésde la lipasa sensible a hormonas. Ello sucede a través de otra molécula señalizadora,el cAMP debido a la activaciónde una en célulasgrasasmovidapor el cAMP ( 17)fosfodiesterasa Activación de la cascadade la Ras-proteínaquinasa activada por mitógenos Otra ruta de actuaciónque se activapor insulinaes la cascadaRasMAP quinasas.Tras la fosforilaciónde la proteínaShc, se une a ella una proteínaadaptadoraGrb2,que a su vez, recltta la proteína SOS (que catalizael intercambiode guanil nucleótidos),se activa Ras. La completa activación de Ras por insulina requiere la estimulación de la tirosina fosfatasa SHP2, que también con los IRS-l y IRS-2.Unavez activado,el Rasopera interacciona como un señalizadorque conviertelas fosforilacionesen tirosina en una segundacascadade serina quinasas,con la activación secuencialde Raf, la MAP quinasaquinasa(o MEK), y las MAP quinasasERK-1 y ERK-2. Este conjunto de quinasaspueden fosforilar sustratosen el citoplasma o trastocarseal núcleo y catalizarla fosforilaciónde factoresde transcripcióntalescomo el p62"' y el p90"k, iniciando un programa transcripcionalque conducea la célula a pasara tener que elegir entre un programa proliferativo o diferenciador.El bloqueo de la ruta Ras-MAP quinasa con mutantes dominante-negativos o inhibidores farmacológicospuede prevenir la estimulacióndel crecimiento celular pero no tiene ningún efecto en las accionesanabólicaso catabólicasdel enzima. Particinación de la proteina quinasa mTOR (mammalian target of rapamvcin) Otra moléculaque participaen la señalizaciónde la insulina es la mTOR, que es un miembrode de la familia Pl-3-quinasapero que se le considerahabitualmenteuna proteína quinasa.mTOR ayudaa regularla traducciónde mRNA a travésde la fosforilación y activaciónde la 56 quinasaribosomal(p70 56 quinasa)así como la fosforilacióndel inhibidor eIF-4E, PHASI o 4E-8P1. La 56 quinasafosforilatambiéna la proteínaribosomal56 así activando la biosíntesisde ribosomasy aumentandola traducción de los mRNA con un tractode oligopirimidinascon un 5'terminal. La fosforilaciónde PHAS-1 por mTOR producesu disociaciónde eIF-2,permitiendola traducciónde los mRNAs dependientes de su cabezal(con una región 5' no traducidaaltamenteestructurada). Aunqueestosmecanismos de acciónno estándel todo conocidos, necesitanla presenciade aminoácidospor 1o que se consideraal mTOR un sensorde nutrientes(18) ,'Como funciona la señalización celular que nroduce la resistenciaa insulina? Se sueledefinir la resistencia a la insulinacomo aquellasituación en que una cantidad estándar(normal) de insulina produce una respuesta biológicainferiora la normal.La resistencia ala insulina es un fenómeno muy común, pues acontece en situaciones patológicastales como la diabetes tipo II, la obesidad,la hipertensión,la enfermedaddel ovario policísticoy en una amplia variedadde síndromesgenéticos.Pero también se manifiestaen diversassituaciones fisiológicascomo la pubertady la gestación. Tambiénse observaresistenciaa insulinaen situacionesde estrés, cuando hay una infección o en situaciones de tratamiento farmacológico como con los glucocorticoides.Desde una perspectivade señalización molecular,la resistencia a la insulina puedesergenéticao adquirida.Sueledarseen pacientesque tienen una alta proporción de anticuerposcirculantesa la insulina, que bloquean su unión con el receptor. Pueden originarse estos anticuerposen pacientesque se inyectaninsulinasubcutáneamente en proporciones superiores a lo indicado. También aparece resistenciaa la insulinaen pacientesque tienenuna mutaciónen el gen del receptorde insulina que alterael sitio de unión, como en las enfermedades denominadasleprechaunismoo el síndromede Rabson-Mendenhallque ttay resistencia a insulina, retraso intrauterino y retraso en el crecimiento postnatal;también el denominadosíndrome tipo A de resistenciaa la insulina que apareceen la nliez, adolescenciao en los jóvenes adultos. También la mutaciónpuede estaren el promotor del receptorde insulinaque provocaque las cantidadesde receptorpor célulasean menoresque las habituales. Las formas adquiridasde resistenciaa insulina pueden ocurrir El másconocidoes el de comoresultadode múltiplesmecanismos. de insulina. Se sueleproducir a receptor del disminuida regulación causade que la hiperinsulinemia,que se producepor una situación de débil resistenciaa la insulina, produce una internalizacióny degradacióndel receptor de la insulina. Suele suceder muy corrientementeen los estados de resistencia a insulina más comola diabetestipo II y la obesidad.Laprincipalcausa cornunes de la débil presenciadel receptorde la insulinaen estospacientes es debida a un recambio (turnover) aceleradode proteína pero tambiénse ha visto que es debido a una regulacióndisminuidade comoes el casode la IRS-2. la transcripción D ¡ s o c ¡ a c i ódnc l l ¡ g a n d o) d e g r a d a c i ó n Intcrnalización inSUlina del receptor y \l/ ,t de Meconismos ñalesintracelulares R¿sistencio Se o fnsulino La causamolecularmejor conocidade la resistencia a la insulinaes la fosforilación en serinasdel receptor de la insulina y de sus sustratosIRS-l y IRS-2. Aquí si que la señalizaciónse muestraen toda su fascinación.Como ya comenté,el receptorde la insulinay los sustratosdel receptorde la insulinatienenen su composición un númeromuy notable de aminoácidostirosina, que a causade su grupo hidroxilo son susceptiblesde fosforilación por proteína quinasasespecíficas. Cuandoestosucede,la señalde la transmisiónde la informaciónse encadenay la insulina produce sus efectos. Pero resulta que también el receptorde la insulina y sus sustratosIRS-I y IRS-2 tienen en su composiciónun número muy notablede serinasy treoninas (más de 70), que tarnbién son susceptiblesde ser fosforiladaspor proteínaquinasasespecíficas. Cuandolas serinasy treoninas son fosforiladas,se detiene la señal de la insulina y apareceel fenómenode la resistenciaa la insulina.La señalización celularaquí consisteen que la célula sepasi ha de detenerla señal insulínica o no. Si hay que detenerla,procedeque trabajen las serina-treoninaproteína quinasas, que al fosforilar en estos aminoácidosno permitenque se fosforilenlas tirosinasy de esta manera,la señal se detiene. Existen bastantesproteína quinasasque hacenestepapel de contra-señalización de insulina; entre ellas la Akt, varias isoformasde la proteínaquinasasC, las MAP quinasasy la IKB quinasa.La señalesparaestadetenciónde la señalinsulínicapuedensermuy amplias,por ejemplo,los ácidos grasoscirculantes, que estánaumentados en la obesidady diabetes, o la presenciade determinadosagenteshormonalesproducidospor el tejido adiposocomo el tumor necrosisfactor (TNF), la leptina, la resistinay la adiponectina.También participanotras proteínas como las ProteinasSupresorasde la Señalizaciónde Citoquinas (SOCS) que aparecencomo consecuencia de la obesidad.Estas proteínasSOCSdetienenla señalización insulínicaporquese unen al receptorde la insulina fosforiladoe inhiben la fosforilaciónde las proteínasIRS medianteun mecanismode bloqueo. La seialización de frenado de la acción de la insulina se produce, en consecuencia, por fosforilación de las serina/treoninas de los sustratosdel receptorde la insulina (IRS-l y IRS-2). de la intracelular Señalización PDKI GLW4 rRs-1/2\ _r "111]_rl Pt3K> .,.....-^ 1 uepx exca I t/./ AkUPKB ,\-¡\ \ Jrsn" @-- L tl PKc: \\ f,AC* / tcacl¡, /FFA ///FA1lCO36 á \/ lili -).,.-¡a"/ CPT I GS Glucógeno g-Ox¡dac¡ón Glucosa GLUT4 Ox¡dac¡ón Glucosa Estehecho,en aparienciatan sencillo,tiene unos potentesefectos señalizadores:Entre ellos, se mencionan, l) el inducir la disociaciónde las proteínasIRS del receptorde la insulina,2) el bloquearlos sitiosde fosforilaciónde tirosinade lasproteínasIRS, que 3) el liberara las proteínasIRS de los complejosintracelulares inducir la 4) el las mantienencerca del receptorde la insulina, degradaciónde las proteínasIRS o 5) el convertir a las proteínas IRS en inhibidoresde la quinasasdel receptorde insulina.Todos estosefectosdetienenla señalinsulínica. Existe una red muy amplia de proteínaquinasasque fosforilan en serina contribuyendo a la contra-señalización.Se pueden mencionarlas proteinasquinasasC atípicas( y 0, la S6Kl,la Jun quinasa,la IKKbeta, mTOR y otras.Todasno actúande la misma manera,pues unas fosforilan a las serinas307 y 308, otras a la serina 636 y otras a la serina 639. Dependiendode la serina que se fosforila, la señal que se envía es distinta y el frenado de la acción insulínica (resistenciaa la insulina) es distinta. Por ejemplo, la fosforilación en la serina 307 de la IRS-1 desacoplala unión que tenia el IRS con el IR, cortándose bruscamente la señal insulínica. La PKC ( se estimula por la acción del TNFalpha. La mini- señal de esta cascadaestá basada en la activación que hace el TNF sobre la esfingomielinasaque conduce ala producción de ceramida que estimula la PKC (. La variedad de señalespara que se fosforile una u otra serina es muy amplia: Puede haber señales nutricionales, como ácidos grasos, o señales de inflamación, que generan la producción de TNF-alfa o interleukinasIL-1, Il-6 u otras citokinas adicionales en el hígado. Las interacciones de señales es muy amplia y los científicos están tratando de descifrar cual es la lógica de poner en marcha una señal u otra dependiendo del estado bioquímico o fisiológico del organismo en cada momento. El conocimiento preciso de las quinasas que envían señales de resistencia a 7a insulina está siendo utilizado para generar inhibidores de estasaccionesquinasas(generadorasde resistencia a la insulina),como un medio de tratar de evitar estaresistencja.La inactivacióntemporal y espacialde las IRs por todas estasquinasas produce la señalización que conduce a \a parada de la acción insulínica. No ha de considerarse este frenado de la acción insulínica como un efecto siempre indeseable,pues la célula sabe cuando la señal insulínica ha de detenerse para que la acción hormonal no se convierta en una acción aberrante. Es el juego y contrajuego de señales lo que determina que los organismos continúen con su fenómeno vital y se perpetue la vida a través de estasacciones. He dicho Refcrenclas: l. Bema¡d,C. Legonsde physiologieexperimentaleappliquésá la medicine (Baillereet Fils, Paris,1854) of NIDDM. 2. DeFronzo,R.A., Bonadonna,R.C., Ferrannii,E. (1992)Pathogenesis A balancedoverview. DiabetcsCare I 5, 3 18-368 3. Hedo,J.A., Kahn,C.R., Hayashi,M., Yamada,K.M., Kasuga,M. (1983) Biosynthcsisand glycosylationofthe insulin receptor.Evidencefor a single polypeptideprecursorof the two major subunits.J. Biol. Chem.258, 10020I 0026 '1. Lane.M.D., Ronnet,G.V. y Kohanski,R.A., Simpson,T.L. (1985) processingofthe insulinproreceptor.Curr. Top. Cell. Regul.27, Posttranslational 279-292 5. 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Ambos fuimos nombrados,a propuestadel Decano, el malogradobioquímico Dr. Manuel Rosell, Jefesde Estudio de la Facultady pudimosvivir intensamente los fuertescambiosque se sucedieronen aquellosmomentoscríticosparanuestropaís que ya preludiaban una nueva mentalidad y modernización de las estructuras, así como nuevasy másprometedoras perspectivas para la Ciencia,la Universidad y la Investigación. Esta amistadenseguidase hizo extensivaa nuestrasfamilias de forma que convivimosen nuestrastareascientíficase ilusionesen Barcelonay en un breve verano en Munich donde coincidieron tambiénnuestrasestanciase inquietudesjuveniles. De esta etapajuvenil recuerdoque con motivo del Congreso internacionalde homenaje a Severo Ochoa, que se celebró en Barcelonaen septiembrede 1975 y al que asistieronnumerosos premios Nobel, fuimos invitados los dos matrimonios a una comidaen el puertode Barcelonaen presenciade diversospremios Nobel. Mientrassu esposa,Maite, departíacon su vecino de mesa MasayasuNomura, FeodorLynen, en plenaefervescenciabávara, estudiante de Farmacia entusiasta entonces Charlotte, mujer, a mi y nutricional de gastronórnica la Facultad calidad en nuestra ¡Ciencia,precisión,laxitudy sentidode nuestradietamediterránea. en un ambientede gran entrañablemente así confluyeron vida 1a y humana! y cordial efusión camaraderia Permitidmeque ahora,en un sentidoacadémicomás estricto,os haga una breve reseñasobre los principaleslogros y cualidades más remarcablesdel nuevo Académico Numerario. Un primer rasgoa destacares que la trayectoriacientífrcay profesionaldel ya desdesus inicios, por Dr. GarcíaHegardtse ha caracterizado, una clara y decidida vocación de estudio y una alta calidad científica. Se formó en la Universidadde Zaragoza,donde se licenció en CíenciasQuímicasen l96l y alcanzóel gradode doctoren 1966. unida a Desdeentoncessu actividadacadémicaestáestrechamente la Universidad.En sus inicios fue becario de la FundaciónJuan March (1961-62),continuó como Ayudante de ClasesPrácticas (1962-67y despuésProfesorAdjunto por oposiciónen la Facultad de Cienciasde la Universidadde Zaragoza(1967-69). Desde el punto de vista de su formación científica sus inquietudesle llevaron a hacer una estanciaposdoctoralen Dinamarcaen la Danmarks Tekniske Hojskole, de Copenhagen (i968-70)dondetrabajóbajo la direccióndel premioNobelHenrik Dam. Posteriormente,a su regreso,tras un breve periodo como ProfesorTitular de Química Orgánicaen el Colegio Universitario de Alicante(1970-73),en 7973comoya hemosindicado,obtuvola plaza de Profesor Agregado numerario de Bioquímica en la Facultadde Farmaciade la Universidadde Barcelona,paraacceder a CatedráticoNumerarioen 1981,cargo que hastala fecha viene desempeñando en la Facultadde Farmacla. En el currículumdel Dr. GarcíaHegardtdestacaenseguidauna bien acreditadacategoría científica y un equilibrio muy bien ponderadocntre las vertientesdocentee investigadora.Bastaráun breve resumen para dar idea sobre el valor cualitativo y la magnitud cuantitativa de sus aportacionesque acreditan su categoría científica, coherencia investigadora y buen hacer universitario. Ha sido investigador principal de numerosos proyectos de investigaciónde la CAICYT, DGICYT, FISS, Ministerio de Sanidad,CornunidadEuropea,FundaciónAreces, Generalitatde Catalunya,FundaciónLa Maratón de TV3, a parte de diversos contratosy colaboraciones científicascon diversasempresas(Lab. Dr. Esteve,Lab. SalvatS.A., TEFNUT, SandozPharma). Su currículuminvestigadormuestrauna líneamuy bien definida de gran coherenciaen su progresiónen el campode la confluencia del metabolismo de los glúcidosy lípidosy de los mecanismos de regulación.Sus logros más centralesse incluyen en un centenary medio de publicaciones,la gran mayoría (137) en revistasde impacto relevantedentro del ISI, con un total de 2237 citaciones por partede otrosautoresy un índiceH considerablede 23. En su vertientecientíficay académicaha desarrollado,además, una extensalabor en la docenciade la Bioquímicay la Biología Molecular.Destacanlas 31 tesisdoctoralesdirigidasa lo largo de estos años de actividad continuada dentro de la Facultad de Farmaciay la consecuciónde un equipo propio bien consolidado que en la convocatoriadel aflo 2007 obtuvo la inclusión dentrode los proyectostipo C para grupos de excelencia(2007-2012)del Ministerio de Educación y Ciencia, con una financiación de 580.000eurosdurantelos próximos 5 años.Tambiénfue ganador del concursopara perteneceral CIBER (Centrosde Investigación Biológica en Red) de la Obesidady Nutrición del Instituto de SaludCarlosIII del Ministeriode Sanidadv Consumo1120.000 euros/año)durante los próximos 5 años. Asimismo ha sido Editorial Adviser del "Biochemical Journal" durante 3 años y Editor de la misma revista "Biochemical Journal", a lo largo del septenio 2003-2009.Es académicocorrespondientede la Real Academiade Medicinade Zaragoza,desde1999. En la Facultadde Farmaciade la Universidadde Barcelonaha desempeñadolos cargos de Director del Departamento de Bioquímicay Biología Moleculardurante11 añosy de Director del Departamentode Ciencias Fisiológicas Humanas y de la Nutriciónde la Divisiónde Cienciasde la Saludde la Universidad de Barcelonadurante 6 años. Asimismo fue Vice-Decanode la Facultadde Farmaciadurante3 años.En el trienio 2000-2002fue Presidentede la Ponencia para la adjudicaciónde Ayudas de lnvestigacióna los Proyectos científicos del Ministerio de Educacióny Ciencia en las áreas de Bioquímica, Biología Moleculary Celulary Microbiología. Estadedicación tan intensay completaa la Facultadde Farmacia junto con susméritoscientíficosy personales le promovieronmuy merecidamentea Académico Correspondientede esta Real Academia,de la que tomó posesiónel 27 de marzode 2000 con el genéticas y bioquímicas discursode recepción"Basesmoleculares, de la diabetestipo II no dependientede insulina". Desdeentonces está adscrito a la Sección segundade CienciasBiológicas y Biotecnologíadonde ha participadoactivamentey con su buen criterio en las reunionesy actividadesde nuestraárea. Ahora nos cabe el honor y el placer de haber escuchadosu discursode ingresocomo AcadémicoNumerario.En su discurso, preparadoy pensadodurantesu año sabáticoen la Universidadde Harvard,en el Instituto Joslin de Diabetes,FaustoGarcíaHegardt nos muestrala madurezde sus estudiosy el estadoactual de la complejidadmetabólica,hormonaly molecularde la insulina.Creo que su gran acierto ha sido enfatizar el mecanismos de señalización celular. enfoque sobre los En su exposiciónha hechogala de claridadexpositiva,facilidad de interrelacióndentro de la complejidad de los factores que intervienenen el procesoy en saberdarnos las claves centrales sobrelas diversascascadasde señalesinterioresy su papel en los mecanismos moleculares de la regulación en su vertiente hormonal,metabólicay molecular. dentro de las actividades de la Sección y de esta Real Acadernia de Farmacia. Por todo ello, finalmente, y de acuerdo con lo que establecenlos Estatutos de esta Real Academia, ruego al Excelentísimo Señor Presidente que proceda a la entrega solemne al Dr. Fausto García Hegardt de la medalla y el título que le acreditan como Académico Numerario. Muchas gracias. De estamanera,estetema,de por si tan arduoy complejo,se nos ha hecho fácilmenteentendibley nos ha mostradolas tendencias actuales,al mismo tiempo que las posibilidadesde su aplicación sobre diversasdianasmolecularesde la farmacologíaligada a la diabetes, enfermedada la que él mismo muy acertadamente denominaepidemiamodemade los paísesdesarrolladosdel siglo XXI. y por Por todo esteconjuntode méritosy razonesantesexpuestas el acierto y la brillantez de su exposición quiero expresamente felicitar al Profesor García Hegardt, felicitación que bien entrañablementehago también extensiva a su esposa, Maite, compañeray colaboradoramuy eficaz en los logros personalesy académicosdel nuevoacadémicoy ala que él mismo,muy noble y efusivamente,dedica, con todo merecimiento, el discurso de ingreso. Tambiénquisieradejarbien patenteque por susméritosdocentes y e investigadores bien acreditadosasí comopor su especialización conocimientosdentro del campo de la Bioquímica y Biología Molecular, la incorporación,ahora como AcadémicoNumerario, del Dr. García Hegardt a la Sección segunda de Ciencias Biológicas y Biotecnología, que me honro en presidir, indudablemente redundaráen el futuro en aportaciones destacables
