síntesis, reactividad y aplicación de nuevos sistemas

INFORME FINAL Proyecto SIP-2008 (20080527)
SÍNTESIS, REACTIVIDAD Y APLICACIÓN DE NUEVOS SISTEMAS
INSATURADOS
Programa: Estructura, Reactividad, Estereoquímica y Aplicaciones de Algunos Sistemas
Orgánicos Policíclicos y Heterocíclicos.
Responsable: Dr. Joaquín Tamariz Mascarúa
1. Introducción
Hemos descrito que alfa-cetoles, alfa-dicetonas y olefinas captodativas han sido de gran valor sintético en la
preparación de carbociclos [1] y heterociclos tales como pirazoles, isoxazoles, isoxazolidinas [2], 2oxazolidinonas [3], 4-oxazolin-2-onas [4], dihidropiranos [5], benzofuranos e indoles [6]. Recientemente, hemos
extendido esta metodología en la preparación de 2-oxazolidinonas y 4-oxazolin-2-onas quirales [7] y su
aplicación en la formación de 2-oxazolidinonas quirales sustituidas con la introducción de un carbono
cuaternario. Las 2(3H)-benzoxazolonas polisustituidas son compuestos con amplia actividad biológica [8] y
algunas de ellas son de origen natural como el coixol [9]. Por lo mismo, desarrollamos un método eficiente de
estos compuestos, mediante la cicloadición de Diels-Alder entre los dienos exo-oxazolidinonas y diversos
dienófilos, observándose una elevada regioselectividad y eficiencia [10]. Las 2(3H)-benzoxazolonas
polisustituidas obtenidas fueron transformadas fácilmente en una serie amplia de diarilaminas polisustituidas,
las cuales permitieron llevar a cabo la ciclación a carbazoles naturales [11].
Hemos demostrado la elevada reactividad de olefinas captodativas frente a anillos aromáticos bajo condiciones
de la reacción de Friedel-Crafts [12]. Muy recientemente, hemos descrito la síntesis total de tres productos
naturales de estructura furánica 1,5-disustituida de Salvia miltiorrhiza llamados Rhemanonas A, B y C [13]. El
proceso de ciclación de enaminonas, obtenidas a partir de fenoles, mediante catálisis ácida o de microondas
condujo a la formación de benzofuranos [6a,6b]. Al hacer uso de esta metodología a partir de orto- y metadifenoles fue posible sintetizar furobenzofuranos lineales y angulares, de los cuales estos últimos fueron
mayoritarios [7,14]. También fue posible llevar a cabo la síntesis preliminar de 2-metoxi- y etoxicarbonil
benzotiofenos [15]. La estructura sesquiterpénica del α-curcumeno nos permitió desarrollar una nueva
metodología para su síntesis total [16].
Por otro lado, describimos la síntesis de nuevos compuestos fenoxiacéticos que exhiben una muy elevada
actividad hipolipidémica [17]. Esto nos ha permitido la preparación de numerosas series de compuestos
análogas y que también han mostrado actividad significativa [18].
2. Objetivos
2
Por lo anterior, en el presente proyecto se propusieron los siguientes objetivos:
(1) Diseñar una nueva metodología para la síntesis de novedosos dienos exocíclicos de 1,3-imidazolidin-2onas y se estudiarán los efectos que controlan su formación.
(2) Aplicar la estrategia sintética de carbazoles a partir de dienos exo-heterocíclicos de 1,3-oxazolidin-2-onas,
para llevar a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y
Mukolidina (12).
(3) Estudiar la versatilidad de nuestra metodología de síntesis de benzoheterociclos en la preparación de
naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles.
(4) Optimizar el procedimiento de ciclación de enaminonas a benzotiofenos 2-sustituidos con grupos aroilos.
(5) Preparación de alfa-hidroxiácidos mediante funcionalización y oxidación de 4-metilen 2-oxazolidinonas.
(6) Sintetizar el sesquiterpeno natural curcufenol, aplicando nuestra ruta sintética de preparación del alfacurcumeno.
(7) Preparar una nueva serie de compuestos fenoxiacéticos con hidroxilos y aminos con actividad
hipolipemiante potencial.
(8) Llevar a cabo la síntesis total del metabolito furánico natural aislado de Morinda citrifolia.
(9) Desarrollar una nueva síntesis de cumarinas.
3.
Resultados
3.1
Síntesis de los novedosos dienos exocíclicos de 1,3-imidazol-2-onas 5-7.
Previamente, hemos descrito que alfa-dicetonas (1) han sido de gran valor sintético en la preparación de dienos
exo-2-oxazolidinonas (3) mediante la reacción con isocianatos (2) [3] (Esquema 1). Además, estos dienos
presentaron elevada regioselectividad en reacciones de cicloadición de Diels-Alder catalizada con ácidos de
Lewis [19]. Hemos reportado también la preparación de dienos o-carbodimetilen-2-oxazolidinonas (4) no
simétricos mediante la reacción de isocianatos y α-dicetonas no simétricas (Esquema 1) [3]. Los dienos no
simétricos fueron preparados de manera estereo- y regio-selectiva. Además, estos dienos presentaron elevada
estereoselectividad y regioselectividad en reacciones de cicloadición de Diels-Alder [3].
Esquema 1
O
O
O
+ R-NCO
R'
2
1
R'
CHO
O
O
N
R
5
Et3N
dioxano
20 °C, 12 h
R N
O
+
R'
3, R' = H
4, R' = Me, Et
O
cat. ac. Lewis
3
Resultados preliminares mostraron que la reacción entre el biacetilo (1) y la urea 6 daba como producto los
dienos 3 y los dienos 7 en trazas (Esquema 2). Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción en presencia
del isocianato 2a bajo condiciones estándar para obtener los dienos 3, pero con trazas de humedad, el dieno 7a
se obtuvo en buen rendimiento. Esto nos condujo a hacer un estudio detallado de las condiciones óptimas para
obtener los dienos novedosos 7.
Esquema 2
O
O
N Ph
Ph N
Et3 N
Ph-NCO +
dioxano
20 °C, 12 h
7a
O
O
O
Ar
+
Ar
Ar N
6
1a
2a
N
H
N
H
Et3N
dioxano
20 °C, 12 h
O
3
El Esquema 3 muestra los resultados obtenidos de la reacción de 1a con cuatro diferentes isocianatos, 2a-2d,
para dar los correspondientes dienos 7a-7d en rendimientos de bajos a moderados. Es importante señalar que
tanto el disolvente como los reactivos no se utilizaron anhidros.
Esquema 3
O
O
O
Ar NCO
+
1a
Ar N
Et3 N, Li2CO 3
N Ar
tolueno
20 °C, 24 h
2a, Ar = fenilo
2b, Ar = p-tolilo
2c, Ar = C 6 H 4-p-OMe
2d, Ar = C 6 H 4 -m-cloro
7a, Ar = fenilo (33%)
7b, Ar = p-tolilo (25%)
7c, Ar = C 6 H 4-p-OMe (36%)
7d, Ar = C 6H 4 -m-cloro (51%)
Se postuló como posible mecanismo de reacción la formación in situ de la anilina correspondiente, 8, como
producto de hidrólisis del isocianato con la humedad presente en el medio (Esquema 4). Esta anilina promueve
la formación de la imina 9 por condensación con 1a, la cual se adiciona al isocianato 2 presente, conduciendo
al dieno exocíclico de 2-imidazolonas, 7.
Esquema 4
O
O
O
+
1a
Ar NCO
N Ar
Ar N
Et3N, Li2 CO 3
O
tolueno
20 °C, 24 h
2
Ar N
HO
N Ar
7
H 2O
N Ar
O
Ar NH 2
8
9
2
Ar N
O
O
Ar N
+
Et3N
N Ar
O
O
N Ar
4
Con el fin de probar dicha hipótesis y optimizar el rendimiento de los productos deseados, se preparó la imina
9a (Ar = Ph) en 80% de rendimiento, al tratar 1a con anilina (8a, Ar = Ph) en MeOH a 20 °C por 12 h. Una vez
teniendo 9a, se hizo reaccionar con el fenilisocianato (2a) en presencia de trietilamina y carbonato de litio,
lográndose aislar el dieno 7a en 75% de rendimiento como un producto cristalino. Este resultado no sólo apoya
el mecanismo propuesto, sino que además permite obtener el dieno en buen rendimiento.
Asimismo, se evaluó la versatilidad de este método en la preparación de dienos no simétricos. Por lo tanto, se
llevó a cabo la reacción de la imina 9a con diferentes isocianatos, 2b-2c (Esquema 5). Así se logró obtener los
dienos 7b y 7c en rendimientos aceptables como productos sólidos estables.
Esquema 5
O
O
N Ph
+
9a
3.2
Ar NCO
2b, Ar = C 6 H 4-p-Cl
2c, Ar = C 6 H 4 -m-Me
Et3 N, Li2CO 3
Ph N
N Ar
tolueno
20 °C, 24 h
7b, Ar = C 6 H 4 -p-Cl (65%)
7c, Ar = C 6H 4 -m-Me (60%)
Síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina (12).
De manera análoga al método de preparación de los carbazoles naturales Mukonina, Murrayanina y
Murrayafolina A [11], se llevó a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina
(11) y Mukolidina (12). La Glicozolicina (10) fue aislada de la raíz de Glycosmis pentaphylla [20] y presenta
actividad antifúngica y antibacterial [21]; asimismo, en un estudio posterior, su estructura fue corregida [22]. La
mukolidina (10) y mukolina (11) son carbazoles naturales aislados de plantas del genero Murraya [23], los
cuales se caracterizan por tener un grupo metoxilo sustituyente en C-8 y un grupo formilo en C-3, para 12, y un
grupo hidroximetilo, para 11. Este tipo de alcaloides presentan actividad antimicrobiana [24] y por tal motivo el
interés en el desarrollo de metodología sintética eficiente para su preparación.
Así, el dieno 3b al reaccionar con acroleina (13) proporcionó como aducto mayoritario 14, el cual fue
aromatizado con DDQ para dar la benzoxazolona 15 en buen rendimiento global (58%) (Esquema 6). La
hidrólisis básica de 15, seguida por metilación con ioduro de metilo, proporcionó la diarilamina 16, en
rendimiento global de 90% (Esquema 6). Finalmente, la ciclación de este último promovida por paladio (II)
condujo al carbazol 17. El tratamiento de este último con Pd/C (5%) en MeOH a 200 °C por 12 h dio origen a la
Glicozolicina (10) en 95% de rendimiento. Aunque la metodología fue eficiente, se investigó la obtención de 10
en una sola etapa a partir de 16. De esta manera, la diarilamina 16 se calentó con acetato de paladio en ácido
acético a 160 °C por 24 h para dar la Glicozolicina (10) en 75% de rendimiento. Por lo tanto, esta última
metodología fue más corta y más eficiente.
5
Esquema 6
CHO
O
+
O
CH 2Cl2
-78 ºC, 2 h
90%
N
Ar
3b, Ar = C 6H 4-p-Me
1) KOH,
EtOH/H 2O
BF 3.Et2O
O
CHO
O
DDQ
O
CH 2 Cl2
N
Ar
13
N
Ar
64%
14
OHC
2) MeI, K 2CO 3,
acetona
90%
CHO
O
Me
MeO
15
OHC
AcOH
140 ºC, 24 h
65%
N
H
16
Me
Pd(OAc)2
N
H
MeO
17
Pd(OAc)2
AcOH
160 ºC, 24 h
Pd/C
MeOH
200 ºC
12 h 95%
Me
75%
N
H
MeO
10
La síntesis total de los carbazoles naturales Mukolina (11) y Mukolidina (12) se llevó a cabo a través de la
transformación del grupo metilo de 10 (Esquema 7). Así, la oxidación de este último mediante tratamiento con
DDQ proporcionó la Mukolidina (12) en 70% de rendimiento. Finalmente, la reducción del carbonilo de 12 con
borohidruro de sodio dio origen a la Mukolina (11) en 80% de rendimiento.
Esquema 7
Me
CHO
MeO
N
H
10
CH 2Cl2
70%
OH
NaBH 4
DDQ
MeO
N
H
MeOH
20 ºC, 24 h
MeO
80%
12
N
H
11
En resumen, se demuestra una vez más el potencial sintético de los dienos exo-heterociclos de 2oxazolidinonas como sintones eficientes para la construcción eficiente de carbazoles naturales.
3.3
Síntesis de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles.
Estimulados por la posibilidad de ciclación de enaminonas, catalizada por ácidos de Lewis, para dar origen a
los benzoheterociclos: benzofuranos, indoles y benzotiofenos [6,14,15], se investigó la preparación de
naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles. Para la síntesis de naftofuranos, llevamos a cabo la
secuencia descrita en el Esquema 8, donde se hace reaccionar el beta-naftol (18) con el bromoacetato de
metilo para dar el éster 19 en excelente rendimiento. Este último se trató con el dimetilacetal de la
dimetilformamida (DMADMF) para dar la enaminona 20 en elevado rendimiento, la cual al tratarse con un
6
exceso de cloruro de zinc anhidro proporcionó el naftofurano 21. El proceso fue totalmente regioselectivo, ya
que no se observó el otra posible regioisómero 22.
Esquema 8
BrCH 2CO 2Me, acetona
OH
2 eq DMADMF
K 2 CO 3, 50 °C, 12h
91%
OMe
O
O
18
90 °C, 24h
95%
19
N
OMe
O
O
O
3 eq ZnCl2, CH 2Cl2
40 °C, 36 h
40%
O
OMe
OMe
20
O
O
22
21
Siguiendo una misma secuencia de reacción con el isómero alfa-naftol (23), se obtuvieron los intermediarios 24
y 25 en excelentes rendimientos. Finalmente, la ciclación catalizada con cloruro de zinc de la enaminona 25
proporcionó un rendimiento moderado del naftofurano 26.
Esquema 9
BrCH 2CO 2Me, acetona
K 2 CO 3, 50 °C, 12h
97%
OH
23
2 eq DMADMF
90 °C, 24h
92%
O
O
OMe
24
N
O
3 eq ZnCl2, CH 2Cl2
OMe
O
O
25
O
40 °C, 36 h
36%
OMe
26
Con el fin de evaluar esta metodología en la formación de benzoheterociclos funcionarizados con diversos
grupos electroatractores en posición C-2, se investigó la síntesis del 2-ciano benzofurano 27a y del indol 27b.
Por tratamiento del 3-metoxifenol (28a) y de la 3-metoxianilina (28b) con el cloroacetonitrilo, en presencia de
carbonato de potasio a reflujo por 8 h, se obtuvieron los derivados cianometilenos 29a-29b en altos
rendimientos (Esquema 10). Las enaminonas 30a-30b se prepararon por reacción de 29a-29b con el DMADMF
a 90 °C. La ciclación catalizada con cloruro de zinc proporcionó los compuestos deseados 27a-27b en
rendimientos de moderados a buenos.
Esquema 10
7
ClCH 2CN, acetona
MeO
2 eq DMADMF
K 2 CO 3, 50 °C, 8 h
Y
MeO
28a, Y = OH
28b, Y = NH 2
Y
90 °C, 8-16 h
CN
29a, Y = O (85%)
29b, Y = NH (87%)
N
3 eq ZnCl2, CH 2Cl2
MeO
Y
CN
CN
Y
MeO
40 °C, 36 h
30a, Y = O (90%)
30b, Y = NH (60%)
27a, Y = O (50%)
27b, Y = NH (80%)
3.4 Síntesis de benzotiofenos 2-sustituidos con grupos benzoilos.
Resultados preliminares mostraron que la metodología descrita en el inciso anterior fue igualmente eficiente
para la preparación de benzotiofenos sustituidos [15]. Sin embargo, la reactividad de las correspondientes
enaminonas en el proceso de ciclación fue comparativamente menor a aquella de las enaminonas que
conducen a benzofuranos e indoles. Por lo mismo, nos dimos a la tarea de evaluar otros grupos funcionales,
como se muestra en el Esquema 11. Estos resultados muestran que la ciclación de las enaminonas 33 a los
benzotiofenos correspondientes 34 y la consecuente funcionalización de la posición C-2 con aroilos es eficiente
tanto por su regioselectividad como por sus rendimientos.
Esquema 11
ClCH 2COAr, acetona
MeO
SH
K 2 CO 3, 50 °C, 8 h
2 eq DMADMF
MeO
Ar
S
90 °C, 5 h
O
31
32a, Ar = C 6H 4 -p-Me (41%)
32b, Ar = C 6 H 4 -m-OMe (62%)
N
MeO
S
Ar
Ar
3 eq ZnCl2, CH 2Cl2
40 °C, 36 h
O
33a, Ar = C 6 H 4-p-Me (67%)
33b, Ar = C 6 H 4 -m-OMe (70%)
MeO
S
O
34a, Ar = C 6H 4 -p-Me (64%)
34b, Ar = C 6 H 4-m-OMe (60%)
3.5 Preparación de alfa-hidroxiácidos mediante funcionalización y oxidación de 4-metilen 2-oxazolidinonas.
En reportes previos [4,7,25], hemos demostrado la viabilidad en la construcción de 4-oxazolin-2-onas y 4oxazolin-2-tionas sustituidas en posiciones N-3, C-4 y C-5, a través de una metodología corta y eficiente. En el
presente trabajo describimos la aplicación sintética de estos heterociclos en la preparación de alfahidroxiamidas con carbonos cuaternarios, que son precursores directos de alfa-hidroxiácidos los cuales son
compuestos de gran importancia biológica [26].
8
El esquema retrosintético propuesto contempla la preparación de alfa-hidroxiamidas, 35, mediante hidrólisis de
oxazolidin-2,4-dionas, 36, las cuales se obtienen por fragmentación oxidativa de las 4-metilen-2-oxazolidinonas
37 que llevan consigo el carbono cuaternario en posición C-5. Estas últimas son preparadas en una etapa por
reacción de alfa-cetoles, 38, con isocianatos, 2 (Esquema 12).
Esquema 12
HO
O
R'' NH OH
R
O
R'
OH
R
R'
O
R'' N
O
R
R'
O
35
36
O
O
R'
38
OH
+ R'' NCO
R
R'' N
O
R
R'
2
37
Así, la condensación del alfa-cetol 38a con los isocianatos 2a-2d llevó a la formación de las transformación de
4-metilen-2-oxazolidinonas 37a-37d en elevados rendimientos (Esquema 13). La oxidación del metileno
exocíclico conduce a la obtención de las dionas 36a-36d en buenos rendimientos. Finalmente, por hidrólisis de
estas últimas llevó a la preparación de las amidas deseadas 35a-35d en rendimientos moderados a buenos.
Esquema 13
O
O
O
OH
38a
+
R NCO
H 2 O/EtOH
7:3
20 ºC, 3 h
O
24 h
2a, R = C 6 H 5
2b, R = C 6H 4-p-OMe
2c, R = C 6 H 4-m-OMe
2d, R = C 6H 4-p-Cl
KOH
R N
130 ºC
MCPBA
R N
CH 2 Cl2
20 ºC
O
37a, R = C 6H 5 (86%)
37b, R = C 6H 4 -p-OMe (93%)
37c, R = C 6H 4-m-OMe (83%)
37d, R = C 6H 4 -p-Cl (88%)
O
36a, R = C 6H 5 (92%)
36b, R = C 6H 4-p-OMe (95%)
36c, R = C 6H 4 -m-OMe (92%)
36d, R = C 6H 4-p-Cl (97%)
R NH OH
O
35a, R = C 6H 5 (56%)
35b, R = C 6H 4-p-OMe (70%)
35c, R = C 6H 4 -m-OMe (92%)
35d, R = C 6H 4-p-Cl (95%)
3.6 Sintesis del sesquiterpeno natural curcufenol (39).
Previamente, hemos descrito la síntesis total del alfa-curcumeno a través de una nueva y eficiente ruta sintética
[16]. Con el objeto de hacer extensiva esta ruta y demostrar su versatilidad, ahora describimos la síntesis total
del sesquiterpeno natural curcufenol (39). El Esquema 14 resume dicha síntesis: (1) El grupo hidroxilo de la
acetofenona 40a se protegió con un grupo metilo mediante metilación con ioduro de metilo para dar el éter
correspondiente 40b en 90% de rendimiento (Esquema 14). (2) La acetofenona se activó al introducir el
9
etoxicarbonilo con carbonato de etilo para dar 41, el cual se alquiló con bromuro de prenilo para dar la cetona
42a; sin embargo, si la reacción procede en ligero exceso de bromuro de prenilo se observa el compuesto de
dialquilación 42b en rendimientos elevados. Por lo tanto, al llevar a cabo la reacción en presencia de 0.8 equiv
molares del prenilo, se obtuvo el compuesto deseado 42a en 85% de rendimiento. (3) La hidrólisis de este
último con KOH condujo a la cetona 43 en elevado rendimiento. (4) La adición del reactivo de Grignard procedió
eficientemente para dar el alcohol terciario 44. (5) Hidrogenólisis con eterato de trifluoruro de boro llevó a la
formación del hidrocarburo 45. (6) Finalmente, por tratamiento de 45 con el mercapturo de sodio permitió
desproteger el fenol para dar el Curcufenol (39) en 83%. En resumen, esta síntesis consistió de 7 etapas en
rendimiento global de 43%.
Esquema 14
RO
O
MeO
O
CO 2 Et
NaH, Et2CO 3
40a, R = H
40b, R = Me
MeO
+
tiofeno, DMF
50 ºC, 30 min
87%
41
NaH, Et2 CO 3 0-50 ºC,
15-30 min
PhH, DMF
MeO
O
O
MeO
CO 2Et
+
MeOH/H 2O
80 ºC, 45 min
92%
42a
43
MeO
O
CO 2 Et
KOH
MeMgBr
THF
Br
42b
0 ºC
45 min
MeO
OH
44 (94%)
HO
Et 3 SiH
EtSH
BF 3 Et2 O
CH 2Cl2
91%
NaH
83%
45
39
3.7 Síntesis de nuevos compuestos fenoxiacéticos con actividad hipocolesterolemiante.
Como producto de la evaluación de un gran número de compuestos fenoxiacéticos como agentes
hipocolesterolemiantes potenciales [17][18], los cuales contienen una cadena lateral de tres miembros
insaturada, se planteó la síntesis de nuevos compuestos con la estructura base fenoxiacética, conteniendo
grupos polares y la cadena lateral saturada. El año pasado reportamos el derivado aminado 46a, el cual tuvo
10
muy elevada actividad hipolipemiante [27]. Ahora presentamos la síntesis del derivado hidroxilado 46b, el cual
se preparó de acuerdo al Esquema 15: en su primera etapa, la reacción de la isovainillina (47) con el
bromoacetato de metilo condujo al fenoxiacético 48 en alto rendimiento. Por tratamiento de este último con
ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) se obtuvo 49 vía una transposición de Baeyer-Villiger. Hidrólisis de 49
condujo al fenol 50, seguido por alilación del fenol con bromuro de alilo en medio básico llevó al compuesto 51
en buen rendimiento. Por transposición de Claisen, haciendo uso de alta temperatura, 5a se convirtió al
derivado arílico 52, el cual por hidrogenación de la cadena lateral proporcionó el compuesto deseado 46b
(Esquema 15). Finalmente, por hidrólisis ácida de éste último, se obtuvo el ácido fenoxiacético correspondiente
53.
Esquema 15
RO
BrCH 2 CO 2Me, acetona
K 2CO 3, 50 °C, 12 h
91%
MeO
OCHO
CHO
O
MCPBA
MeO
O
OMe
O
47
48
CH 2Cl2
20 °C, 6 h
67%
MeO
O
49
HCl
MeOH/H 2 O
OH
OMe
O
80 ºC, 45 min
89%
O
OH
Br
decalina
MeO
O
OMe
O
220 °C, 6 h
83%
K 2CO 3
MeO
O
OMe
O
52
H2
Pd/C
51
O
OMe
O
50
OH
HCl
O
OMe
O
MeO
EtOH
85%
Y
MeO
acetona
50 °C, 8 h
87%
46a, Y = NH 2
46a, Y = OH
MeOH/H 2 O
80 ºC, 45 min
?%
HO
O
OMe
O
53
La evaluación in vivo del compuesto 46b del contenido de colesterol en suero sanguíneo de ratones machos
ICR, así como de la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL), de baja densidad (LDL) y de
triglicéridos, reportó un decremento significativo muy importante del colesterol de hasta 74%. Entre tanto, los
parámetros LDL y triglicéridos decrecen también aunque en menor proporción (52 y 56%, respectivamente). En
contraste, los niveles de HDL decrecen en lugar de incrementarse, no obstante con valores pequeños y no
significativos.
11
3.8
Síntesis total del metabolito furánico natural aislado de Morinda citrifolia.
El fruto del noni (Morinda citrifolia) ha sido ampliamente estudiado, tanto química como biológicamente,
encontrándose diversos productos naturales y muy variadas propiedades curativas potenciales [28]. Entre los
metabolitos aislados, se encuentra el derivado furánico 54. Su actividad farmacológica potencial nos motivó al
diseño de su síntesis total. Para ello, se plantearon tres rutas sintéticas.
Primera ruta sintética (Esquema 16): La esterificación del alcohol furfurílico (55) con el anhídrido succínico (56)
en medio básico llevó a la formación del ácido 57 en alto rendimiento. Formilación de este último bajo
condiciones de Vilsmeier condujo al compuesto furánico 58 también en buen rendimiento. Finalmente,
esterificación con n-bromobutano dio origen al compuesto natural 54 en rendimiento global de 65%.
Esquema 16
O
O
NaH
+
OH
O
THF
20 °C, 24 h
90%
O
O
55
O
56
O
57
DMF
POCl3
OnBu
O
O
H
O
Et3 N
O
CH 2Cl2
80 ºC, 45 min
85%
Br
O
O
OH
O
54
O
O
OH
O
CH 2 Cl2
20 °C, 24 h
85%
O
H
58
Segunda ruta sintética (Esquema 17): Hemos descrito previamente la síntesis total de Rehmanonas A-C
haciendo uso del hidroximetilfurfural 59, el cual se obtiene de la fructosa por tratamiento ácido en rendimiento
de 68% [29]. Por lo tanto, haciendo la esterificación de 59 con el anhídrido succínico (56) en medio básico llevó
a la formación del ácido 60 en alto rendimiento (95%). Finalmente, esterificación con n-bromobutano
proporcionó el metabolito natural 54 en rendimiento global de 81%.
Esquema 17
O
O
O
H
OH
+
O
O
59
56
O
NaH
THF
20 °C, 24 h
90%
O
O
O
OH
O
H
60
Br
Et3N
CH 2Cl2
20 °C, 24 h
85%
O
O
O
O
OnBu
O
H
54
12
Tercera ruta sintética (Esquema 18): Considerando una optimización de la segunda ruta sintética, se llevó a
cabo la síntesis de 54 en una sola etapa a partir del hidroximetilfurfural 59. Cuando se lleva a cabo la
esterificación de 59 con el anhídrido succínico (56) en medio básico se forma in situ el ácido 60, al cual, sin
aislarlo se adiciona el n-bromobutano, lográndose obtener el metabolito natural 54 en una sola etapa en
rendimiento de 85%.
Esquema 18
O
O
O
H
OH
+
O
O
59
O
NaH
THF
20 °C, 24 h
O
O
O
OH
O
H
60
56
Br
Et3N
CH 2Cl2
20 °C, 24 h
85%
O
O
O
O
OnBu
O
H
54
3.9 Desarrollo de una nueva síntesis de cumarinas. Aplicación en la síntesis de cumarinas naturales.
Las cumarinas son probablemente los metabolitos más comunes derivados de la ruta biosintética shikimatocorismato [30], encontrándose en los extractos de las familias de Leguminoceae, Rutaceae, Euphorbiaceae,
Compositae, entre otras [31], y en cualquiera de las partes de la planta [32]. Además son de interés
farmacológico, por sus propiedades de inhibición plaquetaria, antibacterial, antipsoriasis, antitumoral y anti-VIH
[33].
Hemos diseñado una nueva síntesis de estos compuestos haciendo uso de la metodología de ciclación de
enaminonas (Esquemas 8-11). Estas últimas se prepararon como derivados de ésteres mediante reacción con
el reactivo de Bredereck, que sustituye al DMADMF, en virtud de que este último promueve la hidrólisis de los
ésteres (Esquema 19).
13
Esquema 19
(CH 3CO)2O, DMAP
R
2 eq Bredereck
R
reflujo, 12 h
95-97%
OH
O
90 °C, 5 h
72-78%
O
62
61
NMe2
3 eq ZnCl2, dioxano
R
O
O
R
101 °C, 8 días
30-70%
O
O
64
63
De esta manera, se llevó a cabo no sólo una estrategia sintética general de cumarinas, sino que se aplicó en la
síntesis total de cumarinas naturales, tales como: Escopoletina (64a), Isoescopoletina (64b), Escoparona (64c),
Herniarina (64d), Citropteno (64e) y Ayapina (64f).
OMe
R
R'
O
O
O
MeO
64a, R = OMe, R' = OH
64b, R = OH, R' = OMe
64c, R = OMe, R' = OMe
64d, R = H, R' = OMe
O
O
O
64e
O
O
64f
4. Conclusiones.
4.1
Se desarrolló una metodología eficiente para la preparación de los novedosos dienos exocíclicos de 2imidazolin-2-onas 7, estableciéndose el mecanismo de reacción.
4.2
Se llevó a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina
(12), a partir de los dienos exocíclicos de 2-oxazolidinonas
4.3
Se describió la síntesis de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles, haciendo uso del cierre de
enaminonas promovido por ácidos de Lewis.
4.4
Se demostró la factibilidad en la ciclación de enaminonas para la generación regioselectiva de
benzotiofenos 2-sustituidos con grupos aroilo.
4.5
Se describió una nueva síntesis eficiente de alfa-hidroxiamidas mediante funcionalización y oxidación de
4-metilen 2-oxazolidinonas.
4.6
Se describió una nueva sintesis del sesquiterpeno natural curcufenol (39), demostrándose la eficiencia de
la metodología para este tipo de sesquiterpenos.
4.7
Se preparó un nuevo compuesto fenoxiacético con actividad hipolipemiante.
4.8
Se llevaron a cabo tres rutas sintéticas para la preparación del metabolito natural furánico 54, aislado de
Morinda citrifolia, a partir de alcoholes furfurílicos.
4.9
Se llevó a cabo una nueva síntesis de cumarinas mediante ciclación de enaminonas, lo cual demuestra la
amplia versatilidad y eficiencia de la estrategia metodológica.
14
4.10 Se llevó a cabo la síntesis total de seis cumarinas naturales.
REFERENCIAS
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2007, 1943. (d) Bernal, P.; Tamariz, J. Helv. Chim. Acta 2007, 90, 1449.
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X.; Yu, D.; Chen, C. H. Virology 2005, 332, 623-628.
5.
PRODUCTOS DE LA INVESTIGACION
5.1
Congreso Nacional:
5.1.1
“Actividad Antifúngica de Fenoles contra Hongos Fitopatógenos”. Aarón Mendieta, Jaquelinne Flores,
Minerva Rosas, Fabiola Jiménez, Joaquín Tamariz, María del Carmen Cruz. 4ª Reunión de la Academia
Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008).
16
5.1.2
“Estudio Sintético del Sesquiterpeno Natural Curcufenol”. Luisa E. Montiel, Eleuterio Bargueño, Joaquín
Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril
2008).
5.1.3
“Nueva Síntesis de benzo[b]tiofenos 2-Sustituidos”. Ehecatl Labarrios, Fabiola Jiménez, Carmen Cruz,
Francisco Díaz, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica.
Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008).
5.1.4
“Estudio de la Reactividad de bis-(Z)-3-Dimetilaminoacrilatos de Metilo en Procesos de Ciclización
Catalizada con Ácidos de Lewis”. Fabiola Jiménez, María del Carmen Cruz, Joaquín Tamariz. 4ª
Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008).
5.1.5
“Síntesis de Tetrahidro-2-(6H)-benzoxazol-2-onas N-Sustituidas via Cicloadición Formal de Diels-Alder”.
Blanca M. Santoyo, Carlos González-Romero, Francisco Delgado, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la
Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008).
5.1.6
“Reacciones de Cicloadición de la Olefina Captodativa 1-Acetilvinil-p-nitrobenzoato con Dienos exoHeterociclos. Un Estudio Computacional”. Alejandra Zempoalteca, Joaquín Tamariz, Hugo A. Jiménez.
4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008).
5.1.7
“Síntesis Total de los Carbazoles Naturales Mukolina y Mukolidina”. Rafael Bautista, Pablo Bernal,
Blanca Santoyo, Francisco Delgado, Joaquín Tamariz. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana,
B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008).
5.1.8
“Síntesis y Aplicación de 4-Metilen-2-oxazolidinonas en la Preparación de alfa-Hidroxiamidas”. Omar
Merino, Blanca Santoyo, Luisa E. Montiel, Francisco Díaz, Joaquín Tamariz. 43 Congreso Mexicano de
Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008).
5.1.9
“Nuevo Método de Preparación de Cumarinas y su Aplicación en la Síntesis de Productos Naturales”.
Alberto V. Jerezano, Fabiola Jiménez, Carmen Cruz, Luisa Montiel, Francisco Delgado, Joaquín
Tamariz. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008).
5.1.10 “Síntesis y Estudio de Complejos Organometálicos de Iridio con N-Aril-4,5-dimetilen-1,3-Oxazolidin-2onas”. Rosa M. Padilla, Verónica Salazar, Oscar R. Suárez, Joaquín Tamariz. 13ª Jornada de Química,
Centro de Investigaciones Químicas, Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Cuernavaca, Mor.
(7-11 Julio 2008).
5.1.11 “Reactividad de Carbenos de Fischer y exo-Heterodienos en la Reacción de Diels-Alder”. Fernando
Ortega, Ines Flores, Leonor Reyes, Joaquín Tamariz, Francisco Delgado. 43 Congreso Mexicano de
Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008).
5.3
Publicaciones Internacionales:
5.3.1
“Total Syntheses of Natural Furan Derivatives Rehmanones A, B, and C”. Quiroz, H.; Aguilar, R.;
Santoyo, B. M.; Díaz, F.; Tamariz, J. Synthesis 2008, [7], 1023-1028.
17
5.3.2
“Reactivity and Selectivity of Captodative Olefins as Dienes in Hetero-Diels-Alder Reactions”. Sanabria,
R.; Herrera, R.; Aguilar, R.; González-Romero, C.; Jiménez-Vázquez, H. A.; Delgado, F.; Söderberg, B.
C. G.; Tamariz, J. Helvetica Chimica Acta 2008, 91, [10], 1807-1827.
5.3.3
“Synthesis
of
new
polycyclic
oxazol-2-one
cycloaddition/cyclopentannulation/1,5-sigmatropic
derivatives
rearrangement
by
a
process
tandem
of
[4+2]
Fischer
(arylalkynyl)(alkoxy)carbenes and exo-2-oxazolidinone dienes”. Reyes, L.; Mendoza, H.; Vázquez, M.
A.; Ortega-Jiménez, F.; Fuentes-Benítes, A.; Jiménez-Vázquez, H.; Flores-Conde, M. I.; Miranda, R.;
Tamariz, J.; Delgado, F. Organometallics 2008, 27, [17], 4334-4345.
5.3.4
“A New Synthetic Route of 2-Aroyl- and 2-Benzyl-Benzofurans and their Application in the Total
Synthesis of a Metabolite Isolated from Dorstenia gigas”. Correa, C.; Cruz, M. C.; Jiménez, F.; Zepeda,
L. G.; Tamariz, J. Australian Journal of Chemistry 2008, 61, [12], 991-999.
5.4
Publicación Padrón CONACYT:
5.4.1
“New Captodative Olefins: 3-(2-Furoyloxy)-3-buten-2-one and Alkyl 2-(2-Furoyloxy)-2-propenoates, and
their Reactivity in Addition Reactions”. Santoyo, B. M.; Herrera, R.; Aguilar, R.; Fuentes-Benites, A.;
Jiménez, F.; Tamariz, J. Journal of the Mexican Chemical Society (Publ. Padrón CONACYT) 2007, 51,
[4], 198-208.
5.5
Formación de Recursos Humanos.
5.5.1
Alumnos PIFI.
1.
Luisa Montiel Sánchez. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados” (SIP20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008.
2.
Blanca Miriam Santoyo Tepole. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados”
(SIP-20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008.
3.
Héctor Quiroz Florentino. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados” (SIP20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008.
5.5.2
Dirección de Tesis Sustentadas
5.5.2.1 Nivel Licenciatura.
18
1.
María Eugenia Sánchez Sandoval. “Efecto de Compuestos Sintéticos Inhibidores de la Síntesis de
Esteroles, Utilizando como Modelo la HMG CoAR (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa) de
Schizosaccharomyces pombe”. Químico Bateriólogo Parasitólogo, ENCB, IPN (23 Abril 2008).
2.
Ehecatl Miguel Labarrios Morán. “Síntesis de Benzotiofenos 2-Sustituidos”. Químico, Facultad de
Química, UNAM (22 Agosto 2008).
5.5.2.2 Nivel Maestría.
1.
Rafael Bautista de la Cruz. “Síntesis Total de Carbazoles Naturales y de Nuevos Dienos exoImidazolidin-2-onas”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (5 Diciembre 2008).
2.
Alberto Vinicio Jerezano Domínguez. “Nuevo Método de Preparación de Cumarinas y su Aplicación en
la Síntesis Total de Productos Naturales”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (9
Diciembre 2008).
3.
Omar Merino López. “Síntesis y Aplicación de 4-Metilen-2-oxazolidinonas en la Preparación de
-
Hidroxiamidas”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (10 Diciembre 2008).
5.5.2.3 Nivel Doctorado.
1.
Fabiola Eloisa Jiménez Montejo. “Síntesis y Ciclización de Enaminonas para la Obtención de Indoles 2Sustituidos y bis-Heterociclos”. Doctorado en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (16 Enero
2009).
5.6
Conferencias Dictadas
5.6.1
“Reacciones de Cicloadición de Diels-Alder y Bipolares-1,3 de Dienos y Olefinas Polisustituidos”.
Dentro del curso: Temas Selectos en Síntesis Orgánica. Sociedad Química de México, Facultad de
Química, UNAM, Ciudad Universitaria, D.F. (23 Enero 2008).
5.6.2
“Diseño de Nuevos Semioquímicos”. Ciclo de Conferencias: La Ciencia más allá del Aula, Facultad de
Química de la UNAM, Ciudad Universitaria, D.F. (9 Mayo 2008).