compuestos de enlace ionico bifuncionales macrociclicos

k
REGISTRO DE LA
PROPIEDAD INDUSTRIAL
19
k
ES 2 013 978
kInt. Cl. : C07D 257/02
11 N.◦ de publicación:
4
51
ESPAÑA
A61K 31/395, A61K 43/00
A61K 47/00, A61K 49/00
k
12
TRADUCCION DE REIVINDICACIONES DE SOLICITUD
DE PATENTE EUROPEA
kNúmero de solicitud europea: 89111497.7
kFecha de presentación de la solicitud: 23.06.89
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 353 450
kFecha de publicación de la solicitud: 07.02.90
86
86
87
87
k
30 Prioridad: 24.06.88 US 211496
21.06.89 US 370956
k
43 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.06.90
k
k
2030 Dow Center, Abbott Road
Midland MI 48640, US
k
72 Inventor/es: Cheng, Roberta C.;
Fordyce, William A.; Goeckeler, William F.;
Kruper, William F.; Baughman, Sharon;
Garlich, Joseph R.; Klefer, Garry;
McMillan, Kenneth; Simon, Jaime J.;
Wilson, David A. y Frank, Richard Keith
46 Fecha de publicación de la traducción de las rei-
vindicaciones:
k
71 Solicitante/s: The Dow Chemical Company
16.06.90
k
74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto
54 Tı́tulo: Procedimiento para preparar complejos quelantes bifuncionales macrocı́clicos y sus
conjugados con anticuerpos.
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
A4
2 013 978
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula
5
10
15
20
25
30
(IA)
en la que cada Q es independientemente hidrógeno ó (CHR5 )p CO2 R; Q1 es hidrógeno ó (CHR5 )w CO2 R;
cada R independientemente es hidrógeno, bencilo o alquilo C1 - C4 ; con la condición de que al menos
dos de la suma de Q y Q1 deben ser distintos de hidrógeno; cada R5 es independientemente hidrógeno
o alquilo C1 - C4 ; X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y
adyacentes para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó 1; m es un número entero de
0 a 10 inclusive; p = 1 ó 2; r = 0 ó 1; w = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X
y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional, y la suma de r y w es 0 ó 1; R2 se selecciona del
grupo que consta de hidrógeno, nitro, amino, isotiocianato, semicarbazido, tiosemicarbazido, maleimido,
bromoacetamino y carboxilo; R3 se selecciona del grupo que consta de alcoxi C1 - C4 , - OCH2 CO2 H,
hidroxi e hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, nitro, amino, isotiocianato,
semicarbazido, tiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamido y carboxilo; con la condición de que R2 y
R4 no pueden ser ambos hidrógeno pero uno de R2 y R4 debe ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; que comprende una cualquiera de las siguientes etapas: (A) hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
35
40
(IIIA)
45
50
55
60
en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente
para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 a 10 inclusive;
r es 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono
adicional; con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula
BrCH2 CO2 R
en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base
orgánicos, a una temperatura de desde 0◦C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de la fomula
(IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es
alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es nitro; o (B) hacer reaccionar el producto de la etapa (A) con agente de
hidrogenación tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares para proporcionar
los compuesto de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4
y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (C) hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula (IIIA) como se define anteriormente con un agente de hidrogenación, tal como Pd/C con
hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares seguido por cloruro de hidrógeno gaseoso en presencia
de un disolvente para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definan
como anteriormente; Q1 , R3 y R4 son hidrógeno; y R2 es amino; o (D) hacer reaccionar el producto de
la etapa (C) con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula
2
2 013 978
BrCH2 CO2 R
5
en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base
orgánico, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula
(IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es
alquilo C1−4 ó bencilo; y R2 es amino; o (E) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
10
15
(VA)
20
25
en la que: Q1 es (CHR5 )w CO2 R; cara R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; cada R5
independientemente es hidrógeno o alquilo C1 - C4 ; X e Y son cada uno independientemente hidrógeno
o pueden tomarse con un X e Y adyacente para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó
1; m es un número entero de 0 a 10 inclusive; r = 0 ó 1; w = 0 ó 1; con la condición de que la suma de r
y w es 0 ó 1; con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula
BrCH2 CO2 R
30
35
40
en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base
orgánicos, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula
(IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es
alquilo C1−4 ó bencilo; y R2 es nitro; o (F) hacer reaccionar el producto de la etapa (E) con agente de
hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar
los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y
R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (G) hacer reaccionar el producto de o
bien la etapa (B) o la (D) con agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar
los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y
R5 son hidrógeno; R es hidrógeno; y R2 es amino; o (H) hacer reaccionar el producto de la etapa (F) con
agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA)
en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es hidrógeno;
y R2 es amino; o (I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VA) como se ha definido anteriormente
conun α - bencenosulfonato ópticamente activo de fórmula
45
50
55
60
en la que R y R5 se definen como anteriormente, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la
que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 y R4 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 ó
bencilo; y R2 es nitro; o (J) hacer reaccionar el producto de la etapa (I) con agente de hidrogenación, tal
como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar los compuestos
de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 y R4 son hidrógeno;
R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (K) hacer reaccionar el producto de la etapa (J) con un
3
2 013 978
agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA)
en la que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R son hidrógeno; y R2 es
amino; o (L) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
5
10
15
20
(IVA)
en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente
0
para formar una unión carbono - carbono adicional; R3 es alcoxi C1 - C4 , - OCH2 CO2 H o hidroxi; n es
0 ó 1; m es un número entero de 0 hasta 10 inclusive; r = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente
1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional; con un ácido α - halocarboxı́lico de
fórmula
BrCH2 CO2 R
25
30
en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para
0
proporcionar los compuestos (IA) en la que: X, Y, R3 , m, n y r se definen como anteriormente; Q1
2
4
y R son hidrógeno; y R es nitro; o (M) hacer reaccionar el producto de la etapa (L) con agente de
hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar
0
los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, R3 , m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R, R2
y R5 son hidrógeno; y R2 es amino; o (N) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
35
40
(VIIIA)
45
50
en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente
para formar una unión carbono - carbono adicional; Q1 es CH2 CO2 R; R es bencilo o alquilo C1−4 ; n es
0 ó 1; m es un número entero de 0 hasta 10 inclusive; r = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente
1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional; con un ácido α - halocarboxı́lico de
fórmula
BrCH2 CO2 R
55
60
en donde R se define como anteriormente; en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 ,
m, n y r se definen como anteriormente; R2 es hidrógeno; y R4 es nitro; u (O) hacer reaccionar el producto
de la etapa (N) con un agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, seguido de un agente de
hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar
los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , Q, m, n y r se definen como anteriormente, R, R2
y R5 Q1 , Q, m, n y r se definen como anteriormente, R, R2 y R5 son hidrógeno; y R2 es amino; o (P)
hacer reaccionar el producto de las etapas (G), (F), (K), (M) u (O) con tiofosgeno para proporcionar el
compuesto correspondiente, en el que R 2 ó R4 es isotiocianato.
4
2 013 978
2. Procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una sal farmecéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (IA) la que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un reactivo,
mediante métodos conocidos, para obtener aductos de cloruro de potasio, sodio, litio, amonio, calcio,
magnesio o hidrógeno en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
5
3. El procedimiento de la reivindicación 1(B) para preparar el éster 4,7,10 - trimetiı́lico del ácido 1 [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4 - 7 - 10 - triacético, que comprende hacer
eraccionar éster 4,7,10 - trimetı́lico del ácido 1 - [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano
- 4,7,10 - triacético con hidrógeno y paladio sobre carbono.
10
4. El procedimiento de la reivindicación 1(G) para preparar sal hidrocloruro de ácido 1 - [2 - (4 aminofenil) etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar
éster 4,7,10 - trimetı́lico del ácido 1 - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10
- triacético con ácido clorhı́drico.
15
5. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido 1 - [2 - (4 - isotiacianatofenil)etil)]
- 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar sal hidrocloruro
del ácido 1 - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4 - 7 - 10 - triacético con tiofosgeno.
20
25
30
35
40
45
50
6. El procedimiento de la reivindicación 1(A) para preparar sal hidrocloruro del ácido 1 - (4 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar sal tetrahidrocloruro de 1 - (4 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano con bromoacetato de metilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 1(M) para preparar ácido 1 - (2 - metoxi - 5 - aminobencil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido 1 - (2 - metoxi
- 5 - nitrobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con hidrógeno en una bomba Parr.
8. El procedimiento de la reivindicación 1(M) para preparar ácido 1 - (2 - hidroxi - 5 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido N (2 - hidroxi - 5 - nitrobencil) - 1,4,7, 10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 .
9. El procedimiento de la reivindicación 1(J) para preparar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del
ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R
- metilacético) que comprende hacer reaccionar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del ácido α - [2 (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododesano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético)
con hidrógeno y paladio sobre carbono.
10. El procedimiento de la reivindicación 1(K) para preparar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) que comprende
hacer reaccionar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) con el ácido clorhı́drico.
11. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - [2 - (4 - isotiocianatofenil)etil]
- 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) que comprende
hacer reaccionar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododesano - 1 - (R,S) - acético
- 4,7,10 - tris - (R - metilacético) con tiofosgeno.
12. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10
- tetraazaciclododecano - 1,4,7 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 .
13. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10
- tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 .
55
14. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10 tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil)
- 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con hidrógeno y PtO2 .
60
15. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - (4 - isotiocianatofenil) - 1,4,7,10
- tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - aminofenil)
- 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con tiofosgeno.
5
2 013 978
5
16. El procedimiento de la reivindicación 1(E) para preparar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α
- [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer
reaccionar éster 1 - metı́lico del ácido α - [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7, 10 - tetraazaciclododecano - 1 acético con bromoacetato de metilo.
10
17. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α
- [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer
reaccionar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - nitrofenil) etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con hidrógeno y paladio sobre carbono.
15
18. El procedimiento de la reivindicación 1(H) para preparar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster 1,4,7,10
- tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con ácido clorhı́drico.
19. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - [2 - (4 - isotiocianatofenil)etil]
- 1, 4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - [2 (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con tiofosgeno.
20
20. El procedimiento de la reivindicación 1(O) para preparar ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil)
- 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster tetrametı́lico del ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4, 7,10 - tetraacético
con ácido clorhı́drico.
25
21. El procedimiento de la reivindicación 1(O) para preparar sal tetraamónica del ácido α - (2 metoxi - 5 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer
reaccionar ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7, 10 - tetraacético
con hidrógeno y PtO2 .
30
22. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar sal tetraamónica del ácido α - (2 - metoxi
- 5 - isotiocianatofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4, 7,10 - tetraacético que comprende hacer
reaccionar ácido α - (2 - metoxi - 5 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético
con tiofosgeno.
35
23. Procedimiento para preparar un complejo de un compuesto según se ha reivindicado en una cuala
quiera de las reivindicaciones 1a
¯ a 22¯ con un ion de un metal seleccionado de La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu,
Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y y Sc, que comprende hacer reaccionar el compueto con el ión metálico.
40
45
50
159
60
153
Sm,
166
Ho,
90
Y,
149
Pm,
25. El procedimiento de la reivindicación 24a¯ , en el que el ion metálico en 153 Sm, 177 Lu, ó 90 Y.
26. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 23a¯ a 25a¯ , en el que se calienta la mezcla
de reacción.
27. Procedimiento para preparar un conjugado que contiene un complejo de un compuesto según se
ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 22a¯ complejado con un ion de un metal
seleccionado de La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y y Sc, que comprende
unir covalentemente el complejo a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
159
55
24. Procedimiento de la reivindicación 23a¯ , en el que el ion metálico es
Gd, 140 La, 177 Lu, 175 Yb, 47 Sc, ó 142 Pr.
28. El procedimiento de la reivindicación 27a¯ en el que el ión metálico es
Gd, 140 La, 177 Lu, 175 Yb, 47 Sc, ó 142 Pr.
153
29. El procedimiento de la reivindicación 28a¯ , en el que el ion metálico en
Sm,
153
166
Sm,
90
Y,
Lu, ó
90
Ho,
177
149
Pm,
Y.
30. Procedimiento para preparar un conjugado que contiene un compuesto según se ha reivindicado
en una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 22a¯ unido covalentemente a un anticuerpo o fragmento de
anticuerpo, que comprende hacer reaccionar el compuesto con un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
6
2 013 978
7
2 013 978
8
2 013 978
9
2 013 978
10
2 013 978
11
2 013 978
12
2 013 978
13
2 013 978
14
2 013 978
15
2 013 978
16
2 013 978
17
2 013 978
18
2 013 978
19
2 013 978
20
2 013 978
21
2 013 978
22
2 013 978
23
2 013 978
24
2 013 978
25
2 013 978
26
2 013 978
27
2 013 978
28
2 013 978
29
2 013 978
30
2 013 978
31
2 013 978
32
2 013 978
33
2 013 978
34
2 013 978
35
2 013 978
36
2 013 978
37
2 013 978
38
2 013 978
39
2 013 978
40