Informe Levetiracetam - Hospital Universitario Central de Asturias

LEVETIRACETAM Intravenoso (IV)
Alternativa en pacientes en los que la administración
oral no es posible/ Tratamiento IV de crisis o del
estatus epiléptico cuando fallen otros fármacos
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de
Asturias)
Fecha 01/09/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Levetiracetam intravenoso.
Indicación clínica solicitada: Control de epilepsia en alternativas no orales.
Autores / Revisores: Lucía Velasco/ Miguel Al-Kassam/ Mª Paz Sacristán.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Javier Salas Puig.
Servicio: Neurología.
Justificación de la solicitud: Levetiracetam presenta una mayor tolerabilidad que otros
antiepilépticos, ausencia de efectos adversos graves, no interacciona con otros fármacos, no
presenta metabolismo hepático.
Fecha recepción de la solicitud: 13/06/2007.
Petición a título: Individual. Tiene el visto bueno del jefe de Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Levetiracetam.
Nombre comercial: Keppra.
Laboratorio: UCB S.A.
Grupo terapéutico. Denominación: Antiepilépticos
Vía de administración: Intravenoso.
Tipo de dispensación: Hospitalaria.
Vía de registro: EMEA y FDA.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Viales 100 mg/mL (5 mL)
Nº de unidades/envase
10
Código
6542149
Código ATC: N03AX14
Coste por unidad PVP con IVA Euros (€)
20.27
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción
El mecanismo de acción está por dilucidar, pero parece ser diferente a los mecanismos de
acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que levetiracetam
no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula.
Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta a los niveles intraneuronales de Ca2+
mediante inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación del
Calcio de la reserva intraneuronal. Además invierte parcialmente la reducción de corrientes
1
dependientes de GABA y glicina inducidas por Zinc y β-cabergolinas. Por otra parte, estudios in
vitro muestran que levetiracetam se une específicamente a la proteína 2A de las vesículas
sinápticas, la cual parece estar implicada en la fusión de vesículas y liberación de
neurotransmisores.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
AEMyPS y EMEA: Levetiracetam está indicado:
-Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.
-Terapia concomitante
• En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia.
• En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores
de 12 años con epilepsia Mioclónica Juvenil.
• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en
adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada
Idiopática.
Levetiracetam intravenoso es una alternativa para pacientes en los que la administración oral
no es viable temporalmente.
FDA: Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin
generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia.
Levetiracetam intravenoso es una alternativa para pacientes en los que la administración oral
no es viable temporalmente.
4.3 Posología, forma de preparación y administración
El tratamiento con levetiracetam puede iniciarse tanto por administración intravenosa como
oral. La conversión de una vía a otra puede hacerse directamente sin modificar la dosis,
manteniendo la frecuencia de administración y la dosis diaria total.
ƒ
Monoterapia (>16 años): Dosis inicial 250 mg/12 h debe aumentarse hasta la dosis
terapéutica inicial de 500 mg/12 h a las dos semanas de tratamiento. La dosis puede
aumentarse en función de la respuesta clínica 250 mg/12 h cada 2 semanas. La dosis
máxima es de 1500 mg dos veces al día.
ƒ Terapia concomitante
Ancianos (≥65años)
Se recomienda ajustar la dosis en ancianos con la función renal comprometida
Adultos y Adolescentes> 12 años con peso < 50 Kg
Dosis inicial 500 mg/12 h se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. La
dosis máxima 1500 mg/12 h).
Niños 4-11 años. Dosis terapéutica inicial es 10 mg/Kg/12 h en función de la respuesta
clínica y la tolerabilidad se puede incrementar hasta 30 mg/Kg/12 h.
A partir de 50 Kg la dosificación se hará como en adultos.
La dosis recomendada debe diluirse en 100 mL de diluyente compatible como mínimo y
administrarse como perfusión intravenosa de 15 minutos.
No se tiene experiencia de la administración intravenosa de levetiracetam en un periodo
superior a 4 días.
4.4 Farmacocinética
Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable, tiene un perfil farmacocinético lineal
y con poca variabilidad inter e intraindividual. No hay evidencia de variabilidad relevante de
género, raza o circadiana.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario (ucb L057, farmacológicamente inactivo) se unen de
forma significativa a las proteínas plasmáticas (<10%).
En adultos la vida media plasmática es de 7±1 horas y no varía con la dosis, con la vía de
administración o con la administración repetida. En la vejez la vida media se incrementa en un
40% debido a la disminución de la función renal en esa población.
No se ha estudiado la farmacocinética en niños aunque dadas las características de
levetiracetam se espera que sea similar a los adultos.
2
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Levetiracetam
Valproato sódico
Fenitoína
Presentación
Viales 500 mg
Posología
500-1500 mg /12 h
Características
diferenciales
Desconocido
Clonazepam
Viales de 400 mg
Amp 100 mg
Amp 1 mg
Bolo 400-800 mg
Mantenimiento
1-25 mg/Kg/h
Aumenta GABA
cerebral
Inicial18 mg/Kg/24h
+5-7 mg/Kg/día
1-10 mg
Modulación de los
canales de sodio y calcio
voltaje-dependientes.
Agonista de los
receptores de
benzodiacepinas
cerebrales, potenciando
el efecto
neurotransmisor
inhibidor del GABA.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
No existen estudios comparativos de levetiracetam iv con ácido valproico o fenitoína. Los
ensayos clínicos realizados con levetiracetam iv son estudios de seguridad y farmacocinética
(Fase I)3),4). Los estudios Pivotales se realizaron con las formas orales de levetiracetam y se
estudió la eficacia en crisis parciales con o sin generalización secundaria de levetiracetam
como terapia concomitante frente a placebo o en monoterapia frente a carbamazepina.
Por todo ello resulta muy difícil conocer el lugar el lugar en terapéutica del levetiracetam iv.
Los datos de eficacia recogidos en ficha técnica y basados en los estudios Pivotales que llevó a
la comercialización de levetiracetam oral se exponen a continuación en forma resumida:
• Levetiracetam oral como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio
parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años con
epilepsia.
Se han desarrollado tres ensayos doble-ciego, controlados con placebo a dosis de 1000
mg, 2000 mg ó 3000 mg día, administrados en dos dosis separadas, con una duración de
tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que
alcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de
inicio parcial por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27.7%, 31.6% y 41.3%
para los pacientes en tratamiento con 1000, 2000 ó 3000 mg de levetiracetam
respectivamente y del 12.6% para los pacientes tratados con placebo.
En pacientes pedriátricos (4-16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un
ensayo doble ciego, controlado por placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con
una duración en el tratamiento de 14 semanas. Los pacientes recibieron levetiracetam a
una dosis fija de 60 mg/Kg/día administrada dos veces al día. El 44.6% de los pacientes
tratados con levetiracetam y el 19.6% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una
reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial por
semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11.4% de los pacientes estuvieron
libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7.2% estuvieron libres de crisis durante al
menos 1 año.
• Levetiracetam oral en monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin
generalización secundaria en pacientes en pacientes mayores de 16 años con epilepsia de
nuevo diagnóstico.
La eficacia se demostró en un ensayo doble-ciego de grupos paralelos de no inferioridad
frente a carbamazepina de liberación controlada en 576 pacientes a partir de los 16 años
con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis
parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes
fueron aleatorizados a carbamazepina de liberación controlada 400-1200 mg/día o a
levetiracetam de 1000-3000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121
semanas en función de la repuesta.
3
El 73% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72.8% de los pacientes tratados
con carbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de
crisis; la diferencia absoluta ajustada entre los entre los ratamientos fue de 0.2% (95% IC: 7.8-8.2). Posteriormente los pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses
(56.6% y 58.5% de los sujetos con levetiracetam y carbamazepina respectivamente).
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Las reacciones adversas producidas por el uso intravenoso de levetiracetam son similares a
aquellas asociadas con el uso oral. Las reacciones adversas más frecuentes descritas fueron
mareo, somnolencia, cefalea y mareo postural. En monoterapia el 49.8% de los sujetos
presentaron al menos una reacción adversa relacionada con el fármaco. Las descritas con más
frecuencia fueron fatiga y somnolencia.
Dado que existe una exposición limitada al uso intravenoso de levetiracetam y dado que las
formulaciones intravenosa y oral son bioequivalentes, la información de seguridad de
levetiracetam intravenoso dependerá de la del uso de la forma oral.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
-Precauciones:
Niños < 4 años: No está recomendado su uso debido a los pocos datos de seguridad y eficacia
Insuficiencia renal: La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.
Si se ha de suprimir la medicación con levetiracetama se recomienda retirarlo de forma
gradual.
Embarazo: No existen datos suficientes por lo que no debe utilizarse a no ser que sea
estrictamente necesario.
-Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los
excipientes.
-Interacciones:
En adultos, levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de otros antiepilépticos
conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina y primidona).
Los resultados obtenidos en niños sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam
del 22% en niños que toman medicamentos epilépticos que sean inductores enzimáticos.
No se ha estudiado el efecto de levetiracetam sobre fármacos secretados activamente.
La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la
farmacocinética de levetiracetam.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
Precio unitario (PVP+IVA) €
Levetiracetam
Viales 500 mg
20.27
Ácido Valproico
Viales de 400 mg
6.45
Posología
500-1500/12 h
Bolo 400-800 mg + perfusión Inicial 18 mg/Kg/24h
de 1-25 mg/Kg/h
+5-7 mg/Kg/día
Coste/día €
40.54-121.62
Coste incremental (diferencial)
respecto a la terapia de referencia €
19.35
21.19-102.27
4
Fenitoína
Amp 100 mg
2.26
6.78
33.76-114.84
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Según estimaciones realizadas por el Servicio de Neurología serán tratados en nuestro hospital
un total de 75 pacientes/año con el nuevo fármaco. Considerando un coste incremental medio
de 68.02 €/día por paciente y una duración media del tratamiento de 4 días supondría un coste
incremental total (para 75 pacientes) de 20404 €/año.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
•
•
•
Levetiracetam intravenoso permite la continuación del tratamiento de pacientes controlados
con la formulación oral y que no pueden emplear temporal esta vía.
No existen estudios comparativos en monoterapia de levetiracetam iv con fenitoína o ácido
valproico por lo que sólo justificaría su uso inicial cuando exista refractariedad a estos
fármacos.
El coste del tratamiento es muy superior al de fenitoína y ácido valproico.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Lugar en terapéutica, condicionalidad de uso en el Hospital:
Mantenimiento de la terapia con levetiracetam en pacientes estabilizados cuando no toleren la
vía oral. No se tiene experiencia de la administración intravenosa de levetiracetam en un
periodo superior a 4 días.
No existen estudios de su utilización en el control de las crisis o del estatus epiléptico, por lo
que sólo debería ser utilizado cuando fallen los otros antiepilépticos intravenosos incluidos en
el protocolo adjuntado que es el que se asume es seguido en el momento actual por el Servicio
de Neurología.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Neurología.
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No.
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
No.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1)
2)
3)
4)
5)
Ficha técnica Keppra
Baulac M, Brodie MJ, Elger CE et al. Levetiracetam intravenous infusion as an alternative to oral dosing in
patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007 Mar; 48(3): 589-92.
Ramael S, Daoust A, Otoul C et al.. Levetiracetam intravenous infusion: a randomized, placebo-controlled
safety and pharmacokinetic study. Epilepsia. 2006 Jul; 47(7): 128-35.
Ramael S, De Smedt F, Toublanc et al.. Single-dose bioavailability of levetiracetam intravenous infusion
relative to oral tablets and multiple-dose pharmacokinetics and tolerability of levetiracetam intravenous
infusion compared with placebo in healthy subjects. 2006 May; 28(5): 734-44.
Informe EPAR de levetiracetam. www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/keppra/keppra.htm
5
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: 26/09/2007
Fecha de notificación: xx/
xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
6
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, Lucía Velasco/Miguel Al-Kassam y Mª Paz Sacristán
declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente
con el mismo.
No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente
con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento
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