Inmunopatología de la picadura de abejas

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Sociedad Cientifica Argentina.
Seminario :
Inmunopatología de la picadura de abejas.
Editor Responsable : Prof. Dr. Angel Alonso.
Los insectos comprenden el 80% del total del reino animal con más de 800.000 especies.
A pesar de su pequeño tamaño, desempeñan un papel de gran importancia en la naturaleza,
bien actuando como animales depredadores de parásitos, o como alimento a otros seres
vivos. Algunos sirven al hombre, como los gusanos de seda o las abejas, que intervienen
en la producción de miel y cera y en la polinización de los árboles frutales.
Otras especies tienen valor para el hombre de forma indirecta, porque destruyen plagas,
como algunos escarabajos, que controlan el crecimiento de parásitos de los vegetales. Sin
embargo los insectos también las originan, destruyendo, según estudios, entre el 10 al 15%
de las cosechas del mundo. También actúan como vectores de algunas enfermedades
infecciosas. Además, los insectos pueden originar también enfermedades alérgicas. Sus
cuerpos en putrefacción o sus heces, pueden causar alergia por inhalación, como asma
bronquial o rinitis alérgica. Otros insectos pertenecientes al orden de los heterópteros y de
los dípteros (pulgas y mosquitos) originan reacciones locales importantes por succión de la
sangre del individuo picado y, además, la saliva contiene antígenos que pueden originar
sensibilización.
Entre los himenópteros de mayor importancia económica hay especies endémicas y
especies introducidas, de estas últimas algunas fueron introducidas deliberadamente (la
abeja melífera y varios parasitoides) y otras en forma inadvertida (varias hormigas
domésticas y algunos parasitoides). Una de las invasiones biológicas más exitosas y
sorprendentes que ocurrieron en el neotrópico es la de la abeja melífera africana, que se ha
extendido prácticamente por toda la región (Schneider et al., 2004). Esta abeja es una
excelente productora de miel y se adapta muy bien al clima tropical, pero podría constituir
una amenaza para la fauna nativa.
Las islas, en particular, son muy vulnerables a la introducción de especies. En Galápagos
algunos de los insectos que llegaron en forma accidental y que más han afectado a la fauna
originaria son los himenópteros; tal es el caso de la hormiga, Wasmannia auropunctata
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(Lubin, 1984; Paiva en Williams, 1994; Causton et al., 2005) y de los véspidos, Polistes
versicolor y Brachygastra lecheguana (Peck et al., 1998). En Chile y Argentina, el arribo de
Vespula germanica (Vespidae) podría tener consecuencias ecológicas muy serias (Moller,
1996), como sucedió en Nueva Zelanda (Beggs en Austin y Dowton, 2000). Al mismo
tiempo, cabe destacar que la introducción de parasitoides como mecanismo de control
biológico ha resultado en ahorros millonarios (Jutsum, 1988).
Así como la adición de especies puede tener repercusiones imprevisibles, la sustracción
de especies nativas (extinción) también puede ser irreparable. Por ejemplo, unas especies
nativas del neotrópico, unas “abejas de las orquídeas”, polinizan los árboles de nuez
brasileña (Lecythidaceae: Bertholettia excelsa), pero cuando el árbol no está en flor (once
meses al año), las abejas dependen del resto del bosque para encontrar otras fuentes de
polen, los machos de las abejas dependen, además, de la presencia de orquídeas epífitas
para obtener atrayentes sexuales. La deforestación arrasa con las orquídeas y con las otras
fuentes de polen y con ellas acaba el polinizador; al acabar el polinizador acaba también la
producción de nueces (Prance, 1987). La conservación de especies nativas, entonces,
resulta esencial para mantener el rendimiento de frutos y para mantener la biodiversidad
(Matheson et al., 1996; Allen-Wardell et al., 1998). Además, la tala arrasa con muchos
posibles agentes de control biológico cuyo valor es difícil de precisar porque la mayoría de
los parasitoides no han sido aún descubiertos por la ciencia. Es más, las especies parasíticas
de Himenóptera podrían ser vitales para el funcionamiento de los ecosistemas naturales
(LaSalle y Gauld, 1991, 1993). Solo cabe decir que no conocemos ni la velocidad a la que
estamos perdiendo especies, ni las consecuencias de su pérdida.
Las picaduras de los himenópteros (abejas y avispas) originan, en la mayoría de la
población, reacciones cutáneas, consistentes en una pequeña tumefacción con los signos
inflamatorios clásicos (calor, rubor, tumor y edema), que evolucionan espontáneamente en
poco tiempo hacia la desaparición total. Sin embargo, en determinadas personas pueden
producir síntomas graves y, ocasionalmente, reacciones alérgicas mortales. En un grupo
más reducido de sujetos pueden originar grandes reacciones locales que pueden persistir
durante varios días, y que habitualmente requieren tratamiento.
La primera descripción de una reacción alérgica grave por picadura de himenóptero se
remonta a una inscripción del suceso encontrada en la tumba del faraón egipcio Menes,
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hace unos 5.000 años, y que significó su muerte tras ser picado por una gran avispa o
avispón en la nariz, aunque recientes interpretaciones ponen en duda esta explicación.
Mucho después, en 1765, Desbrest, médico de campo del rey de Francia, describe el
colapso inmediato, rubor y muerte, de un sujeto después de la picadura de una abeja. En
los últimos años, investigadores han descubierto que, incluso una única picadura, que para
la mayoría de la gente es un hecho banal, puede originar una grave reacción o incluso llegar
a ser mortal. La mayoría de las reacciones sistémicas graves y, en especial, las reacciones
mortales, se producen entre los 30 y 60 minutos después de la picadura.
Las abejas pican cuando se las provoca, tienen un aguijón con espículas laterales a
manera de arpón que queda clavado, desprendiéndose del abdomen juntamente con el resto
de las vísceras del insecto al levantar éste el vuelo. Los músculos del saco del veneno
expulsan hasta 50µl de veneno en la zona de la picadura en 2 ó 3 minutos, provocando una
característica reacción eritematosa, edematosa, dolorosa y pruriginosa. Tras la picadura se
produce una sensación de ardor intenso que dura varios minutos, seguida de la formación
gradual, alrededor de la picadura, de una zona blanca y un habón eritematoso cada vez
mayor que persiste de dos a tres horas. Tras desaparecer el eritema, el prurito, la irritación
y la sensación de calor pueden durar 24 horas.
De entre los véspidos, los más agresivos son las Vespulas (yellow jackets), que pican sin
provocación. También se puede sufrir una picadura al tocar un nido de avispones o un
panal de avispas. A diferencia de las abejas, los véspidos no se desprenden de su aguijón,
al no contener espículas laterales como las abejas. La reacción local producida por la
picadura de los véspidos es similar o algo menor a la de la picadura de las abejas,
especialmente la de Pollister dominulus, la avispa papelera.
Los himenópteros pertenecen al grupo de los insectos, dentro de los artrópodos del reino
animal.
Como todos los insectos, tienen unas características comunes, que les han
permitido vivir y desarrollarse como el grupo más importante en la naturaleza.
Los insectos tienen:
1. Un esqueleto quitinoso.
2. Un tamaño relativamente pequeño (menor de 30cm).
3. Una ilimitada adaptabilidad, excepto en los mares.
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4. Son capaces de volar.
5. Sufren una metamorfosis completa, con larvas, con patas, pupas con apéndices
libres, no pegados al cuerpo y capullos.
Los adultos tienen dos pares de alas, más grandes las anteriores que las posteriores.
Generalmente tienen unas mandíbulas para morder, pero a veces están adaptadas para lamer
(véspidos y hormigas) o chupar (abejas).
La mayoría de los insectos que producen picaduras son insectos sociales, un amplio grupo
que comprende todas las hormigas y muchas abejas, avispas y otros, que han desarrollado
una división de trabajo, en la cual los diversos miembros realizan el trabajo requerido en el
momento oportuno. Los cambios de conducta y desarrollo se inician por feromonas, que
actúan como mensajeros químicos, que transmiten información de un individuo a otro de la
colonia. Un notable medio de comunicación es el lenguaje de la danza de las abejas.
ENTOMOLOGIA
Los insectos responsables de las reacciones alérgicas pertenecen al orden de los
himenópteros. Son casi exclusivamente de tipo social Aculeatae, y de las superfamilias
Apidae (abejas), Vespidae (avispas) y Myrmicidae (hormigas), en los cuales el depósito de
huevos, que no utilizan como tal, está adaptado como un arma asociado a la glándula del
veneno.
El aparato del veneno es usado por los insectos principalmente para paralizar a los
animales que apresan. Contra el hombre lo utilizan como defensa exclusivamente. Los
Aculeatae o insectos picadores se caracterizan por la típica “cintura de avispa”, localizada
en el segundo segmento abdominal y que se visualiza mejor en los véspidos y hormigas que
en las abejas. Pero, excepto los insectos sociales, la mayoría son solitarios y muy poco
agresivos.
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Taxonomía del orden Himenóptera
Familia
Subfamilia
Apidae
Nombre científico
Nombre común
Apis mellifera
Abeja de la miel
Bombus spp.
Abejorro
Megabombus spp.
Halictus spp.
Abeja del dulce
Dialictus spp.
Vespidae
Vespinae
Polistinae
Formicidae
Vespula spp.
Yellow jacket
Dolichovespula arenaria
Avispón amarillo
Dolichovespula maculate
Avispón cara blanca
Polistes spp.
Avispa del papel
Solenopsis invicta
Hormiga de fuego
Mymercia spp.
Hormiga saltadora
Pogonomyrmex spp.
Hormiga cosechadora
Pachycondyla spp.
MORFOLOGIA
La cabeza se compone de 6 segmentos sólidamente fusionados.
Tienen 2 ojos
compuestos (ommatidia) adaptados para detectar movimiento y colores, y presentan 3 ocelli
simples para registrar la intensidad de la luz.
El par de antenas, de entre 10 y 13
segmentos, les sirven como órgano de olfato y gusto. Las partes de la mandíbula están
adaptadas para morder, sorber o chupar. El tórax se compone de 3 segmentos, cada uno de
los cuales lleva un par de patas, pero el segundo y tercer segmento llevan también un par de
alas. En las abejas, las patas constituyen unos importantes órganos de recolección y
transporte de polen, además de un medio de locomoción.
El abdomen se compone de 10 segmentos, con la típica “cintura fina o de avispa” en el
segundo segmento. El aparato del veneno consiste en un estilete o punzón fino y largo, y
dos lancetas que cubren el canal del veneno, que se puede mover hacia dentro y hacia
afuera. El veneno es producido en una glándula ácida, se almacena en el saco y sale del
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mismo a través del canal, inyectándose en la herida de la picadura. Dado que las lancetas
contienen una especie de barbas, especialmente en las abejas, se van introduciendo más y
más en la piel elástica humana, que impide su retracción; pero no ocurre igual en los
cuerpos quitinosos de sus enemigos o víctimas naturales, de los cuales sí pueden ser
retirados sin problemas. Los insectos sociales solo pican en defensa o cuando los humanos
nos acercamos a una distancia crítica de sus nidos.
El aparato del veneno de las abejas permanece en la piel y puede impulsar veneno hacia
el cuerpo del paciente por contracciones peristálticas durante un largo periodo de tiempo.
Si el aguijón no es apartado con mucho cuidado, se introduce más veneno en el cuerpo al
comprimir el saco. Los véspidos normalmente no pierden su aguijón y pueden picar varias
veces agarrados con sus mandíbulas a la piel, sin producirse daños en su aparato de veneno.
Dependiendo de si lo ha usado previamente con otros insectos o incluso personas, la
cantidad de veneno en su saco puede variar. En el caso de las abejas, se encuentran valores
constantes, alrededor de 50 ± 7µg de proteína de veneno por picadura. Con los véspidos se
observa significativamente menos cantidad de veneno, un promedio de alrededor de 1,7 a
5µg. Sin embargo, los véspidos pueden picar hasta 7 veces seguidas. La cantidad de
veneno inyectado varía entre 0,5-2,5 ml, y hay también picaduras sin veneno inyectado.
Después de las dos primeras picaduras, la cantidad de veneno liberado decrece
significativamente.
TAXONOMIA
Apidae:
La abeja europea (Apis mellifera), también conocida como abeja doméstica o abeja
melífera, es una especie de himenóptero apócrito (las formas más avanzadas de los
himenópteros) de la familia Apidae. Es la especie de abeja con mayor distribución en el
mundo. Originaria de Europa, África y parte de Asia, fue introducida en América y
Oceanía. Fue clasificada por Carolus Linnaeus en 1758. A partir de entonces numerosos
taxónomos describieron variedades geográficas o subespecies que, en la actualidad, superan
las 30 razas.
Muchas son abejas sociales, especialmente las de la subfamilia Apidae, pero otras son
abejas solitarias y algunas son parásitas, es decir que ponen sus huevos en los nidos de otras
abejas. El comportamiento social parece haber evolucionado independientemente en más de
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un grupo. En las sociedades de abejas hay distintas castas, con una reina que se dedica a la
reproducción y numerosas obreras no reproductivas que hacen todas las tareas de
mantenimiento del nido. Además están los machos o zánganos.
Hay ejemplos de distintos grados de socialidad en diferentes especies. Apis mellifera es
un ejemplo de eusocialidad es decir del grado más avanzado de socialidad con colonias
permanentes. Otras, como los abejorros, presentan un grado de socialidad menos complejo
con una reina iniciando anualmente una colonia nueva. Todas las especies no parásitas y en
especial las eusociales son excelentes polinizadores porque visitan numerosas flores cuando
colectan néctar y polen.
Los Apidae se dividen en el género Apis mellifera o abeja de la miel, y el género Bombus
sp. La especie más significativa que causa reacciones alérgicas es sin duda la domesticada
Apis mellifera (honey bee o abeja de la miel), varias razas de las cuales son cultivadas por
el hombre por todo el mundo para la producción de miel y la polinización de árboles
frutales. Las diferentes razas son casi todas muy similares morfológicamente y en lo que
respecta a sus venenos. Difieren en su capacidad de invernar y en su agresividad, como es
el caso de la brasileña. Al contrario que el género Bombus (que tiene un tamaño mucho
mayor y que se está utilizando recientemente en la polinización de plantas en los
invernaderos) y los véspidos, la abeja de la miel o común sobrevive en su nido durante todo
el invierno. El cuerpo de las abejas es peludo o plumoso, de color pardo, con bandas claras
apenas perceptibles.
Las picaduras ocurren excepcionalmente en verano, invierno o días soleados, y son más
frecuentes en primavera e inicio del verano. En Europa, el género Apis y su especie Apis
mellifera es la única responsable de las reacciones alérgicas, aunque el género Bombus está
produciendo picaduras en los invernaderos.
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VENENOS DE LOS HIMENOPTEROS
El veneno de los himenópteros es una mezcla compleja de péptidos pequeños, aminas
vasoactivas y proteínas.
La apitoxina es el veneno secretado por las obreras de varias especies de abejas, que lo
emplean como medio de defensa contra predadores y para el combate entre abejas. En las
especies venenosas, el ovipositor de las obreras se ha modificado para transformarse en un
aguijón barbado.
La apitoxina no es una sustancia simple, sino una mezcla relativamente compleja.
Aunque los efectos suelen atribuirse a la acidez del compuesto, en realidad el ácido fórmico
apenas está presente, y sólo procede de una de las dos glándulas implicadas en la secreción
del veneno. Una de estas secreciones es ácida. No obstante, la más activa de ellas aparece
como un líquido fuertemente alcalino formado por una mezcla de proteínas, principalmente
el polipéptido citotóxico melitina (fórmula química: C131H229N39O31).
El veneno de las abejas contiene grandes cantidades de melitina, un péptido relativamente
pequeño, muy tóxico y destructivo para las células. Contiene también una proteína, la
fosfolipasa A2, que es su principal alérgeno, hialuronidasa y una fosfatasa ácida que
también son alergénicas. Únicamente cerca de una tercera parte de los pacientes sensibles
al veneno de las abejas tienen anticuerpos IgE específicos para la melitina.
La apitoxina es segregada por los ejemplares hembra de varias especies de abeja, que
utilizan el ovipositor para inocularla. No sólo las obreras disponen de ella, sino también las
reinas, aunque es raro que éstas empleen su aguijón.
La secreción proviene de varias glándulas ubicadas junto a la base del aguijón; éstas están
compuestas de células dotadas de canalículos y morfológicamente recuerdan a dos sacos
unidos a tubos cilíndricos, que conducen la secreción hasta el extremo del aguijón. La
configuración exacta varía; en las Apinae, Andrenidae y Bombinae los tubos se unen cerca
de su origen, mientras que en Vespinae, Polistinae y Eumeninae desembocan por separado.
A su vez, en Sphecinae, Phylantinae y Cabroninae presentan ramificaciones. Una delgada
cutícula aísla el veneno secretado de los tejidos sensibles.
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Además de los tejidos secretores ubicados en la sección tubular, las abejas poseen un
segundo grupo secretor, llamado glándulas sinuosas, que en algunas especies aparece
morfológicamente integrado.
Las glándulas principales secretan un líquido fuertemente alcalino, compuesto en un 52%
por melitina; además de ésta, contiene apamina (una neurotoxina), adolapina (un
analgésico), fosfolipasa (una enzima que destruye la membrana celular atacando los
fosfolípidos que la componen, inactiva la tromboquinasa e inhibe la fosforilación
oxidativa), hialuronidasa (un vasodilatador y hemolítico, que ayuda en la dispersión del
veneno), histamina, dopamina y noradrenalina.
El efecto fundamental del veneno es citotóxico, destruyendo las membranas celulares e
induciendo a los receptores de dolor a percibir un daño mayor del que realmente se ha
infligido. Las glándulas sinuosas, a su vez, producen una toxina ácida.
En estado puro, la apitoxina es un líquido incoloro, amargo y ácido (pH 4,5 a 5,5), con un
peso específico de 1,1313. Es hidro y ácidosoluble, pero insoluble en alcohol.
Las toxinas liberadas por la abeja provocan dolor e irritación, pero no daño sustancial. Sin
embargo, las pequeñas concentraciones de histamina pueden verse amplificadas por la
secreción de la misma en las células afectadas del individuo atacado. Esto puede
desencadenar un shock anafiláctico, sea instantáneamente o hasta 24 horas después de la
picadura; los síntomas incluyen el ahogo, asma, taquicardia, cianosis y pérdida de
conciencia. En individuos particularmente sensibles o afectados por numerosas picaduras
puede provocar la muerte. Alrededor de un 2% de la población es sensible a la apitoxina,
pero sólo un 0,05% se estima que sufre sensibilidad extrema.
Las sustancias que contienen el veneno de los véspidos son similares, aunque defieren en
cantidades relativas. Entre las principales proteínas sensibilizantes de los véspidos se
encuentran la hialuronidasa, la fosfolipasa A1 y el antígeno 5. Existe una gran reactividad
cruzada entre los venenos de Vespula, Vespa y Dolichovespula.
La escasa reactividad cruzada existente entre los véspidos y las abejas parece deberse al
componente glúcido de las glicoproteínas de los venenos, más que a la similitud de sus
componentes proteicos, aunque la hialuronidasa también es responsable de la reactividad
cruzada entre ambas especies.
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El antígeno 5 se ha clonado y secuenciado, identificándose dos formas que son
antigénicamente similares, pero que difieren en más del 15% de su secuencia entre los
Polistes americanos, de donde se extraen los venenos para las vacunas actuales, y los
Polistes europeos (P. dominulus y gallicus), que apenas difieren en su composición (98%
de identidad en su secuencia proteica), además, el antígeno 5 comparte homología
estructural con las proteínas de los tomates y de la hoja del tabaco.
Alérgenos del veneno de himenópteros
Especies
Alérgeno
Peso mol. (KD)
Función
Alergenicidad
Abeja (Apis mellifera)
Api m1
16
Fosfolipasa A2
++++
Api m2
44
Hialuronidasa
+++
Api m4
3
Melitina
+
Api m6
7-8
Bombus
Bom p1
16
(B. pensylvanicus)
Bom p4
Véspidos
Grupo 1
(Dolichovespula
sp, Grupo 2
Vespa sp, Vespula sp, Pol d4
Grupo 5
Polistes sp)
Hormigas
Proteasa
34-35
Fosfolipasa A1
+++
44
Hialuronidasa
+++
32-34
Serin-proteasa
++
23
Antígeno 5
+++
(Solelopsis Sol l 2
24
So l 4
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invicta)
Fosfolipasa
Modificado de Weber RW. Lin Rev Allergy & Immunol 2001
Fosfolipasa A2:
La fosfolipasa A2 pertenece a la superfamilia de enzimas responsables de hidrolizar los
ácidos grasos sn-2 de la membrana fosfolipídica. Esta enzima es conocida por jugar
múltiples papeles en el mantenimiento y también en la alteración de la homeostasis de la
membrana fosfolipídica y por la producción de una variedad de mediadores lipídicos.
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Más de 20 diferentes tipos de fosfolipasa A2 están presentes en las células de los
mamíferos, en las serpientes y en las abejas. A pesar de tener funciones en común como
hidrolizar los ácidos grasos de los fosfolípidos, tienen códigos diversos dados por genes y
por expresión de proteínas que son regulados por diferentes mecanismos.
La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis en la posición sn-2 de la membrana
glicerofoslipídica y libera ácido araquidónico, un precursor de eicosanoides incluidas las
Prostaglandinas y los Leucotrienos. La misma reacción también produce lisofosfolípidos,
los cuales representan otra clase de mediadores lipídicos.
La familia secretora de la fosfolipasa A2, de la cual 10 isoenzimas han sido identificadas,
presentan un peso molecular bajo, requieren Ca2+, las enzimas secretoras también han sido
implicadas en un gran número de procesos biológicos como la modificación en la
generación de eicosanoides, en la inflamación, en la defensa del huésped y en la
aterosclerosis.
La familia de la fosofolipasa A2 citosólica consiste en 3 enzimas, la
fosfolipasa A2 citosólica alfa juega un papel esencial en la iniciación del metabolismo del
ácido araquidónico.
Por lo tanto, esta enzima, está presente en muchas de las reacciones inflamatorias, por la
mediación de diversas funciones en las células humanas y su presencia en gran cantidad de
insectos, como la abeja.
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Hialuronidasa:
El veneno de las abejas productoras de miel, Apis mellifera, contiene varios péptidos
biológicamente activos y dos enzimas, una de ellas es la hialuronidasa. La cual degrada
oligonucleótidos derivados de la cadena amino terminal, los clones codificados de este
precursor enzimático pueden ser aislados del ADN citoplasmático liberado de las glándulas
de veneno de las abejas obreras.
Se deduce así, que la secuencia aminoacídica de la hialuronidasa mostrada por el veneno
de abeja, es un polipéptido compuesto por 349 aminoácidos conteniendo cuatro cisteínas y
tres sitios potenciales para la N-glicosilación.
Diferentes tipos de hialuronidasa hidrolizan cadenas largas de unidades Nacetilglucosamina y D-ácido glucorónico, presente en el hiualurán (ácido hialurónico), el
mucopolisacárido más abundante del tejido conectivo de los vertebrados.
Estas enzimas se encuentran en forma abundante en la naturaleza; han sido aisladas en
diferentes sustancias de los mamíferos, de las glándulas de las sanguijuelas y de diferentes
bacterias.
La hialuronidasa también está presente en el veneno de las serpientes, escorpiones, abejas
y avispas.
Esta enzima, en las abejas, originalmente fue descrita como “factor de
propagación” que facilita la difusión de otros constituyentes del veneno, ha sido purificada
y mostrada como una glicoproteína de peso molecular de alrededor de 43kDa.
Melitina:
La melitina es el principal componente tóxico en el veneno de la abeja Europea Apis
mellifera, siendo un péptido catiónico y hemolítico. Es un pequeño péptido lineal de tan
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solo 26 aminoácidos en la cual el aminoácido amino terminal es predominantemente
hidrofóbico, mientras que la región carboxilo terminal es hidrofílica.
Ha sido reportado que la melitina tiene múltiples efectos, incluidos el efecto antibacterial,
antivirus, antiinflamatorio en varios tipos celulares. También se ha demostrado que la
melitina induce el arresto del ciclo celular, inhibe el crecimiento y produce apoptosis en
varios tipos celulares. Se ha descrito un efecto anticanceroso, sin embargo, el mecanismo
no ha sido dilucidado aún.
La melitina, péptido hidrosoluble derivado del veneno de las abejas Apis mellifera, puede
ejercer un efecto tóxico o inhibitorio de muchos componentes celulares, incluyendo células
tumorales. Se ha reportado que la melitina puede inducir apoptosis de las células del
carcinoma hepatocelular por activación de la proteinkinasa Ca2+/calmodulin dependiente.
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EPIDEMIOLOGIA
En la actualidad se sabe que una única picadura de abeja puede desencadenar una
reacción alérgica muy grave en un sujeto previamente sensibilizado, incluso en ocasiones,
con consecuencias fatales.
La prevalencia de las reacciones alérgicas por picaduras de himenópteros oscila entre el
3,5% y el 22% de la población general, las reacciones locales extensas son de 2 a 3 veces
más frecuentes que las reacciones sistémicas.
La prevalencia de la picadura por
himenópteros y la distribución de las especies tienen variabilidad interregional, se produce
con mayor frecuencia picaduras en áreas cálidas y secas, que en las zonas húmedas y frías.
La probabilidad de desarrollar reacciones alérgicas aumenta con el número de picaduras
que recibe una persona. Se puede esperar con mayor frecuencia en la población adulta que
en la población joven, debido a que los sujetos adultos han tenido más tiempo para
sensibilizarse. El grado de exposición viene determinado sobre todo, por la profesión que
desarrolla cada individuo, así como factores sociales, culturales y climáticos. Se describe
una proporción de los hombres con respecto a las mujeres, alrededor de 2:1, esto
generalmente por el mayor grado de exposición de los hombres, quienes más
frecuentemente trabajan al aire libre.
Los estudios prospectivos han demostrado que algunos pacientes con historia clínica
sugestiva de una reacción alérgica a picadura de abeja o himenópteros reaccionarán
nuevamente si vuelven a ser picados, este hecho puede depender de una serie de factores de
riesgo, tales como reacciones previas, la edad, la cantidad de veneno inyectado, el intervalo
de tiempo, etc.
Los estudios epidemiológicos sobre la historia natural de la alergia por picadura de
himenópteros han demostrado que el riesgo de reacción desciende regularmente con el paso
del tiempo, aunque no desaparece por completo, permaneciendo entre un 20 a un 30%,
incluso 10 años después de la reacción.
Los niños con alergia a la picadura de himenópteros tienen mejor pronóstico que los
pacientes adultos. Solo un 16% de los niños con reacciones sistémicas leves (síntomas
cutáneos) sufrieron otra reacción sistémica similar al ser picados de nuevo; en cambio, las
personas mayores y sobre todo aquellas que tienen padecimientos crónicos, como
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afectaciones cardiovasculares, tienen mayor tendencia a desarrollar lesiones isquémicas si
sufren una reacción anafiláctica sistémica secundaria a la picadura.
La cantidad de veneno inyectado durante la picadura no es constante. Depende de cada
especie de insecto, de la duración de la picadura, que se mide por la cantidad de tiempo en
que el aguijón permanece en el paciente; del modo por el cual el aguijón es retirado y
finalmente de la cantidad de veneno que hubiera en el saco del veneno antes de la picadura.
La cantidad de veneno inyectada por una abeja es mucho mayor y más constante que la
procedente de los véspidos, por lo tanto se podría esperar que exista mayor riesgo de reexposición para aquellos pacientes alérgicos a las picaduras de abeja que aquellos alérgicos
a los véspidos.
El intervalo de tiempo entre dos picaduras refleja el grado de exposición y podría
determinar el resultado de la siguiente picadura. Los sujetos que son picados de nuevo en
un lapso de dos a o tres semanas después de la primera picadura con reacción alérgica, no
reaccionan ante una nueva picadura, posiblemente a un periodo refractario o de anergia.
Un estado refractario de pocas semanas de duración puede resultar por una amplia
degranulación de los mastocitos, durante esta fase, las pruebas cutáneas pueden tener un
resultado falsamente positivo.
La picadura inicial probablemente inicie la respuesta IgE y de este modo, prepara al
individuo para una reacción sistémica que aparecerá con la siguiente picadura.
En estudios realizados, se ha determinado que la mayoría de los apicultores tienen niveles
de IgG frente al veneno de abeja de moderados a elevados y que los niveles de IgE frente al
veneno de este insecto variaban según poblaciones. El grado de sensibilización de los
apicultores frente al veneno de abeja parece estar relacionado con el número de picaduras
anuales.
De acuerdo con esto, 50 picaduras por año parecen conferir un mínimo de
protección; cuando los apicultores fueron picados más de 200 veces por año, el riesgo de
alergia estuvo ausente.
Los pacientes que reciben tratamiento con fármacos ß bloqueantes o con inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECAs) presentan mayor riesgo de sufrir una
reacción alérgica, ya que estos fármacos pueden interferir con el metabolismo de la
bradicinina, aumentando los niveles y favoreciendo la presencia de reacciones sistémicas.
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En Norteamérica y Francia, las picaduras de insectos producen más muertes que las
mordeduras de serpientes. En general, la mayoría de las personas que mueren por esta
causa son adultos, aunque por lo general el grupo más expuesto es el de los menores de 20
años. El pico de incidencia ocurre en pacientes entre 35 y 55 años.
Las muertes por picaduras pueden sobrevenir, tanto por reacciones alérgicas, como por
reacciones tóxicas, aunque la mayoría se producen por hipersensibilidad al veneno (95%).
Surge un problema, el identificar si la causa de muerte es alérgica o tóxica. La fase inicial
de una reacción tóxica puede simular un shock anafiláctico y por otra parte, la incidencia de
muertes por anafilaxia esta subestimada. Una reacción mortal puede ocurrir con la primera
picadura aunque es más común la reacción mortal que sigue a una reacción previa más leve,
generalmente la muerte suele acontecer en personas con historia previa.
En las reacciones alérgicas a los venenos, el shock parece estar implicado en la causa de
muerte, a diferencia de las reacciones mortales por otros agentes, como los alimentos, en
los que en el 86% de los casos, se producen por dificultad respiratoria. Las causas de
muerte por picadura descritas en Dinamarca son, en el 65 al 80% de los casos por shock
anafiláctico, 15% por asfixia tras una picadura en la vía respiratoria (boca, lengua, nariz), y
el 20% por enfermedad preexistente, especialmente arteriosclerótica.
En el caso del shock, la muerte sobreviene rápidamente tras la picadura (unos 45
minutos), mientras que el intervalo entre la picadura y la muerte es mayor (30 minutos a 2
horas) cuando la muerte es por asfixia.
Las muertes por toxicidad suponen un 5% de los casos y suelen deberse a picaduras
múltiples que producen una afectación multiorgánica.
Para que el veneno de abeja
produzca la muerte por toxicidad directa se consideran necesarias 500 picaduras, aunque en
los niños pueden ser suficientes de 30 a 50 picaduras. El envenenamiento masivo por
abejas puede producir reacciones tóxicas inmediatas y retardadas.
Las reacciones
inmediatas consisten en náuseas, vómitos, hemólisis, fallo renal y coagulación intravascular
diseminada. Las reacciones retardadas se refieren a reacciones en las que el paciente se
encuentra inicialmente asintomático excepto por dolor de las picaduras, y se presenta fallo
multiorgánico a las 18 horas del envenenamiento. La muerte sobreviene por fallo renal o
complicaciones cardiacas por los efectos citotóxicos del veneno.
17
CLINICA
Las manifestaciones clínicas por picadura de himenópteros son muy variadas, van desde
pequeñas reacciones locales, pasando por reacciones locales extensas, hasta reacciones
alérgicas generalizadas o sistémicas que comprenden los clásicos síntomas de la anafilaxia
con mayor o menor gravedad.
Con menos frecuencia se desencadenan reacciones inusuales o atípicas, generalmente de
inicio tardío, sin mecanismo patogénico definido, algunas de las cuales podrían deberse a
un mecanismo inmunológico no mediado por IgE, tóxico o ambos. Además, la propia
toxicidad del veneno puede originar diversos síntomas como parestesias, prurito, vómitos,
taquicardia, sobre todo en las picaduras múltiples.
Se propone una clasificación de las reacciones en inmediatas, aquellas que aparecen hasta
4 horas después de la picadura y reacciones retardadas o tardías, que son aquellas que
aparecen a partir de las 4 horas de producida la picadura.
Reacciones locales
La reacción más habitual tras la picadura de una abeja consiste en dolor, prurito,
enrojecimiento y ligera hinchazón en la zona de la picadura, que por lo general, resuelve o
cede en pocas horas.
La reacción local extensa se define como aquella mayor de 10 centímetros de diámetro y
de duración mayor de 24 horas, aunque también se acepta como reacción local extensa
aquella que alcanza su máximo entre las 24 a 48 horas, con un diámetro superior a 8
centímetros y que persisten entre dos y siete días. Todos los signos y síntomas aparecen
contiguos al sitio de la picadura y con frecuencia abarca dos articulaciones contiguas.
Cuando la picadura se produce en el cabeza, especialmente en la zona ocular o
periorbitaria, puede aparecer una inflamación desfigurante, con ojos cerrados por el
importante edema palpebral.
En ocasiones, las reacciones locales extensas de las
extremidades se acompañan de tumefacción de ganglios linfáticos, signos de linfangitis y
fiebre. No es frecuente la infección en el sitio de la picadura, debido a las propiedades
bacteriostáticas del veneno de la abeja.
En muy raras ocasiones una reacción local extensa puede ser amenaza para la vida, salvo
está cuando se produce edema faríngeo o laríngeo tras una picadura en la región oral.
18
Actualmente se acepta que las reacciones locales extensas corresponden a una reacción
tardía mediada por IgE, aunque algunos autores opinan que también pueden estar
implicados mecanismos de inmunidad celular tipo IV, ya que en algunos casos se ha
demostrado positividad en el test de transformación linfocitaria y positividad retardada en
las pruebas cutáneas.
Los pacientes que han presentado una reacción local extensa tienen una alta probabilidad
de volver a presentar este tipo de reacción en caso de ser picados de nuevo, se estima que
presentan un riesgo de un 5% de desarrollar una reacción anafiláctica en picaduras
posteriores.
Reacciones sistémicas
Las reacciones sistémicas o generalizadas suelen aparecer en un periodo corto de tiempo
tras la picadura, desde unos minutos hasta una hora y solo en forma muy excepcional el
inicio es tardío.
Las reacciones sistémicas comprenden los clásicos síntomas de la
anafilaxia con mayor o menor gravedad.
Müeller clasifica las reacciones sistémicas en cuatro grados:
19
Clasificación clínica de las reacciones sistémicas por himenópteros
Grado I
Urticaria generalizada, prurito, malestar,
ansiedad
Grado II
Angioedema o cualquiera de las anteriores
más dos de las siguientes: tirantez torácica,
náuseas, vómitos, diarrea, mareo, dolor
abdominal
Grado III
Disnea,
broncoespasmo,
estridor
o
cualquiera de las anteriores más dos de las
siguientes: disfagia, confusión, sensación de
muerte inminente
Grado IV
Cualquiera de las anteriores más dos de las
siguientes: hipotensión, colapso, pérdida de
conciencia,
incontinencia
de
esfínteres,
cianosis
Aunque actualmente es más práctico clasificar las reacciones sistémicas en anafilaxia
leve, moderada o grave, definidas de la siguiente manera:
1. Leve: prurito generalizado, eritema, urticaria.
2. Moderada: síntomas respiratorios leves (tos, sibilancias), síntomas digestivos
(náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), malestar general y angioedema con o
sin síntomas cutáneos.
3. Grave: incontinencia de esfínteres, síntomas cardiorrespiratorios graves (edema de
glotis, broncoespasmo, hipotensión cianosis, shock anafiláctico), con o sin síntomas
incluidos en el apartado anterior.
Síntomas cutáneos
Los síntomas cutáneos son los más frecuentes y están presentes en el 80% de los casos,
siendo la única manifestación en el 60% de los niños y en el 15% de los adultos.
El cuadro cutáneo más frecuente es la urticaria generalizada, acompañada de prurito
intenso y en ocasiones de angioedema. El angioedema puede aparecer solo, sin urticaria,
en zonas alejadas del lugar de la picadura; por lo general tarda más tiempo en resolverse
20
que la urticaria, pudiendo persistir durante horas o días. Por lo general, el angioedema
afecta con más frecuencia la cabeza, con menos frecuencia en la extremidades y rara vez es
generalizado, puede comprometer la vida cuando afecta la cavidad oral, especialmente si
afecta la laringe.
En raras ocasiones se pueden producir episodios recurrentes de urticaria durante un
tiempo variable. Esta descrito un caso de urticaria por frío recurrente, de varios meses de
duración, aparecida a la semana de una picadura de abeja que produjo en su momento una
reacción local extensa.
Ocasionalmente sólo aparece eritema, restringido a la cabeza o en forma generalizada,
con o sin prurito; con frecuencia el eritema se acompaña de conjuntivitis y rara vez se ve la
aparición exantema máculopapuloso u otro de lesiones cutáneas.
Síntomas respiratorios
Un gran número de personas picadas por abejas sufren dificultad respiratoria, muchos de
los casos se deben a obstrucción bronquial, que se manifiesta habitualmente como
sibilancias. Esta dificultad respiratoria también puede ser debida a edema laríngeo, con
posible aparición de estridor y disfonía.
También pueden verse afectadas otras partes de la vía respiratoria superior, como la
lengua, la epiglotis o la faringe y acompañarse de dificultad para tragar y para hablar;
aparecer signos y síntomas de rinitis, como estornudos, rinorrea y obstrucción nasal.
Se han descrito casos de edema pulmonar alérgico, neumotórax y hemorragia pulmonar
aguda. Las alteraciones en la vía respiratoria y el edema laríngeo son la principal causa de
muerte por picadura de himenópteros.
Síntomas cardiovasculares
Puede aparecer desde un ligero mareo o palpitaciones hasta shock anafiláctico con
hipotensión, pérdida del conocimiento y relajación de esfínteres. La hipotensión puede ser
resultado de varios mecanismos como pérdida de fluidos por aumento en la permeabilidad
vascular o por pérdidas hacia el exterior como vómitos o diarreas importantes, disminución
del gasto cardiaco por hipoxia y acidosis producidas por obstrucción de la vía respiratoria y
por efecto directo de los mediadores liberados en la anafilaxia.
21
Se han descrito otras alteraciones cardiacas secundarias a la reacción sistémica producida
por la picadura de abejas, tales como bradicardia, taquicardia, bloqueo de rama, angina con
signos de isquemia e incluso infarto de miocardio.
Los síntomas cardiovasculares se consideran responsables solo de una pequeña parte de
las muertes producidas por picaduras de himenópteros.
Síntomas gastrointestinales
Un tercio de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales, habitualmente en
combinación con síntomas cutáneos, respiratorios y cardiovasculares.
Los síntomas más frecuentes son las náuseas y el dolor abdominal, pudiendo aparecer
también vómitos y diarrea. Estos síntomas son causados por una reacción tipo I en la pared
del intestino con edema mucoso y espasmo del músculo liso.
Reacciones atípicas
Además de las reacciones de tipo inmediato que representan el 90% de todas las
reacciones sistémicas, en ocasiones se observan reacciones que aparecen horas o incluso
días después de la picadura.
A estas reacciones se les denomina y clasifican como
retardadas. Las abejas, avispas y hormigas, las producen con igual frecuencia y es probable
que dependan más de factores propios y desconocidos del huésped que de los propios
insectos.
Se han descrito cuadros que recuerdan la sintomatología de la enfermedad del suero, con
aparición de fiebre, artralgia, inflamación articular, linfadenopatía y urticaria-angioedema.
Aunque la enfermedad del suero es consecuencia de una reacción de tipo III o mediada por
inmunocomplejos, en la mayoría de estos casos no se ha podido demostrar y por otra parte
la cantidad de veneno inyectado en una picadura se supone demasiado pequeña para
producir una reacción de tipo III, es por eso, que se sugiere por algunos que se trataría de la
fase tardía de una reacción mediada por IgE.
También se ha descrito vasculitis necrotizante, púrpura de Schönlein-Henoch, anemia
hemolítica, púrpura trombocitopénica y alteraciones de la coagulación como la coagulación
intravascular diseminada en el seno de una reacción anafiláctica grave.
A nivel del Sistema Nervioso Central se han descrito diferentes manifestaciones. La
neuritis de nervios centrales o periféricos desencadenada probablemente por un mecanismo
tóxico directo o como consecuencia de la presión ejercida por el edema.
22
Se han comunicado casos de Síndrome de Guillain-Barré, varios días o semanas tras la
picadura de himenópteros.
Otras manifestaciones neurológicas incluyen epilepsia,
hemiplejía o accidentes cerebrovasculares isquémicos de tipo transitorio.
También se han descrito casos de lesión renal tras la picadura de abeja, algunos con
evidencia histopatológicas de glomerulonefritis, sospechándose la implicancia de la IgE en
la patogénesis de la enfermedad; se han descrito varios casos de síndrome nefrótico en
varios niños tras la picadura de abeja con un cuadro clínico superponible al de la
glomerulonefritis de cambios mínimos.
Reacciones por múltiples picaduras
Cuando una persona sufre un número elevado de picaduras puede presentar diversas
manifestaciones clínicas por los efectos tóxicos de la cantidad de veneno recibido, algunas
de estas manifestaciones son similares a las de una reacción anafiláctica.
Se ha estimado que los efectos tóxicos aparecen a partir de 50 picaduras y que la dosis
letal para un niño serían 100 picaduras y 500 para un adulto. El daño tisular de la piel,
músculos, hígado y hemólisis suceden como consecuencia directa de los componentes del
veneno; se afirma que la fosfolipasa altera los fosfolípidos estructurales de la membrana del
eritrocito, produciendo hemólisis que junto con la rabdomiolisis lleva a insuficiencia renal.
Se puede producir deficiencia de factores de la coagulación por fallo hepático. También
se ha aceptado que las lesiones encontradas en tejido cerebral, como edema y necrosis,
están producidas por efecto tóxico de los componentes del veneno. En caso de picaduras
múltiples la muerte suele ocurrir por insuficiencia renal, alteraciones de la coagulación o
lesiones cerebrales y suele acontecer en los días siguientes a las picaduras. Además las
picaduras múltiples pueden producir reacciones alérgicas graves en los pacientes
sensibilizados al veneno.
DIAGNOSTICO
El diagnóstico de la alergia al veneno de las abejas o de otro himenóptero se basa en dos
parámetros: una historia clínica sugerente de una reacción alérgica tras una picadura y la
demostración de IgE específica frente al veneno del himenóptero sospechoso.
Se debe de determinar los síntomas y la cronología de la reacción, además es importante
conocer el tiempo de latencia entre la picadura y el inicio del cuadro, características,
intensidad de los síntomas. También se debe de tener en cuenta patologías crónicas de los
23
pacientes con sintomatología de picadura de abeja, que puedan incrementar la gravedad del
cuadro o bien que por el tratamiento agraven la reacción, como es el caso de los pacientes
que utilizan ß-bloqueantes.
En la actualidad se considera que las reacciones locales
extensas no requieren más estudios diagnósticos y que son susceptibles al tratamiento
sintomático. Por lo tanto las reacciones locales extensas no se consideran una indicación
para la inmunoterapia.
Se debe de tomar en cuenta a la hora de realizar la historia clínica, el lugar donde fue
picado el paciente, la existencia de colmenas en las cercanías, la presencia de cultivos o
alimentos y de agua, además es importante determinar la presencia de aguijón en la lesión,
lo que orientaría a favor de una picadura de abeja. Cuando un paciente ha presentado una
reacción generalizada después de una picadura de abeja, el riesgo global de presentar una
reacción similar o más grave es aproximadamente del 60%
La posibilidad de que una persona presente nuevas reacciones generalizadas está
condicionada a diferentes aspectos, tales como: el grado de exposición a nuevas picaduras;
gravedad de la reacción previa, cuanto más grave haya sido la reacción más probable q se
repita en el futuro; la edad, los niños tienen menos posibilidad de desarrollar reacciones
ante nuevas picaduras; enfermedades concomitantes, mayor riesgo en pacientes cardiópatas
o asmáticos y a pacientes con tratamiento ß-bloqueante; lugar de la picadura e insecto
picador.
Una vez establecido que el paciente ha presentado una reacción generalizada tras la
picadura de abeja y ante el riesgo de que ésta se repita, es imprescindible demostrar que
esta sensibilizado ante este veneno.
Las pruebas cutáneas es el método más rápido, sensible y barato para detectar IgE
específica contra el veneno de abeja y en general contra todos los venenos de himenópteros.
Por ahora se dispone de veneno purificado de abeja, de Vespula y de Polistes. Una prueba
cutánea positiva y con historia clínica positiva es suficiente para el diagnóstico, pero con
frecuencia existen datos discordantes, como pruebas negativas con historia de alergia al
veneno, o bien, pruebas positivas para más de un veneno.
En la actualidad se dispone de tres extractos purificados de venenos que corresponden a
los himenópteros que causan mayoría de los problemas en nuestro entorno. Dos extractos
24
son de venenos de avispas: Vespula (mezcla de V. germanica y V. vulgaris) y Polistes y el
tercero es veneno purificado de abeja.
Fabricación de extractos de venenos:
A lo largo del siglo XX se produjeron importantes avances clínicos en el tratamiento de la
alergia a himenópteros. En un principio se utilizaron extractos de cuerpo completo de abeja
como diagnóstico y tratamiento de pacientes sensibles a este insecto, más tarde se describió
que la utilización de extractos de veneno de himenópteros era mucho más eficaz que los
cuerpos completos y, por último, la aplicación de técnicas de biología molecular ha
permitido ensayar nuevos tipos de tratamientos con proteínas recombinantes, cuyo perfil de
seguridad y eficacia es similar al de los extractos de veneno. Todos estos avances clínicos
han hecho cambiar de una manera significativa los criterios de fabricación de los extractos
alergénicos en general y en particular el de los extractos de himenópteros, no solo por el
ingrediente activo utilizado en la producción de extractos (cuerpo completo, veneno o
proteína pura) o por los procesos de estandarización y de control de calidad empleados,
sino también por la aplicación a los sistemas de producción de requerimientos
farmacéuticos como las Normas de Correcta Fabricación (GMP’s), que garantizan el
control de las instalaciones, equipos, documentación, validación de los procesos y, por
tanto, la consistencia de los productos para uso clínico.
Desde que a finales de los años 20, se publicaron los primeros métodos de diagnóstico e
inmunoterapia utilizando extractos de cuerpo completo en pacientes alérgicos a picadura de
abeja, numerosos pacientes fueron diagnosticados y tratados con estos extractos.
Sin
embargo, en 1978, Hunt y col. demostraron que los diagnósticos y la inmunoterapia con
extracto de veneno de abeja eran más eficaces que con cuerpo completo, y capaces de
prevenir posteriores reacciones sistémicas en caso de re-picadura.
En esos primeros años de utilización de extractos de veneno de himenópteros surgieron
numerosos interrogantes como, por ejemplo, la selección de venenos, procesos de
fabricación, estandarización, pruebas cutáneas; y, específicamente, con respecto a la
inmunoterapia: dosis, pautas y duración del tratamiento, etc. La mayor parte de estas
preguntas se han ido respondiendo a lo largo de estos años.
Más recientemente, el mejor conocimiento de los mecanismos de acción de la
inmunoterapia ha permitido realizar un estudio clínico con los principales epitopos-T (sitios
25
de reconocimiento en la molécula alergénica por los linfocitos T) de la fosfolipasa A2,
alérgeno mayoritario del veneno de abeja, cuyos resultados preliminares son similares al
tratamiento convencional con veneno completo.
En un principio, los extractos se fabricaban a partir de cuerpos completos, utilizándose
como método de control el contenido proteico. Durante los años 70 y 80 se empezaron a
comercializar los extractos de venenos de himenópteros, y al mismo tiempo se comenzaron
a identificar los principales componentes alergénicos y a determinar la potencia biológica,
mediante pruebas in vivo e in vitro que es lo que conocemos como estandarización de
extractos alergénicos.
Estandarización de extractos alergénicos de himenópteros:
La estandarización de un extracto alergénico se puede definir como el mantenimiento
constante de la actividad biológica, además de minimizar las variaciones en su composición
lote a lote con el fin de conseguir diagnósticos y tratamientos de mayor calidad, más
seguros y eficaces. Estos tres importantes objetivos de la estandarización se pueden definir
como que la calidad depende, principalmente, de la composición de los extractos en
términos de presencia o ausencia de los componentes individuales y de su concentración en
el extracto. La caracterización bioquímica y la determinación de la potencia hacen a los
tratamientos y diagnósticos más seguros. La eficacia viene avalada por los numerosos
estudios publicados utilizando extractos estandarizados.
Selección de la materia prima
Uno de los principales requisitos para obtener un buen extracto es tener una buena
materia prima. La identificación, caracterización y definición de las especificaciones, hacen
que las materias primas seleccionadas sean mucho más homogéneas. Por todos estos
motivos, la obtención de la materia prima de venenos de himenópteros es tan importante.
En el caso del veneno de abeja se obtiene por estimulación eléctrica de los insectos vivos de
Apis mellifera. El equipo colector, puesto en la entrada de una colmena, consiste en una
malla de cobre o acero, electrificada que debajo tiene una membrana. Cuando la abeja entra
o sale y se pone en contacto con la malla eléctrica recibe una electroestimulación que la
hace picar la membrana, descargando el contenido del saco de veneno en un recipiente de
cristal, evitando la penetración de otras partículas como heces, pelos, etc. Una media de 10
26
a 20 colmenas o alrededor de 10.000 a 20.000 insectos deben ser sometidos a este proceso
para obtener 1 g de veneno de abeja.
Esquema del equipo colector del veneno de abeja.
Estandarización de los productos finales
En el caso de los extractos de venenos de himenópteros, podemos hablar del máximo
nivel de estandarización ya que conocemos el contenido y perfil proteico y se determina la
actividad de los alérgenos mayoritarios como son la fosfolipasa A2 e hialuronidasa
mediante ensayos en geles de agarosa referenciados por la FDA (Food & Drug
Administration, USA).
Pruebas:
Las pruebas se realizan mediante intradermorreacciones seriadas, empezando por
concentraciones de 0,001µg/ml hasta 0,1µg/ml para el veneno de abeja. Cuando el paciente
refiere un cuadro de gravedad extrema si es recomendable empezar por la prueba
intraepidérmica o bien comenzar con las intradermorreacciones por una concentración más
baja, de 0,0001 µg/ml.
Ante una historia sugerente de alergia y pruebas cutáneas negativas siempre hay que
repetir las mismas pasadas unas semanas y si persistieran negativas, intentar demostrar la
existencia de IgE por otras técnicas.
27
El riesgo principal, al igual que con cualquier prueba cutánea, es el inducir una reacción
generalizada.
En aquellos pacientes con historia clínica de síntomas graves o
desencadenados por cantidades presumiblemente mínimas (picadura a través de la ropa) las
pruebas deben comenzarse por concentraciones muy bajas (0,0001 µg/ml) o bien utilizar
técnicas in vitro.
Determinación de la IgE in vitro
1. RAST/CAP
Hasta un tercio de los pacientes con historia compatible de alergia a venenos presentan
pruebas cutáneas negativas. No obstante, la determinación de IgE específica por RAST
(radioallergosorbent
test)
es
aún
menos
sensible
que
las
pruebas
cutáneas;
aproximadamente del 15 al 20% de los pacientes con pruebas cutáneas positivas presentan
RAST negativo.
Sin embargo, también es cierto que en un 5 o un 10% de los pacientes con pruebas
cutáneas negativas e historia de alergia a las picaduras, con resultados del RAST positivos,
es decir, en algunos casos la determinación de IgE específica por RAST si puede ser útil
para el diagnóstico. Por lo tanto, las pruebas cutáneas y serológicas deben usarse de forma
complementaria para poder diagnosticar al máximo número de pacientes.
En la actualidad, el perfeccionamiento de las técnicas de determinación de IgE in vitro
(CAP) ha conseguido aumentar el número de pacientes en los que se demuestra IgE
específica.
2.- Técnicas de inhibición
Imprescindibles para diferenciar la reactividad cruzada de la doble sensibilización. No
está al alcance de la mayoría de centros. Las técnicas más frecuentes son la inhibición de
RAST/CAP, aunque también se utiliza las técnicas de inhibición de la inmunodetección.
3.- IgG específica
No es útil para el diagnóstico de la alergia al veneno de abeja, no sirve para predecir el
riesgo de reacción frente a nuevas picaduras.
2. Inmunodetección (Western blot)
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Determina la existencia de IgE específica para las diferentes proteínas contenidas en un
extracto previamente separadas por electroforesis.
Es un método de utilidad en
investigación por su gran complejidad.
Pruebas de provocación in vitro
La respuesta alérgica inmediata se caracteriza por la activación de mastocitos inducida
por el alérgeno con la consiguiente liberación inmediata de sustancias biológicamente
activas almacenadas en los gránulos (histamina) o producidas rápidamente (leucotrienos).
La cantidad de mediadores liberados se correlaciona con la gravedad de la reacción.
Los mastocitos no son susceptibles de estudio in vitro, pero si los basófilos de sangre
periférica.
Liberación de histamina
La liberación de histamina por los basófilos de sangre periférica es una prueba que tiene
una sensibilidad y una especificidad bastante altas, pero no existe buena correlación entre
los resultados de la liberación de histamina y la gravedad de la reacción presentada.
Liberación de leucotrienos por basófilos
Los resultados obtenidos por esta técnica se correlacionan bien con los resultados de la
liberación de histamina, pero difieren cuando se comparan con las determinaciones de Ig E
específica (pruebas cutáneas y CAP).
Citometría de flujo
Esta técnica permite cuantificar los cambios en la expresión de marcadores de superficie
celular. Cuando los basófilos reconocen un alérgeno específico y se unen a él, liberan
mediadores y modifican la expresión de diferentes marcadores (CD 45, CD63, CD69,
CD203c), que pueden ser detectados por citometría utilizando anticuerpos monoclonales
específicos.
El marcador más utilizado es el CD63 y en menor medida el CD203c. El marcador CD63
lo expresan diferentes tipos celulares (basófilos, mastocitos, macrófagos y plaquetas). En
el basófilo no activado, este marcador se encuentra en los gránulos citoplasmáticos y se
expresa débilmente en la superficie celular de los pacientes alérgicos como no alérgicos.
Cuando el gránulo se fusiona con la membrana plasmática, el marcador CD63 se expresa
con alta densidad en la superficie de los basófilos activados, reflejando la liberación de
29
histamina. Cuando se estudian venenos de himenópteros, la correlación (sensibilidad y
especificidad) entre los resultados obtenidos con citometría
y la historia clínica es
excelente, así como con los resultados de la liberación de histamina, demostrando el
paralelismo existente entre la expresión de CD63 y la liberación de histamina.
El marcador CD203c se expresa exclusivamente en basófilos, mastocitos y sus
progenitores. Con esta técnica los resultados son similares a los obtenidos con CD63.
Algoritmo diagnóstico ante picaduras de abejas
Picadura de abeja
Reacción
generalizada
Reacción local
Pruebas cutáneas
No requiere estudio
Negativas
Positivas
Repetir pruebas
Positivas
Negativas
IgE específica
in vitro
Positiva
Negativa
No alergia
Alergia al veneno
de abeja
30
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
Es fundamental aconsejar al paciente evitar en la medida posible la exposición a las
abejas de la manera más eficaz posible, cuando esto no se pueda lograr de forma absoluta,
informar sobre los pasos a seguir en caso de reacción, adiestrándole en el empleo de
medicación de rescate. Una adecuada y completa información permite reducir el riesgo de
una nueva picadura y en caso de que ésta se produzca, actuar en forma rápida.
El riesgo de picaduras aumenta en determinadas épocas del año y en ciertos entornos
geográficos en los cuales deben extremarse las medidas preventivas.
Las abejas son insectos sociables, cuya agresividad aumenta cuando se sienten
amenazadas, por lo que debe de evitarse circunstancias que puedan hacer que se sientan en
peligro. Son más agresivas los días de calor y si hay alimentos cerca, también se ven
atraídas por colores vivos o por olores fuertes.
Al paciente se le debe de indicar, que cuando salga a lugares que puedan presentar algún
grado de exposición a las abejas, deberá de ir acompañado por alguna persona que conozca
su situación y que esté adiestrada en la aplicación de la medicación en caso de presentarse
una reacción alérgica. De la misma forma debe de poner en conocimiento al médico de
nuevos tratamientos o enfermedades que puedan modificar el riesgo de una reacción, como
es el caso del tratamiento con IECA o ß-bloqueantes en individuos con hipertensión arterial
o patología cardiaca.
La prevención debe de hacerse extensiva a los sujetos que presentaron reacciones
sistémicas de naturaleza tóxica tras picaduras masivas, ya que en estos casos existe el
riesgo de que dichas picaduras múltiples puedan haber sensibilizado al individuo
presentando una reacción alérgica con la nueva picadura de una sola abeja.
Medidas preventivas aconsejables a pacientes alérgicos al veneno de abeja
1. Evite acercarse a árboles frutales, flores, colmenas o proximidades de basura.
2. Evite movimientos bruscos cuando haya abejas cerca
3. Evite manipular colmenas, una persona diferente al paciente debe de removerlas.
4. Cuando la actividad laboral del paciente implique tareas de riesgo (jardinería,
recolecta de basura, actividades al aire libre) se debe de indicar la conveniencia de
31
cambiar de actividad y si no es posible, extremar la precaución y contar con la
medicación adecuada
5. Cubrir toda la superficie corporal con ropas de colores discretos, no usar perfumes
con olores intensos y no llevar ropa holgada que permita el acceso del insecto.
6. Antes de subir al vehículo, comprobar que no hay ninguna abeja en su interior y
conducir con las ventanillas cerradas.
7. Cuando se haya estado al aire libre, sacudir la ropa antes de volver a usarla.
8. Tapar correctamente los recipientes de basura y no dejar alimentos al aire libre.
9. Utilizar repelentes para insectos, aunque éstos no confieren una absoluta
protección.
10. Los pacientes con reacciones graves deben de contar con medicación de
emergencia y adiestrados en su empleo, además deben revisar de forma periódica
su caducidad.
Tratamiento
Cuando la abeja pica, su aguijón continúa inyectando veneno en la zona de la picadura, es
aconsejable indicar al paciente que procure la extracción del aguijón desprendiéndolo sin
apretar, para evitar que penetre parte del veneno que persiste en la bolsa.
El tratamiento de la picadura estará en función de las características de la reacción:
Reacciones locales: pueden llegar a ser reacciones extensas que afecten a más de una
articulación y de más de diez centímetros, con importante molestia para el paciente. La
aplicación en esta zona de frío en los primeros minutos retrasa la absorción del veneno. El
uso de antihistamínicos orales y corticoides tópicos u orales si la tumefacción es grande,
puede aliviar la clínica.
Reacción sistémica cutánea: son pacientes que presentan cuadros de urticaria o
angioedema con importante prurito generalizado, pero sin afectar el aparato digestivo,
respiratorio ni cardiovascular. Suele ser suficiente el uso de antihistamínicos orales o
parenterales y corticoides.
Se debe de controlar la progresión de la clínica hacia la
aparición de síntomas extracutáneos. La aparición de prurito en palmas de manos, plantas
32
de pies y zona genital puede ser un síntoma prodrómico que anuncie una evolución a
cuadros más graves.
Anafilaxia: cursa con clínica multiorgánica, respiratoria (opresión torácica, disnea
sibilante, tos, afectación de faringe), digestiva (dolor abdominal, náuseas y vómitos),
cardiovascular (hipotensión o shock anafiláctico). Las manifestaciones cutáneas pueden
retrasarse en las reacciones muy graves o estar ausentes.
En la anafilaxia, la adrenalina es el fármaco de elección por su rápido efecto, su potencia
y una vida media corta. Posee acciones α (vasoconstricción) y ß, con efecto ß1 (inotrópico
y cronotrópico positivo) y ß2 (broncodilatador e inhibidor de la liberación de mediadores).
La adrenalina se consigue en ampollas en solución 1/1000 y normalmente se administra
por vía parenteral, especialmente intramuscular. Se ha probado que la vía intramuscular es
superior a la subcutánea, la zona de elección es la cara anterolateral del muslo, aconsejando
masajear posteriormente la zona para favorecer la absorción.
La dosis inicial debe de ser de 0,3 a 0,5mg en el adulto y de 0,01mg/kg en niños, puede
repetirse la dosis cada 5 a 20 minutos en caso de no controlar el cuadro clínico. Los
preparados de adrenalina pueden contener metabisulfito sódico como conservante, lo que
debe ser tenido en cuenta en sujetos con alergia a sulfitos.
En los pacientes con cuadros de riesgo conocido de anafilaxia a la picadura de abejas,
resulta práctico el adiestramiento en el uso del autoinyector de adrenalina, se dispensa por
vía intramuscular con dosis pediátricas y para la población adulta, se coloca el autoinyector
ejerciendo presión sobre la superficie externa del muslo, incluso a través de la ropa, una vez
aplicada la dosis, el paciente debe de acudir a un centro de emergencias para valorar su
situación, así como la necesidad de otros medicamentos.
Otra acción prioritaria en toda anafilaxia consiste en la administración de fluidos
intravenosos para mantener la presión arterial, iniciándose con solución fisiológica de uno a
dos litros en la primera hora en los adultos y en los que no existen contraindicaciones o
valorando con atención su función cardiaca
para evitar posibles complicaciones por
insuficiencia cardiaca; en los niños se inicia a 20ml/kg.
Como segunda línea de tratamiento se encuentran los antihistamínicos y los corticoides.
Los antihistamínicos son útiles en el control de la clínica cutánea; permiten bloquear la
acción de las cantidades de histamina que han sido liberadas pero por si solos no son
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suficientes para controlar los síntomas de la anafilaxia. En ambiente intrahospitalario es
preferible su administración parenteral (intravenosa, intramuscular). Se suelen utilizar
antihistamínicos de primera generación y mantener después durante varios días.
La
asociación de anti-H1 con los anti-H2 es controvertida, pero se admite que pueden ayudar a
controlar los efectos cardiovasculares de la histamina.
Los corticoides son parte importante del tratamiento de la anafilaxia, pero su acción no se
ejerce sobre los síntomas iniciales, sino para prevenir el desarrollo de reacciones bifásicas o
prolongadas, se deben de usar por vía parenteral, siendo los más empleados la prednisona,
la metilprednisona y la hidrocortisona, esta última parecer tener un inicio de acción algo
más rápido, aunque sin gran significancia clínica, menor potencia y más efectos
secundarios.
Tras una anafilaxia se debe tener siempre en cuenta la posibilidad bifásica, es decir, la
reaparición de la clínica de 8 a 12 horas después de la picadura. Puede presentarse hasta en
el 20% de los casos.
En algunos casos, los pacientes tratados con ß-bloqueadores pueden hacerse refractarios
al tratamiento de la anafilaxia, siendo preciso el uso de glucagón, que logra efectos ßadrenérgicos sin actuar sobre dicho receptor. Los pacientes en tratamiento con IECA
presentan un mayor riesgo de reacciones graves o de menor respuesta al tratamiento médico
habitual, en este caso por estar suprimido el efecto compensador del sistema reninaangiotensina.
Inmunoterapia
El mecanismo de acción de la inmunoterapia con veneno de abeja es similar al
mecanismo inducido por aeroalérgenos. Durante las primeras semanas de administración
se observa un incremento en los niveles de IgE, en el transcurso del tratamiento
prolongado, estos niveles pueden disminuir. Los niveles de IgG, especialmente los de IgG4,
aumentan sensiblemente en los primeros meses de tratamiento, permaneciendo con niveles
altos durante el tratamiento.
La IgG específica aumenta rápidamente, al principio a expensas de la IgG1,
posteriormente el incremento se produce por la IgG4, siendo este incremento inversamente
proporcional al descenso de la IgE. En este proceso se implica a la IL-10, que al parecer
actúa como supresora de la IgE total y específica y reguladora de la IgG. La elevación de
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la IgG4 se observa también en sujetos expuestos continuamente a picaduras, esto porque
han desarrollado una tolerancia natural.
La inmunoterapia con veneno de abejas es capaz de inducir un cambio de respuesta Th2 a
una respuesta Th1, con un descenso en los niveles de citoquinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13),
con un incremento en la producción de IL-10, esta IL-10 participa de forma esencial en la
regulación de las respuestas inflamatorias y ejerce una función inhibitoria sobre la
proliferación y producción de citocinas, tanto de la población Th1 como Th2.
Con la inmunoterapia al veneno de abeja se ha observado un descenso a partir del sexto
día de tratamiento de las moléculas CD5 y CD32, así como de la CD54 (ICAM-1) y de las
células B HLA-II-positivas, se demuestra así que este tratamiento es capaz de efectuar una
modulación de las células B.
Se ha demostrado que las preparaciones de veneno de abeja son superiores a los extractos
de cuerpo entero. En la actualidad se pueden clasificar los extractos en cuatro tipos:
acuosos, depot, modificados químicamente y genotecnológicos (recombinat).
Los extractos acuosos de veneno puro son los más comúnmente utilizados, el grado de
protección que confiere a los pacientes es del 75 al 80%; estos extractos pueden presentarse
en forma acuosa o liofilizados para reconstituir en el momento de administrar. Un segundo
tipo de extractos son los extractos depot, adsorbidos en hidróxido de aluminio, se ha
demostrado que ambos extractos (acuoso y depot) presentan un perfil similar de eficacia,
con una mejor tolerancia del extracto depot sobre el acuoso; se registraron menos
reacciones locales con el extracto depot. Sin embargo no hay que olvidar la posibilidad de
los extractos depot de producir reacciones tardías, así como la ventaja de los extractos
acuosos de poder administrarlos en pautas rápidas.
Los extractos modificados químicamente con monometoxi-polietilén-glicol (mPEG) son
muy bien tolerados, produciendo una respuesta IgG comparable a la del extracto nativo,
pero al realizar la prueba de provocación, los pacientes tratados con este extracto
modificado presentaron reacciones más severas y frecuentes que los tratados con el extracto
nativo. Los alérgenos genotecnológicos son una opción de futuro, podrán permitir una
mayor especificidad en el diagnóstico por prueba cutánea, así como en la determinación de
IgE, con la finalidad de poder elaborar mezclas de alérgenos a la medida de cada paciente,
según su perfil de sensibilización.
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El objetivo del tratamiento con la inmunoterapia al veneno de abeja es proteger al
paciente de una nueva reacción sistémica en una futura picadura. El riesgo de recurrencia
de una reacción que ponga en peligro la vida del paciente debe ser evaluado teniendo en
cuenta dos aspectos: tipo de reacción que presentó y resultado de la prueba diagnóstica.
Indicaciones de la inmunoterapia
Tipo de reacción
Sistémica
grave
(grados Positiva
III/IV de Müller)
Sistémica
Negativa
leve/moderada Positiva (adultos)
(grados I/I de Müller)
Local grande
Prueba diagnóstica
Indicación para IT
Si
No
Si/No *
Positiva (niños)
No
Negativa
No
Positiva/negativa
No
*La inmunoterapia puede estar especialmente indicada en personas muy expuestas, con reacciones repetidas
o en aquellas en las cuales su calidad de vida puede empeorar por el miedo a sufrir una picadura.
Existen casos especiales, tales como:
a. Apicultores: tratamiento con inmunoterapia a todos aquellos que hayan sufrido una
reacción anafiláctica y que desean que continuar con su actividad como apicultores,
así como aquellos que han sufrido una reacción anafiláctica grave. En algunos
casos es preciso emplear dosis más altas durante el mantenimiento, de 200µg de
veneno para lograr la protección. El grado de sensibilización de los apicultores se
considera inversamente proporcional al número de picaduras sufridas por año, así
aquellos quienes son picados al menos 50 veces por año, tienen prácticamente
siempre pruebas cutáneas positivas e IgE específica frente al veneno, pero solo una
minoría experimenta reacciones anafilácticas tras una picadura.
b. Embarazo: ningún tipo de inmunoterapia debe de iniciarse durante este periodo,
pero una vez iniciada y siendo bien tolerada, puede mantenerse.
c. Infancia: se debe de comenzar la inmunoterapia en casos de alto grado de
exposición, como aquellos hijos de apicultores.
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d. Ancianos: la inmunoterapia puede estar indicada en sujetos muy expuestos, con
historia de reacciones sistémicas severas y pruebas diagnósticas positivas. La edad
no es contraindicación, las patologías crónicas como las enfermedades
cardiovasculares y respiratorias incrementan el riesgo de reacciones graves en
futuras picaduras.
Esquemas de tratamiento
1. Ultrarrápidas (ultra-rush): Se alcanza la dosis de mantenimiento de 100µg en un
solo día. Se utiliza en pacientes de muy alto riesgo, siempre con el paciente
hospitalizado y bajo la supervisión de un especialista. Una vez alcanzada la dosis
de mantenimiento, a las dos semanas se administran dosis de 50µg con un intervalo
de treinta minutos y se continúa una vez al mes con la dosis completa de
mantenimiento.
2. Rápidas (rush): Consiste en la inyección diaria de varios dosis, administrando el
tratamiento en días consecutivos. Por el riesgo de las reacciones adversas, solo
debe de usarse en pacientes de alto riesgo, bajo la supervisión de un médico
especialista. Esta pauta rápida es peor tolerada, pero alcanza la protección con
mayor rapidez.
3. Agrupadas (cluster): Se inyectan varias dosis en un mismo día, con un intervalo
semanal entre cada grupo de dosis. Su seguridad es mayor que en los esquemas
anteriores, pero igualmente el paciente debe de estar controlado por un médico.
4. Convencional: Consiste en la administración única diaria, con un intervalo semanal
entre cada dosis, de esta forma puede tardarse entre 14 y 20 semanas en llegar a las
dosis de mantenimiento.
Todas estas pautas de administración están en función de la rapidez con la que se alcanza
el mantenimiento, establecido en forma habitual en 100µg.
La prueba más confiable para valorar la eficacia de la inmunoterapia es la prueba de
provocación. Una picadura espontánea bien tolerada puede informar sobre la eficacia del
tratamiento. La prueba de provocación puede usarse para valorar el grado de protección
una vez que se ha interrumpido el tratamiento. La tolerancia de una única provocación no
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garantiza de forma absoluta la ausencia de respuesta de hipersensibilidad en una nueva
picadura. Esta falta de reproductividad no es tan evidente en pacientes con alergia a abeja.
La picadura controlada es una prueba que tiene utilidad para valorar protección en
pacientes tratados con inmunoterapia o para identificar a aquellos que no están
adecuadamente protegidos.
Las pruebas cutáneas intradérmicas pueden llegar incluso a negativizarse en el transcurso
del tratamiento, aunque su fiabilidad al igual que otras pruebas in vitro son inferiores a la
prueba de provocación.
La seguridad de la inmunoterapia depende fundamentalmente de dos factores: la pauta de
inmunoterapia y el tipo de veneno, existen estudios que demuestran un mayor porcentaje de
reacciones en los pacientes tratados con veneno de abeja, que los tratados con veneno de
avispa; así mismo el mayor porcentaje de reacciones aparece durante la administración de
las dosis comprendidas entre 1 y 50mg, así como durante la fase de mantenimiento.
Reacciones sistémicas con inmunoterapia
Iniciación
Mantenimiento
Abeja
Avispa
Total
Abeja
Avispa
Total
Nº RS
50
21
71
33
4
37
(%)
(17)
(3)
(7,5)
(7,8)
(0,3)
(2,1)
Youlten LJF, Atkinson BA, Lee TH. The incidence and nature of adverse reactions to injection immunotherapy in bee
and wasp venom allergy. Clin Exp Allergy 1995; 25:159-65.
A pesar de sus efectos adversos y la posibilidad de reacciones adversas graves, la
inmunoterapia con veneno de abeja es considerada como un tratamiento seguro y
altamente efectivo en los pacientes alérgicos al veneno de abeja que han tenido
reacciones sistémicas.
La duración del tratamiento parece aún un tema controvertido, la EAAI describe los
criterios para interrumpir el tratamiento con inmunoterapia:
a. Tratamiento entre 3 a 5 años.
b. No reacciones sistémicas en el curso de la inmunoterapia.
c. Eficacia demostrada del tratamiento mediante pruebas de provocación o tras haber
sido picado en forma espontanea.
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d. Negativización de pruebas cutáneas y desaparición de la IgE específica (es
necesario más datos clínicos).
Se dice que de 2 a 3 años serían suficientes para aquellos pacientes que sufrieron una
anafilaxia leve-moderada, independientemente del grado de reactividad cutánea o de los
niveles de IgE. Para los pacientes con anafilaxia grave, la duración debería ser mayor, al
menos mientras persistan signos de reactividad inmunológica.
La inmunoterapia con veneno de abeja es un tratamiento efectivo, que permite lograr
una buena protección en pacientes alérgicos que han presentado reacciones adversas
mediadas por IgE, pero también es un tratamiento que mejora de forma significativa la
calidad de vida de los pacientes.