tratamiento clínico de las reacciones de la hanseniasis con impacto

artigo de revisão
TRATAMIENTO CLÍNICO DE LAS
REACCIONES DE LA HANSENIASIS
CON IMPACTO NEUROLÓGICO –
REVISIÓN HISTÓRICA
José Antonio Garbino1
Clinical treatment of leprosy reactions affecting nerves - historical review
RESUMEN
Se ha realizado una búsqueda en la literatura sobre el
tratamiento de la neuropatía de la hanseniasis durante episodios con reacciones, en especial, relacionada
a las reacciones tipo 1 y tipo 2. El estudio concierne al
período 1976-2010. Se consultaron las bases de datos
LILAU, MEDLINE y LILACS. El principal objetivo ha sido
el tratamiento de las reacciones de la hanseniasis con
esteroides vía oral, usado en los Programas de Control
de la Hanseniasis.
Palabras clave: reacciones, hanseniasis, neuropatía, esteroides.
ABSTRACT
An extensive search on the treatment of leprosy reactions in nerves is presented. It covers almost four decades, from 1976 to 2010. The data bases screened were
the LILAU, MEDLINE and LILACS. The focal point was to
review the steroid treatment indication in the Leprosy
Control Programs.
Key words: leprosy reaction, neuropathy, steroids
1. INTRODUCCIÓN
En los últimos 30 años, la reacción más estudiada y
temida en cuanto a los agravantes neurológicos es la
reacción tipo 1 (RT1) y en este contexto hay pocos estudios que involucren ambas reacciones. Sin embargo,
los estudios apuntan hacia la gran necesidad de ampliar
el conocimiento de los fenómenos que involucran su
tratamiento. Dentro de las dificultades, los autores des-
Garbino JA. Tratamiento clínico de las reacciones
de la hanseniasis con impacto neurológico – revisión histórica. Hansen Int. 2012; 37(1):79-87.
tacan: a) la falta de una definición de la reacción tipo
1, aunque haya descripciones clínicas; b) el largo tiempo del historial natural de la enfermedad; c) estudios
de cohorte en pacientes no homogéneos, basados en
casuísticas hospitalarias y pocos realizados en muestras
obtenidas de la población; d) metodología de evaluación de la función neural no estandarizada; e) y tiempo
de diagnóstico muy variable en las muestras1,2.
Las reacciones tipo 1, en los pacientes TT (tuberculoides), DT (dimorfos tuberculoides) y DD (dimorfos) se
describen como: el aumento agudo de la inflamación
en las lesiones cutáneas preexistentes y/o aparición de
nuevas lesiones y/o edemas en las extremidades. Se observa una pérdida funcional de los nervios, pudiendo
sentirse engrosados y doloridos al parparlos. La reacción tipo 2 (RT2) en pacientes DV (dimorfos virchowianos) y VV (virchowianos) se presentan con pápulas,
nódulos y placas difusamente inflamadas. El paciente
puede presentar una fiebre moderada y hay síntomas
de afectación de otros órganos como: ojos, testículos,
articulaciones, linfonodos y periostio. Los nervios pueden haber aumentado de tamaño y presentar dolor al
parparlos, además de presentar una pérdida de la fun-
1 Médico Especialista en Hanseniología (Leprología), Rehabilitación y Neurofisiología Clínica. Doctor en Ciencias: Área de Infectología en Salud Pública.
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
Hansenologia Internationalis
|
79
ción neural. El dolor puede hacerse presente en ambas
reacciones.
2. ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS
DE LAS REACCIONES EN EL NERVIO
Rose y Waters supusieron que las nuevas lesiones
que constituyen una RT1 se produzcan por un reconocimiento inmunológico de focos inaparentes de ML en
los pacientes DV, DD y, ocasionalmente, en los DT. Observaron que el comienzo de la RT1 depende del tipo
de hanseniasis, presentando un comienzo más tardío
después de comenzar el tratamiento, los primeros seis
meses, y la menor duración de tres a nueve meses, en
los pacientes PB, o sea, DT. En los pacientes MB: DD y DV
el comienzo se produjo en semanas o meses después
de haberse instituido la poliquimioterapia (PQT), pudiendo tener una duración de 15 meses a más de dos
años. De esta forma, se han establecido dos subtipos de
RT1, basados en la extensión de la enfermedad, es decir,
en su capacidad de proporcionar antígenos a la reacción inmunológica. Los autores comentan que en 1989,
de 510 casos de RT1 graves que se trataron con prednisolona en forma ambulatoria, el 30% tuvo que ser enviado al hospital. De los casos con reacción de eritema
nudoso (RT2), el 75% de ellos, de los que mostraban una
pérdida funcional, presentaron una recuperación de las
funciones. Los autores consideraron que uno o más
nervios dolorosos y daño neural en los últimos 3-6 meses constituyen un factor de riesgo de desarrollar una
neuropatía, en pacientes DT, DD o DV, y, por lo tanto,
tendrán la necesidad de ser tratados. Las dosis de prednisolona mencionadas por los autores fueron de 40
mg/día, independientemente del peso corporal de los
pacientes, y, raramente, 60 mg/día, reduciendo 10 mg a
cada dos semanas, en las tres primeras, y después 5 mg
cada semana hasta su retirada; totalizando 12 semanas
en los PB. En los MB, se redujeron 10 mg por cada cuatro semanas hasta llegar a 20 mg/día, y después 5 mg/
semana, durante cuatro semanas hasta su retirada total,
totalizando 20 semanas1.
Lienhardt y Fine publicaron un amplio estudio epidemiológico de la RT1 y su relación con las incapacidades en pacientes de países de África y Asia. Constataron
que la prevalencia de las incapacidades, a pesar de haberlas evaluado de forma diferente en cada país, osciló
desde un 16,2% a un 41,5% entre los grupos estudiados.
Los autores señalaron a RT1 como la causa potencial
de los agravantes neurológicos de gravedad variada,
pudiendo presentarse en forma de neuritis silenciosas.
Utilizando los datos nacionales de Malawi, los autores
estimaron en un 38% el riesgo de que se instalasen deficiencias en los pacientes con RT1, en el caso de que no
sean tratados. Los autores consideran dos subtipos: la
reacción de upgrading (fortalecimiento inmunológico)
y de downgrading (debilitamiento), de acuerdo con los
80
|
Hansenologia Internationalis
criterios de Ridley y Jopling, para identificar las RT1 en
los PB y MB, respectivamente. Y, propusieron estudios
clínicos sobre el tratamiento de la RT1 en casos bien definidos con base en la extensión de la enfermedad, es
decir, de acuerdo con la carga bacilar3.
Van Brakel y Khawas, en un estudio de cohorte en
396 nuevos pacientes, identificaron una pérdida sensitiva y motora en el 36% de ellos. La terapia con esteroides fue necesaria para el 39% de los pacientes, y el 20%
de ellos presentaron lesiones pronunciadas durante y
después de la PQT. Los autores definieron a la pérdida
neural como el deterioro, en más de dos puntos, según
la puntuación del Examen de la Función Motora Voluntaria (TMV Test Motor Voluntário, en portugués) o en el
sensitivo con los monofilamentos de Semmes-Weinstein (TST-SW). En cuanto a los factores de riesgo antes
de comenzar el tratamiento, no hubo correlación con
edad, sexo, anticuerpo anti‑PGL-1 o el índice bacteriológico. Sin embargo, sí hubo una correlación positiva con
la extensión clínica de la enfermedad, expresada por el
número de áreas del cuerpo comprometidas. Los pacientes con más de dos áreas comprometidas corrieron
el riesgo de desarrollar deficiencias e incapacidades en
una proporción cinco veces mayor que en los pacientes
con una o dos áreas4.
Selvaraj y colaboradores presentaron datos sobre
1.724 pacientes, de los cuales 1.262 fueron estudiados
desde 1985 a 1992. El 24,3% de estos pacientes tenían
incapacidades visibles al momento de registrarse para
el tratamiento, en el rostro, manos y pies; 955 (75,7%)
pacientes presentaron incapacidades de grado I, según
los criterios de la OMS; 153 (12,12%) no tenían nervios
engrosados al palparlos; 280 (29,7%) tenían entre uno y
dos nervios engrosados; y 509 (54%) tenían tres o más
nervios engrosados al momento de registrarse en el
programa. La aparición de nuevas incapacidades fue
mayor en pacientes con más de 45 años y con más de
tres nervios engrosados y anestesias plantares; presentaban un riesgo 19,5 veces mayor que otra persona de
45 años sin nervios engrosados o con anestesias plantares. El estudio mostró una alta proporción de casos MB
con deformidades a la hora de registrarse, que podrían
haber respondido a un tratamiento adecuado con esteroides5.
Carvalho y colaboradores realizaron un estudio longitudinal en 71 pacientes dimorfos tuberculoides, de la
Facultad de Medicina de la UFMG, en el período entre
1989 y 1993. Los resultados mostraron que el 89,3% de
los pacientes presentaron un episodio de RT1 hasta la
sexta dosis de PQT, y el nervio más comprometido fue
el cubital (37%)6.
Nery y colaboradores realizaron un estudio de cohorte en 162 pacientes recién diagnosticados. Entre los
pacientes MB sometidos a la PQT, 24 dosis, 46% sufrieron reacciones durante el tratamiento. Ninguna de las
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
variables como, por ejemplo, sexo, edad, forma clínica,
tiempo de enfermedad y tiempo de lesiones dermatológicas, índice baciloscópico o el grado de deficiencias,
se asoció a la aparición de reacciones. Las RT1 tuvieron
una frecuencia de 45% y la reacción de eritema nudoso
(RT2) de 55%. Entre los DD, 15 pacientes (93%) tuvieron
RT1, y de entre los VV, 34 (91%) tuvieron RT2. La recurrencia entre los pacientes con RT2 fue significantemente superior que en los RT1. El grado de deficiencias y
el índice baciloscópico (IB) no se asoció a la reacción,
sin embargo, la proporción de RT1 fue mayor entre los
pacientes con lesiones más localizadas, mostrando un
índice baciloscópico menor que tres, mientras que RT2
predominó entre los que contaban con un índice baciloscópico mayor que tres y con lesiones más difusas7.
Pimentel y colaboradores acompañaron 103 casos
de hanseniasis MB durante 64,6 meses y observaron
que existe una correlación estadística entre los nervios
afectados y el grado de incapacidades en el momento
del diagnóstico, y con la aparición de neuritis durante la PQT y en el seguimiento posterior. Los datos son
compatibles con los hallazgos en la literatura universal
y demuestran la relación entre la reacción del nervio y
las incapacidades8.
Saunderson, en el Workshop Mundial sobre el Estudio
de la Hanseniasis en el Nuevo Milenio hizo alusión al Alert
MDT Field Evaluation Study (AMFES), estudio de evaluación de campo, en Etiopía, de 1988 con 594 nuevos
pacientes acompañados durante 10 años. Al principio,
hubo altos índices de lesiones de nervio; el 51% de los
pacientes eran MB. La función de los nervios se evaluó
utilizando los exámenes estándar de la función motora
(TMV) y sensitiva (TST-SW). Entre los 594 pacientes evaluados, 268 (45%) no presentaban síntomas de pérdida
neural en el momento del diagnóstico y, entre ellos, 73
pacientes (12%) desarrollaron una posterior neuropatía.
Entre estos 73 pacientes, 41 (56%) tuvieron un episodio
aislado de neuropatía, con una duración de hasta seis
meses y respondieron de forma favorable al tratamiento. Los otros 195 (33%) nunca llegaron a desarrollar una
neuropatía. En este estudio se encontraron incapacidades de grado 1 y 2 combinados, de acuerdo con los
criterios de la OMS, en 55% de los pacientes. La recuperación completa se produjo en el 88% de los casos – sin
episodios anteriores – los cuales se consideraron neuropatías agudas. Fueron comunes los episodios repetidos
de neuropatía, produciéndose en 32 pacientes (44%),
en los que la neuropatía se desarrolló después del comienzo de la PQT. Los autores determinaron que se trataba de una “neuropatía crónica” cuando se produjo la
reaparición de las señales y síntomas dentro de los tres
meses después de la terapia con corticosteroides y, de
una “neuropatía recurrente”, cuando estos reaparecieron en un período de tiempo mayor de tres meses. El
pronóstico de la neuropatía recurrente fue peor, ya que
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
se recuperaron, apenas, el 51% de los nervios involucrados. Según estos autores, los pacientes con un pronóstico peor deben ser identificados y tratados adecuadamente, con los nuevos regímenes de esteroides o con
nuevas drogas antiinflamatorias o inmunosupresoras2.
Aunque después de pasados casi 10 años de la revisión de Rose y Waters, el énfasis aún se encuentra en la
necesidad de probar nuevos regímenes de esteroides
o, incluso, otras drogas en el tratamiento de las reacciones que involucran a los nervios.
3. EL TRATAMIENTO
Los esteroides utilizados de rutina en el SUS son la
prednisona o la prednisolona con la misma potencia,
recomendados por el Ministerio de Salud en dosis de
1 a 2 mg/kg/día, en una toma diaria por la mañana, de
acuerdo con la evaluación de los síntomas y la gravedad
del cuadro9. Se recomienda mantener la dosis hasta que
se produzca un retroceso en las señales y síntomas, y
entonces se podrá disminuir 5 mg cada dos o tres semanas, hasta llegar a los 20 mg diarios. El Ministerio de
Salud recomienda el mantenimiento de esta dosis durante algunos meses, con un periodo mayor en los MB,
siendo éste de cinco a seis meses, y, alrededor de tres
meses, en los PB. Tanto la Guía del MS como el Consenso del Proyecto Directrices de la Asociación Médica Brasileña y el Consejo Federal de Medicina, no diferencian
el tiempo de tratamiento y las dosis en los regímenes
de ataque, para ambas reacciones, así como los regímenes de reducción de las dosis9,10.
Naafs y colaboradores acompañaron a 53 pacientes
portadores de lesiones del nervio cubital y mediano
con RT1, siendo 17 pacientes DT, 8 D y 28 DV. En este estudio se evaluó la velocidad de conducción motora del
nervio cubital en los segmentos del puño, antebrazo y
codo. El nervio mediano se evaluó en los segmentos
del puño y el antebrazo. Se encontró una implicación
difusa en los DD y DV, mientras que en las formas de
mayor inmunidad celular (DT) fue focal. Estos pacientes
estuvieron bajo tratamiento con prednisolona en dosis
de 40-60 mg/día, y se redujo a 20 mg/día como dosis
de mantenimiento, reduciendo, poco a poco, hasta llegar a la disminución total del tratamiento en 6 meses.
La terapia con esteroides se mostró efectiva para los
autores, y las respuestas al tratamiento se produjeron
en dos etapas. Al principio, la respuesta se debió, posiblemente, a la resolución del edema y, posteriormente,
por su remielinización tras algunos meses11.
Naafs y colaboradores compararon tratamientos con
esteroides de corta duración, tres meses, y, de larga duración, de cuatro a 18 meses, en el período entre 1974 y
1978, en 300 pacientes atendidos en el Hospital de Hanseniasis de Addis Ababa. Clínicamente, todos eran DT,
DD y DL, y estudios histológicos realizados en la mayoría
de ellos confirmaban tal diagnóstico. Los pacientes no
Hansenologia Internationalis
|
81
presentaban diferencias significativas entre la duración
de la hanseniasis y la duración de la RT1. El tratamiento
con esteroides se estableció en dosis iniciales de 30-40
mg durante dos semanas, disminuyendo lentamente
entre 10 mg y 5 mg, hasta llegar a la disminución total
de la droga. La función nerviosa se controló a través del
TMV, en tres músculos por cada nervio cubital y mediano. Se probaron y sumaron los puntos de la puntuación alcanzada en cada músculo, obteniendo hasta un
máximo de 15 puntos por cada nervio y un total de 60
puntos en los cuatro nervios. El régimen con corticosteroides, de mayor duración, resultó ser más eficiente,
incluso pudiendo ser más corto en los pacientes DT y
PB. Entre el 1% y el 2% de esos pacientes presentaron
tuberculosis pulmonar, la cual era la incidencia local en
Etiopía en los individuos no tratados con corticosteroides. A diferencia de lo que ocurre con los individuos
portadores de RT2, los cuales utilizan estas drogas de
manera crónica, en el mismo país, donde la frecuencia
de tuberculosis fue de 10% a 20%12.
Sirinivasan y colaboradores estudiaron a 25 pacientes, de sexo masculino, de forma clínica, bacteriológica
y anatomopatológicamente. Diecinueve pacientes se
sometieron a una biopsia de piel, y 10 a una biopsia del
nervio radial cutáneo. La función neural se evaluó con
el TMV; los nervios fueron afectados en la siguiente frecuencia: cubital (23), peroneo (16), mediano (11), facial
(3), radial (2), tibial (2). Se produjo una parálisis cubital
completa, 18/23 y, en los demás nervios 15/34. El tiempo de instalación de la parálisis varió entre 1 y más de 10
meses. La duración no pareció ser el factor decisivo en
la extensión de la parálisis. El tratamiento con esteroides
se estandarizó con prednisolona en las siguientes dosis: 60 mg/día durante dos semanas, 40 mg/día durante
dos semanas, 30 mg/día durante 20 semanas o hasta
que la parálisis motora tuviese una mejora significativa.
El tratamiento tuvo una duración total de 10 meses, en
la mayoría de los casos. Hubo una recuperación satisfactoria en el 82,5% de las neuropatías de corta duración y en el 53% de las neuropatías prolongadas. Hubo
una recuperación en las parálisis completas en cerca
del 60% de los nervios (19/33). El cubital fue el nervio
dañado con más frecuencia y de forma más extensa,
siendo también éste el caso con más lesiones irreversibles. La duración del tratamiento de seis meses se consideró adecuada y, por el contrario, tres meses fue poco
tiempo e inadecuado en la mayoría de los casos, según
también mostraron Naafs y colaboradores12, 13.
Lockwood y colaboradores acompañaron a 44 pacientes seleccionados entre 810 nuevos casos del ambulatorio de hanseniasis de Hyderabad (India), que
cumplían los criterios clínicos e histopatología característicos de RT1. Los nervios evaluados fueron el cubital,
mediano, radial cutáneo, peroneo, tibial y sural. Diecinueve pacientes (43,2%) presentaron lesiones de piel,
82
|
Hansenologia Internationalis
10 (22,7%) lesión de piel y neuritis, 14 (31,8%) neuritis, y
uno (2,27%) con evidencias de reacción a la biopsia de
piel. La neuritis del cubital fue la más frecuente en todos
los parámetros utilizados para definirla. La prednisolona
se utilizó para tratar al 63% de los pacientes, todos con
neuritis, con dosis de entre 10 y 30 mg/día (una media
de 15 mg/día, durante tres meses). La mejora se produjo
en 8,5 meses de promedio; solo el 50% de los pacientes presentaron una mejora de la función después de
los esteroides. Los autores consideraron que las dosis
de esteroides menores y el tiempo de tratamiento más
corto hayan podido llevar a resultados más bajos de lo
esperado y a la ausencia de efectos secundarios14.
Thacker y colaboradores evaluaron a 42 pacientes
con reacción, sin tratamiento previo con esteroides: 30
con HD, 7 con HT (2 como tipo neurítico) y 5 virchowianos. En los pacientes adultos se utilizó la prednisolona
en dosis de 60 mg/día, disminuyendo 10 mg por semana, en un período de seis semanas (un mes y medio).
En los niños se utilizó 1 mg/kg/día de prednisolona al
principio del tratamiento. Los pacientes se examinaron
mediante el método neurofisiológico. Se realizó la conducción motora obteniendo las latencias distales (LD) y
la velocidad (VCM) en el segmento del antebrazo (por
debajo del codo) en los nervios cubital y mediano, y en
el segmento de la perna en los nervios peroneo y tibial,
antes y al final del tratamiento. Los autores encontraron
alteraciones de conducción motora variando entre 9%
peroneo, 18% mediano, 29% cubital y 67% tibial en los
nervios considerados como no afectados clínicamente.
Esto demostró una alta sensibilidad del examen comparado a los estudios clínicos de interés para el diagnóstico
de las neuritis sin síntomas (neuritis silenciosas). Todos los
nervios mostraron una mejora tras un mes y medio de
tratamiento, con excepción de los abscesos de nervio.
La mayoría de los nervios que empeoraron la VCM estaban entre los pacientes con RT2, donde la dificultad de
evaluar la terapéutica se produjo por su corta duración y
por su tendencia a las recaídas. Los autores consideraron
que en la RT2 no se produciría una desmielinización de
la intensidad observada en la RT1 y, por lo tanto, no mostraron cambios significativos en la VCM, sugiriendo una
diferencia neuropatológica entre ambas reacciones15.
En una revisión sobre el tratamiento de las reacciones en el nervio, Naafs mostró que la primera semana
es el período en el cual se deben utilizar las dosis más
elevadas de esteroides, alrededor de 40 mg, es decir,
0,5-0,6 mg/kg/día. Además, estableció los períodos de
reducción y mantenimiento, llegando a dosis de alrededor de 20 mg (0,3 mg/kg/día). Según el autor, el período
de mantenimiento depende de la forma clínica, es decir, para los TT, 3-6 meses; DT, 6-9 meses; y para los DV,
18-24 meses16.
Roche y colaboradores, en un estudio retrospectivo con 297 pacientes DT, DD y DV y con RT1 sin trata-
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
miento previo, evaluaron los resultados de los pacientes
tratados en un régimen de prednisona semiestandarizado, con una dosis inicial de 40 mg/día. Para la evaluación neurológica se utilizaron exámenes musculares y
sensitivos. El examen muscular (TVM) de rutina en las
manos, pies (dorsiflexión y eversión) y de oclusión ocular, se sumaron y se añadieron a una puntuación, de la
misma forma de evaluación ya utilizada en trabajos anteriores12. En el tratamiento con prednisona se emplearon dos esquemas: a) Un grupo de pacientes recibió
40 mg/día, reduciendo 5 mg de la dosis por semana,
durante un período de 8 semanas; b) En otro grupo, los
pacientes recibieron las dosis siguientes: 40, 30, 25, 20,
10 y 5 mg/día, reduciéndolas a cada dos semanas, respectivamente, hasta completar un total de 12 semanas.
No obstante, 10 pacientes de ese grupo recibieron dosis
de entre 60-80 mg/día, y 12 pacientes entre 20-30 mg/
día durante 12 semanas. En los pacientes con lesión de
piel el tratamiento fue más prolongado, durando cerca
de 17,5 semanas, al ser más visibles. El promedio máximo de dosis (41,62 mg/día) en los pacientes sin lesiones
de piel fue mayor que el de los pacientes con lesiones
(40,15mg/día), y los períodos más cortos debido a que
presentaban una mejoría clínica. El resultado general
encontrado por los autores fue la mejora de 117 pacientes (39%) al TS o TVM, 51 (17%) en ambos, 15 (5%) TVM y,
51 (17%) TS. Hubo una mejora general en el 78% de los
casos (234 pacientes), y un grado menor de recuperación de dos casos de entre siete de lesiones completas
en manos y rostro. Los autores llegaron a la conclusión
de que los pacientes con RT1 tratados en períodos más
cortos, después de la retirada de la terapia, continúan
empeorando subclínicamente, por lo tanto, sugieren
tratamientos más prolongados. Aunque no se hizo referencia a los resultados de los pacientes tratados con
dosis mayores (60-80 mg/día) de prednisona17.
Sugumaran evaluó a 156 pacientes con parálisis en
las manos y los pies, antes del tratamiento con esteroides y seguidos por el TMV y TST-SW. Estos pacientes se
trataron con prednisolona: 60 mg/día a pacientes con
un peso superior a 40 kg, y, 40 mg a pacientes con un
peso inferior a 40 kg, durante 2 semanas, iniciando después la reducción en ambos regímenes. En este trabajo
se relacionan, por primera vez, las dosis con el peso corporal, llegando a alrededor de 1 mg/kg/día al comienzo
del tratamiento, según la tendencia de los años 9014. De
149 pacientes, 30 (20%) fueron acompañados durante
seis meses y 119 (80%) se pudieron acompañar durante
casi cinco años. La recuperación fue similar en las RT1
y RT2, sin embargo, la misma fue definitivamente mejor cuando la duración de la parálisis fue inferior a tres
meses, similar a los hallazgos de varios autores13,16, marcador temporal que se reproduce en los ensayos más
recientes34. La mejora se produjo de forma progresiva,
alcanzando su nivel máximo al final del primer año,
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
en el 67% de los casos con mano en garra, el 86% de
pulgar paralítico y el 78% de pies caídos. Doce nervios
tuvieron una recurrencia de la parálisis después que los
pacientes pararon la terapia con esteroides. La recuperación motora fue mejor en el grupo de 10-40 años que
en el de más de 40 anos. El resultado favorable alienta
esquemas de terapia con esteroides con duración y dosis lo suficientemente altas18.
Wilder-Smith y colaboradores estudiaron la función
vasomotora y la respuesta simpática cutánea en 18 pacientes con neuritis, con edades entre 13 y 55 años; 14
hombres y 4 mujeres después de excluir las comorbilidades. El tiempo de la enfermedad varió entre los casos
nuevos sin tratamiento y los pacientes diagnosticados
hacía 120 meses. El tratamiento se realizó con prednisolona, 40 mg/día, reduciendo 5 mg a cada dos semanas,
sin llevar en consideración el peso del paciente. Se monitorearon el peso, la presión arterial y la glucemia. Las
evaluaciones neurológicas comprendieron el reflejo vasomotor (RVM), con un monitor de láser Doppler de flujo temperatura, utilizado para medir el flujo sanguíneo
de la punta del dedo, y la respuesta simpática cutánea
(RSC) en las manos y los pies. También se evaluaron a
los pacientes con los TST-SW y TMV. Después de repetir
los exámenes, tras el tratamiento, se observó una mejora discreta, es decir, de un 1,3% en el TMV hasta un
21,2% en el TST-SW, y el examen de las respuestas del
RVM y RSC entre un 14,8% y un 16,6%, respectivamente. No obstante, los autores sugieren que los esteroides
pueden tener un efecto positivo sobre la función autonómica19.
Saunderson y Haile-Mariam propusieron monitorear
el uso de los esteroides en los Programas de Prevención
de Incapacidades. Así que, utilizaron el Grado de Incapacidades (GI) observado en la fecha de registro de los
pacientes para definirlos como buenos servicios (cuando
solamente el 5% de los pacientes presentaron GI= 2) y
servicios lentos para diagnosticar (cuando el 20% tenían
GI= 2). En el estudio, se utilizaron datos de los archivos
del programa ALERT (Etiopía), entre julio de 1994 y junio
de 1995, seguidos con TMV y TST‑SW simplificados con
n= 150 pacientes. Los autores evaluaron las tasas de comienzo con esteroides (SSR: steroid start rate) entre los
pacientes en tratamiento, o sea, dividieron los casos en
tratamiento con esteroides por el número de la población en riesgo; por ejemplo: 166/13.200.000 = 1,26 por
100.000. Si la SSR es o se vuelve muy baja, esto es debido a la falta de alerta para este aspecto en el programa
de tratamiento, falta de manuales y protocolos. Para la
implantación efectiva de un programa de tratamiento
con esteroides, los autores proponen controlar su administración por la tasa de tratamientos completos (SCR:
steroid completion rate), relatada trimestralmente, y realizar un análisis de cohorte de estos pacientes tratados
con esteroides durante 6-9 meses20.
Hansenologia Internationalis
|
83
Little y colaboradores acompañaron a 15 pacientes
DT y DV con RT1 confirmada de forma clínica y histológica, a través de biopsias de piel en los días cero, séptimo, 28º y 180º. Se emplearon 30 mg/día de prednisolona por vía oral, reduciéndose a lo largo de los 180 días.
Se analizaron las proteínas IFN-g, IL-12 e iNOS (inducible
nitric oxide synthase) y las células de la inflamación CD3,
CD4 y CD8. En la biopsia del día cero, todos los casos
con granuloma presentaban una coloración fuertemente positiva con respecto al IFN-gama, IL-12 e iNOS.
En el séptimo día hubo un pequeño efecto en la celularidad, sin embargo, en el 28º día, se observaron disminuciones significativas de la celularidad de las lesiones y
la producción de citocinas en la mayoría de los pacientes. En el 180o día, apenas cinco pacientes DV fueron
biopsiados, y todos con aumento de los niveles de citocinas en comparación a los niveles de los pacientes en
el 28º día. Esas observaciones presentan las siguientes
implicaciones: a) el daño neural se podría reducir si se
utilizasen drogas con un efecto más rápido en la celularidad, y si se tuviese en cuenta el perfil lesional de las
citocinas; los autores recomendaron el uso de la metilprednisolona; b) los DV (MB) necesitarán más tiempo de
inmunosupresión, como ya se constató en la literatura;
c) los autores recomendaron la búsqueda de una terapia inmunosupresora ideal para las reacciones, es decir,
la combinación de drogas de acción más rápida que la
prednisolona y una de acción lenta para los pacientes
con riesgo de inflamación crónica, los DV (MB)21.
El tratamiento de los pacientes con lesiones de nervios durante las reacciones se consideró como prioridad urgente de estudios de la hanseniasis al principio
de este siglo22,23. Se recomendaron algunos diseños:
grupos con régimen de rutina de esteroides versus esteroides variables, es decir, altas dosis y períodos cortos;
grupos con esteroides y cirugía; y, el tratamiento de los
síntomas dolorosos con drogas específicas para el dolor
neuropático22,23.
Ebenezer y colaboradores compararon el tratamiento quirúrgico asociado a la corticoterapia y la corticoterapia aislada, en 39 pacientes, seleccionados aleatoriamente, en las mismas dosis. No hubo diferencias
estadísticas para los dos tratamientos, utilizando los
exámenes TST-SW y TMV en un período de dos años de
seguimiento. Encontraron datos similares en relación al
resultado en las neuropatías de mayor severidad y más
tiempo de lesión; es decir, por encima de 12 semanas
los resultados fueron peores, conforme muestra la literatura24.
Manandhar y colaboradores estudiaron los niveles
de antígenos inducidos de interferón gamma (IFN-g), el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y de la interleucina-10 (IL-10), en 192 pacientes, con RT1 de menos de tres
meses, en tratamiento con 40 mg/día iniciales de prednisona y prednisolona. Noventa y seis pacientes con RT1
84
|
Hansenologia Internationalis
(51 DT y DD, 45 DL) y 96 sin reacciones, con edades que
varían entre 8 y 80 años. Se recogieron cuatro muestras
de sangre: antes del tratamiento; entre la segunda y la
cuarta semana; entre la octava y la duodécima semana;
y entre la segunda y cuarta semana después del fin del
tratamiento. Los pacientes con hanseniasis con IB negativo mostraron un IFN-g y TNF-a considerablemente
más altos que los pacientes con IB positivo. Los niveles
de IFN-g y TNF-a cayeron intensamente en las dos primeras semanas, con 40 mg/día de prednisona. Cuando
se redujo a 30 mg, el IFN-g se mantuvo bajo, aunque
se observó un aumento en los niveles de TNF-a igual
o mayor que antes del tratamiento. Los autores consideraron un efecto rebote de la respuesta a los esteroides, aspecto clínico del tratamiento frecuentemente
observado al reducirse la dosis. Los autores observaron
que altos niveles de TNF-a, después de 2-4 semanas de
tratamiento de la misma forma que los altos valores de
IL-10 antes y después del tratamiento, se asociaron con
la no mejoría de la función neural. Los altos valores de
IFN-g antes del tratamiento estaban relacionados con el
incremento de la función motora. La recurrencia de los
síntomas de RT1 observada en 16 pacientes después de
la respuesta inicial con esteroides, la cual requirió que se
aumentase la dosis del medicamento, estaba asociada
a niveles de TNF-a e IL-10 aumentados antes y después
del tratamiento. Otros dieciséis pacientes presentaron
recurrencias de los síntomas después de dos meses
de haber completado el tratamiento, habiendo una
asociación con niveles altos de TNF-a después de 2-4
semanas, y de IFN-g e IL-10 después de ocho semanas
después de haber finalizado el tratamiento. En conclusión, los autores sugirieron que este estudio podría
proporcionar un nuevo método de monitorear el tratamiento de la neuropatía con esteroides. No obstante,
no mencionan la posibilidad de las dosis de esteroides
del tratamiento, al cual llaman “estándar” no ser tan
apropiadas como se supone25.
Van Brakel y colaboradores, en una parte del estudio
multicéntrico realizado en Nepal y Bangladesh: “Trials on
prevention of disabilities” (TRIPOD), realizaron un estudio
aleatorio, doble ciego controlado con placebo, donde
seleccionaron a 75 pacientes MB, de 15 a 50 años que
contribuyeron con, apenas, un nervio cada uno, con
pérdida sensitiva del cubital o tibial posterior de menos de seis meses. Se realizó un tratamiento inicial con
40 mg/día de prednisolona y, posteriormente se redujo
hasta su retirada después de cuatro meses. El resultado
se evaluó en el cuarto, sexto, noveno y duodécimo mes
después del comienzo del tratamiento, a través del resultado del TST-SW. Los resultados en 12 meses fueron
casi idénticos en los dos grupos, es decir, el grupo tratado y el grupo placebo. Sin embargo, la función sensitiva
se recuperó más rápido en ese grupo y, la puntuación
de los exámenes sensitivos no empeoró en ninguno
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
de los pacientes durante el tratamiento con esteroides,
mientras que, entre los 34 pacientes del grupo placebo,
hubo un empeoramiento de cuatro de ellos. Otra parte
del mismo estudio TRIPOD, con características idénticas, donde de 92 pacientes MB, 40 tratados con prednisolona y 52 con placebo, no se demostraron mejoras
de la función neural en 50% de los pacientes de ambos
grupos27. No hubo evidencias de la prevención de casos
con reacción en el grupo tratado con prednisolona. La
conclusión indica que el tratamiento preventivo de lesión neural con esteroides aún es dudoso26.
El Consenso Internacional sobre la Neuropatología de
la Hanseniasis recomienda dosis iniciales de tratamiento
de 30-60 mg/día, es decir, de 0,5 a 1 mg/kg/día reduciéndose lentamente, sin especificar cómo sería este “lentamente”, durante 20 semanas en las RT1. Y, en la reacción
tipo 2 recomienda dosis iniciales más altas de 1 mg/kg/
día o 60mg con una reducción más rápida. Además de
esa recomendación, sugiere más estudios clínicos sobre
el tratamiento con esteroides e inmunosupresores28.
Garbino y colaboradores29 seleccionaron a 21 pacientes (28 nervios) con neuropatía cubital activa, 12 (17
nervios) con RT1 y 9 (11 nervios) con RT2, los cuales de
designaron aleatoriamente a los grupos, Experimental
(GE) y Control (GC) quedando, de esta forma, distribuidos en cuatro grupos: GE y GC, para la reacción tipo 1;
y, GE y GC, para la reacción tipo 2. Se compararon, a
través de estudios neurofisiológicos y clínicos, las respuestas a las dosis de 1 y 2 mg/kg/día de prednisona al
comienzo del tratamiento. Las respuestas fueron dosis
dependientes en los acometidos por los dos tipos de
reacción, aunque no hubo diferencias significativas entre las dosis de 1 y 2 mg/kg/día, cuando se introducen
prematuramente, o sea, con una anterioridad de tres
meses al comienzo de los síntomas. Por lo tanto, esto
nos lleva a una dosis “ideal” para el comienzo del tratamiento. En la RT1 los hallazgos reforzaron la necesidad
de una retirada más lenta y un tratamiento más prolongado indicado en la literatura11,12,13,14,16,17,18,25. También se
demostró la efectividad de los períodos cortos en la
RT2, con dosis elevadas durante una semana, alcanzando, durante la reducción rápida, 0,5 mg/kg/día al final
del primer mes. En ese momento se utilizó la talidomida en 6/9 pacientes, en dosis de 200 a 300 mg/día, y
en dosis de mantenimiento de 100 a 200 mg/día para
recidivas, intentando con ello evitar nuevos aumentos
de la dosis de esteroides. Con este nuevo régimen de
tratamiento de RT2 no se observaron efectos adversos
en los pacientes con RT2, incluso con una dosis inicial
mayor (2mg/kg/día) encontradas en los pacientes con
RT1 con la misma dosis29.
Capadia y colaboradores estudiaron el efecto del
tratamiento con esteroides en conjunto con PQT en
365 pacientes en un cohorte de 18 meses. Las dosis de
esteroides fueron de 40 mg y presentaron resultados
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
no muy distintos a los descritos en la literatura con estas dosis. Se compararon los métodos clínicos con los
neurofisiológicos donde se mostró la primacía de estos
últimos sobre los clínicos. Los autores concluyeron que
el tratamiento fue efectivo en el mantenimiento de la
función motora, aunque no para mantener la sensitiva,
tanto en los exámenes clínicos como en los neurofisiológicos. En ningún momento los autores sospecharon
de una posible insuficiencia en las dosis del medicamento y tampoco debatieron acerca de esta hipótesis30.
El Ministerio de Salud brasileño31, a partir del 2010,
comenzó a recomendar la administración inicial de 1 a
1,5mg/kg/día en la RT1, e ir reduciéndola según la mejora clínica. Para la RT2 recomendó comenzar con las
mismas dosis e ir reduciendo más rápidamente, es decir, 10mg a cada 15 días. No obstante, hace hincapié en
que la dosis inicial de 1mg/kg/día produce los efectos
deseados en la mayoría de los pacientes29,31.
En pacientes con RT2 recidivantes que presentan
contraindicaciones formales de esteroides, diabetes, infecciones crónicas, trastornos cardiovasculares graves,
y en pacientes con RT2 que dependen de esteroides,
las alternativas son menores. Nuevos regímenes de
corticoterapia, más cortos y más monitoreados, como
la pulsoterapia con esteroides o incluso con otras drogas inmunosupresoras para el control de las reacciones
como, por ejemplo: azatioprina, ciclosporina y metotrexato, se están poniendo a prueba32,33,34,35.
4. EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA CON
ESTEROIDES
Theophilus consideró como el efecto más importante y común de la terapia con esteroides la dependencia
a esta droga, principalmente entre los virchowianos con
RT2. Apunta las siguientes consecuencias del uso inadecuado: la cara de luna, edema generalizado, retención
de sodio, osteoporosis, aumento de la excreción de calcio y potasio, retraso en la cicatrización de los tejidos y
propagación de focos infecciosos. También citó un caso
de muerte por hipofunción de la suprarrenal en su grupo de pacientes36.
Lombardi y colaboradores describieron el caso clínico de una paciente, de 36 años, virchowiana, con dosis
diaria variada de prednisolona durante 10 años, que desarrolló una paraplejia aguda causada por colapso de
T11, T12 y cifosis patológica37.
Bernardin y Thomas observaron que, de 64 pacientes, 15 presentaron complicaciones en el tratamiento
con corticoides, tales como: gastritis, ulcera duodenal,
hipertensión, trastornos psicóticos y toxicidades en general, sin especificar tales toxicidades38.
Sugumaran se refirió a 830 pacientes: 581 con RT1 y
249 RT2, que usaron dosis iniciales de 40-60 mg/día y,
ocasionalmente, 120 mg/día durante 2-3 días. El conjunto de efectos adversos fue consecuentemente mayor:
Hansenologia Internationalis
|
85
cara de luna en el 100% de los casos, en los dos tipos
de reacción; acné por esteroides en la RT1 (13%) y en la
RT2 (34%), es decir, más del doble en el segundo caso.
Se produjeron gastritis en el 7,9% de los pacientes, úlcera
péptica en el 0,24%, micosis en la piel en la RT1 (19,6%)
y en la RT2 (30,5%), nuevamente, casi el doble que estos últimos pacientes. Se dieron casos de cataratas en el
9,7% del total de pacientes, y diabetes en el 3,6%. La diabetes se produjo dentro de los primeros tres meses de
tratamiento, se controló con hipoglucemiantes vía oral y
su duración fue siempre temporal. Se detectaron casos
de tuberculosis pulmonar en el 1,2% de los pacientes
(0,5% con RT1 y 2,8% RT2) y tres de estos pacientes murieron. Se produjeron casos de osteoporosis en el 0,34%
de los pacientes con RT1 y en el 4,4% de los casos de RT2.
Los autores concluyeron que predominaron los efectos
adversos en los pacientes con RT2 a través de un tratamiento más prolongado que en las RT1, es decir, el 92%
necesitó esteroides durante seis meses o más, mientras
que entre los pacientes con RT1, apenas un 45%.
En el estudio TRIPOD, los autores hicieron dos clasificaciones: efectos menores y efectos mayores33. Se consideraron menores: las caras de luna, infecciones virales, el
acné y la epigastralgia. Y, efectos mayores: psicosis, úlcera
péptica, glaucoma, cataratas, diabetes e hipertensión. Se
observaron efectos menores en 130/815 pacientes (16%),
donde 51/414 (12%) eran del grupo placebo y 79/401
(20%) en el grupo con prednisolona, donde el riesgo
relativo fue significante estadísticamente (p=0,004). Entre los efectos mayores se encontraron, apenas, la úlcera
péptica, diabetes, infecciones y la úlcera infectada, en
15/815 pacientes (2%), 7/414 (2%) del grupo placebo
y en 8/401 (2%) en el grupo con prednisolona, por lo
tanto, sin significancia estadística. Ninguno de los 300
pacientes acompañados hasta un periodo de 24 meses
presentó tuberculosis33.
Cuando se emplearon dosis más altas y un uso durante un tiempo más prolongado12,29,36,37,39 se produjeron
efectos adversos de mayor gravedad y en mayor frecuencia que los trabajos con dosis menores1,19,23,26,27,29,40.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Marco Antonio Minchola Robles, alumno del
Programa de Enseñanza en Neurofisiología Clínica del
Instituto Lauro de Souza Lima, por su amable colaboración en la traducción de este trabajo.
REFERENCIAS
1
2
3
4
5
6
7
8
86
Rose P, Waters MFR. Reversal reaction in leprosy and their
management. Lepr Rev 1991; 62:113-1.
Saunderson P. The epidemiology of reactions and nerve damage. Workshop proceedings: Leprosy research at the new
millennium; Paris. Lepr Rev 2000 Dec.; 71 Suppl:S106-10.
Lienhardt C, Fine PEM. Type I reaction, neuritis and disability in leprosy. What is the current epidemiological situation?
Lepr Rev 1994; 65:9-33.
Van Brakel WH, Khawas IB. Nerve damage in leprosy: an epidemiological and clinical study – Part 2: Results of steroid
treatment. Lepr Rev 1996; 67: 104-18.
Selvaraj G, Prabakar N, Muliyil J, Martin G. Incidence of disabilities among multi-bacillary cases after initiation of multidrug therapy and factors associated with the risk of developing disabilities. Indian j Lepr 1998; 71 (5):11-6.
Carvalho MLR, Araújo MG, Guedes ACM, Patrus AO. Reação
tipo 1 na hanseníase borderline tuberculóide durante a poliquimioterapia: época de aparecimento e nervos acometidos. An Bras Dermatol 1995; 70(3):205-8.
Nery JAC, Vieira LMM, De Mattos HJ, Gallo ME, Sarno EN.
Reactional states in multibacillary Hansen disease patients
during multidrug therapy. Rev Inst Med Trop São Paulo
1998 Nov.-Dec.; 40(6):363-70.
Pimentel MIF, Borges E, Sarno EN, Nery JAC, Gonçalves RR.
O exame neurológico inicial na hanseníase multibacilar:
correlação entre a presença de nervos afetados com incapacidades presentes no diagnóstico e com a ocorrência de
neurites francas. An Bras Dermatol 2003; 78(5):561-8.
|
Hansenologia Internationalis
9
10
11
12
13
14
15
16
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde.
Departamento de Atenção Básica. Guia para o controle da
hanseníase. Brasília; 2002. (Cadernos de Atenção Básica n.
10, Série A: Normas e Manuais Técnicos, n 111). 89p.
Garbino JA, Nery JA, Virmond M, Stump PRNA, Baccarelli
R, Marques Jr W. Hanseníase: Diagnóstico e Tratamento da
Neuropatia. Projeto Diretrizes AMB/CFM – 2004 Disponível
em: http://www.amb.org.br
Naafs B, Pearson JMH, Baar AJM. A follow-up study of nerve lesions in leprosy during and after reaction using motor
nerve conduction velocity. Int J Lepr 1976; 44:188-97.
Naafs B, Pearson JMH, Wheate HW. Reversal Reaction: The
prevention of Permanent Nerve Damage Comparison of
Short and Long-Term Steroid Treatment. Int J Lep 1979;
47(1):7-12.
Sirinivasan H, Rao KS, Shanmugam N. Steroid therapy in recent “quiet nerve paralysis” in leprosy. Lepr in India 1982;
54(3):412-9.
Lockwood DNJ, Vinayakumar S, Stanley JNA, McAdam
KPWJ, Colston MJ. Clinical features and outcome of reversal (type 1) reactions in Hyderabad, India. Inter J Lepr 1993;
61(1):8-15.
Thacker AK, Chandra S, Mukhija RD, Sarkari NB. Electro-physiological evaluation of nerves during reactions in leprosy. J
Neurol. 1996; (243):530-35.
Naafs B. Treatment of Reactions and Nerve Damage. Int J
Lepr. 1996; 64 (4) S 21-8.
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
17 Roche PW, Theuvenet J, LE Master J W, Butlin C R. Contribution of Type 1 Reaction to sensory and motor function loss
in borderline leprosy patients and the efficacy of treatment
with Prednisone. Int J Lepr. 1998; 66 (3):340-7.
18 Sugumaran ST. Steroid therapy for paralitic deformities in
leprosy. Inter J Lepr 1997; 65(3):337-44.
19 Wilder-Smith A, Wilder-Smith E. Effect of Steroid Therapy on Parameters of Peripheral Autonomic Dysfunction
in Leprosy Patients with Acute Neuritis. Inter J Lepr 1997;
65(1):20-7.
20 Saunderson P, Haile-Mariam N. Monitoring steroid use in a
field program: possible process indicators. Inter J Lepr 1997;
65 (2):217:23.
21 Little D, Kanolkar-Young S, Coulthart A, Suneetha S, Lockwood DNJ. Immunohistochemical analysis of cellular infiltrate and Gamma Interferon, Interleukin-12, and Inducible
Nitric Oxide Synthase Expression in leprosy Typt Type 1
(Reversal) Reactions before and during Prednisolone treatment. Infect Immun 2001; 69(5): 3413-7.
22 Van Brakel WH. Peripheral neuropathy in leprosy and its
consequences. Workshop proceedings: leprosy research at
the new millennium. Lepr Rev 2000 Dec;71 Suppl:S146-53.
23 Lockwood DNJ. Steroids in leprosy Type 1 (reversal) reactions: mechanisms of action and effectiveness. Workshop
proceedings: Leprosy research at the new millennium; Lepr
Rev 2000 Dec.; 71 Suppl: S111-4.
24 Ebenezer M, Andrew P, Solomon S. Comparative trial of steroids and surgical intervention in the management of ulnar
neuritis. Inter J Lepr 1996; 64(3):282:6.
25 Manandhar R, Shrestha N, Butlin CR, Roche PW. High levels
of inflammatory cytokines are associated with poor clinical
response to steroid treatment and recurrent episodes of
type 1 reactions in leprosy. Cin Exp Immunol 2002; 128:3338.
26 Van Brakel WH, Anderson AM, Withington SG, Croft RP, Nichols PG, Richardus JH et al. The prognostic importance of
detecting mild sensory impairment in leprosy: a randomized controlled trial (TRIPOD 2). Lepr Rev 2003; 74:300-10.
27 Richardus JH, Withington SG, Anderson AM, Croft RP, Nicholls PG, Van Brakel WH et al. Treatment with corticosteroids of long-standing nerve function impairment in leprosy: a randomized controlled trial (TRIPOD 3). Lepr Rev
2003a; 74:311-8.
28 Van Brackel WH, Sauderson P, Shetty V, Brandsma JW, Jellema R et al. International workshop on neuropathology
in leprosy – consensus report. Lepr Rev 2007; 78 (4): 416-33.
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.
29 Garbino JA, Virmond M, Ura S, Salgado MH, Naafs B. A randomized clinical trial of oral steroids for ulnar neuropathy in
type1 and type 2 leprosy reactions. Arquivos de Neuro-psiquiatria, 2008; 66(4):861-7.
30 Capadia GD, Shetty VP, Khambati FA, Ghate SD. Effect of
Corticosteroid Usage Combined With Multidrug Therapy
on Nerve Damage Assessed Using Nerve Conduction Studies: A Prospective Cohort Study of 365 Untreated Multibacillary Leprosy Patients. Journal of Clinical Neurophysiology. 2010 ; 27(1):38-47
31 Grossi, MAF e cols. Orientações para uso: Corticosteroides
em Hanseníase. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Ministério da Saúde do Brasil, Brasília, 2010, p.51
32 Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC, Sharma A. Pulse dexamethason, oral steroids and azathioprine in the management of erythema nodosum. Lepr. Rev. 2003 ;74: 171-4
33 Marlowe SNS, Hawsworth RA, Butlin CR, Nichols PG, Lockwood DNJ. Clinical outcomes in a randomized controlled
study comparing azathioprine and prednisolone versus
prednisolone alone in the treatment of severe leprosy type
1 reactions in Nepal. Transactions of the Royal Society of
Tropical Medicine and Hygiene. 2004; 98 (10):602-9.
34 De Sena CB , Salgado CG,Tavares CM, Da Cruz CA, Xavier
MB, Do Nascimento JL. Cyclosporine a treatment of leprosy
patients with chronic neuritis is associated with pain control and reduction in antibodies against nerve growth factor. Lep Rev. 2006;77(2):121-9. 35 Biosca G, Casallo S, Lopez-Velez R. Methotrexate treatment for type 1 (reversal) leprosy reactions. Clin Infect Dis.
2007;45(1):7-9.
36 Theophilus S. Treatment with thalidomide in steroid dependency and neuritis. Leprosy in India. 1980; 52(3):423-8.
37 Lombardi V, Di Giovanni T, Zizza F. Acute collapse of thoracic vertebral bodies after long-term steroid treatment in
leprosy. Surg Neurol 1982; 17:293-4.
38 Bernardin R, Thomas B. Surgery for neuritis in leprosy: indications for and results of different types of procedures. Lepr
Rev 1997; 68:147-54.
39 Sugumaran ST. Leprosy reactions – complications of steroid therapy. Inter J Lepr 1998; 66(1):10-5.
40 Richardus JH, Withington SG, Anderson AM, Croft RP, Nicholls PG, Van Brakel WH et al. Adverse events of standardized regimens of corticosteroids of prophylaxis and treatment of nerve function impairment in leprosy: results from
the ‘TRIPOD’ trials. Lepr Rev 2003b; 74:319-27.
Hansenologia Internationalis
|
87
88
|
Hansenologia Internationalis
Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87.