Cáncer de mama metastásico Manejo sistémico

Cáncer de mama
metastásico
Manejo sistémico
DRA. GABRIELA ALAMILLA GARCÍA
COORDINA: DR. RODRIGO ESPINOSA
Temario
INTRODUCCIÓN
• ¿Qué pacientes se benefician del tratamiento?
• ¿Cuál es el mejor manejo sistémico ?
QUIMIOTERAPIA
• Monoterapia vs Poliquimioterapia
• ¿Cuál es el régimen óptimo?
• ANTRACICLINAS
• TAXANOS
• COMBINACIONES
• SEGUNDAS LINEAS
• TERAPIAS BLANCO
• TRIPLE NEGATIVO
• … a futuro
CONCLUSIONES
Epidemiología
INCIDENCIA
1 millón 677 casos
MORTALIDAD:
521,817
GLOBOCAN, 2012
Epidemiologia
EUA <10% EC IV
Países en desarrollo: 50-70% ELA y M+
SGm: 2-4 años
20-30% recurrencia de la enfermedad
10-15% desarrollaran metástasis en 3 años
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010
NATURE REVIEWS 2005; VOL 5: 591-602
THE ONCOLOGIST 2005;10(SUPPL 3):20–29
INCAN
ESTADIFICACIÓN CLÍNICA
2007-2012
14%
4%
2%
11%
EC 0
18.5%
15%
EC I
EC IIA
EC IIB
19.3%
16%
EC IIIA
EC IIIB
EC IIIC
EC IV
CLÍNICA TUMORES MAMARIOS, PROGRAMA DE GASTOS CATASTRÓFICOS, INCAN 2014
Cáncer de mama metastásico
Es una enfermedad heterogénea
Incurable, pero tratable
Amplia variedad de tratamientos
Objetivos del tratamiento difieren de acuerdo a cada paciente
Controversial en su manejo
Manejo multidisciplinario
EJC SUPPLEMENT 9, NO. 2 (2011) 11-15
ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014
Porcentaje
Sitios de metástasis
NATURE REVIEWS CANCER 5, 591-602 (AUGUST 2005)
Subtipos moleculares
BREAST CANCER (2012) 19: 200-205
Evolución de acuerdo a subtipos
moleculares
Incidencia de metástasis
n=3726 (1986-1992)
Seguimiento: 14.8 años
Tiempo desde el diagnóstico (años)
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010
SITIOS DE METASTASIS
SUBTIPO
SNC (%)
HÍGADO
(%)
PULMÓN
(%)
ÓSEO
(%)
GANGLIOS LINFÁTICOS
(%)
PLEURA/PERITONEO
(%)
Luminal A
2.2
7.9
6.7
18.7
4.5
7.8
Luminal B
4.7
13.8
13.4
30.4
9.6
14.7
Luminal B
Her2 +
7.9
21.3
17.7
30.9
10.5
16
Her2 +
14.3
23.3
24.1
30.1
13
16.2
Basal like
10.9
9.3
18.5
16.6
17.2
12.8
TN
No basal
7.2
10.7
12.5
15.1
12.3
9.2
p
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010
GENERALIDADES
Recurrencia de acuerdo a RH
RH +
RH –
(n=199)
(n=112)
Tasa de recurrencia >5 años (23.6%)
Tasa de recurrencia >5 años (7.1%)
BREAST CANCER (2012) 19: 200-205
¿Quién se beneficia del tratamiento?
Reto terapéutico
Evaluar factores de riesgo
y pronósticos
Toxicidad
Preferencias del paciente.
Factor pronóstico
Favorable
Desvaforable
Estado funcional
Bueno
Pobre
Numero de metástasis
Óseo, tejidos blandos
Visceral, SNC
Sitios de mets
Pocas
Múltiples
RH
Positivo
Negativo
Estado de Her2/neu
Negativo
Positivo
PLE
>2 años
< 2 año s
Terapia adyuvante
previa
NO
SI
Terapia paliativa previa
NO
SI
HEMATOL ONCOL CLIN N AM 21 (2007) 257–272
ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009
Objetivos
Paliación de
síntomas
Mejorar la
supervivencia
global
Mantener
calidad de
vida
Prolongar
tiempo a la
progresión
Respuesta al
tratamiento
THE ONCOLOGIST 2005; 10 (SUPPL 3): 20-29
Manejo óptimo
BAJO
EVALUACIÓN DEL RIESGO
MODERADO / ALTO
SI
Presencia de RH
NO
NO
Sobre-expresión de HER-2 Neu
SI
>2 años
Periodo libre de enfermedad
<2 años
Limitada
Numero de metástasis
Extensa
Tejidos blandos y hueso
Sitio de metástasis
Visceral
NO
Involucro de órganos vitales
SI
HORMONOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
THE ONCOLOGIST 2004, 9: 617-632
Crisis visceral
Una disfunción orgánica grave según
la evaluación de signos, síntomas y
estudios de laboratorio, así como la
rápida progresión de la enfermedad.
No implica únicamente la presencia
de metástasis viscerales, pero si un
importante compromiso visceral,
llevando a la indicación clínica de
una terapia más rápida y eficaz,
sobre todo si a la progresión
probablemente no será posible otra
opción de tratamiento.
ESO-ESMO 2ND INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES FOR ADVANCED BREAST CANCER
ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014
Manejo óptimo
SISTÉMICO
ER - y/o RP
PLE corto
ER + y/o RP
Rápida progresión
PLE prolongado
Visceral
Terapia endocrina
TRASTUZUMAB /
TERAPIA ANTI HER2
HT
HER 2 NEU +
METÁSTASIS ÓSEAS
BISFOSFONATOS /
DENOSUMAB
BREAST CANCER RESEARCH 2007, 9(SUPPL 1):S20
refractaria
QT
Quimioterapia
Cual es el mejor tratamiento
NEJM
Monodroga vs Poliquimioterapia
RESPUESTAS GLOBABLES CON MONOTERAPIA
Fármaco
1ª línea (%)
2ª línea (%)
Adriamicina
40-50
32-36
Epirrubicina
52-68
25-35
Paclitaxel
29-63
19-57
Docetaxel
47-65
39-58
Capecitabine
20-30
20-27
Gemcitabine
23-37
13-41
Vinorelbine
40-44
17-36
BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT (2005) 89 :S9-S15
Extending survival with chemotherapy in
metastatic breast cancer
Estudio
Esquema
Número
pacientes
Mediana
TR (%)
Mediana
FT (m)
SV
(m)
Sledge et al.
Paclitaxel
Doxorrubicina
Doxo + TXL
229
224
230
34
36
47
6
5.8
8
22.2
18.9
22
Cresta et al.
Docet  Doxo
Doxo  Docet
Doxo + Docet
42
39
42
52
61
63
7.8
7.6
8.3
34 (SLP)
Conte et al.
Epi  Pacli
Epi + Pacli
94
108
58
59
10.8
11 (SLP)
26
20
Alba et al.
Doxo  Docet
Doxo + Docet
54
54
61
51
10.5
9.2
22.3
21.8
THE ONCOLOGIST 2005, 10:20-29
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic
breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
SG
Meta-analisis
43 estudios
N: 9742
55% recibian Tx por
1ª vez
• N:7147
• HR: 0.88 a
favor de la
combinación
• IC: 0.83-0.93
• P: <0.00001
Taxano vs
combinación
• N: 2646
• HR: 0.82 a
favor de la
combinación
• IC: 0.75-0.89
• P: <0.00001
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER
(REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Antraciclina vs
combinación
• N:2985
• HR: 0.94 sin
diferencia
• IC: 0.86-1.02
• P: <0.15
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic
breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
Tiempo a la
progresión
• N:6501
• HR: 0.78 a favor
de la
combinación
• IC: 0.74-0.82
• P: <0.00001
Taxano vs
combinación
• N: 2302
• HR: 0.72 a favor
de la
combinación
• IC: 0.67-0.79
• P: <0.00001
Antraciclina vs
combinación
• N:2352
• HR: 0.82 a favor
de la
combinación
• IC: 0.75-0.89
• P: <0.00001
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER
(REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic
breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
Tasa de respuesta
• N:9044
• RR: 1.29 a favor
de la
combinación
• IC: 1.14-1.45
• P: <0.0001
Taxano vs
combinación
• N: 2578
• RR: 1.03 sin
diferencia
• IC: 0.72- 1.48
• P: 0.87
Antraciclina vs
combinación
• N:3798
• RR: 1.19 a favor
de la
combinación
• IC: 1.06-1.34
• P: 0.003
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER
(REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic
breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
Toxicidad
• 36 estudios con datos G3/4
• Leucopenia: RR: 1.49 en contra
de la combinación
• Alopecia, nausea y vómito y
muertes relacionadas al
trtatamiento sin diferencia.
Conclusiones:
Los regímenes de QT
combinados muestran
ventaja en SG, TR y
tiempo a la progresión, a
coste de mayor toxicidad.
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER
(REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Secuencia…
Combination versus sequential single agent chemotherapy for
metastatic breast cancer (Review)
Dear RF, McGeechan K, et al.
Meta-analisis
12 estudios
N: 2317
Objetivo:
combinación vs
mismos agentes
de forma
secuencial
SG
• HR: 1.04 sin
diferencia
• IC: 0.93-1.16
• P: 0.45
SLP
• N: 846
• HR: 1.11 en
contra de
combinación
• IC: 0.99-1.25
• P: 0.8
COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST
CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.
Tasa de
respuesta
• RR: 1.16 a
favor de la
combinación
• IC: 1.06-1.28
• P: 0.001
Combination versus sequential single agent chemotherapy for
metastatic breast cancer (Review)
Dear RF, McGeechan K, et al.
Toxicidad
Toxicidad
• Neutropenia
febril mas
alta en la
combinación
• RR: 1.32
• IC: 1.06-1.65
• P: 0.01
• Sin diferencia
• Neutropenia
• Nausea y
vómito
• Muertes
relacionadas al
tratamiento
Conclusiones:
La QT secuencial tiene una
ligera ventaja en SLP con
menor toxicidad, aunque la
tasa de respuesta es mayor
con la combinación; sin
diferencias en SG
COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST
CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.
Duración del tratamiento…
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A
Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical Trials
Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
Sin evidencia adecuada del número de ciclos de QT
Respuesta
Tolerancia
Preferencias del médico
Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados comparando un número fijo de ciclos de QT Vs
mantener QT mas allá del número estándar en 1ra línea de tratamiento
11 estudios N: 2,269
Objetivos:
Supervivencia global
Supervivencia libre de progresión
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A
Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical Trials
Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
Estudio
Autor (Año)
Numero de
pacientes
Meses de
seguimiento
Régimen de QT
Coates (1987)
AC o CFM x3 Vs AC o CMF hasta PE
308
Harris (1990)
Mitoxantrona x 4 Vs Mitoxantrona hasta PE
Muss (1991)
Numero de ciclos
B. corto
B. Largo
48
3
PE
43
18
4
PE
FAC x 6 Vs CMF x12
145
65
6
18
Ejlertsen (1993)
FEC x8 Vs FEC x24
359
48
8
18
Gregory (1997)
VAC/VEC/MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x6
107
36
6
12
Falkson (1998)
Doxorrubicina x 6 Vs CMFPTH hasta PE
195
72
6
PE
French Epirrubicin Study Group
(2000)
FEC x 4 Vs FEC x 12
417
120
4
12
Nooij (2003)
CMF x 6 vs CMF hasta PE
204
72
6
PE
Gennari (2006)
AT/ET 6/8 TXL 8
215
36
6
16
Mayordomo (2009)
Ex 3 TXL x3 vs Ex 3 TXL x3 + TXL hasta PE
190
24
6
PE
Alba (2010)
AT x 6 vs Adria liposomal hasta PE
155
56
6
PE
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A
Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical Trials
Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
SLP
La QT extendida se asoció con una reducción estadísticamente
significativa en el riesgo de progresión del 36%
(HR 0.64; 95% IC, 0.55 a 0.76; p<0.001)
SG
La duración más larga de la QT fue asociada con una reducción
estadísticamente significativa del 9% en el riesgo de muerte
(HR 0.91; 95% IC, 0.84 a 0.99; p=0.046)
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
Manejo con antraciclinas
Antraciclinas
Agentes mas efectivos en
CMM:
• Respuestas 30-50% como agentes
únicos
• En combinación aumentan las tasas
de respuesta y SLP
• La mejor combinación con taxanos
SIN TX PREVIO: agente único ó en combinación
• Doxorrubicina (60-75 mg/m2 cada 3 sem ó 20 mg/m2 sem)
• Epirrubicina (75-100 mg/m2 cada 3 sem ó 20-30 mg/m2
sem)
CON TX PREVIO: >12 meses
• Dosis acumulada Adriamicina: 450 – 550 mg/m2
• Epirrubicina: 800 – 1000 mg/m2
EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15
ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009
The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastatic
breast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines
and non-anthracyclines
Wei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.
QT con antraciclinas
Retrospectivo
Ene 2001 – Dic 2006
CMM
(s/tx previo con antraciclinas)
n=253
2 líneas de tratamiento
N: 109 (43%)
QT sin antraciclinas
N: 144 (57%)
THE BREAST 22 (2013) 1148-1154
Media de edad fue: 53.5 años
60% RH positivos
48% Her2neu positivo
Mediana de seguimiento 30.4
meses
Media de líneas de tx 4.2
The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastatic
breast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines
and non-anthracyclines
Wei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.
meses
porcentaje
porcentaje
mSG: 33.3m Vs 34.2m
(p=0.179)
mTF2: 13.3m Vs 12.7m
(p=0.104)
meses
THE BREAST 22 (2013) 1148-1154
First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic Breast
Cancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment
Alessandro Morabito
Efectividad de antraciclinas como primer línea de tratamiento en CMM o recurrente en
pacientes vírgenes a tratamiento y quienes recibieron adyuvancia
4 Estudios
QT
Adyuvante
SIN QT
Adyuvante
THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298
Con
Antraciclinas
SIN antraciclinas
(CMF – mayoría)
First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic Breast
Cancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment
Alessandro Morabito
Estudio
Kardinal et al.
(1988)
Venturini et al.
(1996)
Pierga et al (2001)
Gennari et al (2004)
No. px
425
Tx Adyuvante
Tipo
*Sin QT (379)
QT:
CMF (32)
Melfalan (10)
Basada antraciclinas (2)
Otros (2)
326
FEC
1430
*Sin QT (992)
QT
CMF (190)
Basada antraciclinas (165)
Basada en
antraciclinas
291
TP (m)
TR (%)
19.6
10.6
59
17.5
9.4
50
21.1*
11.4*
58*
15.3
15.8
8.8
6.6
43
44
26*
14*
66*
19
10
56
27.5
12.5
68
23.8
20.2
11
10.2
63
67
FAC
*Sin QT (144)
QT
CMF (143)
Basada antraciclinas (39)
*Sin QT (101)
QT
CMF (109)
Basada antraciclinas (81)
SG (m)
ET
THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298
Manejo con taxanos
Taxanos
SG
(análisis retrospectivo)
6 estudios:1983-2001
Probabilidad (%)
La mortalidad en las pacientes reclutadas de 1995 a 2001
disminuyo en un 20-30%, coincidiendo con la introducción
de los taxanos a los esquemas de QT en CMM
años
EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15
Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFP
Combination Chemotherapy as Front-Line Therapy
in Untreated Metastatic Breast Cancer
Paclitaxel 200 mg/m2/21 d
n: 209
EC IV
QT Adyuvante
Sin QT Paliativa
Ciclofosfamida 100 mg/m2/d D1-14
Metotrexate: 40 mg/m2 D1 y D8
5FU: 600 mg/m2 D1 y D8
Prednisona 40 mg/m2/d D1-14
J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364
Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFP
Combination Chemotherapy as Front-Line Therapy
in Untreated Metastatic Breast Cancer
SVG
SVLP
Paclitaxel
CMF
p
RO
29%
35%
0.37
SVLP
5.3 m
6.4 m
0.25
SVG
17.3 m
13.9 m
0.068
RC
2%
6%
RP
27%
29%
J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364
E.A. G3-4
PTX
CMF
p
Neutropenia
67%
73%
0.91
Trombocitopenia
1%
12%
0.0001
Nausea/Vómito
1%
8%
0.003
Mucositis
3%
6%
0.0002
Neuropatía
10%
0%
0.0001
Alopecia
76%
24%
0.0001
Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for
Metastatic Breast Cancer, With Trastuzumab for all HER-2 Overexpressors and
Random Assignment to Trastuzumab or Not in HER-2 Nonoverexpressors: Final
Results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840 (CALGB 9840)
Paclitaxel 80
mg/m2/semanal
N: 735
Trastuzumab: (4) 2
mg/kg/semanal
Todos Px
Semanal
3
Semanas
p
OR
RR
42%
29%
0.0004
1.75
TPT
9m
5m
0.0001
1.43
SVG
24 m
16 m
0.0092
1.28
Objetivo 1°: RO
Objetivo 2°: SG, SLP
Paclitaxel 175 mg/m2/3
semana
Trastuzumab: (4) 2
mg/kg/semanal
J CLIN ONCOL .2008.26:1642-1649
Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for
Metastatic Breast Cancer, (CALGB 9840)
TPT
*semanal
*trisemanal
*Trastuzumab
*No Trastuzumab
p: 0.28
p: 0.0001
HER (-)
Semanal
3 Semanas
p
RR
38%
32%
0.28
TPT
7m
6m
0.28
SVG
22 m
20 m
0.32
TPT
HER (-)
3 semanas
Semanal
p
Neutropenia
15%
9%
0.017
Neutropenia Febril
4%
3%
Neuropatia Sensorial
12%
24%
Neuropatía Motora
4%
9%
Taxane containing regimens for metastatic breast
cancer (Review)
Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E
Revisión sistemática de la literatura
21 estudios, 3643 pacientes
Objetivo: comparar esquemas con taxanos vs no taxanos
HR / OR (IC 95%)
Total de eventos
Taxanos
Control
p
Sobrevida global
HR: 0.91 (0.84-0.98)
1383/1947
1238/1696
P=0.01
Tiempo a la
progresión
HR: 0.86 (0.80-0.92)
1560/1861
1405/1606
P=<0.0001
Respuestas
globales
OR: 1.34 (1.18-1.52)
1037/2150
813/1922
P=<0.00001
TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008
THE COCHRANE COLLABORATION.
Taxane containing regimens for metastatic breast
cancer (Review)
Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E
Estudios de primera línea
HR / OR (IC 95%)
Total de eventos
Taxanos
Control
p
Sobrevida global
HR: 0.92 (0.84-1.02
882/1218
723/976
P=0.11
Tiempo a la
progresión
HR: 0.99 (0.90-1.09)
1021/1218
860/976
P=0.88
Respuestas
globales
OR: 1.28 (1.10-1.50)
743/1509
574/1278
P=<0.00001
TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008
THE COCHRANE COLLABORATION.
Antraciclinas & Taxanos
Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of
patients with Metastatic Breast Cancer
Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.
Estudio
Meta-análisis para valorar
las ventajas de taxanos en
CMM
Objetivos: SLP; SG, TR
11 estudios
N: 3953
TX COMBINADO
PACLITAXEL
UKCCCR AB01
AGO
EORT 10961
CCEI Pacli BCSG
DOCETAXEL
TAX 307
TAX 306
Estudio francés
CCC P.B.
Brazo control
Brazo taxano
Epi + CFA
Epi + CFA
Adria + CFA
5FU + Adria + CFA
Epi + Paclitaxel
Epi + Paclitaxel
Adria + Paclitaxel
Adria + Paclitaxel
5FU + Adria + CFA
Adria + CFA
5FU + Adria + CFA
5FU + Epi + CFA
Docetaxel + Adria + CFA
Adria + Docetaxel
Adria + Docetaxel
Epi + Docetaxel
TX MONODROGA
PACLITAXEL
ECOG E1193
EORTC 10923
DOCETAXEL
TAX 303
J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008
Adria
Adria
Paclitaxel 175
Paclitaxel 200
Adria
Docetaxel 100
No. px
3034
1763
705
516
275
267
1271
484
429
216
142
919
821
490
331
98
98
Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of
patients with Metastatic Breast Cancer
Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.
SLP
Combinación
Monodroga
Antrac
Taxanos
Antrac
Taxanos
RC
6%
10%
6%
4%
RP
40%
48%
33%
29%
EE
34%
26%
37%
40%
PE
13%
7%
16%
20%
SLP
6.9 m
7.7 m
7.2 m
5.1 m
SG
19.2 m
19.8 m
18.8 m
19.6 m
TPT
10.9 m
10.5 m
11.8 m
12.6 m
Tx combinado HR: 0.92 p: 0.031
Monodroga HR: 1.19
SG
SG: HR:0.97 p: 0.34
J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008
p: 0.011
Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant
Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic
Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM-9903) Phase III Study
Características de los pacientes
Adriamicina: 75 mg/m2/3
sem
Fase III
Aleatorizado, multicentrico
Docetaxel 100 mg/m2/3 sem
3 ciclos (2)
N: 144
OP: valorar toxicidad
OS: TR, SLP, SG.
Adriamicina: 50mg/m2 +
Docetaxel: 75 mg/m2/3sem
6 ciclos
Adriamicina previa, reducción:
• 2 ciclos secuencial
• 50% concomitante
J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593
3 ciclos (4)
Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant
Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic
Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM-9903) Phase III Study
AT
(n=75)
AT
(n:69)
RC
12%
6%
RP
49%
45%
RG
61%
51%
EE
19%
17%
PE
17%
19%
Duración
respuesta
8.7m
7.6m
SGm
22.3m
21.8m
Toxicidad G3/4
P
0.20
0.41
A---T (%)
AT (%)
Tox hematológica
Anemia
Leucopenia
Neutropenia
Trombocitopenia
Neutropenia febril
1.3
1.3
10.7
2.6
29.3
1.4
2.9
13
1.4
47.8
Tox NO hematológica
Anorexia
Astenia
Cardiovascular
ICC
Constipación
Diarrea
Fiebre
Infección
Mucositis
Nauseas
Neurotoxicidad
Vomito
1.3
6.7
3
0
1.3
2.7
1.3
1.3
12
8
4.1
8
0
15.9
4
3
5.8
10.1
5.8
7.2
7.2
4.3
4.3
8.7
J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593
p
.02
.05
.05
.04
Antraciclinas + Paclitaxel
Referencia
N
ESQUEMA
RG(RC)
TTP
SG
Jassem et al,
J Clin Oncol
2001;19:1707-1715
267
AP
FAC
68%(19)
55%(8)
8.3m
6.2m
23.3m
18.3m
Biganzoli et al,
J Clin Oncol
2002;20:3114-3121
275
AP
AC
58%
54%
5.9m
6.0m
20.6m
20.5m
Luck et al,
Am Soc Clin Oncol
2000;19:73ª
AGO
560
EP
EC
46%
41%
39 sem
33 sem
NA
Carmichael et al,
Proc Am Soc Clin
Oncol 2001;20:22ª
UKCCCR
705
EP
EC
67
56
6.5
6.7
13.7
13.8
Antraciclinas + Docetaxel
Referencia
N
ESQUEMA
RG (RC)
TTP
SVG
Mackey et al,
Proc AM Soc Clin
Oncol
2002;21:35a
484
TAC
FAC
55%(7)
44%(3)
7.2m
6.7m
21m
22m
Nabholtz et al,
J Clin Oncol
2003;21:968-975
429
AT
AC
59% (10)
47%(7)
8.6m
7.3m
22.5m
21.2m
Bontelbal et al,
Eur J Cancer
Suppl
2003;1:S202.
215
AT
FAC
62%
38%
8.1m
6.6m
22.6m
16.1m
Segundas líneas
Monoterapia
AGENTE
RESPUESTA
DOCETAXEL
48%
IXABEPILONA
12-48%
CAPECITABINA
20-36 %
GEMCITABINA
14-37 %
VINORELBINE
25-47 %
MITOMICINA C
21%
CISPLATINO
13%
HEMATOL ONCOL CLIN N AM 2007;21:257-272
Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patients
with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines
and taxanes: a systematic review
Linda J M Oostendorp
No hay estándar de
tratamiento
22 estudios
N: 2046
Evaluar eficacia y seguridad
Capecitabine (10)
Vinorelbine (9)*
Gemcitabina (3)
Adriamicina liposomal (1)
TPT
SVLP
SVG
RO
Capecitabina
3.9 m
4.2 m
13.5 m
57%
Vinorelbine
3.6 m
3.8 m
12.6 m
49%
Gemcitabina
1.9 m
4.5 m
9.8 m
35%
2.9 m
10.4 m
38%
Adriamicina
Liposomal
LANCET ONCOL 2011; 12: 1053–61
Capecitabine
Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER2-negative metastatic breast cancer.
O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.
ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.
Capecitabine monotherapy: review of studies in firstline HER-2-negative metastatic breast cancer.
O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.
Respuestas objetivas 20-25%
Enfermedad estable 30-43%
SVm: 10-15 meses
ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.
Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel
Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast
Cancer: Phase III Trial Results
SG
Fase III
N=501
Tx previo con antraciclinas
OP: SLP
14.5 vs 11.5 m
(p=0.0126)
OS: SG
Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem
Docetaxel 100 mg/m2 c/3 s
Capecitabine 1250 mg/m2
c/12 hrs D1-14 c/3 sem
SLP
6.1 vs 4.2 m
(p=0.0001)
J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002
Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel
Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast
Cancer: Phase III Trial Results
Respuestas objetivas
Conclusión:
Capecitabine + docetaxel ofrece
beneficio en :
SG, SLP y RO
Perfil de toxicidad manejable
Una buena opción en pacientes
tratados previamente con
antraciclinas
J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002
Capecitabine + Taxanos
ESTUDIO
N
O´Shaughnessy
J Clin Oncol 2002;20:28122823
256
Beslija S et al
Eur J Cancer Suppl
2005;3:118 (abst407)
100
TRATAMIENTO
RG
TTP
SVG
Xel: 1,250 mg + DTX 75m c/3 sem
42%
6.1m
14.5m
DTX: 100mg/m2 c/3sem
30%
4.2m
P=0.016
11.5m
P=0.001
DTX: 100 mg/m2SC
Xel 1.250g c/3 sem
40%
7.7m
19m
68%
9.3 m
P=0.001
22m
P=0.006
Xel. 1.250 g
progresión
DTX: 100mg/m2 ó
PTX: 175 mg/m2
46%
SIMILAR
9M
SIMILAR
24 M
Xel 850 mg +
DTX: 75 mg/m2
65%
progresión
Xel 1.250 g +
DTX: 100mg/m2 c/3 sem
Soto et al,
J Clin Oncol 2006; 24
(suppl) Abst 570
345
74%
Xel: 850 mg +
PTX: 175 mg/m2
Gemcitabine
Gemcitabina
En primera línea: RO 25-30%
En esquemas combinados (2a línea después de taxanos)
◦ Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos
◦ Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%
◦ Duración de respuesta: 4.8m
PROC AM SOC CLIN ONCOL 2003;22:7
Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients
With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment
Fase III
Aleatorizado 1:1
N: 529
OP: SG
OS: TP (tiempo a la
progresión), TR , DR , SLP,
Toxicidad
Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s
n: 263
Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s
Hasta PE, toxicidad
inaceptable o decisión del
paciente .
Gemcitabina 1250 mg/m2 D1
y 8 c/3s
n: 226
J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008
Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients
With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment
Gemcitabine/Paclitaxel (n:266)
Paclitaxel (n:263)
N
%
N
%
Respuesta completa
21
7.9
12
46
Respuesta parcial
89
33.5
57
21.7
Tasa de respuesta
110
41.4
69
26.2
IC 95%
35.4-47.3
p
20.9-31.6
0.0002
Conclusión:
La combinación ofrece beneficio en SG, SLP y respuestas
objetivas, con toxicidad manejable
Es una opción para pacientes tratadas previamente con
antraciclinas
J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008
Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With
Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With
Metastatic Breast Cancer
Fase III
Aleatorizado 1:1
GD
CD
p
RG
32%
32%
0.931
RC
5%
3%
RP
27%
29%
RG 1º L
43%
29%
0.051
Gemcitabine: 1000 mg/m2
D1 y D8
RG 2º L
14%
36%
0.008
Capecitabine: 2500
mg/m2 D1-14
Durac
Resp
7.75 m
9.07 m
0.047
EE
49%
40%
PE
13%
14%
Gemcitabine: 1000 mg/m2
D1 y D8
Docetaxel: 75 mg/m2 D1
c/3 sem
N: 305
6ciclos
OP: SLP
J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760
Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With
Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With
Metastatic Breast Cancer
SLP
TFT
p: 0.121
p: 0.059
J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760
SG
p: 0.983
Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with
metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final
results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial
SVLP
FASE III
V
p
SVLP m
6m
4m
0.002
SVG m
15.9 m
16.4 m
0.80
n: 252
RC
6%
6%
NS
QT Previa: Antraciclinas + Taxanos
RP
39%
27%
NS
EE
35%
32%
NS
PE
40%
58%
0.022
D. Resp
4.8 m
3.7 m
0.10
OP: SLP
OS: SG, TR, DR, toxicidad
p: 0.028
Vinorelbine: 30 mg/m2 D1, D8
Gemcitabina: 1200mg/m2S D1, D8
N: 125
G/V
Vinorelbine: 30 mg/m2SC D1, D8
N: 127
LANCET ONCOL 2007; 8: 219–25
Efecto Adverso G3-4
V/G
V
Neutropenia
47%
28%
Anemia
3.5%
3%
Trombocitopenia
4%
1%
Alopecia
21%
21%
Fatiga
25%
11%
Neuropatia
3%
3%
Vómito
2%
2%
Vinorelbine
Vinorelbine
•Respuestas Objetivas
─ Pacientes previamente tratados: 47%
─ Pacientes no tratados: 35-53%
─ Prolongación de la supervivencia
•Combinación con doxorrubicina no es superior que como agente único
•Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y Capecitabine
NEJM
Otros agentes
Ixabepilona
Phase II Study: Ixabepilone Monotherapy
in Resistant MBC
Análogo de Epotilona B
Promueve la polimerización de microtubulos
Aprobado como monoterapia para MBC refractario a antraciclinas, taxanos y capecitabine
Pacientes elegibles: (N = 126)
◦ Con progresión de la enfermedad y haber recibido previamente antraciclinas, taxanos y capecitabine
Intervención:
◦ Ixabepilone 40 mg/m2 monoterapia administrada en infusión de 3-hr el D1 cada 3 semanas
Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.
Ixabepilone: Efficacy and Safety
Outcomes
Eficacia (N = 113)
◦
◦
◦
◦
◦
OR: 11.5%
SD ≥ 6 m: 13.3%
DOR: 5.7 m
PFS: 3.1 m
OS: 8.6 m
Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.
Seguridad (grade 3/4)
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Neuropatía periferica (14%)
Fatiga/astenia (14%)
Mialgia (8%)
Estomatitis/mucositis (7%)
Leucopenia (49%)
Neutropenia (54%)
Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With
MBC Previously Treated With A/T: OS
Proportion Not Progressed
Phase III trial N = 1221
Median OS
mos (95% CI)
6.2 (5.6-6.8)
1.0
0.8
Ixabepilone +
capecitabine
0.6
Capecitabine
4.4 (4.1-5.4)
0.4
0.2
0
0
8
16
24
Mos
SPARANO JA, ET AL. J CLIN ONCOL. 2010;28:3256-3263.
32
40
Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC
Previously Treated With A/T: PFS
Age
Race
KPS
Mod/Sev liver function at baseline
Visceral disease
Prior chemo metastatic
Anthracycline resist.
Taxane resistance
HER2 receptor status
ER Receptor
ER-PR-HER2Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3256-3263.
0.84 (0.68 to 1.04)
0.80 (0.68 to 0.94)
0.82 (0.71 to 0.95)
1.22 (0.63 to 2.38)
0.65 (0.45 to 0.94)
0.64 (0.29 to 1.42)
<50
<50
White
Black
Asian
Other
70-80
90-100
Positive
Other
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Positive
Other
Positive
Other
Yes
No
0.74 (0.58 to 0.95)
0.83 (0.71 to 0.96)
0.63 (0.39 to 1.01)
0.83 (0.72 to 0.95)
0.82 (0.71 to 0.95)
0.78 (0.59 to 1.03)
0.84 (0.72 to 0.97)
0.64 (0.47 to 0.87)
0.90 (0.70 to 1.16)
0.77 (0.66 to 0.89)
0.85 (0.70 to 1.02)
0.75 (0.63 to 0.91)
0.66 (0.46 to 0.93)
0.84 ( 0.73 to 0.97)
0.96 (0.80 to 1.14)
0.64 (0.53 to 0.78)
0.64 (0.48 to 0.84)
0.86 (0.74 to 1.00)
0.25
Favors I + C
1.0
5.00
Favors C
Capecitabine ± Ixabepilone in Metastatic
TNBC: Pooled Analysis
Pooled triple negative subgroup from 2 phase III trials* (n = 443)
Efficacy
Ixa + Cape (n = 191)
Cape (n = 208)
ORR, %
31
15
 CR
3
1
 PR
28
14
Median PFS, mos
4.2
1.7
 HR (P value)
Efficacy
Median OS, mos
 HR (P value)
*CA 163-046 and CA 163-048.
Rugo HS, et al. SABCS 2008. Abstract 3057.
0.63 (< .0001)
Ixa + Cape (n = 213)
Cape (n = 230)
10.3 (n = 213)
9.0 (n = 230)
0.87 (.18)
Criterios de inclusión:
 Cancer de mama avanzado o metastasico
 2-5 lineas previas de tx:
– ≥ 2 para enfermedad avanzada
– Haber recibido previamente
antraciclinas y taxanos
– Progresion ≤ 6 mdesde la última QT
 Neuropatia grado ≤ 2
OP: OS
OS: PFS, ORR, seguridad
Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
Aleatorización
Phase III EMBRACE Trial of Eribulin vs TPC
for Heavily Pretreated MBC
2:1
Eribulin mesylato 1.4 mg/m2 los días 1 y 8 cada
3 wks
TX de elección
Ciualquier monoterapia aprobada, RT o MSM
Phase III EMBRACE Trial: Overall Survival
100
HR: 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P = .041)
Eribulin (n = 508)
TPC (n = 254)
Deaths: 274 (54%), eribulin; 148 (58%), TPC
OS (%)
80
60
40
20
0
OS: 13.1 vs 10.6 mos
PFS: 3.7 vs 2.2 mos
0
4
8
12
16
Mos
Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
20
24
28
Study 305: EMBRACE Subset Analysis of
OS by Disease Characteristics*
Overall results[1] (n = 762)
HR (95% CI)
Receptor status
ER/PgR+ (n = 528)
ER/PgR- (n = 187)
HER2+ (n = 123)
HER2- (n = 565)
ER/PgR/HER2- (n = 144)
No. of organs
involved
≤ 2 (n = 537)
> 2 (n = 217)
Sites of disease
Visceral (n = 624)
Nonvisceral (n = 130)
0.2
0.5
Favors Eribulin
1.0
2.0
5.0
Favors TPC
*Intent-to-treat population; based on a stratified Cox analysis including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata.
Original analysis based on 55% events in the intent to treat population[2]
1. Twelves C, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-18. 2. Menis J. Breast Cancer. 2011;3:103-111.
Phase III EMBRACE Trial: Grade 3/4
Adverse Events
Eribulin
(n = 503)
TPC
(n = 247)
Neutropenia
45
21
Leukopenia
14
6
Anemia
2
4
Febrile neutropenia
4
1
Asthenia/fatigue
9
10*
Peripheral neuropathy
8
2*
Nausea
1*
2*
Dyspnea
4*
3
< 1*
4*
AE, %
Hand–foot syndrome
*Grade 3 only.
The incidence of fatal adverse events related to treatment was ≤ 1% in both arms
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
Study 301: TNBC Treatment With Eribulin
vs Capecitabine
Open-label, randomized, multicenter phase III study of eribulin mesylate vs capecitabine in patients with
locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes
Coprimary endpoint
Eribulin mesylate
Patients (N = 1102)
Locally advanced or MBC
 ≤ 3 prior chemotherapy regimens (≤ 2
for advanced disease)
 Prior anthracycline and taxane in
(neo)adjuvant setting or for locally
advanced or MBC
1.4
2- to 5-min IV
on Days 1, 8 every 21 days
Capecitabine
1250 mg/m2 BID orally
on Days 1-14 every 21 days
Kaufman PA, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6.
Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.
 OS and PFS
mg/m2
Secondary endpoints







Quality of life
ORR
Duration of response
1-, 2-, and 3-yr survival
Tumor-related symptom assessments
Safety parameters
Population PK/PD
Study 301 Eribulin vs Capecitabine: OS
Probability of OS
1.0
0.8
0.6
Events/n
Median, Mos
95% CI
Eribulin
446/554
15.9
15.2-17.6
Capecitabine
459/548
14.5
13.1-16.0
HR: 0.88 (95% CI: 0.77-1.00; P = .056)
0.4
0.2
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60
Mos
Eribulin vs capecitabine OS rates: 1 yr, 64.4% vs 58.0% (P = .04); 2 yr, 32.8% vs 29.8% (P = .32); 3 yr, 17.8% vs 14.5% (P = .18)
Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.
Study 301: OS by Receptor Status in a
Prespecified Subgroup Analysis
Subgroup
HR (95% CI)
Overall
Median OS, Mos
Eribulin
Cape
0.879 (0.770-1.003)
15.9
14.5
Positive
0.965 (0.688-1.355)
14.3
17.1
Negative
0.838 (0.715-0.983)
15.9
13.5
Positive
0.897 (0.737-1.093)
18.2
16.8
Negative
0.779 (0.635-0.955)
14.4
10.5
Yes
0.702 (0.545-0.906)
14.4
9.4
No
0.927 (0.795-1.081)
17.5
16.6
HER2 Status
ER Status
Triple Negative
0.2
0.5
1.0
Favors Eribulin
Kaufmann P, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6.
2.0
Favors Capecitabine
Phase II Eribulin Plus Capecitabine in
MBC
Advanced/ metastatic
breast cancer
(n = 42)
Key inclusion criteria:
 Up to 3 prior regimens
(any setting)
 Prior anthracycline
(unless CI)
 Prior taxane
 No prior capecitabine
 Measurable tumor disease
 PS 0-1
Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04.
Eribulin 1.4 mg/m2 on Days
1, 8 + Capecitabine
1000 mg/m2 BID on Days 114 for
21-day cycles
Tumor assessments performed once
every 6 wks
PD/toxicity/death
Enrollment
End of study visit within 30
days of last treatment dose
Endpoints:
 ORR
 Safety, tolerability
 DOR, CBR
 Exploratory: PK/PD
Phase II Eribulin Plus Capecitabine
Prior anthracycline and taxane required
Up to 3 prior chemotherapy regimens
Measurable disease
N = 42 pts
ORR: 43%; CBR (ORR + SD ≥ 6 mos): 57%
Median PFS: 7.2 mos (all pts), 7.1 mos (HER2- pts)
Toxicities: 21% grade 1 hand–foot syndrome; 5%/8% grade 2/3 hand–foot syndrome
Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04. Smith J, et al. SABCS 2014. Abstract P3-09-09.
Terapia blanco
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or
Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer
Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
Capecitabine
Fase III
n=615
Aleatorizado
(2:1)
n=1237
OP: SLP
Tax/Antra
n=622
Bevacizumab
Placebo
Beva
Placebo
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011
Bevacizumab: 15 mg/kg cada
3 sem hasta PE o toxicidad
inaceptable
Capecitabine: 1000 mg/m2
c/12 hrs D1-14, c/ 21 días
Docetaxel 75-100mg/m2 c/3
sem
Abraxane 260 mg/m2 c/3 sem
FAC: 500/50/500 mg/m2 c/3
sem
FEC: 500/90-100/500 mg/m2
AC 50-60/500-600 mg/m2
EC 90-100/500-600 mg/m2
c/3 sem
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or
Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer
Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
Tiempo
Supervivencia
Supervivencia
Taxanos /
Antraciclinas
Capecitabine
Tiempo (m)
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or
Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer
Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
Capecitabine
Placebo
Beva
Tax/Antra
Placebo
Beva
23.6
37.9
TRO (%)
Duración
respuesta
(m)
SG a 1 año
(%)
35.4
0.0097
51.3
0.0054
7.2
9.2
7.1
8.3
74.4
81
83.2
80.7
0.076
0.44
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. ©2011
CONCLUSIONES:
 Cape + Beva: 31%
reducción en el riesgo
de progresión ó muerte
y 12%
mejoría en TR
 Tax/Antra + Beva: 36%
reducción en el riesgo
de progresión ó muerte
y 14% mejoría en TR
 SIN BENEFICIO EN SG
RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and
Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer
Adam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.
Taxano (44%)
Fase III
Aleatorizado (2:1)
Gemcitabine (23%)
QT + Beva*
(n=459)
Tx previo
n=684
Capecitabine (21%)
OP: SLP
Vinorelbine (11%)
J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011
QT + Placebo
(n=225)
Bevacizumab:
•10 mg/kg c/2w
•15 mg/kg c/3w
•El Tx se
continuo hasta
PE
RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and
Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer
Adam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.
Bevacizumab
Placebo
HR
Taxanos (m)
8.0
5.8
HR 0.64; 95%
IC, 0.49 - 0.84
Gemzar (m)
6.0
5.5
HR 0.90; 95%
IC, 0.61 - 1.32
Capecitabine
(m)
6.9
4.1
HR 0.73; 95%
IC, 0.49 - 1.08
Vinorelbine
(m)
5.7
7.0
HR 1.42; 95%
IC, 0.78 - 2.59
SLP
Supervivencia
Quimioterapia
Tiempo (m)
J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011
Triple negativo
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast
cancer: A meta-analysis
Meta-análisis
Evaluar la eficacia del
tratamiento con agentes
platinados (CDDP/CBP)
Triple negativo (225)
No triple negativo (492)
7 Estudios
N: 717
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
275: tratamiento
neoadyuvante
442: tratamiento paliativo
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast
cancer: A meta-analysis
Respuestas Clínicas Completas
p=0.53
A favor NTN
A favor TN
SG a 2 años
p=0.85
A favor NTN
A favor TN
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast
cancer: A meta-analysis
SLP a 1 año
p=0.35
A favor NTN
A favor TN
QT basada en platino en pacientes con Ca de mama
avanzado triple negativo, no ofrece beneficios.
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple –
Negative Breast Cancer
Estudio fase II
N: 62
Eficacia y seguridad de Iniparib
+ QT
CBP AUC 2 D1, 8 c/21 días
Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8
CMTN
Tx neo/adyuvante
>2 Tx paliativo
N: 61
n=123
CBP UC 2 D1, 8 c/21 días
OP: TR (RC + RP + EE)
Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8
Iniparib 4 mg/kg D1, 4, 8 y 11
N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3
Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple – Negative
Breast Cancer
Gemzar/CBP
Iniparib (n=61)
Gemzar/CBP
(n= 62)
Valor p
SG (meses)
12.3
7.7
HR 0.57, 95% IC, 0.36 – 0.90;
p= 0.01
SLP (meses)
5.9
3.6
HR 0.59, 95% IC, 0.39 – 0.90;
p=0.01
TR globales (%)
52%
32%
67
23
37
63
15
27
7
5
19
2
Tox Hematológica G3/4 (%)
*Neutropenia
*Anemia
*Trombocitopenia
Tox No hematológica G3/4 (%)
*Fatiga
*ALT
N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3
TNT: Carboplatin vs Docetaxel in Advanced
TNBC or BRCA1/2+ BC
Patients with ER-,
PgR-/unknown, and
HER2- or BRCA1/2+
metastatic or
recurrent LA BC
(N = 376)
Carboplatin AUC6 q3w
x 6 cycles (n = 188)
Docetaxel 100 mg/m2 q3w
x 6 cycles ( n = 188)
For both arms,
crossover upon
progression allowed
Primary endpoint: ORR in ITT population
Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity
Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD biomarkers
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC
or BRCA1/2+ BC (TNT): ORR
Response at Cycle 3 or 6 (%)
90
Carboplatin
Docetaxel
Crossover
80
70
P = .03
68.0%
60
50
P = .44
40
30
35.6%
31.4%
P = .73
22.8% 25.6%
33.3%
P = .16
36.6%
28.1%
20
10
0
All Pts
(n = 376)
C→D D→C
Crossover*
(All pts; n = 182)
BRCA1/2
Mutation
(n = 43)
No BRCA1/2
Mutation
(n = 273)
*Excludes those with no first progression or not starting crossover treatment.
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
SLP %
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or
BRCA1/2+ BC (TNT): Survival
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SLP PFS:
Carboplatin: 3.1 m (95% CI = 2.5 a 4.2)
Docetaxel: 4.5 m (95% CI = 4.1 a 5.2)
Mediana de SG fue similar con
carboplatino (12.4 m) y docetaxel
(12.3 m)
0
3
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
6
9
Meses
12
15
18
Carboplatin vs Docetaxel in Adv TNBC or
BRCA1/2+ BC (TNT): PFS by BRCA1/2
Progression free survival, %
100
Carboplatin + BRCA1/2 mutated
Carboplatin + BRCA1/2 not mutated
Docetaxel + BRCA1/2 mutated
Docetaxel + BRCA1/2 not mutated
90
80
70
60
50
40
30
Median PFS, mos
Carbo
Doc
BRCA1/2 mutated
6.8
4.8
BRCA1/2 not
mutated
3.1
4.6
20
10
0
0
3
6
9 12 15 18
Months from randomization
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or
BRCA1/2+ BC (TNT): Conclusiones
1. No hay evidencia de tasas de respuesta mayores con carboplatino vs
docetaxel en pacientes no seleccionados con TNBC
2. Las tasas de respuesta mayores y una SLP mas prolongada se observaron con
carboplatino vs docetaxel en pacientes con BRCA1/2 mutado
3. El estudio genético para BRCA1/2 se sugiere para informar la opciones de
tratamiento en pacientes con TNBC metastasico o con historia familiar de CM
*Recomendado por NCCN guidelines
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. National Comprehensive Cancer Network Guidelines. 2014.
Phase Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab
in Advanced TNBC
Pts with recurrent
or metastatic
ER/PgR-/HER2-,
PD-L1+ BC
(N = 32)
Pembrolizumab
10 mg/kg
q2w
RP
Discontinuation
permitted
RP o EE
Treat for 24 mos
or until PD or intolerable
toxicity
PE
Discontinue
Pembrolizumab: anti–PD-1 antibody with high affinity for receptor
◦ Provides dual ligand blockage of PD-L1 and PD-L2
◦ No cytotoxic activity (ADCC/CDC)
◦ Clinical activity in multiple tumor types, recent approval in melanoma
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Change From Baseline in Sum of Longest
Diameter of Target Lesion (%)
Pembrolizumab in Advanced TNBC
(KEYNOTE-012): Tumor Regression
100
80
60
Confirmed CR (nodal disease)
Confirmed PR
SD
PD
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Individual Evaluable Pts (n = 23)
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Pembrolizumab in Advanced TNBC
(KEYNOTE-012): Toxicity
Adverse Events in ≥ 5%, %
N = 32
Any Grade
Grade 3-5
Arthralgia
18.8
0
Fatigue
18.8
0
Myalgia
15.6
0
Nausea
15.6
0
ALT increased
6.3
0
AST increased
6.3
0
Diarrhea
6.3
0
Erythema
6.3
0
Headache
6.3
3.1 (1 patient)
Potentially immune-related AEs (regardless of attribution): pruritus (n = 3; all grade 1/2),
hepatitis (n = 1; grade 3), hypothyroidism (n = 1; grade 2)
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Pembrolizumab in Advanced TNBC
(KEYNOTE-012): Conclusions
Pembrolizumab es seguro y bien tolerado en pacientes multitratadas con TNBC
avanzado con PD-L1–positivo
ORR: 18.5%
Respuestas duraderas:
◦ Mediana DOR: no alcanzada (rango: 15-40+ wks)
◦ 3 pacientes respondieron al tratamientop por ≥ 11 m
El estudio Fase II en TNBC avanzado esta planeado para 2015
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Gemcitabine and Carboplatin ± Iniparib
in Pts With Metastatic TNBC
ITT
HR: 0.85 (95% CI: 0.69-1.04)
Median OS, GC/GCI: 11.1/12.2 mos
1.0
Probability of PFS
Probability of OS
1.0
0.8
0.6
0.4
GC
GCI
Log-rank P = .1114
0.2
0
0
Pts at Risk, n
GC
258
GCI
261
2
239
247
4
6
0.8
0.6
0.4
GC
GCI
Log-rank P = .0271
0.2
0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Mos
214 181 151 132 108 87 75
229 203 170 151 130 110 97
ITT
HR: 0.79 (95% CI: 0.65-0.98)
Median PFS, GC/GCI: 4.1/5.1 mos
52
66
26
24
8
11
2
1
0
0
Previous treatment in GC group: 58% first line, 42% second line; 87% prior A/T
ORR GC: 30%
O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3840-3847.
0
Pts at Risk, n
GC
258
GCI
261
2
4
6
8
10
12
14
16
18
11
6
2
1
0
0
0
Mos
171
187
116
138
63
83
38
53
A futuro…
Etirinotecan Pegol (NKTR-102)
Polimero conjugado del irinotecan
Mas activo y mejor tolerado que irinotecan
1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.
Etirinotecan Pegol: Maximum Decline in
[1]
Tumor Measurements*
100
Change in tumor size (%)
80
Phase II study
60
40
20
0
30% decrease
(RECIST)
-20
-40
-60
100% resolution
of target lesions
-80
-100
7/21 (33%) ORR in TNBC Pts[2]
*Includes both dose cohorts.
1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225.
BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan
Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC
HER2-Negative MBC
≥ 2 cytotoxic regimens
Prior anthracyclines, taxanes, and
capecitabine
ClinicalTrials.gov. NCT01492101.
NKTR-102 IV
every 21 days
R
Treatment of physician’s
choice
Otras opciones…
Agente
MA
Abemaciclib +
fulvestrant[1]
LEE011 and/or BYL719 +
letrozole[2]
LEE011 +
EVE + EXE[3]
BYL719 + letrozole[4]
Sorafenib +
ABT-888[6]
letrozole[5]
Fase
Pacientes
Respuestas, % (n/N)
CDK4/6 inhibitor
I
HR+ MBC
19.1 (9/47) PR;
29.8 (14/47) SD ≥ 24 wks;
21.3 (10/47) SD < 24 wks
CDK4/6 inhibitor PI3K
inhibitor
Ib
Postmenopausal ER+ HER2- MBC
Preliminary clinical activity
Dose escalation continues
CDK4/6 inhibitor
mTOR inhibitor
Ib/II
Postmenopausal ER+ MBC;
refractory to NSAIs
7 (1/14) PR;
50 (7/14) SD
PI3K inhibitor
Ib
ER+ HER2- MBC
11 (3/26) PR;
27 (7/26) CBR
Multitarget TKI
I/II
Postmenopausal HR+ MBC; no
prior therapy for MBC
39 (16/41) PR;
41 (17/41) SD;
Median OS: 51.5 mos
PARP inhibitor
II
BRCA+ MBC; no prior platinum
agents
BRCA1: 20 (4/20) CBR
BRCA2: 42 (8/19) CBR
1. PATNAIK A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 534. 2. MUNSTER PN, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 533.
3. BARDIA A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 535. 4. MAYER IA, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 516. 5.
TAN AR, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 531. 6. SOMLO G, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 1021.