Determinación de NMP-22 como marcador de recidivas en el

DETERMINACIÓN DE NMP-22 COMO MARCADOR DE RECIDIVAS EN EL CÁNCER VESICAL
305
urología experimental e investigación
2
Arch. Esp. de Urol., 53, 4 (305-312), 2000
Determinación de NMP-22 como marcador de recidivas en el cáncer vesical. Estudio
preliminar.
FRANCISCO JAVIER PÉREZ GARCÍA1, SAFWAN ESCAF BARMADAH2, JESÚS Mª FERNÁNDEZ GÓMEZ2,
JUAN JAVIER RODRÍGUEZ MARTÍNEZ2 Y JOSÉ LUIS MARTÍN BENITO3.
Servicios
1
Hospital
2
Hospital
3
Hospital
de Urología.
San Agustín. Avilés. Asturias.
Central de Asturias. Oviedo. Asturias.
Monte Naranco. Oviedo. Asturias. España.
Resumen.- OBJETIVO: 1.- Valorar la eficacia de
NMP-22 como test diagnóstico en recidivas de tumores
vesicales.
2.- Comparar la eficacia de NMP-22 con las citologías
de orina.
MÉTODO: Se incluyeron 30 pacientes con tumor vesical
y se realizaron controles citológicos, cistoscópicos y de
marcador NMP-22 a los 3 y 6 meses de la RTU vesical. Se
consideró test positivo cuando el marcador señalaba
cifras superiores a 10 U/ml.
RESULTADOS: El rango de edad se situó entre 41 y 87
años con una media de 73,4 años. Un 83,4% fueron
varones y un 16,6% mujeres. Un 80,7% fueron T1, un
15,3% T2-T3, siendo el grado un 76,8% GI y II y un 23,2%
GIII.
El NMP-22 mostró una sensibilidad del 69%, especificidad del 64%, valor predictivo positivo 52% y valor
predictivo negativo 78%, cuando se consideró como unidad de análisis la presencia de recidivas tanto a los 3 como
a los 6 meses, para una tasa de recidivas del 36%. La
citología mostró una sensibilidad del 44%; una especificidad del 92%; un VPP del 77% y un VPN del 74%.
Cuando se utilizaron los test en paralelo, obtuvimos una
sensibilidad del 87,5%; una especificidad del 64,2%; un
VPP del 58,3% y un VPN del 90%.
En los tumores de grado I los niveles de NMP-22
mostraron una sensibilidad del 100% y una especificidad
del 77,7% un VPP del 60% y un VPN del 69%.
CONCLUSIONES: El marcador NMP-22 ha demostrado una sensibilidad aceptable pero con un VPP bajo con
lo que no evitamos el uso de la cistoscopia del control.
El uso de NMP-22 y citologías en paralelo aumenta la
sensibilidad y el VPN.
Encontramos muy útil el NMP-22 en recidivas de bajo
grado.
Palabras clave: Tumores vesicales. Marcadores
tumorales. NMP-22. Citología.
Correspondencia
Francisco Javier Pérez García
C/ Catedrático José Mª Martínez Cachero, 10-5ºD
33013 Oviedo. España.
Trabajo recibido el 2 de diciembre de 1999.
Summary.- OBJECTIVES: The present study was
conducted to determine the efficacy of NMP-22 as a
diagnostic test for recurrence of bladder tumors and to
compare its efficacy with urine cytology.
METHODS: 30 patients (25 male, 5 female), aged 41 87 years (mean 73.4), with bladder tumor were evaluated
by cytology, cystoscopy and determination of NMP-22 at
3 and 6 months post-TUR of the bladder. A positive test
was defined as NMP-22 greater than 10 U/ml.
306
F.J. PÉREZ GARCÍA, S. ESCAF BARMADAH, J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ Y COLS.
RESULTS: 80.7% were T1, 15.3% T2-T3, 76.8% were
grade I and II, and 23.2% were grade III. NMP-22 showed
a sensitivity of 69%, a specificity of 64%, a positive
predictive value of 52% and a negative predictive value of
78%, using tumor recurrence at 3 and 6 months as the unit
of analysis, for a recurrence rate of 36%. Cytology showed
a sensitivity of 44%, a specificity of 92%, a positive
predictive value of 77% and a negative predictive value of
74%. When both tests were used, we obtained a sensitivity
of 87.5%, a specificity of 64.2%, a positive predictive
value of 58.3% and a negative predictive value of 90%.
In grade I tumors, determination of NMP-22 had a
sensitivity of 100%, a specificity of 77.7%, a positive
predictive value of 60% and a negative predictive value of
69%.
CONCLUSIONS: NMP-22 showed an acceptable
sensitivity but a low positive predictive value, therefore
control cystoscopic evaluation cannot be avoided. The
sensitivity and negative predictive values increased when
NMP-22 and cytology are used in combination. We found
NMP-22 to be a very useful marker for recurrence of low
grade tumors.
Keywords: Bladder tumor. Tumor markers. Nuclear
matrix protein. NMP-22. Cytology.
INTRODUCCIÓN
El cáncer vesical es una de las enfermedades más
comúnmente tratadas por el urólogo. En Asturias, es
en frecuencia la segunda neoplasia después del cáncer
de pulmón. En varones la tasa de incidencia es de 54,8
y en mujeres de 8,8 por 100.000 habitantes. Las tasas
de mortalidad específica por esta causa, se sitúan en
cifras de 17,4 por cien mil varones y 4,42 por cien mil
mujeres (1).
En la práctica el cáncer vesical se manifiesta en dos
formas principales: tumores superficiales de bajo grado y neoplasias invasoras de alto grado. Globalmente,
alrededor del 72% de los pacientes se presentan con
una enfermedad localizada, un 20% con enfermedad
regional y un 3% con metástasis a distancia (2). En
general, las tasas de mortalidad por cáncer vesical
representan alrededor del 20% de las tasas de incidencia, lo que indica que la mayoría de los pacientes con
cáncer de vejiga fallece por otras causas.
Las proteínas de la matriz nuclear (NMP) se expresan de forma precoz en las células tumorales; encontrándose 10 veces más concentradas en tejidos
neoplásicos que en normales. Son específicas para
cada tipo de células y varían en función del tipo, grado
de diferenciación, ciclo celular y tipo de cáncer. Actualmente se han identificado más de 200 proteínas de
la matriz nuclear. Se eliminan de las células después de
su muerte.
La NMP22 es una de las proteínas de la matriz
nuclear reconocidas por dos anticuerpos monoclonales,
(Mab 302-22 y Mab 302-18). El antígeno detectado
por estos dos anticuerpos monoclonales se encuentra
en el núcleo de las células tumorales y se une a algunos
cromosomas (3).
En general, la NMP22 se sabe que se libera como
proteína con peso molecular de 19 y más de 300 KD en
orina de pacientes con cáncer vesical (4). Comparado
con los controles sanos, los pacientes con cáncer
tienen niveles elevados de NMP22 en su suero (5) y así
nos centramos en la orina como un test simple, evaluando los valores de NMP22 urinario en pacientes
con cáncer urotelial.
Los tumores de vejiga son frecuentes, presentando
además una alta tasa de recidivas como hemos visto
anteriormente. Estas recidivas además se presentan en
períodos cortos de tiempo. Todo ello origina que el
paciente necesite frecuentes controles en su seguimiento, realizado en la actualidad con cistoscopias y
citologías, con la consecuencia del incremento de
ocupación de quirófano endoscópico y de tiempo de
asistencia para los profesionales y con el consecuente
sufrimiento para el paciente al tener que someterse a
frecuentes controles cistoscópicos.
Por otro lado, la citología es un test cuyos resultados
son observador dependientes.
El encontrar un marcador de las características de
NMP-22 que sirva para clasificar adecuadamente a los
pacientes, con la ventaja de ser independiente del
observador, de manejo sencillo, ya que se trata de una
determinación por el método ELISA; podría servir
para el seguimiento del paciente sin necesidad de la
realización tan frecuente de estudios endoscópicos y
podría además eliminar carga de trabajo al sistema.
OBJETIVO
1.- Valoración de la eficacia de la determinación de
NMP-22 en orina mediante anticuerpos monoclonales
como test diagnóstico en las recidivas de los tumores
de vejiga.
DETERMINACIÓN DE NMP-22 COMO MARCADOR DE RECIDIVAS EN EL CÁNCER VESICAL
2.- Comparar la eficacia del NMP22 frente a la
eficacia de la citología de orina en la predicción de
recidivas y considerar la posibilidad de utilizar este
marcador como sustitutivo de las citologías y
cistoscopias seriadas en el seguimiento de pacientes
con tumor vesical superficial.
MATERIAL Y MÉTODO
Se incluyeron en el estudio 30 pacientes, del Servicio de Urología del Hospital Central de Asturias (Centro General); de raza blanca, con diagnóstico
cistoscópico de tumor vesical, que iban a ser sometidos a RTU vesical. Los pacientes fueron informados
verbalmente y por escrito del protocolo de estudio
introducido dentro del seguimiento rutinario y sistemático de los pacientes con tumores de vejiga que se
realiza en el Servicio de Urología. Se recogió a cada
paciente una muestra de orina la mañana de la intervención para una análisis basal de marcador NMP22 y
posteriormente otras dos muestras a los 90 y 180 días
de la intervención junto con 3 muestras para citología
de orina en las mismas fechas. Se consideró positivo al
test NMP-22 aquellos pacientes con una cifra superior
a las 10 U/ml siguiendo a Soloway y col. 1996 (6). Se
consideró positiva la citología en aquellos pacientes
en los que al menos una de las tres muestras recogidas
a los 90 y 180 días fueran informadas por el patólogo
como positivas para malignidad a carcinoma urotelial.
En dichas fechas se realizó cistoscopia como test de
referencia.
RECOLECCIÓN DE MUESTRAS PARA
ANÁLISIS DE NMP22
Cada paciente recogía una muestra de orina por
micción espontánea entre la media noche y el mediodía (00.00 - 12.00 horas) en un recipiente de 100 cc
estéril. El paciente acudía con la muestra a nuestra
consulta donde se estabilizaba la muestra extrayendo
con un cuentagotas orina y traspasándola al kit de
recolección (Matritech NMP22 Urine Collection Kit,
D2000F). Cada frasco de recolección de orina
estabilizada se congeló a -80º C. hasta la fecha de
análisis.
PREPARACION DE LAS MUESTRAS
· Las muestras congeladas se descongelaron a
temperatura ambiente.
307
· Centrifugación de las muestras estabilizadas en
tubos de plástico a 500-1000 r.p.m. durante 15 minutos para separar cualquier precipitado.
· Pipeteado de un volúmen de 0,5 ml de cada tubo
para crear una muestra única combinada. Este pool es
la muestra a utilizar.
PROCEDIMIENTO
Se utilizó el kit desarrollado por Matritech Inc
(Newton, USA) utilizando anticuerpos Mab302-18 y
Mab302-22 y la medición se realizó mediante un
análisis ELISA.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis estadístico se realizó con el programa
informático SPSS para windows, utilizando como
estadístico la Chi cuadrado para estudiar asociación
estadística y la Phi para el estudio de intensidad de la
relación. También se utilizó el test no paramétrico de
U de Mann-Whitney para comparación de medianas.
RESULTADOS
DESCRIPCIÓN DE LA SERIE
Se incluyeron 30 casos diagnosticados de tumor
vesical post-RTU, de los cuales 4 fueron excluidos por
presentar resultado histológico de normalidad, lo que
supone un 13,3% de la serie. Tres casos no completaron el seguimiento hasta los 90 días y un paciente no
lo completó hasta los 180 días.
En relación con la edad, el rango se situó entre 41 y
87 años con una media de 73,4 años y una mediana de
74,5 años. En cuanto al sexo muestra serie presentó un
83,4% de varones y un 16,6% de mujeres. Con respecto al estadío tumoral (T) de la clasificación TNM, un
80,7% T1; 11,7% T2; 3,8% T3 y 3,8% Cis.
En cuanto al grado tumoral al inicio del estudio, la
distribución fue, un 46,1% GI; 30,7% GII; 19,2% GIII
y 3,8% Cis
El control evolutivo de los casos, mostró un porcentaje del 39% (9 casos) de recidiva a los 90 días. Un
8,6% de la serie (2 casos) recidivaron a los 180 días y
un 52,7% (11 casos) no recidivaron a lo largo del
estudio.
Se produjeron un 55% de segundas recidivas (5
casos); esto es, de los 9 casos que recidivaron a los 90
días, 5 tuvieron otra recidiva en los 90 días siguientes.
(Nota: Se excluyeron tanto los casos que presentaban
308
F.J. PÉREZ GARCÍA, S. ESCAF BARMADAH, J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ Y COLS.
TABLA I
RESULTADOS DE CITOLOGÍA Y NMP-22 EN RECIDIVAS A 90 DÍAS
anatomía patológica normal al inicio del estudio, como
los que no completaron el seguimiento).
Analizando los casos que recidivaron en relación
con el nivel de marcador NMP-22; se observó, que la
mediana de los valores de NMP-22 fue de 21,45U/ml,
mientras que para los casos sin recidivas, la mediana
fue de 6,6 U/ml. La comparación de medianas aplicando el Test de Mann-Whitney no mostró asociación
estadísticamente significativa. U(157,291,NS)=293.
COMPROBACIÓN DE OBJETIVOS
Considerando la observación a los 90 días y comprobando la presencia o no de recidivas mediante el
test de referencia, la cistoscopia, el estudio del marcador NMP-22, ofreció una sensibilidad del 77,7%, una
especificidad del 71,4%, un valor predictivo positivo
del 63,6% y un valor predictivo negativo del 83,3%.
La prevalencia de recidivas encontrada fue del 39%.
Se encontró asociación estadísticamente significativa
entre las recidivas tumorales y el marcador NMP-22
(Chi cuadrado = 0,21), existiendo una concordancia
entre ambos del 48% (Phi: 0,48; p: 0,02) (Tabla I).
En esta misma observación, a los 90 días, el estudio
de la citología ofreció una sensibilidad del 55,5%, una
especificidad del 92,8%, un valor predictivo positivo
del 83,3% y un valor predictivo negativo del 76,4%.
También en esta ocasión, se encontró asociación
estadísticamente significativa entre la presencia de
recidivas y el resultado de la citología ( Chi cuadrado
=0,009), existiendo una concordancia entre ambas del
53% (Phi: 0,53; p: 0,009) (Tabla I).
En la observación a los 180 días, utilizando como
diagnóstico de recidiva la cistoscopia, aparecieron un
33% de recidivas. Analizando la relación entre el nivel
de NMP-22 y la presencia de recidivas no se encontró
asociación estadísticamente significativa entre ambas
variables. Considerando el estudio de la citología
tampoco se encontró asociación estadísticamente significativa entre ambas variables (Tabla II).
Considerando como unidad de análisis la presencia
total de recidivas, (episodios de enfermedad) tanto
primeras recidivas a los 90 días o 180 días como
segundas recidivas a los 180 días; el estudio del
NMP-22, mostró una sensibilidad del 69%; una especificidad del 64%; un valor predictivo positivo del
52% y un valor predictivo negativo del 78%. La tasa de
recidivas es del 36%. Se encontró asociación
estadísticamente significativa entre ambas variables
TABLA II
RESULTADOS DE CITOLOGÍAS Y NMP-22 EN LAS RECIDIVAS A LOS 180 DÍAS
DETERMINACIÓN DE NMP-22 COMO MARCADOR DE RECIDIVAS EN EL CÁNCER VESICAL
309
TABLA III
CITOLOGÍA Y VALORES DE NMP-22 EN EL TOTAL DE RECIDIVAS
(Chi cuadrado=4), con una intensidad de relación del
30% (Phi:0,30) (Tabla III).
Sobre la misma unidad de análisis, presencia de
recidiva, el estudio de la citología ofreció una sensibilidad del 44%; una especificidad del 92%; un valor
predictivo positivo del 77% y un valor predictivo
negativo del 74%, siendo la tasa de recidivas del 36%.
Se encontró asociación estadísticamente significativa
(Chi cuadrado = 6,27), entre ambas variables con una
intensidad de relación del 37%. (Phi:0,37). (Tabla III).
A continuación se resumen los valores de sensibilidad, especificidad, valores predictivos y tasas de
recidivas para el marcador NMP-22 y la citología,
obtenidos en los controles realizados primero a los 90
dias y después los obtenidos en ambas observaciones.
(conjuntamente a los 90 y 180 días) (Tabla IV).
Se analizó la eficacia del uso de ambos test NMP-22
y citología en paralelo como diagnóstico de recidivas
tumorales y se comparó con el uso de los test de forma
individual, los valores se muestran en la Tabla V.
TABLA IV
VALORACIÓN DE NMP-22 Y CITOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO
TABLA V
COMPARACIÓN DEL USO DE AMBOS TEST EN PARALELO CON CADA TEST INDIVIDUAL
310
F.J. PÉREZ GARCÍA, S. ESCAF BARMADAH, J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ Y COLS.
TABLA VI
VALORACIÓN DE NMP-22 Y CITOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO DE RECIDIVAS DE TUMORES GI
ANALISIS SEGÚN EL GRADO TUMORAL
Observando sólo los tumores GI, se analizaron los
niveles del marcador NMP-22 y de la citología respecto a la presencia de recidivas por cistoscopia realizada
a los 90 y 180 días. Estas variables están estadísticamente asociadas con una chi cuadrado = 6,08 para
el NMP-22 y con una chi cuadrado = 5,58 para la
citología (Tabla VI).
DISCUSIÓN
La incidencia del cáncer vesical ha aumentado
significativamente en los últimos años. El diagnóstico
precoz y la aparición de terapias adyuvantes en el
carcinoma transicional superficial han contribuido a
la disminución relativa de la mortalidad. La cistoscopia
y la citología de orina son métodos diagnósticos efectivos para la vigilancia del cáncer urotelial. Sin embargo el estudio mediante cistoscopia es invasivo y no
puede realizarse en todos los pacientes. La citología de
orina también tiene distintos inconvenientes, tales
como el entrenamiento requerido por el analista a la
hora de hacer el estudio, la imposibilidad de
cuantificación y la baja sensibilidad. Recientemente,
han aparecido trabajos de determinación de DNA
nuclear mediante citometría de flujo (7 y 8), determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA) (9 y
10), y antígeno tumoral vesical (BTA), (11,12,13 y 14)
para la vigilancia del cáncer urotelial, pero estos test
no son ampliamente utilizados, tienen una sensibilidad insuficiente cuando se utilicen solos y deberían
ser utilizados en conjunción con la citología urinaria.
Actualmente no hay pruebas alternativas a la
cistoscopia o citología de orina. Por ello nos centra-
mos en NMP-22, como marcador urinario e investigamos su utilidad clínica como un sustituto para la
citología urinaria en la detección del cáncer de urotelio.
A lo largo del seguimiento del estudio, se produjeron 16 episodios de enfermedad o recidivas correspondientes al 36% de tasa de recidiva (5 pacientes
tuvieron 2 recidivas y 6 pacientes una recidiva), cifras
similares a las obtenidas por Soloway y col. (6) en
cuyo estudio la tasa de recidivas fue del 31%.
El análisis a los 90 días ofreció una mediana de
NMP-22 para los que recidivaron de 21,45 U/ml y de
6,6 U/ml para los que no recidivaron, cifras también
similares a las obtenidas por Soloway y col. en 1996
(6) (20,81 U/ml y 5,45 U/ml), aunque en nuestro caso
no se encontró asociación estadísticamente significativa al realizar el test de Mann-Whitney.
No encontramos efecto del grado tumoral ni del
estadío tumoral con los niveles del NMP-22, al igual
que otros autores (15 y 16).
En el estudio actual, utilizando un límite de NMPO22 urinario de 10 U/ml, el NMP-22 mostró una sensibilidad del 69%, una especificidad del 64%, un VPP
del 52% y un VPN del 78% para un 36% de prevalencia
de enfermedad o de recidivas.
La sensibilidad es inferior en nuestro estudio respecto a las referidas por Soloway 1996 (6) con una tasa
de recidivas del 31% similar a la nuestra y Miyanaga
1998 (16) con una tasa de recidivas inferior.
La especificidad fue similar a los estudios antes
referidos, en nuestro caso del 64% en comparación
con el 79% de Soloway (6) y el 64,3% de Miyanaga
(16).
El VPP fue del 52%, similar a lo referido en la
literatura revisada, un 58% para Soloway (6) y un
30,9% para Miyanaga (16). Un 48% de los casos
DETERMINACIÓN DE NMP-22 COMO MARCADOR DE RECIDIVAS EN EL CÁNCER VESICAL
positivos en nuestro estudio, no fueron clasificados
como tales.
El VPN fue del 78%, esto es, un 22 de casos sanos
no fueron clasificados como tales. En relación a la
literatura el valor de nuestros datos muestra un VPN
algo inferior (86% para Soloway (6) y 94% para
Miyanaga 1988 (16)).
En resumen nuestros resultados han sido más favorables para la clasificación de enfermos que los vistos
en la literatura (16), pero no en comparación con el
estudio de Soloway (6). Sin embargo, para la clasificación de sanos son ligeramente más desfavorables que
lo publicado.
En cuanto a la citología, nuestro estudio muestra
una sensibilidad del 44%; una especificidad del 92%;
un VPP del 77% y un VPN del 74%, datos similares a
la literatura (16 y15).
Comparando NMP-22 con la citología obtuvimos
una mejor clasificación de los pacientes positivos por
citología que por el NMP-22 (VPP 77% para citología
y 52% para NMP-22), lo que significa que usando
NMP-22 dejamos de clasificar casi la mitad de los
enfermos, mientras que con citologías dejamos de
clasificar o perdemos un tercio de los enfermos.
En cuanto a la clasificación de sanos, la citología y
NMP-22 presentan similares porcentajes de clasificación. En cualquier caso el uso de cualquiera de los test,
deja de clasificar como sanos una cuarta parte de ellos.
Si utilizamos los dos test en paralelo, el VPP es del
58,3%, algo mayor que utilizándo NMP-22 solo pero
inferior al 77% de la citología, con lo cual no clasificaríamos con ello más pacientes. El VPN de las dos
pruebas en paralelo es del 90%, superior a los test
utilizados individualmente, con lo que clasificaríamos mejor a los sanos.
Analizando los tumores de bajo grado (GI) al inicio
del estudio y considerando el total de recidivas en el
seguimiento hasta 180 días, obtuvimos asociación
significativa entre variable y resultados de citología y
NMP-22.
El VPP de NMP-22 fue del 60% y del 100% para la
citología.
En contraposición el VPN de NMP-22 fue del 100%
mientras que para la citología fue del 69% (para una
tasa del 22% de recidivas tumorales GI), lo que significa que la citología clasifica mejor a los positivos y el
NMP-22 a los negativos.
311
CONCLUSIONES
1.- Para la detección de recidivas tumorales, el
marcador NMP-22 ha demostrado una sensibilidad
aceptable, a costa de un valor predictivo bajo, con lo
que no evita la realización de cistoscopias en un alto
porcentaje de pacientes sanos mal clasificados como
enfermos por el test.
2.- El uso de NM-P22 y citologías en paralelo,
aumenta la sensibilidad y el valor predictivo negativo.
3.- El marcador NMP-22 se ha demostrado, en
nuestro estudio, de mucha utilidad en la detección de
recidivas en tumores vesicales de bajo grado.
4.- La cistoscopia sigue siendo método de control
de referencia.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS
RECOMENDADAS (*lectura de interés y
**lectura fundamental)
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