ELANS report - ELAN Symposium

SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
INFORME EVER
XI Congreso de la Sociedad
para el Estudio de la Neuroprotección
y Neuroplasticidad (SSNN 2015)
y Simposio Europeo y Latinoamericano de
Neurología (ELANS 2015).
(Temas destacados de las conferencias seleccionadas)
Gran Park Royal, Cancún, México.
Octubre 1-3, 2015
www.ssnn.ro
http://elan-symposium.org
www.renacenz.com
Editado por: Pawel J. Ciesielczyk, PhD; EVER Neuro Pharma GmbH; hecho por Artists
Presidentes del Congreso
Dafin F. Muresanu
Profesor de Neurología, Jefe del Departamento de Neurociencias “Iuliu Hatieganu”, Universidad de
Medicina y Farmacia, Cluj-Napoca, Rumanía.
Presidente de la Sociedad Rumana de Neurología.
Presidente de la Sociedad para el Estudio de la Neuroprotección y Neuroplasticidad (SSNN).
Profesor de Neurología en la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel-Aviv, Israel.
Vicepresidente de la Organización Mundial del Ictus (WSO).
Jefe de la Unidad de Ictus del Centro Médico de Tel-Aviv
Presidente de la Asociación Israelí de Neurología.
Profesores (en orden alfabético)
Organizadores
Antón Álvarez (España)
Fundación de la sociedad para el Estudio de la
Neuroprotección y Neuroplasticidad
www.ssnn.ro
Jarowslav Aronowski (EEUU)
Ovidiu Bajeranu (Rumania)
Natan Bornstein (Israel)
Antonio Federico (Italia)
Marc Fisher (EEUU)
Fernando Góngora (México)
Wolf-Dieter Heiss (Alemania)
Volker Hömberg (Alemania)
Peter Jenner (RU)
Roberto Maturana (Chile)
Dieter Meier (Austria)
Dafin F. Muresanu (Rumania)
Ignacio Previgliano (Argentina)
Jefferson V. Proaño (México)
Hari Shanker Sharma (Suecia)
Stephen Skaper (Italia)
Roberto Ventura (Uruguay)
Gregory del Zoppo (EEUU)
INFORME EVER | Volumen 14; 2015
Academia Rumana de Ciencias Médicas
www.adsm.ro
Universidad de Medicina y Farmacia “Iuliu
Hatieganu”, Cluj-Napoca, Rumania
www.umfcluj.ro
Instituto “RoNeuro” para la Investigación
y el Diagnóstico Neurológico
www.roneuro.ro
Universidad de Tel-Aviv
www.tau.ac.il
Universidad de Uppsala
www.uu.se
Sociedad Rumana de Neurología
www.neurology.ro
“Danube” – Universidad Krems
www.donau-uni.ac.at
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Natan M. Bornstein
Programa científico:
Discurso de bienvenida
Dafin F. Muresanu (Rumania), Natan Bornstein (Israel).
Cambiando el paradigma en protección cerebral
y recuperación – el papel del apoyo farmacológico.
Dafin F. Muresanu (Rumania).
El estado anímico y la marcha como moduladores interactivos
del defecto cognitivo tras el ictus.
Natan Bornstein (Israel).
5
8
Sesión 1.
Moderadores:
Antón Álvarez (España), Stephen Skaper (EEUU).
Fisiopatología de la barrera hematoencefálica en lesión y reparación del SNC.
Papel de los nuevos factores tróficos y de la nanomedicina, incluida la lesión
cerebral por elevada altitud.
Hari Shanker Sharma (Suecia).
9
El dilema de la rehabilitación cognitiva.
Volker Hömberg (Alemania).
Reactividad neurovascular, alteración cognitiva y demencia.
Fernando Góngora (México).
11
Sesión 2.
Moderadores:
Antonio Federico (Italia), Peter Jenner (Reino Unido).
Desarrollo de nuevas terapias para el ictus que potencien
y complementen la terapia actual de reperfusión.
Marc Fisher (EEUU).
Desde los conceptos convencionales al nuevo paradigma
en el tratamiento del ictus isquémico.
Wolf-Dieter Heiss (Alemania).
Modulación de la permeabilidad y estructura microvascular
en la lesión del SNC y consecuencias para la perfusión.
Gregory del Zoppo (EEUU).
IL-4 neuronal en citoprotección y recuperación tras ictus isquémico.
Jarowslav Aronowski (EEUU).
INFORME EVER | Programa científico; Volumen 14; 2015
12
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Sesión Presidencial
Moderadores:
Natan Bornstein (Israel), Dafin F. Muresanu (Rumania).
Sesión 3.
Moderadores:
Marc Fisher (EEUU), Gregory del Zoppo (EEUU).
Abordajes farmacológicos novedosos para el tratamiento
de la Enfermedad de Parkinson.
Peter Jenner (EEUU).
Vitamina D y Enfermedad de Parkinson – posibles vías patogénicas.
Actualización de las enfermedades genéticas extrapiramidales
neurometabólicas: hallazgos clínicos y moleculares-bioquímicos.
Antonio Federico (Italia).
Terapias modificadoras de la enfermedad en la Enfermedad
de Parkinson y otras sinucleinopatías.
Dieter Meier (Austria).
Sesión 4.
Moderadores:
Ovidiu Bajenaru (Rumania), Wolf-Dieter Heiss (Alemania).
Relevancia de los estudios no intervencionistas en la valoración del ictus
(CREGS-S Methodology case).
Roberto Maturana (Chile).
Aspectos neuropsiquiátricos en el tratamiento del TCE cerrado.
Roberto Ventura (Uruguay).
El músculo como órgano endocrino y la relación músculo-cerebro.
Ignacio Previgliano (Argentina).
14
16
17
Sesión 5.
Moderadores:
Volker Hömberg (Alemania), Hari Shanker Sharma (Suecia).
Neurorregeneración en Enfermedad de Alzheimer:
efectos sinérgicos de los factores tróficos.
Antón Álvarez (España).
Papel de los factores neurotróficos en enfermedad de Alzheimer leve
a moderada: metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados.
Jefferson V. Proaño (México).
La palmitoiletanolamida co-ultramicronizada favorece la maduración
de oligodendrogliocitos corticales en la rata y mejora el resultado en la
encefalomielitis autoinmune experimental.
Stephen Skaper (EEUU).
INFORME EVER | Programa científico; Volumen 14; 2015
19
22
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Ovidiu Bajenaru (Rumania).
Dafin F. Muresanu
Presidente del Departamento de Neurociencias Clínicas,
Universidad de Medicina y Farmacia “Iuliu Hatieganu”,
Cluj-Napoca, Rumania.
El Dr. Muresanu presentó a la audiencia la idea A nivel celular y molecular, la neuromodulación
de que los mecanismos fisiopatológicos lesionales y la neurorregeneración, basadas en procesos
del SNC representan desequilibrios de procesos endógenos apoyados por abordajes multimodaneurobiológicos normales. Se utilizó el ejemplo les farmacológicos, presentan ventajas obvias
de la regulación del factor de crecimiento ner- sobre los tratamientos neuroprotectores clávioso (NGF) para ilustrar este concepto (Figura sicos. La neurorregeneración hace referencia
1). El efecto multimodal farmacológico, al que al tratamiento del SNC intacto para facilitar el
hace referencia este desequilibrio, se basa en remodelado neurovascular y consecuentemente
la capacidad de enlazar la neuroprotección favorecer la recuperación funcional. No se limita
aguda inmediata con los procesos reparadores a la perfusión del tejido, que es necesaria para
a largo plazo (neurotrofismo, neuroplasticidad, un tratamiento neuroprotector eficaz en agudo,
neurogénesis). Este efecto es similar al proceso tras el daño celular isquémico. Esto, frecuentebiológico de regulación endógena post-lesional, mente no es posible tras un ictus, especialmente
brevemente delineada por el Dr. Muresanu.
en el tejido comprometido o dañado, en el que
puede existir flujo sanguíneo bajo o inadecuado
así como trombosis microvascular secundaria.
Además, los tratamientos neurorreparadores
no se restringen únicamente a los primeros
minutos u horas tras el ictus, donde existe una
carrera contra los procesos acelerados de muerte
celular. Los tratamientos neurorreparadores se
pueden realizar durante una ventana terapéutica
amplia de días a semanas tras el ictus. Es bien
conocido que el SNC se beneficia, en lo relativo
a la recuperación neurológica tras el ictus, de
la expresión de genes y proteínas del desarrollo
que favorecen la recuperación neurovascular.
El Dr. Muresanu sugirió que, aunque muchos
pacientes presentan recuperaciones neurológicas
Fig. 1. Los factores neurotróficos son capaces de actuar
sobre los desequilibrios de los procesos biológicos
tras un ictus, no conocemos suficientemente los
normales tras lesiones del SNC.
mecanismos reparadores intrínsecos que llevan
INFORME EVER | Dafin F. Muresanu; páginas 5-7; Volumen 14; 2015| 5
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Cambiando el paradigma en
protección cerebral y recuperación –
el papel del apoyo farmacológico.
Fig. 2. La variación absoluta media en la puntación ARAT
en el día 90 en comparación con la basal.
Un análisis LOCF no-paramétrico demostró una
Finalmente, el Dr. Muresanu presentó los resul- gran superioridad en el día 90, con una U de
tados de un trabajo donde se evaluaba la utilidad Mann-Whitney (MW)=0,71 (IC 95%, 0,63-0,79),
clínica práctica del tratamiento neurorreparador a favor de Cerebrolisina frente a placebo. El
y neuromodulador de Cerebrolisina, un agente análisis de casos observados (OC) apoyó los
neurotrófico (1). CARS I es un estudio pros- resultados del LOCF, con una MW=0,71 (IC 95%,
pectivo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego 0,63-0,79). A lo largo del estudio se constató un
y controlado que busca comparar los efectos de crecimiento constante en el efecto que obtuvo
administrar 30 mL de Cerebrolisina al día frente su máximo en el día 90 (Figura 3).
a placebo, durante la rehabilitación precoz en
pacientes que han sufrido un ictus isquémico
supratentorial. Se incluyeron y aleatorizaron
208 pacientes, tratándolos durante 21 días
consecutivos con el medicamento de estudio (11
centros en Rumania, Ucrania y Polonia; registrado en EudraCT-2007-000870-21). El objetivo
primario era someter a prueba la hipótesis de
que los pacientes asignados a Cerebrolisina
mostraban una puntuación mayor en el ARAT
(Action Research Arm Test) en comparación al
placebo. El estudio se realizaba durante 90 días,
y se planificaron siete controles de evaluación
Fig. 3. Evaluación de la superioridad del tratamiento
clínica: cribado (<3 días), basal (días 1-3), días
con Cerebrolisina y rehabilitación en comparación con
8-9, 15-16, 22-23, 42 y 90. Se observó un aumento
Placebo y rehabilitación.
de la puntuación ARAT en 96/104 (92,3%) de
los pacientes tratados con Cerebrolisina versus
Al igual que con los resultados del análisis
85/101 (84,2%) de los tratados con placebo. Los
multivariante de las puntuaciones del ARAT, se
valores de ARAT aumentaron de 10.1+/- 15,9
encontraron diferencias sustanciales entre los
(0.0) basales (media aritmética +/- desviación
grupos de Cerebrolisina y placebo respecto al
estándar; mediana) a 40,7+/-20,2 (51.0) en el día
criterio de eficacia secundario (Figura 4). Se
90 en el grupo de Cerebrolisina, y del 10,7+/-16,5
observó una superioridad media de Cerebrolisina
(2.0) a 26,5+/-21,0 (27.0) en el grupo placebo.
(MN>0,64) en seis de los doce criterios de eficacia,
La variación absoluta media del ARAT a 90 días
incluidos ARAT, NIHSS, índice de Barthel, mRS,
tras el ictus en comparación con el valor basal
SF-36 PCS y puntuaciones de depresión (Geriatric
fue de 30,7+/-19,9 (32.0) para Cerebrolisina
Depression Scale). Se demostró una leve supey de 15,9+/-16,8 (11.0) para placebo. Se observó
rioridad de Cerebrolisina en el Gait Velocity Test,
un aumento de la puntuación ARAT en 96/104
el 9-Hole Peg Test, Goodglass Communication
(92,3%) de los tratados con Cerebrolisina y en
Scale, el SF-36 MCS (MW>0,56). Cerebrolisina
85/101 (84,2%) de los pacientes tratados con
no afectó a la negligencia (Line Cancellation Test,
placebo (Fig.2).
INFORME EVER | Dafin F. Muresanu; páginas 5-7; Volumen 14; 2015| 6
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
a esta recuperación como para poder potenciarlos.
Idealmente, dichos tratamientos reparadores
deben añadirse al tratamiento rehabilitador, pues
probablemente ambos actúen de forma sinérgica
de cara a potenciar la recuperación neurológica.
Los factores neurotróficos están involucrados
en la fisiopatología de enfermedades complejas
del SNC como el ictus, el traumatismo cerebral
(TCE) la enfermedad de Alzheimer (EA) y la
demencia vascular (DV). Ciertos agentes con
propiedades neurotróficas, como la Cerebrolisina, pueden usarse como neuromoduladores
y agentes neurorreparadores, idea probada en
diversos modelos experimentales, como brevemente expuso el Dr. Muresanu.
Fig. 4. El análisis de criterios de eficacia secundarios indicó
una leve a moderada superioridad de Cerebrolisina en
varias variables de medida, pero no en las relacionadas
con la negligencia.
La mayoría de los efectos adversos fueron
considerados de intensidad leve (Cerebrolisina,
76,1%; placebo, 69,8%). Los efectos adversos
urgentes relacionados con el tratamiento (TEAEs)
más frecuentes, informados en al menos el 5%
de ambos grupos, fueron: infección del tracto
urinario, depresión, insomnio, arteriosclerosis
carotídea, cefalea, estenosis carotídea, hipertensión, hepatitis citotóxica y dolor abdominal
alto (Figura 5). Tres pacientes en el grupo de
Cerebrolisina (2,9%) y siete pacientes en el grupo
placebo (6,7%) presentaron efectos adversos
graves (SAEs), pero ninguno de estos SAEs se
relacionó con la medicación de estudio. Los
SAEs en el grupo de Cerebrolisina se describieron como isquemia periférica grave, cólico
renal moderado e infarto agudo de miocardio,
todos resueltos durante el período de estudio.
Cuatro pacientes (3,8%) del grupo placebo
murieron debido a sepsis con fallo renal agudo
y coma, sepsis con fallo multiorgánico, isquemia
intestinal, y hemorragia intracerebral y subdural.
No se produjeron muertes en el grupo de Cerebrolisina. Globalmente, el perfil de seguridad
observado reflejó el patrón de seguridad y tolerabilidad esperado en pacientes tras un ictus
isquémico agudo.
Fig. 5. Los efectos adversos reportados en CARS fueron
leves.
En conclusión, la Cerebrolisina presentó un efecto
beneficioso sobre la función y el resultado global
durante la fase temprana de rehabilitación tras
el ictus. La Cerebrolisina fue capaz de influir
positivamente sobre el estado del paciente durante la recuperación tras el ictus en términos
de función motora del lado parético, defectos
neurológicos relacionados, actividades de la vida
diaria, discapacidad general y calidad de vida.
Bibliografía recomendada:
1. Dafin F. Muresanu, Wolf-Dieter Heiss, Volker Hoemberg et al. Cerebrolysin and
Recovery After Stroke (CARS) A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind,
Multicenter Trial. Stroke. 2016;47:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009416
INFORME EVER | Dafin F. Muresanu; páginas 5-7; Volumen 14; 2015| 7
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Gap Detection Test), quizá porque la proporción
de pacientes que presentaron negligencia de
forma basal fue muy pequeña en ambos grupos.
El resultado combinado (Wei-Lachin) mostró
una leve superioridad de Cerebrolisina frente
a placebo, con un efecto MW de 0,62 (IC 95%,
0,58-0,65). El análisis OC apoyó los resultados
del LOCF, con una MW=0,61 (IC 95% 0,58-0,65;
datos no mostrados).
Natan Bornstein
Centro Médico Tel Aviv Sourasky, Universidad de Tel Aviv, Israel.
Antecedentes:
Tras un ictus, con frecuencia, los pacientes
experimentan una serie de defectos motores
y neuropsicológicos que alteran sus actividades, estado cognitivo y funcionamiento general.
Además, la depresión post-ictus (PS) se asocia
con un aumento de mortalidad, discapacidad
y niveles de ansiedad, y con una peor calidad
de vida. Hemos estudiado si la valoración del
desequilibrio y de la marcha, así como de los
síntomas de depresión, pueden ayudar a predecir
el resultado funcional y cognitivo a largo plazo
en los supervivientes de ictus.
Métodos:
Participaron pacientes con un primer ictus leve
a moderado, procedentes del estudio TABASCO,
a los que se les realizó resonancia magnética
de 3 Tesla y que fueron seguidos empleando
valoraciones neurológicas, neuropsicológicas,
de movilidad y funcionalidad a 6, 12 y 24 meses
tras el evento índice.
Resultados:
Se dispuso de datos de 306 pacientes consecutivos.
De éstos, 51(16,7%) desarrollaron empeoramiento
del nivel cognitivo (CD, cognitive decline) en los
dos años siguientes. Un análisis de regresión
multivariante mostró que una puntuación en
la Geriatric Depression Score (GDS) de >6 al
ingreso y 6 meses tras el ictus, fue un marcador
independiente significativo de CD y de peor
resultado funcional a 2 años (OR=3,68, IC 95%:
1,03-13,21). El grupo de DC y el de cognición
intacta (CI) no difirieron respecto a déficits
neurológicos ni en el tamaño y localización de
los infartos. Sin embargo, 6 meses tras el ictus,
el Timed Up and Go (TUG) Test les llevó más
tiempo a aquellos que más tarde desarrollaron
CD (p<0,001) y presentaron menor puntuación
de la escala Berg Balance Scale (p<0,001) y una
marcha más lenta (p<0,001). Otro modelo de
regresión multivariante mostró que un TUG
mayor de 12 segundos a los 6 meses tras el
ictus fue un marcador de riesgo independiente
para CD a dos años tras el ictus (OR=6,07; IC
95%: 1,36-27,15).
Conclusiones:
Sugerimos que la valoración del equilibrio y de
la marcha, así como de las puntuaciones en las
escalas de depresión, son marcadores de riesgo
significativos del estado cognitivo a 2 años tras
el ictus. El cribado de depresión y defecto de
movilidad mediante tests relativamente simples,
podría favorecer la identificación de supervivientes de Ictus/AITs con un riesgo aumentado
de desarrollo de deterioro cognitivo y podrían
beneficiarse de un control médico más estricto.
INFORME EVER | Natan Bornstein; Volumen 14; 2015| 8
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
El estado anímico y la marcha como
moduladores interactivos del defecto
cognitivo tras el ictus.
Hari Shanker Sharma
Laboratorio de Investigación Cerebrovascular, Departamento de
Ciencia Quirúrgica, Anestesiología y Medicina Intensiva, Hospital
Universitario, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia.
Los avances recientes en nanomedicina sugieren que la liberación de nanomedicamentos
utilizando nanoformulaciones potencia el valor
neuro-terapéutico de los medicamentos, y de
las herramientas de neurodiagnóstico, en comparación con los medicamentos convencionales
o los compuestos originales (Fig.1). Esto sugiere
un brillante futuro de la nanomedicina para el
tratamiento clínico de enfermedades neurológicas. Sin embargo, los efectos neurotóxicos
producidos por las nanopartículas per se, si
existen, son todavía desconocidos en su mayoría. El objetivo principal de la nanomedicina es
favorecer la disponibilidad del medicamento en
el sistema nervioso central (SNC), para mejorar
su efecto terapéutico. Sin embargo, una vez que
el medicamento unido a la nanopartícula, entra
en los compartimentos del SNC, el destino del
nanomaterial en el microambiente cerebral es
desconocido. Así, para obtener mayor éxito
en nanomedicina es preciso mejorar nuestro
conocimiento de forma detallada respecto de
la nanotoxicología. Además, las enfermedades
neurológicas frecuentemente se asocian con
factores de comorbilidad, como por ejemplo,
estrés, traumatismos, hipertensión o diabetes.
Observaciones recientes demuestran que la
lesión cerebral que ocurre a elevada altitud
(EA) podría producir efectos secundarios en el
resultado fisiopatológico. Así, se precisan nuevos
estudios que valoren la exacerbación del daño
cerebral inducido por EA tras un traumatismo.
Estos factores de comorbilidadad influyen en
gran medida sobre el potencial neuroterapéutico de los medicamentos convencionales. Por
tanto, es necesario tener en mente dichos factores durante el desarrollo de la nanomedicina.
Estudios recientes en nuestro laboratorio han
demostrado que las nanopartículas metálicas
diseñadas y utilizadas para la liberación de
nanofármacos afectan de forma significativa
las funciones del SNC en animales sanos. Estas
reacciones adversas de las nanopartículas, se
potencian en animales sometidos a estrés por
calor, diabetes, traumatismo o hipertensión en
EA. Estos efectos de los nanomateriales son
dependientes de su composición y de las dosis
utilizadas. Por tanto, los medicamentos liberados usando nanocables de TiO2 favorecen el
potencial neuroterapéutico de los compuestos
originales tras una lesión del SNC en animales
sanos. Sin embargo, se precisa liberar casi el
INFORME EVER | Hari Shanker Sharma; páginas 9-10; Volumen 14; 2015| 9
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Fisiopatología de la barrera
hematoencefálica en lesión
y reparación del SNC. Papel de los
nuevos factores tróficos y de la
nanomedicina, incluida la lesión
cerebral por elevada altitud.
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Fig. 1. Nanotecnología de nanocableado de células
madre y TiO2 empleada en los estudios de Cerebrolisina.
doble de dosis de nanomedicamentos para
obtener una neuroprotección comparable en
animales afectados por cualquiera de los factores
de comorbilidad arriba mencionados.
La Cerebrolisina liberada mediante nanocables
de TiO2 o nanoparticulas PLGA mejoraron de
forma eficaz diversas enfermedades neurológicas
frecuentemente complicadas con factores de
comorbilidad. Nuestras observaciones mostraron
que el TiO2-Cerebrolisina es también eficaz en
lesiones cerebrales que se producen en condiciones de EA tanto en ambientes fríos como
cálidos. Estas observaciones son las primeras
que muestran que la Cerebrolisina podría ser útil
en patología de EA en personal militar, pilotos
y soldados heridos que son aerotransportados
para su atención médica. En los modelos animales
de la enfermedad de Alzheimer, la Cerebrolisina
protege contra la amiloidosis (depósito de proteína beta amiloide) y contra la patología Tau. Este
efecto fue amplificado utilizando la tecnología
de nanocables para facilitar la liberación de
Cerebrolisina (Fig 2).
Fig. 2. La Cerebrolisina protege frente al depósito de
beta amiloide y frente a la acumulación de tau en la
corteza cerebral en modelos murinos de enfermedad
de Alzheimer (datos no publicados).
En resumen, parece que mientras se exploran
las nuevas formulaciones de nanomedicamentos
para fines neuroterapéuticos, los factores de
comorbilidad y la composición de las nanopartículas precisan un mayor estudio. Incluso, la
neurotoxicidad causada por las nanopartículas
per sé debe examinarse en mayor detalle, tanto
a altitudes normales como en EA, antes de emplearlas para administrar nanomedicamentos
a pacientes.
INFORME EVER | Hari Shanker Sharma; páginas 9-10; Volumen 14; 2015| 10
Fernando Góngora
Neurología, Hospital Universitario, UANL, Monterrey, México.
La lesión cerebral isquémica por enfermedad
de pequeño vaso representa el 25% de todos
los casos de accidente cerebrovascular. Las
etiologías asociadas a la oclusión de pequeñas
arterias son la enfermedad de los vasos sanguíneos (lipohialinosis), vasos intracraneales
ateroescleróticos y tromboembolismo en arterias
cardíacas proximales. En las pruebas de imagen cerebral como la resonancia magnética, la
presencia de leucoaraiosis, infartos lacunares,
microhemorragias y la dilatación de los espacios
perivasculares sugieren enfermedad arterial
intrínseca. El endotelio cerebral regula el flujo
sanguíneo cerebral y la integridad de la barrera
hematoencefálica. La disfunción del endotelio
de pequeños vasos arteriales (arteriolas) puede
causar infartos lacunares, al fallar el mantenimiento de la auto-regulación, y daño neurovascular. Los pacientes con infartos lacunares
padecen alteraciones de la reactividad al flujo
cerebral cuando se evalúan mediante estudios
de flujo sanguíneo cerebral. Los marcadores de
algunas series, como el factor von Willebrand,
la homocisteína y la proteína C reactiva, se han
relacionado con alteraciones en la reactividad
cerebral. En las alteraciones de la memoria,
particularmente en la enfermedad de Alzheimer,
se ha observado un alto riesgo de accidente
cerebrovascular, que aumenta el daño y acelera
la alteración funcional.
Del mismo modo, en las etapas iniciales de la
enfermedad, se han encontrado algunas alteraciones en los mecanismos de la auto-regulación
vasomotora cerebral. La teoría neurovascular
de la alteración cognitiva complementa nuestro
entendimiento actual de la fisiopatología de las
alteraciones de demencia, y las nuevas opciones de tratamiento dirigidas a la protección
microvascular complementan el manejo actual
de la demencia.
Bibliografía seleccionada:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Cerebrovascular Dis. 2013;36:131-138
Nature Medicine. 2005;11:923-924
Int J Stroke. 2013;8(6):413-421
Cerebrovasc Dis. 2013;36:131-138
Current Alzheimer Research. 2014;11:11-17
Alzheimer and dementia. 2014;10(4):S804
INFORME EVER | Fernando Góngora; Volumen 14; 2015| 11
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Reactividad neurovascular, alteración
cognitiva y demencia.
Marc Fisher
Departamento de Neurología, Beth Israel Deaconess Medical
Center, Boston, MA, EEUU.
Los recientemente favorables ensayos clínicos
endovasculares sobre el accidente cerebrovascular agudo nos han proporcionado evidencia
convincente de que, la terapia endovascular
en pacientes adecuadamente seleccionados,
que son tratados de manera temprana con un
stent, mejora sustancialmente los resultados.
Aún quedan muchas cuestiones sobre quién se
beneficiaría y serán necesarios nuevos ensayos
clínicos. Además, se prevén nuevas terapias que
aumenten y potencien los efectos beneficiosos de
la terapia endovascular. Un nuevo abordaje sería
el uso de neuroprotección iniciada de manera
prehospitalaria para aumentar la supervivencia
Fig. 1. Neuroprotección para congelar la penumbra
de la penumbra isquémica, de tal modo que los
isquémica.
pacientes presenten un núcleo de isquemia
pequeño o moderado, cuando son considerados
para tratamiento endovascular. Este abordaje que la eficacia de la reperfusión con tPA a rango
sería particularmente valioso en las regiones TICI (trombolisis en infarto cerebral) 2B/3 fue
donde los centros endovasculares son escasos modesto, de aproximadamente un 30-40%. Por
lo tanto, es conveniente considerar el desarrollo
y los tiempos de transporte largos. (Fig 1).
de abordajes trombolíticos endovenosos que
Otro nuevo abordaje terapéutico será tratar el puedan aumentar este porcentaje de manera
daño por reperfusión, ahora que se ha conse- sustancial. Otros fármacos trombolíticos como la
guido de manera exitosa la apertura de los vasos tenecteplasa presentan esta capacidad en mointracraneales ocluidos de muchos pacientes. delos animales y se están evaluando en ensayos
Pueden considerarse muchos abordajes po- clínicos. Otro abordaje sería potenciar la eficacia
tenciales para evitar el daño por reperfusión, trombolítica del tPA mediante la combinación
pero los ensayos clínicos serán grandes y de con moléculas como la anexina-2 (Fig. 2). Los
difícil realización. La trombolisis intravenosa estudios en animales con esta combinación han
permanecerá como el pilar fundamental de la producido interesantes resultados que respaldan
terapia para el accidente cerebrovascular agudo una mejor eficacia trombolítica y una mayor
a nivel mundial. En los grupos de controles de seguridad que con el tPA únicamente.
los ensayos endovasculares, se ha observado
INFORME EVER | Marc Fisher; páginas 12-13; Volumen 14; 2015| 12
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Desarrollo de nuevas terapias para el
ictus que potencien y complementen
la terapia actual de reperfusión.
INFORME EVER | Marc Fisher; páginas 12-13; Volumen 14; 2015| 13
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Fig. 2. Anexina-2 combinada con rtPA – un nuevo abordaje experimental para aumentar la eficacia del tPA i.v.
Roberto Maturana
Jefe de la Unidad de Ictus y Unidad de Neurología,
Departamento de Neurología y Neurocirugía, Hospital DIPRECA,
Santiago de Chile, Chile.
Los ensayos clínicos aleatorizados son el patrón
oro para determinar la eficacia pero no son prácticos en todas las circunstancias. Los registros
de pacientes pueden ser de gran valor para la
evaluación de la efectividad y para estudiar los
tratamientos usados rutinariamente. El registro
de pacientes puede ser llevado a cabo fácilmente
usando sistemas basados en Internet. Los contrastes entre grupos de pacientes pueden estar
potencialmente sujetos a sesgos. Sin embargo,
muchas de las fuentes principales de sesgos
pueden manejarse aplicando un enfoque riguroso en la selección, emparejamiento (matching)
y valoración independiente de los resultados.
Los métodos incluyen el uso de escalas de propensión (propensity scores) y emparejamiento
basado en escalas de propensión, que explican
covariables que predicen recibir un tratamiento.
Un aspecto crucial es la especificación previa
de un protocolo de análisis detallado, donde se
separe la valoración de los emparejamientos
de los resultados, de manera que el proceso
de emparejamiento haya terminado antes de
acceder a la valoración de resultados. Ejemplos
donde estos enfoques se están usando incluyen
el estudio en curso SITS OPEN para la trombectomía en accidente cerebrovascular agudo y el
estudio de cohortes CREGS de Cerebrolisina en
la recuperación del accidente cerebrovascular.
INFORME EVER | Roberto Maturana; páginas 14-15; Volumen 14; 2015| 14
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Relevancia de los estudios no
intervencionistas en la valoración del
ictus (CREGS-S Methodology case).
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
INFORME EVER | Roberto Maturana; páginas 14-15; Volumen 14; 2015| 15
Aspectos neuropsiquiátricos en el
tratamiento del TCE cerrado.
Profesor ayudante de Neuropsicología en el Instituto de
Neurología, Profesor asociado de Bases Biológicas del
Comportamiento Humano de la Universidad de Psicología,
Uruguay.
El cerebro es la parte del sistema nervioso alteraciones de atención y memoria, síndromes
central que se encuentra en el interior de la dis-ejecutivos y cambios en la personalidad.
cavidad craneal. El cerebro es el órgano que nos Los problemas relacionados con la alteración
permite organizar nuestra psique y actividades cognitiva, como los cambios de humor, psicosis
prefrontales, organizando nuestras relaciones y esquizofrenia, enfatizan la importancia del mecon el medio. Consistente en redes cognitivas canismo del lóbulo frontal. Esta presentación se
de comportamiento tanto intra como interhe- divide en dos partes diferentes. La primera trata
misféricas, el cerebro puede verse afectado sobre “las alteraciones neuropsiquiátricas como
por diferentes patologías, tanto durante el de- consecuencia de una lesión craneoencefálica
sarrollo como en la edad adulta (degenerativas, cerrada” con repercusiones sociofamiliares.
traumatismos, infecciones, tumores, etc.) que La segunda parte se centra en los “síndromes
llevan a enfermedades que son analizadas por prefrontales” para así poder entender mejor
psiquiatras y neurólogos. La lesión craneoence- el mundo de la lesión cerebral postraumática.
fálica cerrada (LCC) es una de las causas más Ambas presentaciones se basan en el enfoque
frecuentes de daño cerebral y de lesión axonal semiótico clínico de la LCC, pero también en
difusa, que es la causa más frecuente de las sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas.
INFORME EVER | Roberto Ventura; Volumen 14; 2015| 16
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Roberto Ventura
Ignacio Previgliano
Jefe de Servicio de Cuidados Intensivos – Hospital Fernández
– Argentina, Profesor de Neurología – Cátedra de Neurología –
Universidad Maimónides – Argentina.
Desde la descripción de Pedersen de la liberación
de interleucina 6, en función de la intensidad del
ejercicio, se puso de manifiesto que el músculo
podía actuar como un órgano endocrino liberando
sustancias, llamadas actualmente miokinas, que
deberían tener acciones autocrinas, paracrinas
y endocrinas. El secretomo muscular consiste
en varios cientos de péptidos secretados. Este
hallazgo proporciona una base conceptual
y un nuevo paradigma para entender como
los músculos se comunican con otros órganos,
como el tejido adiposo, hígado, páncreas, hueso
y cerebro. Además, varias miokinas ejercen sus
efectos en el propio músculo (Fig. 1).
ha denominado “la enfermedad de la inactividad física”. El factor neurotrópico derivado del
cerebro (FNDC) es un miembro de la familia de
los factores neurotrópicos, que juega un papel
clave regulando la supervivencia, crecimiento,
y mantenimiento de las neuronas, y también juega
un papel en el aprendizaje y la memoria. Pero
la principal fuente para la liberación de FNDC
es la contracción muscular vigorosa, aunque
el FNDC derivado del músculo parece no ser
liberado al torrente sanguíneo (Fig. 2).
Fig. 1. Presentación esquemática del concepto de miokina.
La inactividad física favorece un desequilibrio
entre estas sustancias, hacia un estado pro-inflamatorio, favoreciendo así el círculo vicioso de
la sarcopenia, acumulación de grasa (especialmente visceral) y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2,
cáncer, demencia y depresión, según lo que se
Fig. 2. Factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC)
como una potente miokina.
INFORME EVER | Ignacio Previgliano; páginas 17-18; Volumen 14; 2015| 17
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
El músculo como órgano endocrino
y la relación músculo-cerebro.
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Así que podemos identificar el FNDC como una
nueva proteína derivada de las células musculares e inducida por la contracción muscular, que
ejerce su efecto o bien vía autocrina o bien vía
paracrina. El propósito de esta presentación
será analizar la relación entre las miokinas y el
sistema nervioso central enfocado a la generación, modificación o curación de enfermedades.
INFORME EVER | Ignacio Previgliano; páginas 17-18; Volumen 14; 2015| 18
Anton Alvarez
Instituto de Neurociencias Medinova, Clínica RehaSalud,
A Coruña España.
Los fármacos aprobados para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer (EA) proporcionan algo de alivio sintomático, sin evidencia
de cambios en la enfermedad, y los ensayos
clínicos con agentes terapéuticos que reducen
la patología amiloide y la de la proteína Tau,
especialmente las vacunas, no han mostrado
eficacia clínica hasta ahora. Por lo tanto, las
estrategias que tienen como objetivo potenciar
los procesos endógenos de neurorreparación
podrían representar una opción efectiva para
retrasar la aparición de la EA y/o el deterioro
cognitivo. Los factores neurotróficos como el
factor de crecimiento neural (FCN), el factor
neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) y el
factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1)
están pobremente regulados en el cerebro de
los enfermos con alteración cognitiva moderada y EA, sugiriendo que el déficit de actividad
trófica cerebral constituye un evento temprano
en la patología de la EA (Fig.1).
(Cerebrolisina y péptidos derivados de FNDC
y IGF-1), análogos sintéticos y péptidos similares
están siendo investigados como alternativa en
la terapia de la EA (Fig.2).
Estos factores neurotróficos son reguladores
esenciales de los mecanismos de neuroplasticidad y reparación cerebral, necesarios para
la neurorrecuperación y para la mejora de la
cognición. Sin embargo, su uso terapéutico
tiene varias limitaciones importantes, como
su rápida inactivación enzimática y su escaso
paso a través de la barrera hematoencefálica
(BHE). Tratando de superar estas limitaciones,
varios péptidos sintetizados de manera natural
En un intento de probar nuestra hipótesis de que
los compuestos neurotróficos podrían apoyar
la actividad colinotrópica contribuyendo así
a potenciar y/o prolongar los efectos clínicos
de los inhibidores de colinesterasa (ChEls) en
la EA, hemos comparado la eficacia del compuesto neurotrófico Cerebrolisina (10 ml; n=64),
donepezilo (10 mg; n=66) y una combinación
de ambos tratamientos (n=67) en un ensayo
clínico doble ciego aleatorizado, de 28 semanas,
Fig 1. Las alteraciones neurotróficas están implicadas
en la patogénesis de las alteraciones del SNC.
INFORME EVER | Anton Alvarez; páginas 19-21; Volumen 14; 2015| 19
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Neurorregeneración en Enfermedad de
Alzheimer: efectos sinérgicos de los
factores tróficos.
INFORME EVER | Anton Alvarez; páginas 19-21; Volumen 14; 2015| 20
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
se ha asociado a un aumento significativo de
los niveles de FNDC en pacientes con EA, que
muestran una respuesta favorable (ni apatía ni
disforia). En nuestros resultados se mostraron
asociaciones independientes entre la apatía
y ApoE4, con niveles séricos reducidos de FNDC
en EA, sugiriendo que la reducción de FNDC
puede contribuir a una ejecución cognitiva peor
mostrada en pacientes apáticos y mujeres portadoras de ApoE4. Dado que el déficit de FNDC
influye en la patología de la EA y que los niveles
bajos de FNDC circulante puede favorecer el
deterioro cognitivo, hemos investigado los
efectos de Cerebrolisina, donepezilo y terapia
combinada en los niveles séricos de FNDC, medidos de manera basal, a la semana 16 (fin del
tratamiento con Cerebrolisina) y en la semana
28 (final) en los pacientes incluidos en el estudio
citado con anterioridad. La Cerebrolisina, pero
no el donepezilo, aumentó el FNDC sérico en la
semana 16 (p=0,023), mientras que la terapia
combinada lo aumentó tanto en la semana 16
(p=0,007), como al final del estudio (p=0,028).
Las repuestas del FNDC fueron significativamente mejores en el grupo de terapia combinada
que en el de donepezilo (p=0,023) y en el de
Cerebrolisina (p=0,035), en las semanas 16
y 28, respectivamente. Los cambios en FNDC
Fig. 2. La Cerebrolisina restaura los niveles de FNDC
tanto en modelos experimentales como en pacientes
y la IGF-1 al final del estudio se correlacionaron
que padecen EA moderada.
de manera positiva en los grupos tratados con
Cerebrolisina (p=0,015). En general, los aumenen pacientes con probable EA leve/moderada tos de FNDC fueron mayores en pacientes con
(escala mini-mental MMSE 12-25). Los resul- depresión-apatía y ApoE4 que en el resto de
tados del estudio indican que la mejoría en los los pacientes en la semana 16 (p=0,028) y en
resultados clínicos globales (CIBIC+) favorecen la semana 28 (p=0,020). En los pacientes con
al tratamiento con Cerebrolisina y con terapia ApoE4 tratados con Cerebrolisina y con la terapia
combinada, y que la ejecución cognitiva (ADAS- combinada, niveles mayores de FNDC, de forma
cog+) mejoró en todos los grupos de tratamiento, basal y en la semana 16, se asociaron a mayores
con mejores puntuaciones en el grupo de terapia mejoras cognitivas tanto en la semana 16 como
combinada durante todo el estudio. Además, la en la semana 28 (p<0,01). Nuestros resultados
tasa de buena respuesta combinada (mejoría muestran una acción sinérgica de la Cerebrotanto a nivel cognitivo como en resultados lisina con el donepezilo al aumentar el FNDC
globales) disminuyó desde la semana 16 a la sérico, y sugieren una participación del FNDC
semana 28 en pacientes con monoterapia y se en los efectos cognitivos de la Cerebrolisina, a la
mantuvo en pacientes que recibían la terapia vez que apoyan un papel preventivo del FNDC,
combinada, lo que sugiere un efecto sinérgico retrasando el deterioro cognitivo en la EA al
de ambas drogas a largo plazo. Recientemente, menos en los portadores de ApoE4. Los cambios
hemos observado niveles séricos reducidos en el FNDC descritos aquí son acordes con las
de FNDC en pacientes con EA con apatía y en observaciones clínicas que muestran que los
mujeres con EA portadoras del alelo ApoE4. La pacientes con terapia combinada mantuvieron
apatía y la disforia interactúan reduciendo el mejoras globales y cognitivas hasta la semana
FNDC circulante en pacientes sin tratamiento 28, mientras que aquellos que recibieron monoIRSS, de forma que el tratamiento con IRSS terapia tendieron a perder parte de la mejoría
Fig. 3. Relevancia de la Cerebrolisina en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
INFORME EVER | Anton Alvarez; páginas 19-21; Volumen 14; 2015| 21
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
después de la semana 16. Finalmente, estos
hallazgos proporcionan una nueva visión en la
relevancia de los factores neurotróficos en la
patología y en la terapia de la EA (Fig.3).
Jefferson V. Proaño
Neurólogo e Investigador, Unidad de Investigación Médica de
Enfermedades Neurológicas, Hospital de Especialidades del
Centro Médico Nacional Siglo XXI, México.
Selección de los estudios:
Se incluyeron todos los estudios aleatorizados
doble-ciego controlados sobre 30 ml/día de
Cerebrolisina en EA leve-moderada.
Resultados:
Había 6 ensayos aleatorizados controlados que
cumplían los requisitos comparando Cerebrolisina con placebo. Para todos los estudios, los
datos de pacientes individuales y/o los datos
publicados (datos agregados) estaban disponibles. Los análisis se basaron en la odds ratio
(OR) para el cambio clínico global dicotomizado
y para criterios de seguridad, en la diferencia de
medias estandarizada (DME) para la agrupación
Objetivo:
Proporcionar un resumen cuantitativo y sistemá- de la función cognitiva, y en la estadística de
tico de riesgos y beneficios de la Cerebrolisina Mann-Whitney (MW) para el análisis multivaen pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA) riante del “beneficio global” (efecto combinado
de cambio clínico global y función cognitiva).
leve-moderada.
A las 4 semanas, la Cerebrolisina fue significaDiseño:
tivamente más efectiva que el placebo, respecto
Se trata de un meta-análisis de ensayos clínicos a la función cognitiva, así como respecto a la
aleatorizados doble-ciego controlados.
variación clínica global y al “beneficio global”,
entre
4 semanas y 6 meses. Las cuestiones reFuentes de datos:
lacionadas
con la seguridad de la Cerebrolisina
Se identificaron los ensayos con la ayuda de
fueron
comparables
con las del placebo.
PubMed, el Grupo de la Demencia de la base
de datos Cochrane, el Centro para Neurociencia
Colaborativa, y otras referencias de las revisiones; no se aplicaron restricciones lingüísticas.
INFORME EVER | Jefferson V. Proaño; páginas 22-23; Volumen 14; 2015| 22
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Papel de los factores neurotróficos
en enfermedad de Alzheimer leve
a moderada: metanálisis de ensayos
clínicos aleatorizados y controlados.
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
Conclusiones:
Este meta-análisis proporciona evidencia de
que la Cerebrolisina tiene un efecto beneficioso
general y una ratio beneficio-riesgo favorable
en pacientes con EA leve-moderada. La Cere-
brolisina como un agente terapéutico debería
ser considerada por los clínicos que busquen
opciones de tratamiento para la EA leve-moderada.
INFORME EVER | Jefferson V. Proaño; páginas 22-23; Volumen 14; 2015| 23
SSNN & ELANS 2015, Cancún, México
EVER Neuro Pharma GmbH
Oberburgau 3, 4866 Unterach, Austria
Tel: +43 7665 20 555 0, Fax: +43 7665 20 555 910
Correo electrónico: [email protected]
INFORME EVER | Volumen 14; 2015