Desconexiones de dos grupos C-X

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 2.
Desconexiones de dos grupos C-X
2.1. Selectividad
2.2. Agentes reductores.
2.3. Hidrogenólisis.
2.4. Reducción de carbonilos a metilenos (-CH2)
2.4.1. Reacción de Wolff-Kishner
2.4.2. Reducción de Clemmensen
2.4.3. Reducción con Raney-Niquel
2.5. Reducción de Birch
2.6. Desconexiones de dos grupos C-X
2.6.1. Acetales y cetales
2.6.2. Cianohidrinas
2.6.3. α-hidroxiácidos
2.6.4. α-amino nitrilos.
2.1. Selectividad.
La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo
funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo
que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde
y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término
se establecen otros tres:
1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara.
2. Regioselectividad: en donde lo hará.
3. Estereoselectividad: como lo hará (referente a la estereoquímica de los
productos)
Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos términos:
Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitución
electrofílica aromática, los grupos electrón dador presentes en el anillo aromático
(alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitución hacia posiciones
orto y para, es decir que una vez hecha la reacción es de esperarse una mezcla
de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporción, por lo tanto
una reacción es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los
productos sobre el otro.
Por ejemplo en la síntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso
Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en
posición orto:
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O
OH
O
OH
Na
OH
Na
CO2
CO2
NaOH
O
CH3
CO2H
Ac2O
Py
H3O
CO2H
Aspirina
Ac. salicilico
El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinación
entre el ion sodio y el oxigeno del fenóxido y uno de los oxígenos del CO2:
Na
O
Na
O
O
OH
O
CO2
C
O
O
Na
H
Ahora veamos la siguiente reacción:
O
O
NH2
HN
Ac2O
Py
HN
Me
O
Me
HN
Me
Br
Br2 / AcOH
rt
+
Br
84%
8%
Note que la inversión en la regioselectividad, comparada con el anterior
ejemplo, se debe básicamente a efectos estéricos y no a efectos inductivos del par
de electrones sobre el átomo de nitrógeno.
Es importante resaltar que en ausencia de efectos estéricos la posición mas
favorecida para la sustitución es la orto y esto obedece simplemente a que en el
anillo aromático hay dos carbonos en posición orto por uno para.
La reacción de p-aminofenol con 1 equivalente de anhídrido acético en
presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a
que las aminas generalmente son mejores nucleófilos que los alcoholes (el átomo
de nitrógeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas
fácilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con
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carácter nucleofílico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice
que la reacción es quimioselectiva, y es clave en el diseño y síntesis de
moléculas complejas.
NH2
NHAc
Ac2O
Py
HO
HO
Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis
del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona
quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:
O
O
Li
OMe
H3O+
OMe
O
HO
En este caso el nucleófilo competiría con dos electrófilos (cetona y ester). Si
se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electrofílica ya que no tiene
posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas
electrofílica y la reacción se dará de forma quimioselectiva:
O
O
OMe
O
OMe
O
En términos de reactividad frente a nucleófilos, se cumple la siguiente
secuencia:
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2.2. Agentes reductores
Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos
(alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL,
BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio ácido o
básico.
El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se
quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy útiles para la reducción
de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo
por lo que se le suele emplear con carbonilos difíciles de reducir, como los ácidos
y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el
borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza
para obtener alcoholes a partir de aldehídos y cetonas. El DIBAL (hidruro de
isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehídos a partir de esteres o
nitrilos. El borano (BH3) es muy útil para reducir ácidos carboxílicos en presencia
de esteres y cetonas pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en
presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con
carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromáticos y grupos nitro.
Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note
que en general todas las reacciones son quimioselectivas.
El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el
salbutamol) emplea en su síntesis tres agentes reductores:
O
Ph
O
NaBH4, MeOH
N
MeO
OH
H2, Pd/C, H+
N
O
Ph
HO
OMe
OH
H
N
MeO
Ph
OH
MeO
Ph
HO
O
O
LiAlH4
H
N
HO
THF
HO
OMe
OMe
HO
Salmefamol
Como se ve, cada paso implica una reacción quimioselectiva, inicialmente
el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto,
mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que será visto en el capitulo
4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio
para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reducción de
carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo así:
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Na
O
H OEt
NaBH4
R
H3B H
EtOH
R
O
R
H
OEt
OH
+
R
R
R
EtOBH3- Na+
En la síntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamínico, alergias) se
emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el ácido carboxílico:
COOH
N
COOH
N
NaBH4, NaOH
O
OH
H2O, EtOH, rt, 3h
HO
HO
El mecanismo de reducción de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el
siguiente:
Li
Li
O
R
Li
OR
R
O
O
H
R
OR
H3Al H
Li
H
R
H3Al H
O
H
AlH3
O
H
R
H
AlH3
OH
H+
H
R
H
H
Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H Θ,
nucleófilo) que ataca el carbonilo del ester (electrófilo) formándose un aldehído,
que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reacción continúa
hasta la formación del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir),
que no es mas que la etapa en donde se detiene la reacción, usualmente con la
adición de un ácido o base diluidos.
El mecanismo para la reducción de una amida es el siguiente:
Li
O
R
H3Al H
Li
NR2
R
O
H
AlH3
NR2
O
R
H
AlH3
NR2
NR2
NR2
R
H
R
H
H
H3Al H
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Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo
para reducir carbonilos poco electrofílicos como los ácidos carboxílicos y las
amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS
(dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimérico (B2H6) de apariencia
liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este último es iónico y
reacciona mejor con carbonilos mas electrofílicos, mientras que el BH3 no es
iónico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vacío p lo cual
significa que reduce mas rápidamente carbonilos ricos en electrones (ácidos
carboxílicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de ácidos (carbonilo
muy deficiente en electrones) ni con esteres.
CO2Me
CO2Me
BH3.THF
O
N
N
Ph
Ph
El mecanismo de la reducción con borano es el siguiente:
H
B
H
H
H
H
O
R
B
H
O
R
Me
N
H
N
H
B
H
Me
R
Me
O
N
Me
Me
Me
H
H
R
B
H
H
N
Me
R
BH2
Me
N
H2O
Me
Me
R
N
Me
Me
Veamos más ejemplos:
HO2C
CO2Me
BH3.THF
HO
CO2Me
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O
O
OH
OH
BH3.DMS
O
En el siguiente ejemplo se observa la síntesis de dos enantioméros
aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 :
Me
Me
O
OH
CO2H
CO2Et
CO2H
Me
H
BH3
LiBH4
H
O
Me
Me
CO2Et
OH
O
enantiomero R
O
enantiomero S
Es posible obtener aldehídos directamente a partir de esteres o nitrilos con
DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas.
El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en
electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahédrico
estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso
(proceso de extracción y/o purificación del producto de la síntesis) destruye el
exceso de DIBAL dejando el aldehído y evitando su posterior reducción.
O
R
OR
DIBAL
Hex. -70 oC
O
AliBu2
O
H3O+
OR
R
R
H
H
intermedio tetrahédrico
estable a -70 oC
El intermedio tetrahédrico es más estable en el caso de las lactonas
(esteres cíclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cíclico) como en la
síntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nóbel de química 1990) de
prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de
la estabilidad del intermedio tetrahédrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de
compuestos:
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O
OH
O
H
DIBAL
Hex. -70 oC
H
OH
O
H
H
H
R
R
RO
CHO
H
R
RO
RO
H
H
CN
CHO
o
i. DIBAL -70 C
ii. H2O, H+
H
H
El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de
reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy útil para reducir
iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epóxido.
Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y
sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares apróticos (hexametilfosforamida,
C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H).
Por ejemplo en la síntesis de una preproteina presente en la scherichia coli,
se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997)
323 (661–669)):
O
O
HO
HO2C
R
H
N
H
N
O
NaCNBH3
HO
O
R
N
H
NH
HO2C
En la preparación de α-amino ácidos derivados del alcanfor, necesarios
para la síntesis de péptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 2001, 248–260):
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H R1
N
NaCNBH3
MeOH, pH
H
N
4
CO2R2
H
CO2R2
R1 H
La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la
reducción de carbonilos y otros grupos funcionales:
reduce
reduce lentamente
usualmente no reduce
O
R
H
DIBAL
NHR
R
H
imina
O
R
O
O
H
aldehído
R
R
R
cetona
O
OR1
R
ester
O
NR2
amida
R
OH
Ac carboxilico
NaCNBH3
NaBH4
LiBH4
LiAlH4
BH3
OH
R
NHR
amina
R
OH
alcohol
R
R
alcohol
R
OH
alcohol
R
NR2
amina
R
OH
alcohol
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2.3. Hidrogenolisis.
Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su
peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un
catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado
al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en
presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las
condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc
etc).
Es común que se emplee oxido de platino (PtO2) en lugar de platino
metálico, la razón radica en que este reacciona in situ con el hidrogeno para
formar una esponja de platino metálico, la cual presenta mayor área superficial si
se compara con el metal comercial. El oxido de platino empleado en reducciones
se le conoce como catalizador de Adams.
Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se
aprovecho en la síntesis del compuesto conocido como “cetona de frambuesa” de
gran consumo en la industria alimenticia.
O
O
H2, Pd/C
HO
HO
Inicialmente se presenta adsorción por parte del hidrogeno sobre la
superficie del catalizador lo que “obliga” a la molécula a coordinarse sobre el
mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:
Me
Me
Me
Me
H
H
H
Me
Me
H
H
H
H
H
H
hidrogeno adsorbido en la
superficie del catalizador
Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas
heterogéneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan
las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de átomos de
hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molécula lo que
comúnmente se conoce como una adición sin-selectiva.
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H2, PtO2, AcOH
H
H
+
18% trans
82% cis
La estereoquímica del producto dependerá de la cara del alqueno que
tenga menor impedimento estérico para coordinarse con la superficie del
catalizador y por lo tanto tendrá más favorabilidad para ser reducida.
H
O
H
H
H2, Pd/C 10%
rt, 1h
O
H
H
H
O
O
H
H
70 %
Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que
la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras
externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del
catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese
hecho.
Para el caso que se tenga un carbonilo α,β-insaturado (capitulo 9) en
donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de
un hidruro no suele ser una buena elección ya que estos generalmente también
reducen el alqueno, por lo que se desarrolló un método que utiliza tricloruro de
cerio (CeCl3) que “activa” el carbonilo hacia la reducción, sin afectar el alqueno:
OH
O
NaBH4
O
OH
NaBH4
CeCl3
97 %
carbonilo α,β-insaturado
100 %
36
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Esta reacción se utilizo en la síntesis de un entremedio de la tetrodoxina
(Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399—406, 1987):
Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar
reacciones de reducción de manera quimioselectiva, en las que se emplean
hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son
muy útiles a la hora de pensar en una retrosíntesis y por ende, su método
sintético.
Por ejemplo en la síntesis del octano, se podría obtener este a partir de la
reducción con H2 de cualquier isómero del octeno, sin embargo estos no son
comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia
seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo
SN2 sustituirlo por un hidrogeno:
2.4. Reducción de carbonilos a metilenos (-CH2).
En general existen pocos métodos para reducir completamente un carbonilo
a un metileno (-CH2). Veamos los métodos más comunes:
2.4.1. Reacción de Wolff-Kishner.
Esta metodología emplea hidracina en medio básico:
Esta reacción (Wolff-Kishner) se empleo en la síntesis da la saponina
OSW-1 (potente citotóxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae,
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planta decorativa en África y cuya actividad es entre 10-100 veces más potente
que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de
tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)
OH
O
HO
i. NH2NH2.xH2O
HO
ii. t-BuOK, DMSO
OH
OCH3
Aunque en principio no se observa la presencia de ningún carbonilo, la
molécula tiene un hemiacetal (en rojo) que está en equilibrio con el alcohol y el
aldehído quien finalmente sufre la reducción Wolf-Kishner.
OH
HO
O
CHO
HO
OH
Quizás una desventaja de esta reacción, es que se requiere de altas temperaturas
(aprox. 200°C) por lo que no puede ser aplicada a todas las moléculas, y si es
compleja menos.
2.4.2. Reducción de Clemmensen
El segundo método emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en
medio ácido y se le conoce como la reducción de Clemmensen, aunque es fácil
de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir
escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El
mecanismo implica la generación de 2 electrones por parte del metal, lo cuales
reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno.
Por ejemplo, en la síntesis del acido γ-fenil-butirico, precursor del γ-fenilbutirato de sodio, medicamento empleado para el tratamiento de desordenes en el
ciclo de la urea se utilizo la reducción de Clemmensen.
38
Síntesis orgánica
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2.4.3. Reducción Raney-Niquel.
Este es un método indirecto para obtener metilenos, dado que el carbonilo
hay que transformarlo inicialmente a un tioacetal con 1,2-ditioetano en medio acido
(TsOH). Al compuesto así obtenido se le trata con el catalizador de Raney-níquel
(RaNi o Raney Ni), el cual es fácilmente preparado a partir de una aleación de
níquel-aluminio a la que se le adiciona una solución concentrada de hidróxido de
sodio que disuelve el aluminio y precipita el níquel (finamente dividido) sobre el
cual se adsorbe el hidrogeno que también es producido con la adición de la base.
Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S y C-X (X
= Cl, Br, I).
El siguiente ejemplo empleo el método descrito en la síntesis de un
intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa
cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129,
11781-11790):
39
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Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en
la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol
(EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se
solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que
lentamente desaparece generando el anión NH2 y H2. Se suele emplear para
reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en
presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para
reducir anillos aromáticos.
Li, NH3
EtOH, Et2O
El mecanismo de reacción es el siguiente:
Li + NH3
rapida
Li
e
azul
NH3 n
lenta
NH3
Li NH2 + 1/2 H2
incolora
40
Síntesis orgánica
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H
H
Li
H
e NH3 n
EtOH
H
Li
H
H
EtOLi
H
Li
e
H
H
H
H
H
H
EtOH
Li
H
H
H
EtOLi
H
La reducción del NH3 a NH2- y H2 es lenta por lo que el anillo aromático,
mejor electrófilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anión
radical, base fuerte que captura el protón del alcohol, formando el radical que de
nuevo acepta otro electrón generando otro anión que tiene la posibilidad de
resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protón del alcohol
generando el dieno como lo establece la figura.
Para el caso de anillos aromáticos sustituidos, la regioselectividad de la
reacción esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el ácido
benzoico (electrón atrayente) el anión de manera favorable se ubicara sobre el
carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:
CO2Na
CO2H
Na, NH3
CO2H
H
EtOH
89-95%
El mecanismo implica un anión estabilizado sobre el grupo electrón
atrayente:
41
Síntesis orgánica
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CO2H
CO2Na
Na
CO2Na
CO2Na
e
H
H
CO2Na
H
CO2Na
EtOH
H
H
H
H
Caso contrario, si el sustituyente es electrón dador (éter, aminas, alcoholes
y radicales alquilo) el anión que se forma estará alejado del carbono que contiene
el sustituyente y por lo tanto no será reducido:
OMe
OMe
Na, NH3
EtOH
Mecanismo:
OMe
OMe
e
OMe
H
OMe
OMe
H
EtOH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a
reflujo en medio ácido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del
dieno conjugado (termodinámicamente más estable) cuando se efectúa la
reducción de Birch:
42
Síntesis orgánica
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OMe
OMe
H
En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:
NMe2
NMe2
Na, NH3
EtOH
La reducción de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener
alquenos:
Na, NH3
80-90%
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión
vinílico lo suficientemente básico como para abstraer el protón del amoniaco sin
necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinílicos
son geométricamente inestables y producen alquenos de configuración E.
R
R
e
R
R
NH3
H
H
H
e
R
R
NH3
R
R
R
R
H
+ NH2
La inestabilidad del anión vinílico justifica el porque los compuestos
aromáticos son reducidos fácilmente mientras que los alquenos no, hecho
aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencénico
frente al alqueno.
43
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2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, αhidroxiácidos y α-aminonitrilos).
2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fácilmente
porque dos átomos de oxigeno, tipo éter, están unidos sobre el mismo carbono:
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Su síntesis implica la reacción de dos alcoholes con un carbonilo (aldehído
o cetona) en presencia de un catalizador ácido (p-TsOH). Esta reacción es
reversible y es hidrolizada con tratamiento ácido. Para obtener buenos
rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que
se forma a medida que se da la reacción, lo que se logra con destilación
azeotrópica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa DeanStark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).
H2O
H2O
reaccion
Trampa Dean-Stark
44
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Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica
como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4).
Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehído y cetal si
pertenece a una cetona.
O
O
OH
HO
O
O
2 CH3OH
O
O
tamiz molecular
pTsOH
2.4.2. Cianohidrinas.
Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos
hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).
CN
R
OH
R
Su desconexión se efectúa sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un
sintón catiónico y al anión cianuro:
CN
OH
OH
C
R
R
R
N
R
El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El equivalente
sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o cetona.
45
Síntesis orgánica
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La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin
embargo son importantes intermedios sintéticos, por ejemplo la cianohidrina que
se obtuvo a partir de la amino cetona cíclica en la síntesis de varios agonistas
5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo
tratamiento quimioterapéutico.
OH
O
NaCN, H
+
CN
N
N
5HT3 agonistas
95%
En la síntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la
cianohidrina del m-fenoxibenzaldehído:
Cl
CN
O
otros
reactivos
H
O
CN
H
N
O
OH
OPh
CF3
Fluvalinato
NaCN, H+
OPh
OPh
CN
otros
reactivos
O
Cl
O
OPh
Cl
cipermetrina
46
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La síntesis implica la generación in situ de HCN, mediante la adición diluida
de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonílico y el cianuro
sódico o potásico.
NaCN + HCl
H CN
O
R
NaCl + HCN
OH
R
R
CN
R
R
OH
R
CN-
Las cianohidrinas revierten fácilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una
base acuosa (NaOH):
CN
R
OH
O
NaOH, H2O
R
R
R
OHCN
OH
CN
R
R
R
O
R
Al igual que en los acetales, la síntesis de cianohidrinas es reversible y el
equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehídos y cetonas alifáticas
poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho
mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, tercbutil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991).
Me3SiO
O
CN
HO
CN
Me3SiCN
pTsOH
47
Síntesis orgánica
R1O
Gustavo A. Escobar P_
OTBS
H
O
TBSCN
R2
R1O
CN
CH3CN, rt
N
O
R1O
OTBS
H
CN
+
N
O
H
N
R2
O
sin
R2
anti
2.4.3. α-hidroxiácidos. Son también otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados (un alcohol y un ácido carboxílico unidos al mismo carbono). Se
desconectan a través del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintón catiónico
anterior y a un sintón nucleofílico (-CO2H), cuyo equivalente sintético es el ión
cianuro. En términos generales, las cianohidrinas son intermedios en la síntesis de
α-hidroxiácidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmética, entre
otras.
O
OH
HO
R
OH
R
sinton
R
equivalente sintético
OH
R
COOH
COOH
R
O
R
R
R
CN
Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sintético porque se
puede oxidar eficientemente al respectivo ácido carboxílico en medio ácido
(recuerde que en medio básico revierte fácilmente al respectivo carbonilo y CN-)
aunque es posible emplear bórax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la
hidrólisis básica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563).
H
48
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo, el análisis retrosintético del ácido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)acético lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son el 4-isopropil
benzaldehído y el ión cianuro:
OH
OH
OH
IGF
O
CN
H
O
α-hidroxiacido
La síntesis del α-hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se
obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la
cianohidrina por reacción con ácido sulfúrico diluido.
Síntesis:
O
OH
H
OH
OH
H2SO4, H2O
CN
NaCN, HCl
O
El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación:
Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos
R
N
R
N
H
H-A
R
H
H
R
O
OH
H
R
O
O
H
R
H
H
H
OH
O
H
NH3
O
OH
O
H
NH
R
H
NH2
O
H
NH
N
H
NH
H
+ A-
H
H
H
H
R
N
H
O
H
+
O
+ NH4
R
OH
R
OH
ácido carboxilico
49
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
2.4.4. α-amino nitrilos. Otro interesante
desconexiones 1,1 son los α-amino nitrilos:
CN
grupo
que
pertenece
a
las
NH2
R
R
Al igual que en las cianohidrinas, la desconexión conlleva a un carbonilo
(aldehído o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de
amonio:
O
CN
+ NaCN
R
+
NH4Cl
R
R
NH2
R
La principal utilidad de los α-amino nitrilos es la síntesis de α-aminoácidos,
síntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al ácido carboxílico:
CN
R
NH2
H+, H2O
R
HO2C
NH2
R
R
El mecanismo es el siguiente:
NH4Cl + NaCN
O
R
NH3 + HCN + NaCl
O
+ H+
R
R
H
O
R
R
H
NH3
H
R
O
N
H
H
R
H
NH2
R
CN-
R
N
H
CN
NH2
R
R
H
R
H
α-amino nitrilo
50
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo en la síntesis de varios derivados de α-amino nitrilos
(Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):
1.2 eq, TMSCN
1 g montmorillonita KSF
RCHO + R1NH2
CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h
NHR1
R
CN
Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por
alumino silicatos gran área superficial que normalmente se emplean en síntesis
como agentes deshidratantes.
El siguiente aminoácido es un análogo del metabolito “dopa” necesario para
el tratamiento del Parkinson. La desconexión implica la síntesis de strecker:
Retrosíntesis:
HO
HO
1,1 diX
H2N
CO2H
Strecker
HO
O
HO
Síntesis:
HO
HO
i. NH4Cl, KCN
O
HO
ii. HCl (conc)
HO
H2N
CO2H
94%
51