2023 Reducción de D-(+)-alcanfor con hidruro de litio y aluminio a

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2023 Reducción de D-(+)-alcanfor con hidruro de litio y aluminio
a una mezcla de isómeros (+)-borneol y
(–)-isoborneol
LiAlH4
H
t er t-butil-metil-eter
O
+
OH
H
OH
C10H16O
(152.2)
a
LiAlH4
(38.0)
C10 H18O
(154.3)
b
Clasificación
Tipos de reacción y clases de productos
reacción del grupo carbonilo en cetonas, reducción, adición estereoselectiva
cetona, alcohol, hidruro metálico complejo, producto natural
Métodos o técnicas de trabajo
trabajo en ausencia de humedad, agitación con agitador KPG, adición gota a gota con embudo
de adición, calefacción a reflujo, filtración, evaporación con rotavapor, sublimación, uso de
baño refrigerante, calefacción con baño de aceite
Instrucciones (escala 100 mmol)
Equipo
Matraz de tres bocas de 500, refrigerante de reflujo metálico, tubo para desecante, suministro
de gas protector, agitador KPG, embudo de adición con presión compensada, matraz Kitasato,
embudo Büchner, rotavapor, aparato para sublimación, placa calefactora, bomba de vacío,
baño refrigerante, baño de aceite
Productos
20
D-(+)-alcanfor, [α] D = + 44.0° (pf 179 °C)
15,2 g (100 mmol)
Hidruro de litio y aluminio
tert-butil metil eter, seco (p eb 55 °C)
disolución acuosa de hidróxido sódico (15%)
carbonato potásico para secar
5,32 g (140 mmol)
280 mL
6 mL
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Reacción
El montaje de la reacción, formado por un matraz de tres bocas 500 mL, agitador KPG,
refrigerante de reflujo metálico con tubo para desecante y embudo de adición de presión
compensada, debe estar completamente seco y preferiblemente habiéndole pasado corriente
de nitrógeno. Se introducen en el matraz 160 mL de tert-butil metil eter seco y se añaden de
golpe 5,32 g (140 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla durante 5 minutos
y se añade después una disolución de 15,2 g (100 mmol) de D-(+)-alcanfor en 100 mL de tertbutil metil eter seco gota a gota y con agitación, de forma que el eter tenga una ebullición
moderada. A continuación se agita la mezcla a reflujo durante otras 3 horas.
Elaboración
Manteniendo la agitación, se enfría la mezcla en un baño refrigerante (por razones de
seguridad no puede ser de agua debido al LiAlH4) hasta unos 0 °C. A continuación, muy
cuidadosamente se añaden gota a gota con un embudo de adición 6 mL de agua, luego 6 mL
de disolución de hidróxido sódico al 15% y luego otros 16 mL de agua para descomponere el
exceso de hidruro de litio y aluminio. Mientras tanto la mezcla de reacción forma espumas
por la generación de gases, y ebulle. Se forma un precipitado viscoso incoloro. Una vez
finalizada la adición, se agita la mezcla durante otros 30 minutos y luego se filtra con un
embudo Büchner. Si el filtrado no es trasparente, se filtra una segunda vez. Luego, se seca el
filtrado con carbonato potásico. Se filtra el agente desecante, se lava con 20 mL de tert-butil
metil eter y se evapora el disolvente en el rotavapor. Se obtiene como producto bruto un
resíduo cristalino incoloro.
Rendimiento bruto: 13,4 g; pf 209-210 °C; pureza según GC mayor del 99%; relación
isoborneol a borneol 87 : 13
Se sublima 1,00 g del producto bruto a presión reducida (unos 20 hPa) y con una temperatura
del baño de aceite cercana a los 100 °C. A partir de 1,00 g de producto bruto se obtienen
0,970 g sde producto puro sublimado.
Rendimiento de producto sublimado extrapolando al volumen total de producto: 13,0 g (84,2
20
mmol, 84%); pf 211-213 °C; [α] D = – 24.090°
El producto está formado por isoborneol y borneol en una relación de 87 : 13 y presenta
menos del 0,1% de impurezas (GC, ver analíticas).
Comentarios
Si se lleva a cabo la reacción con alcanfor racémico, se procede igual que se ha indicado para
el D-(+)-alcanfor. El producto está formado por los racematos del borneol y del isoborneol,
pudiendo verse los enantiómeros separados con una columna quiral de GC (ver analíticas).
Manejo de resíduos
Reciclado
El tert-butil metil eter evaporado se recoge y se redestila.
Eliminación de resíduos
Resíduo
Eliminación
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resíduo sólido de la hidrólisis del hidruro de litio y resíduos sólidos,
aluminio
mercurio
resíduo de la sublimación
resíduos sólidos,
mercurio
carbonato potásico
resíduos sólidos,
mercurio
libres
de
libres
de
libres
de
Tiempo
6 horas hasta la sublimación
Pausa
después de la hidrólsisi del hidruro de litio y aluminio y el filtrado del precipitado
Grado de dificultad
Difícil
Instrucciones (escala 10 mmol)
Equipo
Matraz de tres bocas de 100, refrigerante de reflujo metálico, tubo para desecante, suministro
de gas protector, agitador KPG, embudo de adición con presión compensada, matraz Kitasato,
embudo Büchner, rotavapor, aparato para sublimación, placa calefactora, bomba de vacío,
baño refrigerante, baño de aceite
Productos
20
D-(+)-alcanfor, [α] D = + 44.0° (pf 179 °C)
1,52 g (10,0 mmol)
Hidruro de litio y aluminio
tert-butil metil eter, seco (p eb 55 °C)
disolución acuosa de hidróxido sódico (15%)
carbonato potásico para secar
532 mg (14,0 mmol)
90 mL
1 mL
Reacción
El montaje de la reacción, formado por un matraz de tres bocas 100 mL, agitador KPG,
refrigerante de reflujo metálico con tubo para desecante y embudo de adición de presión
compensada, debe estar completamente seco y preferiblemente habiéndole pasado corriente
de nitrógeno. Se introducen en el matraz 40 mL de tert-butil metil eter seco y se añaden de
golpe 532 mg (14,0 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla durante 5
minutos y se añade después una disolución de 1,52 g (10,0 mmol) de D-(+)-alcanfor en 40 mL
de tert-butil metil eter seco gota a gota y con agitación, de forma que el eter tenga una
ebullición moderada. A continuación se agita la mezcla a reflujo durante otras 3 horas.
Elaboración
Manteniendo la agitación, se enfría la mezcla en un baño refrigerante (por razones de
seguridad no puede ser de agua debido al LiAlH 4) hasta unos 0 °C. A continuación, muy
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cuidadosamente se añade gota a gota con un embudo de adición 1 mL de agua, luego 1 mL
de disolución de hidróxido sódico al 15% y luego otros 4 mL de agua para descomponere el
exceso de hidruro de litio y aluminio. Mientras tanto la mezcla de reacción forma espumas
por la generación de gases, y ebulle. Se forma un precipitado viscoso incoloro. Una vez
finalizada la adición, se agita la mezcla durante otros 30 minutos y luego se filtra con un
embudo Büchner. Si el filtrado no es trasparente, se filtra una segunda vez. Luego, se seca el
filtrado con carbonato potásico. Se filtra el agente desecante, se lava con 10 mL de tert-butil
metil eter y se evapora el disolvente en el rotavapor. Se obtiene como producto bruto un
resíduo cristalino incoloro.
Rendimiento bruto: 1,31 g; pf 209-210 °C; pureza según GC mayor del 99%; relación
isoborneol a borneol 87 : 13
Se sublima el producto bruto a presión reducida (unos 20 hPa) y con una temperatura del baño
de aceite cercana a los 100 °C.
20
Rendimiento de producto puro sublimado: 1,27 g (8,23 mmol, 82%); pf 211-213 °C; [α] D =
– 24.090°
El producto está formado por isoborneol y borneol en una relación de 87 : 13 y presenta
menos del 0,1% de impurezas (GC, ver analíticas).
Comentarios
Si se lleva a cabo la reacción con alcanfor racémico, se procede igual que se ha indicado para
el D-(+)-alcanfor. El producto está formado por los racematos del borneol y del isoborneol,
pudiendo verse los enantiómeros separados con una columna quiral de GC (ver analíticas).
Manejo de resíduos
Reciclado
El tert-butil metil eter evaporado se recoge y se redestila.
Eliminación de resíduos
Resíduo
Eliminación
resíduo sólido de la hidrólisis del hidruro de litio y resíduos sólidos, libres
aluminio
mercurio
resíduo de la sublimación
resíduos sólidos, libres
mercurio
carbonato potásico
resíduos sólidos, libres
mercurio
de
de
de
Tiempo
6 horas hasta la sublimación
Pausa
después de la hidrólsisi del hidruro de litio y aluminio y el filtrado del precipitado
Grado de dificultad
Difícil
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Analíticas
Monitorización de la reacción
En principio, la reacción puede seguirse tanto con GC como con TLC, por razones de seguridad no deben
tomarse muestras durante la reacción.
TLC
Condiciones de TLC:
adsorbente:
eluyente:
Reactivo revelador
Placas de aluminio para TLC gel de sílice 60 F254
Éter de petróleo(40-60 °C)/acetato de etilo 1:1
vainillina
Rf (alcanfor)
Rf (borneol/isoborneol)
0,75
0,70
GC
Condiciones de GC I:
Preparación de la muestra: se disuelven 10 mg de producto en 1 mL de tert-butil metil eter.
columna:
inyección:
gas portador:
horno:
detector:
integración:
Zebron ZB-1, longitud 15 m, diametro interno 0,25 mm, capa 0,25 µm,
(Phenomenex, Torrance, CA, USA)
temperatura del inyector 270 °C; inyección partida 21:1; volumen inyectado 0,3 µL
He, presión precolumna 100 kPa
60 °C isoterma
FID, 250 °C, H2 29 mL/min; sint air 333 mL/min;
Integrador 4290 (Productos de Separación Térmica)
Condiciones de GC II:
Preparación de la muestra: se disuelven 50 mg de producto en 1 mL de tert-butil metil eter
Columna quiral:
inyección:
gas portador:
horno:
detector:
integración:
Cyclosil B, longitud 2 x 30 m, diametro interno 0,32 mm, capa 0,25 µm,
(J & W Scientific, Folsom, CA, USA)
temperatura del inyector 260 °C; inyección partida 4:9; volumen inyectado 0,13 µL
H2, presión precolumna 100 kPa
70 °C (45 min isoterma), 0,3 °C/min hasta 110 °C (25 min)
FID, 300 °C, H2 25,1 mL/min; sint air 393 mL/min
integrador 4290 (Productos de Separación Térmica)
El porcentaje de concentración se calculó a partir del área de los picos.
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GC del producto a partir de D-(+)-alcanfor (Condiciones de GC I)
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
12
Tiempo de retención
(min)
Producto
Area del pico %
11,3
11,9
9,8
isoborneol
borneol
alcanfor
87,5
12,5
0,0
14
Los GCs del producto bruto y del producto puro son virtualmente idénticos, presentando menos del 0.1% de
impurezas. Los picos por debajo de un tiempo de retención de 2 minutos corresponden al disolvente y sus
impurezas.
GC del producto a partir de alcanfor racémico (Condiciones de GC II)
16
12
8
4
0
0
20
40
60
80
6
100
120
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Tiempo de retención
(min)
58,8
59,8
84,9
88,3
92,0
96,0
otros
Producto
Area del pico %
(–)-alcanfor
(+)-alcanfor
(+)-isoborneol
(–)-isoborneol
(–)-borneol
(+)-borneol
sin identificar
1,27
1,30
42,4
42,5
5,4
5,4
1,7
A partir de las áreas de los picos se obtiene una relación de isoborneol a borneol = 89 : 11.
Rotación óptica del producto puro
Rotación óptica de los componentes puros (valores de la literatura):
[α] D (isoborneol):
−34.6° (etanol)
20
[α] D
+37.7° (etanol)
20
(borneol):
Rotación óptica del producto puro medido en una disolución al 3% en etanodiol:
[α] D = −24.090 °
20
resultado: relación de isoborneol a borneol = 85 : 15.
Espectro 1H NMR del producto bruto (250 MHz, CDCl3)
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
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Espectro 1H NMR del producto puro (250 MHz, CDCl3)
4.10
4.00
3.90
3.80
3.70
3.60
3.50
(ppm)
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
δ (ppm)
0,82
0,91
1,02
3,58-3,65
3,96-4,40
Multiplicidad
s
s
s
m
m
0,8–2,4
Intensidad Rel.
86
14
m
Asignación
CH3 (isoborneol)
CH3 (isoborneol)
CH3 (isoborneol)
CH – OH (isoborneol)
CH – OH (borneol)
Otros protones del anillo en isoborneol y borneol
y CH3 en borneol
Espectro 13C NMR del producto puro (250 MHz, CDCl3)
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
(p p m)
35
8
30
25
20
15
10
5
0
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δ (ppm) Isoborneol
79,92
48,97
46,35
45,05
40,41
33,92
27,25
20,49
20,12
11,33
76,5-77,5
δ (ppm) Borneol
77,37
49,50
48,03
45,11
39,04
28,29
25,93
20,20
18,69
13,34
Asignación
CH(OH)
Cquart
Cquart
CH
CH2
CH2
CH2
CH3 – C – CH3
CH3 – C – CH3
CH3 en C cabeza de puente
disolvente.
Espectro IR del producto bruto (KBr)
10
0
% Transmission
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
4000
3000
2000
1000
-1
Wellenzahl [cm ]
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Espectro IR del producto puro (KBr)
10
0
% Transmission
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
4000
3000
2000
1000
-1
Wellenzahl [cm ]
(cm-1)
3370
2983–2876
Asignación
tensión O – H
tensión C – H, alcano
10
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