Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión
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Portomaso, St. Julians, Malta 24 y 25 de mayo de 2007 3ER ENCUENTRO INTERNACIONAL SOBRE EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión Efectos del bloqueo del SRA Portomaso, St. Julians, Malta 24 y 25 de mayo de 2007 3ER ENCUENTRO INTERNACIONAL SOBRE EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión Efectos del bloqueo del SRA Copyright © 2008: Laboratorios Menarini, S.A Coordinación editorial: JARPYO EDITORES, S.A. Av. de Concha Espina, nº 9, 1º dcha • 28016 Madrid • Tel. 91 314 43 38 • Fax 91 314 44 99 Plaza Eguilaz nº 8 bis, 3º, 3 • 08017 Barcelona • Tel. 93 203 04 46 • Fax 93 203 02 62 e-mail: [email protected] • www.jarpyo.es Depósito Legal: Reservados todos los derechos de edición. Se prohíbe la reproducción total o parcial de los artículos, material fotográfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, ya sea por medio mecánico, de fotocopia o sistema de grabación, sin la autorización por escrito de los titulares del Copyright. El profesor Zanchetti presentó al Sr. Trabalza, el Embajador italiano en Malta, quien dio la bienvenida a la audiencia y a los ponentes en Malta y agradeció a Menarini International la organización del encuentro. El Sr. Trabalza subrayó la importancia del evento tras su discurso, el profesor Zanchetti introdujo y explicó brevemente el objetivo del encuentro y su relevancia en relación con la práctica clínica diaria. Las sesiones se focalizaron en "cómo medir" y "cómo tratar" la hipertensión. Cómo medir la presión sanguínea, no sólo ayuda a realizar un diagnóstico más detallado, sino que también es un factor importante para el paciente. De hecho, el uso de técnicas nuevas y no invasivas permite una mejor estratificación del riesgo y la información obtenida contribuirá a evaluar los resultados del tratamiento. Por lo tanto, aprender a medir mejor también significa poder tratar mejor. Organizadores A. Zanchetti Milán, Italia A.M. Heagerty Manchester, RU Ponentes J. Menne, Hannover, Alemania Cómo tratar la inflamación vascular y el estrés oxidativo Pág. 5 J.R. Cockcroft, Cardiff, Reino Unido CONGRESO INSIDE Cómo evaluar los grandes vasos Pág. 11 A.M. Heagerty, Manchester, Reino Unido Cómo evaluar el remodelado de los vasos de pequeño calibre Pág. 13 C.M. Ferrario, Winston-Salem, EE.UU. Cómo tratar el remodelado vascular y la aterosclerosis Pág. 17 L.M. Ruilope, Madrid, España Función renal Pág. 23 F. Locatelli, Lecco, Italia Cómo tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia renal Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA Pág. 29 3 Jan Menne Departamento de Nefrología, Escuela de Medicina, Hannover, Alemania Cómo tratar la inflamación vascular y el estrés oxidativo CONGRESO INSIDE L as enfermedades cardiovasculares son la causa más común de mortalidad. Son consecuencia de la aterosclerosis, que se produce en la aorta y en todos los órganos principales del sistema cardiovascular. Los factores de riesgo como la diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia y el tabaquismo provocan grandes cambios en la pared vascular, por ejemplo: la afectación endotelial y la microinflamación. lesión cardiaca o renal en alguna prueba clínica. Por lo tanto, es importante reconocer la presencia de dichos cambios. Los marcadores de lesión endotelial y microinflamación pueden identificar a pacientes con alto riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares antes de que aparezcan manifestaciones clínicas sintomáticas. El aumento resultante de citocinas inflamatorias produce la infiltración de monocitos de la pared vascular; además, hay un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) o estrés oxidativo, que es el responsable de las lesiones posteriores en los vasos y que más tarde causa enfermedades sintomáticas. La pared de los vasos tiene un "ciclo de vida" y, cuando ésta se daña con apoptosis y necrosis de las células endoteliales, el endotelio intentará repararse a sí mismo a través de un proceso de regeneración endotelial (fig. 1). Uno de los marcadores de microinflamación particularmente eficaz en la práctica diaria es la proteína C reactiva (PCR), dado que el análisis de este marcador se puede conseguir fácilmente, no es muy costoso y puede identificar de forma precoz a pacientes con un riesgo mayor de presentar problemas cardíacos a lo largo de su vida. De hecho, se ha demostrado en estudios prospectivos que la PCR es un factor de riesgo importante para cardiovasculopatías, y que los niveles altos de esta proteína confieren un riesgo cuatro veces mayor de sufrir futuros eventos cardiovasculares (fig. 2). Estos cambios, debidos al daño endotelial, están presentes de forma precoz, antes de que pueda detectarse la Uno de los principales factores implicados en el proceso inflamatorio de los vasos es la angiotensina II, la cual, Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 5 El “ciclo de vida” del endotelio Daño endotelial “microinflamación” Regeneración endotelial Expresión de genes “de supervivencia” Apoptosis/Necrosis de la célula endotelial Figura 1. El “ciclo de vida” del endotelio. PCR-as y riesgo cardiovascular Lipoproteína Homocisteína Interleuquina 6 Colesterol total Colesterol LDL sICAM 1 Amiloide sérico A Apolipoproteína B CT: Proporción de HDL PCR-as PCR-as + CT: HDLC 0 1,0 2,0 4,0 6,0 Riesgo relativo de sufrir futuros eventos cardiovasculares Ridker PM et al., Circulation 2003;107:363 Figura 2. Los niveles altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) confieren un riesgo cuatro veces mayor de futuros incidentes cardiovasculares. 6 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA entre otros efectos, activa el factor nuclear kB. Éste, a su vez, activa algunas de las citocinas y ciertos factores de crecimiento en los vasos que producen más efectos dañinos y fomentan el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica. ficativo comparado con la ausencia casi completa de cambio en el grupo placebo. Los pacientes también presentaban un nivel de PCR elevado (> 3 mg/l) y valores basales apreciables de interleuquina 6 (IL-6). Después de 6 semanas de tratamiento con olmesartán o placebo, los pacientes recibieron además pravastatina durante otras 6 semanas (hasta 12 semanas de tratamiento) y se midieron los niveles de marcadores inflamatorios. En total, fueron incluidos 199 pacientes: hombres y mujeres estaban igualmente representados y la media de edad era de 58 años. El promedio del índice de masa corporal fue de aproximadamente 30 y la presión arterial 158/100 mmHg. El valor de PCR basal fue 4,69 mg/l en el grupo con olmesartán y 4,51 mg/l en el grupo con placebo. La mayoría de los pacientes presentaban hipercolesterolemia y un pequeño número también padecían diabetes tipo 2. Tras las primeras 6 semanas, se agregó pravastatina, y se observó una reducción mayor, esta vez también en el grupo placebo, pero con una gran diferencia entre ambos grupos, lo cual fue altamente significativo (fig. 3). Se observaron resultados similares con el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), con un descenso de casi el 10% de este marcador inflamatorio en el grupo tratado con olmesartán; en cambio, no se detectó ningún cambio en el grupo tratado con placebo, de tal manera que existió una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos. Asimismo, después de añadir pravastatina, la diferencia en la reducción de TNF-α entre ambos grupos fue altamente significativa. También se analizaron los niveles de IL-6 y del factor quimiotáctico de macrófagos y se obtuvieron resultados similares. En todo momento, se produjeron descensos de los niveles de los marcadores inflamatorios en los pacientes tratados con olmesartán. Además, en un pequeño grupo de 35 pacientes, se midieron los isoprostanos, marcadores de estrés oxidativo. En los pacientes tratados con olmesartán hubo una reducción estadísticamente significativa de los niveles de isoprostanos (fig. 4). Este dato no se observó en los pacientes tratados con atenolol o hidroclorotiazida, los otros dos fármacos utilizados en este estudio. Estos resultados indican que olmesartán es eficaz para reducir la microinflamación y el estrés oxidativo. Después de 6 semanas de tratamiento, los pacientes a los que se les administró olmesartán tenían un 15% menos de PCR, lo cual era estadísticamente signi- Tal y como se ha mencionado anteriormente, el cuerpo trata de reparar la lesión de la pared vascular a través de la reendotelización, proceso en el que se El estudio EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de fase IIIb, evaluó el efecto de olmesartán, un antagonista del receptor de angiotensina II (20 mg/día) en comparación con el del placebo sobre los niveles y marcadores inflamatorios de PCR en pacientes hipertensos y con enfermedad aterosclerótica. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 7 Estudio EUTOPIA. Olmesartán y PCR-as Semana 6ª Semana 12ª Olmesartán Placebo Olmesartán Placebo Cambio en la PCR-as sérica (%) 0 -5 -10 -15 * -20 ** -25 * p < 0,05 **p < 0,01 Figura 3. Las seis semanas de tratamiento con olmesartán redujeron la PCR en un 15%; en cambio, el placebo no tuvo efecto en este marcador inflamatorio. La adición de pravastatina durante seis semanas dio lugar a una reducción adicional de la PCR en el grupo con olmesartán y una reducción en el grupo con placebo, pero la gran diferencia entre ambos grupos era significativa. Isoprostano 15 (S)-8-iso-PGF 2α (pmol/l) Inhibición de receptores AT1 y ERO 400 p < 0,05 300 200 100 Inicio Final Olmesartán (n=19) Inicio Final Placebo (n=16) Fliser D, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1135 Figura 4. Olmesartán, a diferencia de atenolol e hidroclorotiazida, reduce los niveles de isoprostanos, un marcador del estrés oxidativo. 8 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA produce una regeneración de las células endoteliales contiguas. Sin embargo, las células progenitoras endoteliales circulantes (CPE), que actúan como guías hasta los sitios del tejido dañado, también son importantes en este proceso. Actualmente, se está investigando el uso de estas células tras un infarto de miocardio, porque existe evidencia de que si se inyectan después de un infarto se reduce la cicatrización del miocardio. Se sabe que los pacientes diabéticos, así como los hipertensos, presentan un número reducido de CPE y una de las razones por las que estos pacientes tienen mayor riesgo de mortalidad de causa cardiovascular podría ser porque no pueden reparar el daño producido en sus vasos a lo largo de su vida. Se ha estudiado el efecto de olmesartán en las CPE. El número de CPE se duplicó en los pacientes tratados con olmesartán durante 12 semanas, y se alcanzaron niveles que suelen encontrarse en individuos sanos (fig. 5). Este efecto puede ser de relevancia terapéutica dada la correlación entre el número de CPE circulantes y la disfunción endotelial y el riesgo cardiovascular en humanos. En resumen, los factores de riesgo como la hipertensión, la diabetes, la dislipemia y el tabaquismo son responsables del daño endotelial y provocan la microinflamación y un aumento de la producción de ERO, que producirá mayor daño al endotelio. Por lo tanto, es importante romper este ciclo y un mecanismo para lograrlo es bloquear el sistema reninaangiotensina con sartanes, como olmesartán. Olmesartán y EPS 5 4 3 2 p < 0,05 * 1 0 Antes del tratamiento con olmesartán Después del tratamiento con olmesartán Figura 5. El número de células progenitoras endoteliales circulantes (CPE) se duplicó en pacientes tratados con olmesartán durante 12 semanas. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 9 John R. Cockcroft Instituto de Investigación Cardíaca de Gales, Hospital Universitario Heath Park, Cardiff, Reino Unido Cómo evaluar los grandes vasos CONGRESO INSIDE L as enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbimortalidad en los países desarrollados y la hipertensión es un importante factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la presión arterial braquial, medida con un esfigmomanómetro estándar en el brazo, puede ser un marcador indirecto inadecuado del riesgo cardiovascular, dado que la presión arterial aórtica (la presión ejercida sobre el corazón y el cerebro) es diferente a la presión medida en el brazo. En comparación con la presión arterial braquial, la presión arterial aórtica puede ser un mejor predictor de resultados y también puede verse afectada de manera diferente por los fármacos antihipertensivos. La hipertensión en sí misma puede ser una manifestación de enfermedad arterial, y sobre todo de enfermedad en los grandes vasos. Las grandes arterias sanas son elásticas y amortiguan la expulsión ventricular intermitente, lo cual produce una onda de sangre suave que fluye hacia adelante. Las arterias se vuelven rígidas con la edad y ante la presencia de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la disfunción endotelial. La rigidez arterial puede evaluarse de forma invasiva y no invasiva. Dos índices no invasivos de rigidez arterial que han demostrado ser pruebas diagnósticas fiables son la velocidad de la onda de pulso y el índice de aumentación. Cuando las arterias adquieren rigidez, pierden su capacidad de amortiguación, por lo tanto la onda anterógrada se desplaza mucho más rápidamente. La velocidad de la onda de pulso se define como el tiempo que tarda la onda de presión en recorrer una distancia determinada y es un cálculo directo de la rigidez arterial. En la práctica clínica, se evalúa midiendo el tiempo que tarda la onda de pulso en recorrer la distancia comprendida desde la carótida hasta la arteria femoral. La velocidad de la onda de pulso carótida-femoral se considera el método de referencia para calcular la rigidez arterial. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 11 La onda de presión está compuesta por la onda anterógrada producida por la expulsión ventricular y una onda retrógrada debido a los puntos de reflexión de la circulación periférica. Cuando las arterias se vuelven rígidas, la onda retrógrada se desplaza más rápidamente y llega al corazón cuando la válvula aórtica todavía está abierta, por lo 12 tanto se produce un incremento secundario en la presión arterial central debido al reflejo de la onda. Ese incremento es el índice de aumentación, y se calcula con la proporción de la presión del pulso. Por consiguiente, el índice de aumentación es una medida compuesta de la reflexión de la onda y la rigidez arterial. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA Anthony M. Heagerty División de Ciencias Cardiovasculares y Endocrinológicas, Centro de Tecnología Principal, University of Manchester, Manchester, Reino Unido Cómo evaluar el remodelado de los vasos de pequeño calibre CONGRESO INSIDE S e sabe que la hipercolesterolemia provoca la expresión del receptor AT1 aumentado y que dicha activación del AT1 se traduce por una mayor producción de radicales libres y estrés oxidativo, lo cual, a su vez, causa disfunción endotelial. Hay pruebas que muestran la eficacia de los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARAII) en la mejora de la función endotelial: esto se ha demostrado en la enfermedad coronaria, en la hipercolesterolemia y en la hipertensión de los vasos retinianos de pacientes hipertensos. Los datos experimentales de la aorta de ratón transgénico apoE, con tendencia a la formación de placas de ateroma cuando reciben alimentación rica en colesterol, muestran dificultades en la función endotelial. También existen datos que revelan que los vasos de un ratón modificado genéticamente para no tener receptor AT1 no presentan un incremento del estrés oxidativo cuando se alimentan con una dieta alta en colesterol. Cuando se cruzan los dos modelos de animales, se obtiene un ratón transgénico apoE/AT1 (apoE-//AT1-/-), no hay indicios de estrés oxida- tivo y, además, la función endotelial de los ratones con ambos genes desactivados es mejor que la del animal sólo manipulado genéticamente para apoE. Asimismo, no hay pruebas de la formación de placas de ateroma en la aorta abdominal ascendente y descendente del animal con los dos genes manipulados. También existen datos de primates no humanos que presentan lesiones coronarias muy similares a las observadas en el hombre. En un estudio, se distribuyó a varios monos Cynomolgus en cuatro grupos, se los alimentó con diferentes tipos de dietas y se les administró olmesartán medoxomilo y placebo: el grupo de control recibió una alimentación normal en colesterol, y el segundo grupo, rica en colesterol + vehículo, al tercer grupo se lo alimentó con una dieta rica en colesterol + 1 mg/kg de olmesartán medoxomilo y al cuarto grupo, con una dieta rica en colesterol + 10 mg/kg de olmesartán medoxomilo. Los niveles de colesterol y presión arterial de los animales se midieron varias Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 13 veces durante los 6 meses de duración de las dietas y, posteriormente, los monos fueron sacrificados (fig. 1). No hubo cambios notables en la presión arterial, dado que los animales eran normotensos al inicio el estudio. Todos los animales que recibieron una dieta rica en grasas presentaron un aumento de los niveles de colesterol, y la consecuencia de esta alimentación fue la formación de placas de ateroma. Sin embargo, en los animales que recibieron una dosis alta de olmesartán se previno la formación de estas placas de ateroma. Esto concuerda con el paradigma de que interferir en el sistema renina-angiotensina puede prevenir la aparición de placas de ateroma. Cabe destacar que el mismo grupo de investigación recientemente demostró que olmesartán, no sólo evita la formación de placas de ateroma, sino que también presenta un efecto regresivo en estas placas una vez que se han depositado en la aorta. Los monos fueron alimentados con una dieta rica en colesterol durante 6 meses, durante los cuales se formaron estrías adiposas. La dieta rica en colesterol se prorrogó durante los 6 meses siguientes y se administró olmesartán (3 mg/kg/día) o placebo. Olmesartán tuvo un efecto regresivo en las estrías adiposas (fig. 2). También existen datos disponibles que ponen de manifiesto la mejora de la función endotelial en vasos de Efectos de la inhibición del receptor de la angiotensina en la aterosclerosis en monos Cynomolgus. Diseño del estudio Monos Cynomolgus (macho, 5 kg; n = 6 por grupo); dieta rica en colesterol 0 1º 2º Mes 3º 4º 5º 6º } Inicio de la alimentación rica en colesterol y la administración del fármaco • Dieta normal en colesterol • Dieta rica en colesterol + vehículo • Dieta rica en colesterol + olmesartán medoxomil 1 mg/kg • Dieta rica en colesterol + olmesartán medoxomil 10 mg/kg Mediciones Mediciones del área de la lesión aterosclerótica BP Colesterol en plasma Miyazaki M. J Hum Hypertens 2002;16(Suppl. 2):S7-S12 Figura 1. Diseño del estudio para evaluar los efectos de la inhibición del receptor de la angiotensina en la formación de aterosclerosis en los monos Cynomolgus. 14 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA Efecto regresivo de la sedimentación de lípidos en la aorta con aterosclerosis del mono Fotografías tradicionales de la superficie aórtica con tinción histoquímica roja Dieta normal Rica en colesterol + placebo Rica en colesterol + olmesartán 8 cm Takay S, et al. J Hypertens 2005;23:1879-86 Figura 2. Olmesartán causó la remisión de estrías adiposas formadas en la aorta de monos Cynomolgus que recibían una alimentación rica en colesterol. pequeño calibre en humanos como consecuencia del tratamiento con un ARAII. Los pacientes diabéticos con hipertensión presentan un deterioro de la función endotelial. No obstante, después de tres meses de tratamiento con un ARAII, en estos pacientes se observó una mejora del 30% de la función endotelial, independientemente del perfil lipídico de los afectados. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 15 Carlos M. Ferrario Centro de Investigación de Hipertensión y Vascular, Escuela Universitaria de Medicina Wake Forest, Winston-Salem, Carolina del Norte, EE.UU. Cómo tratar el remodelado vascular y la aterosclerosis CONGRESO INSIDE S e sabe que existe una conexión entre el nivel de presión arterial y las consecuencias de la hipertensión, sobre todo en eventos cardiovasculares, aunque aún no está completamente claro si el nivel de presión arterial dentro del margen normal o normal/alto es concurrente a un aumento significativo del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. No obstante, durante los últimos años, ha surgido el concepto de la prehipertensión y en múltiples estudios epidemiológicos se ha mostrado que los pacientes con prehipertensión son más propensos a sufrir eventos cardiovasculares. Es posible que este estado prehipertensivo refleje la existencia de cambios vasculares de naturaleza subclínica, que pueden preceder a la aparición de la hipertensión clínica. Esta posibilidad fue avalada por los resultados del ensayo TROPHY, en el que se investigó si el tratamiento con un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) reducía la incidencia de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial estaba dentro del margen normal/alto. En este ensayo se demostró que la inhibición del sistema renina angiotensina con la administración de un ARAII estaba asociado a una reducción del riesgo en más del 50% en la incidencia acumulada de hipertensión arterial durante los dos primeros años del estudio. Tras retirar el ARA II, hubo un incremento relativamente rápido de la presión arterial, que se aproximó al valor de los pacientes que habían recibido placebo durante los 2 primeros años del estudio. Esto sugiere que la inhibición que lleva a cabo el ARAII está temporalmente controlada, pero no detenida, e indica la importancia de la angiotensina II como un posible factor involucrado en la patogénesis de la hipertensión. Cabe destacar la función de la angiotensina II como factor trófico. La angiotensina II participa en el remodelado de la pared arterial tanto en la hipertensión como en la aterosclerosis, y puede desempeñar un papel clave como mediadora en las fases iniciales de la disfunción endotelial e inflamación que finalmente favorecen la formación de placas de ateroma. La angiotensina II promueve el remodelado, ya que estimula el crecimiento Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 17 de monocitos y de células vasculares de músculo liso, y aumenta la formación de colágeno. Los efectos de la angiotensina II también comprenden una serie de estadios que favorecen la trombosis y la ruptura de la placa (fig.1). Generalmente, se considera el proceso de remodelado vascular como una consecuencia de una presión arterial elevada y se explica como un intento de los vasos sanguíneos para compensar el incremento de postcarga. Sin embargo, cada vez se corrobora más la posición opuesta, que considera este proceso de remodelado no como un evento tardío posterior a un aumento de la presión arterial, sino como un proceso que indica las fases iniciales de la enfermedad y como un factor que contribuye a la elevación progresiva de la presión arterial. El VIOS (Vascular Improvement Olmesartan medoximil Study), un importante estudio clínico en el que participaron 100 pacientes hipertensos de grado I, se llevó a cabo sobre la base de esta hipótesis. En este estudio se investigó si la inhibición del sistema renina-angiotesina con el antagonista AT1 olmesartán medoximilo es superior a la supresión de la actividad adrenérgica con el beta bloqueante atenolol, con respecto a neutralizar el remodelado vascular cuando la presión arterial desciende a niveles casi fisiológicos. El objetivo principal de este estudio era conocer el grado de remodelado vascu- Efectos nocivos de la angiotensina II Vasoconstricción anormal Activa el SNS Aumento de aldosterona Aumento de trombosis PAI-1/ Agregación plaquetaria Angiotensina II Aumento de endotelina Aumento de vasopresina Crecimiento del miocito Aumenta colágeno } Crecimiento del músculo liso vascular Remodelado Burnier M, Brunner HR. Lancet 2000;355:637-45 Brown NJ, Voughn DE. Adv Intern Med 2000;45:419-29 Figura 1. Los efectos nocivos de la angiotensina II. 18 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA lar determinado por los cambios en la relación pared-luz de los vasos subcutáneos del glúteo obtenidos mediante biopsia percutánea en pacientes hipertensos asignados a cada uno de los dos brazos del tratamiento; los resultados se compararon con los de voluntarios sanos normotensos (fig. 2). A lo largo de los 12 meses de duración del estudio, se controlaron tanto la presión arterial sistólica como la diastólica. No hubo ninguna diferencia en la presión arterial diastólica entre ambos grupos. El promedio de presión arterial sistólica en los pacientes asignados al tratamiento con olmesartán fue de 120 ± 9 mmHg, y la presión arterial diastólica fue inferior a 80 mmHg. En cuanto a la evaluación de la rigidez vascular, los pacientes a los que se les asignó el tratamiento con olmesartán presentaron una reducción significativa en el índice de aumentación; esta reducción no se detectó en los pacientes a los que se les asignó el tratamiento con atenolol (fig. 3). Como dato interesante se puede mencionar que los 12 meses de tratamiento con olmesartán redujeron los niveles de citocinas inflamatorias. Atenolol no tuvo ningún efecto sobre el nivel del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y, aunque éste redujo el nivel del factor de crecimiento y transformante ß (TGFß), el efecto de olmesartán fue significativamente mayor (fig. 4). Con respecto a el remodelado vascular, los cambios en el índice pared-luz indican que en todos los pacientes tratados con olmesartán hubo una disminución significativa de la hipertrofia de la pared vascular. En cambio, sólo dos pa- Estudio VIOS Diseño del estudio y objetivo principal de éste • Se identifican 100 pacientes hipertensos tipo I antes de iniciar el estudio y recibir el tratamiento durante 1 año, con el objetivo de obtener una presión arterial de ≤ 120/80 mmHg tal como se define en JNC-7. • El remodelado de los vasos de pequeño calibre se determinó usando la técnica de biopsia de grasa glútea en pacientes hipertensos y en voluntarios sanos normotensos. • El objetivo principal era el grado de remodelado vascular determinado por los cambios en el índice pared-luz de los vasos de pequeño calibre subcutáneos del glúteo obtenidos con biopsias percutáneas de pacientes asignados a cada uno de los dos brazos del tratamiento (olmesartán y atenolol) comparados con los voluntarios normotensos. Smith RD, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(5):335-42 Figura 2. El diseño del estudio y el objetivo principal del estudio VIOS (Vascular Improvement with Olmesartán medoxomil Study). Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 19 Estudio VIOS Efecto de los tratamientos en el índice de aumentación Tratamiento con atenolol Tratamiento con olmesartán Porcentaje Porcentaje 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Semana 1ª Semana 52ª Los valores son medias ± DS p < 0,05 Semana 1ª Semana 52ª Smith RD, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(5):335-42 Figura 3. El tratamiento con olmesartán redujo significativamente el índice de aumentación, un medidor de rigidez arterial; en cambio, atenolol no consigió reducir este índice. Estudio VIOS Efecto de tratamientos sobre citocinas inflamatorias 35 Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) 35 30 30 25 p < 0,05 20 ng/ml ng/ml 25 15 20 15 10 10 5 5 0 Factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) Sem 1ª Sem 52ª Sem 1ª Sem 52ª Atenolol Los valores son medias ± DS Olmesartán 0 p < 0,05 p < 0,05 Sem 1ªSem 52ª Sem 1ªSem 52ª Atenolol Olmesartán Smith RD, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(5):335-42 Figura 4. El tratamiento con olmesartán redujo significativamente los niveles tanto de TNF-α como TGF-ß; atenolol no tuvo efecto o tuvo menos efecto en los niveles de estas citocinas inflamatorias. 20 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA cientes que recibieron tratamiento con atenolol presentaron una reducción significativa de la hipertrofia vascular. Además, olmesartán no sólo revirtió la hipertrofia vascular, sino que lo hizo de manera que los valores del índice pared-luz fueron similares a los que se registraron en los grupos de control con pacientes normotensos, lo que sugirió que la normalización de la presión arterial estaba asociada a la reducción completa de la hipertrofia vascular (fig. 5). En conclusión, ante la presencia del control de presión arterial casi fisiológico, la supresión del sistema RA por inhibición del receptor AT1 con olmesartán atenúa el remodelado de vasos de pequeño calibre, y prácticamente restablece la proporción pared-luz a su valor normal, mientras que la supresión del sistema adrenérgico con atenolol pre- senta poco efecto o ninguno. El estudio MORE (Multicentre Olmesartan atherosclerosis REgression) consiste en una investigación complementaria que esencialmente corrobora y amplía el trabajo del estudio VIOS. Este estudio se diseñó para observar los efectos del tratamiento con olmesartán en la evolución de la aterosclerosis. Se utilizó una combinación de ecografías bidimensionales y tridimensionales para realizar mediciones del grosor de la íntima y la media y del grado de aterosclerosis en la arteria carótida. Asimismo, el estudio se centró en la evaluación de los cambios del volumen de placa asociados al tratamiento. El objetivo principal fue comparar los efectos de olmesartán con los de atenolol para reducir la evolución de placas ateroscleróticas en pacientes hipertensos con alto riesgo de padecer eventos cardiovasculares. Estudio VIOS 18 A diferencia del atenolol, olmesartán medoximil revierte la hipertrofia vascular Índice pared-luz (%) p < 0,001 16 14 12 10 Normal Semana 1ª Semana 52ª Atenolol Semana 1ª Semana 52ª Olmesartán Smith RD, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(5):335-42 Figura 5. A diferencia del atenolol, olmesartán redujo significativamente el índice pared-luz en pacientes hipertensos, un indicador de hipertrofia vascular, lo cual demuestra el efecto de reversión del remodelado vascular. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 21 Luis M. Ruilope Unidad de Hipertensión, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España Función renal CONGRESO INSIDE E l continuum cardiorrenal puede considerarse una extensión del concepto de continuum cardiovascular, porque los riesgos para el sistema renal y el cardiovascular son paralelos. El continuum cardiorrenal empieza con factores de riesgo, algunos de los cuales participan no sólo en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular sino también en el desarrollo de la nefropatía. La siguiente de las tres extensas fases del continuum se caracteriza por la presencia de lesiones en el órgano afectado: en esta etapa el paciente aún es asintomático. La enfermedad crónica del riñón o las alteraciones de la función renal, como filtrado glomerular reducido o el aclaramiento de creatininia reducido, están presentes en esta etapa y también se puede detectar micro o macroalbuminuria. La aterosclerosis evoluciona durante esta etapa y la evolución natural lleva a la tercera etapa, en la cual el daño del órgano afectado se vuelve sintomático y se traduce por patología clínica como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, arteriopatía periférica e insufi- ciencia renal crónica avanzada con proteinuria. Finalmente, esto lleva a la insuficiencia renal terminal (IRT) y la muerte. Es importante señalar que cuando el riñón está dañado, la aterosclerosis aparece más rápidamente y los pacientes están expuestos a un inicio precoz de eventos cardiovasculares o muerte. En esta etapa se toman medidas para retrasar la aparición de eventos cardiovasculares o la muerte, lo cual, sin embargo, inevitablemente sucederá. No obstante, en la etapa anterior, caracterizada por la presencia de daño en el órgano afectado, es posible la regresión del daño. Por otra parte, hay un creciente interés en la posibilidad de realizar intervenciones en la etapa inicial, cuando aún no existen daños en el órgano afectado sino sólo un conjunto de factores de riesgo cardiovascular, como medida de prevención de la aparición de daño en el órgano afectado y, como consecuencia, eventos cardiovasculares, IRT o muerte. Se sabe que las causas más frecuentes de insuficiencia renal crónica en IRT son la diabetes y la hipertensión y esto refuerza el hecho de que el sistema Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 23 renal y el cardiovascular están estrechamente relacionados. Las pruebas disponibles muestran que la función renal disminuida está asociada a una tasa más alta de futuros eventos cardiovasculares o muerte. En realidad, en un estudio, el 40% de los pacientes con disminución del aclaramiento de creatinina medida sufrió un evento cardiovascular o murió durante un seguimiento de 15 años. La única opción terapéutica en la tercera etapa del continuum cardiorrenal, es decir, ante la presencia de nefropatía crónica avanzada, consiste en tratar de retrasar la aparición inevitable de la IRT. Focalizados en este objetivo, tanto en el estudio RENAAL como en el IDNT se demostró que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II retrasan la evolución de la nefropatía en los pacientes con diabetes tipo II y ne- fropatía diabética y que este efecto es independiente del efecto de disminución de la presión arterial. En el estudio RENAAL, losartán redujo significativamente el riesgo de duplicar la creatinina sérica, la IRT o la muerte como consecuencia de cualquier causa en un 16%, comparado con placebo, cuando se añadió al tratamiento antihipertensivo convencional durante un período medio de 3,4 años. En el estudio IDNT, irbesartán redujo significativamente el riesgo de duplicar la creatinina sérica, la IRT o la muerte por cualquier causa en un 20% comparado con placebo y, en un 23% comparado con amlodipino cuando se agregó al tratamiento antihipertensivo convencional durante un período medio de 2,6 años (fig. 1). Reducción del riesgo relativo (%) Los ARAII aminoran la evolución de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2… RENAAL1 IDNT2 0 -5 Placebo (n = 762) Placebo (n = 569) -10 Losartán (n = 751) Irbesartán (n = 579) -15 -20 16% p = 0,02 20% p = 0,02 -25 -30 Duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal o muerte Duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal o muerte 1 Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001 2 Lewis EJ. N Engl J Med 2001 Figura 1. Los ARA aminoran la evolución de la nefropatía diabética tipo 2. 24 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA Sin embargo, hay muchas posibilidades de mejorar dado que el índice de deterioro de la función renal es aún más rápido, incluso en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAII), que la tasa normal de deterioro debido al envejecimiento. Se ha sugerido que se podrían obtener mayores mejoras a través de una supresión más eficaz del sistema renina-angiotensina (SRA) y de un tratamiento mas temprano. Una opción para aumentar la supresión del SRA es aumentar las dosis de ARAII: el estudio de Parvin con irbesartán 900 mg, y el estudio de Schmieder con candesartán 64 mg son algunos ejemplos de esta estrategia. La microalbuminuria es una prueba diagnóstica muy eficaz en predicción de eventos cardiovasculares futuros y de muerte. Se han hecho hipótesis de que al reducir la microalbuminuria los resultados futuros podrían mejorar. En el estudio MARVAL se demostró que un ARAII, valsartán, podía reducir la microalbuminuria y en el estudio LIFE, con losartán, se demostró que la reducción de microalbuminuria era concurrente a una reducción del número de eventos cardiovasculares y de muerte. Por lo tanto, la regresión del daño en el órgano afectado parece estar acompañada de un número menor de eventos cardiovasculares y de muerte. Según se demostró en el estudio IRMA-2 y, mas recientemente, en el estudio INNOVATION, la regresión de la microalbuminuria también cursó con menos pacientes que sufrieron nefropatía diabética manifiesta. Finalmente, en el estudio VIOS se investigó si la inhibición del SRA con olmesartán fue superior al beta bloqueante atenolol para revertir el remodelado vascular cuando la presión arterial disminuyó a niveles casi fisiológicos. En todos los pacientes tratados con olmesartán hubo una dismi- nución significativa de la hipertrofia de la pared vascular, según indican los cambios en el índice de pared-luz (fig. 2). Este efecto no se manifestó en los pacientes que recibieron el tratamiento de atenolol. Dado que se disminuyó la presión arterial hasta aproximadamente los mismos valores tanto con atenolol como con olmesartán, éste es quizás el mejor ejemplo de que el control de la presión arterial solo no es responsable de todos los efectos positivos de los ARAII. En la primera etapa del continuum cardiorrenal, el enfoque está en la prevención, la cual es especialmente importante en esta etapa porque significa prevenir el desarrollo del daño en el órgano afectado y, como consecuencia, la aparición de los eventos cardiovasculares y muerte. En el estudio EUTOPIA, se midió la influencia de olmesartán (20 mg/d) comparado con placebo en niveles de proteína C reactiva y marcadores proinflamatorios en pacientes hipertensos. Después de 6 semanas de tratamiento, los pacientes con olmesartán presentaron una reducción de la proteína C reactiva de aproximadamente el 15%, lo cual fue significativo comparado con el grupo placebo, en el cual no hubo casi cambios. Después de las primeras 6 semanas, se agregó una estatina y se observó una mayor reducción, esta vez también en el grupo placebo, pero con una gran diferencia entre ambos grupos, lo cual fue altamente significativo. En todo momento, hubo un descenso de los niveles de marcadores inflamatorios en los pacientes tratados con olmesartán. Esto indica que olmesartán es eficaz para reducir la inflamación, lo cual, a su vez, puede retrasar la evolución de la aterosclerosis (fig. 3). Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 25 Estudio VIOS Efectos de olmesartán medoxomilo y de atenolol sobre la ratio pared-lumen 20 Índice pared-luz (%) 18 * *‡ * 16 14 12 † 10 NT Antes 1 año Antes Olmesartán 1 año Atenolol ESC 2006 * p < 0,05 en comparación con normotensos, †p < 0,01 en comparación con ates del tratamiento. ‡ p < 0,001 en comparación con el tratamiento de olmesartán de 1 año. Figura 2. El olmesartán medoxomil, a diferencia del atenolol, redujo significativamente el índice pared-luz. EUTOPIA Resultados CPR-as Semana 6ª Semana 12ª Olmesartán Placebo Olmesartán Placebo * IL-6 Semana 6ª Semana 12ª Olmesartán PlaceboOlmesartán Placebo * Olmesartán PlaceboOlmesartán Placebo * ** ** MCP-1 Semana 6ª Semana 12ª Colesterol-LDL Semana 6ª Semana 12ª Olmesartán PlaceboOlmesartán Placebo Olmesartán Placebo Olmesartán Placebo * * TNF alfa-as Semana 6ª Semana 12ª * ** p<0,02, * p<0,05, # p<0,01 en comparación con el valor inicial, + p<0,05 olmesartán frente a placebo * * * Fliser, et al. Circulation 2004;110:1103-1107 Figura 3. Seis semanas de tratamiento con olmesartán redujeron significativamente los niveles de proteína C reactiva PCR-as), de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), de interleucina 6 (IL-6) y de proteína quimiotáctica para monocitos (MCP-1). La adición de pravastatina durante otras 6 semanas causó reducciones adicionales en los niveles de la mayoría de estos indicadores inflamatorios. 26 Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA El estudio BENEDICT fue el primer estudio dirigido a la prevención primaria de la microalbuminuria. Desafortunadamente, en este estudio no se controló de forma adecuada la presión arterial y el porcentaje de pacientes que desarrollaron microalbuminuria fue del 10% anual, mucho mayor al 2% que normalmente se describe, derivado de UKPDS. El estudio en curso ROADMAP se centra de nuevo en este tema sin las limitaciones del estudio BENEDICT. ROADMAP es el primer estudio de prevención primaria que se ha diseñado para determinar si olmesartán puede evitar o retrasar la aparición de microalbuminuria y las etapas iniciales de la nefropatía en pacientes diabéticos. El estudio también investi- gará los parámetros renales, cardiovasculares y microangiopáticos (fig. 4). Aleatoriamente, los pacientes hipertensos recibirán un tratamiento antihipertensivo adicional para cumplir con el objetivo de 130/80 mm/Hg de presión arterial. Actualmente, está en curso la fase clínica del estudio y terminará una vez que se hayan observado 325 episodios de microalbuminuria. En conclusión, la supresión del sistema renina-angiotensina es claramente eficaz en todas las etapas del continuum cardiorrenal. Dependiendo de cuándo se utilice dicha supresión, se pueden retrasar, neutralizar o incluso prevenir la lesión renal. Objetivo principal de ROADMAP En pacientes con diabetes tipo 2 con normoalbuminuria, olmesartán (40 mg) comparado con un placebo proporcionará la protección cardiorrenal previniendo o retrasando el comienzo de la microalbuminuria. La normoalbuminuria se diagnostica con análisis de orina en ayunas: • ≤ 35 mg albúmina/g creatinina en orina (mujer) • ≤ 25 mg albúmina/g creatinina en orina (hombre) Adaptada from Haller, et al. J Hypertens 2006;24:403-408 Figura 4. El objetivo principal del estudio en curso ROADMAP consiste en el efecto de olmesartán en la prevención de la aparición de la microalbuminuria. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 27 Francesco Locatelli Departamento de Nefrología y Diálisis, Hospital A. Manzoni, Lecco, Italia - Universidad de Brescia y Universidad de Milán, Italia Cómo tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia renal CONGRESO INSIDE E l control adecuado de la presión arterial es de suma importancia para los pacientes con nefropatía crónica. En el ensayo MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trail) se demostró la importante relación que existe entre la presión arterial y la incidencia de la enfermedad renal terminal. En otro estudio, que se diseñó para observar el efecto que una dieta baja en proteínas tiene en la evolución de la insuficiencia renal, un análisis secundario puso de manifiesto que cuando se dividía a los pacientes de acuerdo con los valores de presión arterial media (mayor o menor de 107 mmHg), la supervivencia renal era mucho mejor en los pacientes con un control adecuado de la presión arterial que en aquellos cuya presión arterial era superior a la de la media. Este dato indica un efecto muy claro del control de la presión arterial en el retraso de la evolución de la nefropatía. De la misma manera, en el estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), se asoció un mejor control de la presión arterial, al final del estudio, a una mejor función renal que aquella que tienen los pacientes cuyo control de presión arterial es deficiente. Por lo tanto, las pautas actuales recomiendan mantener los valores de presión arterial por debajo de 130/80 mmHg, en especial en los pacientes con hipertensión, nefropatía y diabetes. Dado que la mayoría de las personas hipertensas, en especial aquellas mayores de 50 años, alcanzarán el objetivo de la presión arterial diastólica una vez alcancen el objetivo de la presión arterial sistólica, el enfoque fundamental debería consistir en alcanzar el objetivo de la presión arterial sistólica. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina son eficaces para controlar la presión arterial, aunque existen diferencias de eficacia dentro de esta clase de antihipertensivos (fig. 1). En un estudio comparativo se asignaron aleatoriamente 635 pacientes con hipertensión media y moderada al tratamiento con la dosis de mantenimiento habitual de olmesartán medoxomil (20 mg/d) o candesartan cilexetil (8 mg/d) durante 8 semanas. Olmesartán produjo descensos significativamente mayores en la presión arterial diastólica de 24 h y en la presión arterial sistólica diurna en todo momento y en la presión arterial sistólica durante 24 h en las semanas 1ª y 2ª, comparado con candesartán (fig. 2). Para cada uno de estos parámetros, en cada visita, el Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 29 Reducción de SePAD con cuatro ARAII 0 ∆ SePAD (mmHg) -2 -4 -6 -8 -8,2* -10 -12 -7,9* -9,9† -11,5 -14 *p < 0,0005 frente a olmesartán †p = 0,04 frente a olmesartán Olmesartán 20 mg/d (n = 145) Losartán 50 mg/d (n = 146) Valsartán 80 mg/d (n = 142) Irbesartán 150 mg/d (n = 145) Brunner y Laeis. J Hypertens 2003;21(Suppl.2):S43-6 Oparil, et al. J Clin Hypertens 2001;3:285-91 Figura 1. Comparación del efecto de disminución de la presión arterial de cuatro antagonistas de los receptores de la angiotensina. descenso desde el valor de referencia con olmesartán fue de 1,5 a 2,5 mmHg más que el obtenido con candesartan. Una explicación posible para esto deriva de otro estudio con olmesartán. En este estudio, olmesartán redujo significativamente la resistencia renovascular (fig. 3). Además, en el mismo estudio, 12 semanas de tratamiento con 40 mg/día de olmesartán redujeron significativamente la fracción de filtración, la cual aumentó de forma significativa en los pacientes tratados con placebo. Por lo tanto, los glomérulos de los pacientes tratados con olmesartán son los que más sobreviven al estrés hidráulico de la presión arterial elevada. Asimismo, en los pacientes con nefropatía y diabetes tipo 2, dos grandes estudios, aleatorios y controlados, el estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II antagonist Losartan) y el estudio IDNT (Ir- 30 besartan Diabetic Nephropathy Trial) demostraron que los antagonistas de los receptores de la angiotensina son eficaces para disminuir la evolución de la nefropatía. La enfermedad renal crónica afecta a millones de personas. En la actualidad, el control de la presión arterial y la inhibición del sistema renina-angiotensina se consideran el tratamiento estándar para los pacientes con hipertensión y enfermedad renal. Las estatinas tienen un efecto antiproteinúrico adicional, pero aún se han de realizar más estudios sobre el uso de estos fármacos. Resulta indispensable reducir el tabaquismo. En términos generales, los tratamientos actuales pueden retrasar, pero no pueden prevenir completamente, la evolución de la insuficiencia renal terminal. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA Olmesartán medoxomil frente candesartán cilextil Reducciones de MAPA de la PA PAS diurna PAD de 24 horas Sem 1ªSem 2ªSem 3ª Sem 1ªSem 2ªSem 3ª PAS de 24 horas Sem 1ªSem 2ªSem 3ª 0 * p = 0,0441 frente a candesartán * p = 0,0243 frente a candesartán * p = 0,0055 frente a candesartán ’ p = 0,0143 frente a candesartán ’’ p = 0,0055 frente a candesartán ’’’ p = 0,0004 frente a candesartán † p = 0,0159 frente a candesartán ‡ p = 0,0071 frente a candesartán -2 mmHg -4 -6 -8 -10 -12 Candesartán 8 mg Olmesartán medoxomil 20 mg -14 n = 635 Brunner HR, et al. Clin Drug Invest 2003;23(7):419-30 Figura 2. Comparado con candesartán, olmesartán produjo reducciones significativamente mayores en las mediciones de la presión arterial. Protección renal con olmesartán. Reducción de la resistencia vasculorrenal en humanos Resistencia vasculorrenal (mmHg/ml/min) 160 * 140 120 100 80 60 Inicial Final Placebo (n=16) *p < 0,05 versus valor inicial Inicial Final Olmesartán medoxomil 40 mg (n=19) Fliser D, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1135-1140 Figura 3. Olmesartán reduce la resistencia vascular renal en humanos. Cómo controlar el daño cardiovascular en la hipertensión – Efectos del bloqueo SRA 31 $%./-).!#)».$%,-%$)#!-%.4/ÊÝ>Á£äÊ}ÊV«À`ÃÊÀiVÕLiÀÌÃÆÊÝ>ÁÊÓäÊ}ÊV«À`ÃÊÀiVÕLiÀÌÃÆÊÝ>ÁÊ{äÊ}ÊV«À`ÃÊÀiVÕLiÀÌðÊ#/-0/3)#)».#5!,)4!4)6!9#5!.4)4!4)6!Ê >`>ÊV «À`ÊVÌiiÊ£äÊ}Ê`iÊiÃ>ÀÌ?Êi`Ý°Ê >`>ÊV«À`ÊVÌiiÊÓäÊ}Ê`iÊiÃ>ÀÌ?Êi`Ý°Ê >`>ÊV«À`ÊVÌiiÊ{äÊ}Ê`iÊiÃ>ÀÌ?Êi`Ý°ÊÝV«iÌiÃ\ÊViÕÃ>ÊVÀVÀÃÌ>>]Ê>VÌÃ>Ê `À>Ì]Ê `ÀÝ«À«ViÕÃ>]ÊiÃÌi>À>ÌÊ`iÊ>}iÃ]Ê`Ý`Ê`iÊÌÌ>ʭʣǣ®]ÊÌ>V]Ê «ÀiÃ>°Ê$!4/3#,¶.)#/3)NDICACIONESTERAPÏUTICASÊÊ/À>Ì>iÌÊ`iÊ>Ê «iÀÌiÃÊiÃiV>°Ê0OSOLOGÓAYFORMA DEADMINISTRACIØNÊ`ÕÌÃ\Ê>Ê`ÃÃÊV>ÊÀiVi`>`>Ê`iÊiÃ>ÀÌ?Êi`ÝÊiÃÊ`iÊ£äÊ}ÊÕ>ÊÛiâÊ>Ê`>°ÊÊ«>ViÌiÃÊiÊÃʵÕiÊ>Ê«ÀiÃÊ>ÀÌiÀ>ÊÊÃiÊVÌÀiÊ>`iVÕ>`>iÌiÊVÊ>Ê`ÃÃÊ>ÌiÀÀ]ÊÃiÊ«`À?Ê VÀiiÌ>ÀÊ>Ê`ÃÃÊ>ÊÓäÊ}Ê>Ê`>]ÊVÊ`ÃÃÊ«Ì>°Ê-ÊÃiÊÀiµÕiÀiÊÕ>ÊÀi`ÕVVÊ>`V>Ê`iÊ>Ê«ÀiÃÊ>ÀÌiÀ>]Ê>Ê`ÃÃÊ`iÊiÃ>ÀÌ?Êi`ÝÊÃiÊ«Õi`iÊ>ÕiÌ>ÀÊ >ÃÌ>ÊÕÊ?ÝÊ`iÊ{äÊ}Ê>Ê`>ÊÊ«Õi`iÊ>>`ÀÃiÊ `ÀVÀÌ>â`>Ê>ÊÌÀ>Ì>iÌ°ÊÊiviVÌÊ>Ì 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