Revista Nº144 | ver

Diciembre de 2014
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Volumen 54
Nº 144
Diciembre de 2014
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
Tel: (54-11) 4373-0462 / 8900
(54-11) 4372-7389
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Revista
Revista SAFYBI
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Nº 144
Revista SAFYBI
SAFYBI:
Desafíos y éxitos de los Comités de Expertos
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ANMAT Federal - instrumento de vinculación
USP - Confirmación de la linealidad
Revista Safybi
COMITÉ EDITOR
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Dra. Mirta B. Fariña
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Comités de expertos
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SUMARIO
VOL 54 - No 144 - Diciembre de 2014
SAFYBI
8
Comités de expertos
8
Entrevista a la Comisión Directiva de
SAFYBI sobre los Comités de Expertos
12Editorial
Artículos
Calidad
44 Productos farmacéuticos
de máxima calidad
Joachim Baczewski
14 Palabras del Presidente
16 Almuerzo anual de Directores Técnicos
en la Cámara de Industria y Comercio
Argentino-Alemana
ANMAT
18 ANMAT en el Ámbito Federal:
Fortalecimiento de las capacidades de
regulación, fiscalización y vigilancia a nivel
nacional y provincial
24 Capacitación junto a la ANMAT
USP
28 Confirmación de la Linealidad de la
Calibración del Método Analítico:
Aplicación Práctica
David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang,
Logística
48 Tránsito internacional por vía aérea de
productos farmacéuticos: ¿Manejo de
carga o Gestión internacional del tránsito
de especialidades medicinales?
Lic. Gabriel Calicchia
54Trazabilidad
Entrevista a la Ingeniera Roxana Saravia.
Recursos Humanos
55 Lo que viene para el 2015:
Desafíos de Recursos Humanos
Mg. Viviana Trejo
58 ¿Cómo confeccionar el CV ante
una presentación laboral?
Lic. Luis Marrano
Comité de Expertos en Estadística de la USP
Nuestros anunciantes
59 Novedades
IONICS S.A
62 Visualización, determinación del tamaño y
recuento de nanopartículas fluorescentes
y de etiquetado fluorescente
CAS
64 Optimización de vacunas: ampliación de
escala mediante microbiorreactores y
microportadores en procesos con células
dependientes de anclaje
Sartorius
Foto de tapa: Nuevas tendencias en cultivo celular: microbiorreactores Ambr15. Sartorius Argentina S.A.
Safybi
Comités de Expertos
Aseguramiento
de la Calidad
Coordinador:
Alejandro Meneghini
Amneris Gatti
Cecilia Sobrero
Diana Oldani
Guillermo Alberto Duda
Gustavo Hernán Aguirre
Hernan Martínez Abal
Martín Dobovsek
Pablo Ponziani
Silvina Bessone
Asuntos
Regulatorios
Coordinador:
Viviana Ureña
Andrea Simanski
Carina Rismondo
Graciela Luque
Leonardo Fullone
María Teresa Manzolido
Miriam Juarez
Mirta Bily
Ricardo Díaz
Roberto Kuktosky
Virginia Peluffo
Biotecnología
Coordinador:
Augusto Pich Otero
Co-coordinador:
Eduardo Spitzer
Claudio Vilariño
Cristina Wiege
Esteban Fuentes
Federico Montes de Oca
Julio Vega
Laura Riera
Marina Henrich
Patricio R. Santagapita
Microbiología
Coordinador:
Marta Fasanella
Antonio Horacio Frade
Stella Maris Stagnaro
Productos Médicos
y Esterilización
Damián Ramírez Spadaro
María Celeste González
María del Carmen Graziano
Marta Centeno
Nora Canoura
Omar Silvetti
Química Analítica
Coordinador:
Bernardo Gutman
Adriana Segall
Eduardo E. Lopez
Hernán Invenenato
Marcelo Feltrinelli
Higiene, Seguridad
y Gestión Ambiental
Coordinador:
Jorge V. Fernández
Martín Dobovsek
Pablo Ponziani
Coordinador:
Nora Canoura
Alberto Grimoldi
Amalia Barboza
Andrea Induni
Entrevista a la Comisión Directiva de SAFYBI sobre los Comités
de Expertos
Los Comités de Expertos de SAFYBI fueron creados como
una respuesta actualizada frente a los muy diversos y variados desafíos que la industria farmacéutica y bioquímica
de nuestro país debe enfrentar para mantener su elevado
nivel de profesionalismo y competencia.
Las distintas áreas en las cuales se desempeñan los Comités de Expertos fueron definidas por la Comisión Directiva
de SAFYBI hace poco más de un año y son las que encabezan este artículo, en el listado se incluye el nombre de
los miembros actuales. Un resumen de los objetivos de los
Comités de Expertos son los siguientes, los cuales figuran
completos en la página web de la institución:
· Diseñar, coordinar y/o dictar conferencias, simposios, cursos
· Colaborar con posiciones técnicas en el área de sus competencias
profesionales tanto en foros nacionales como internacionales
· Editar y emitir los “Position Papers”: documentos que definen
posiciones y criterios relacionados con determinadas temáticas.
· Proponer y colaborar con contenidos en los medios utilizados
por nuestra Institución para la divulgación de sus actividades
· Promover y Administrar los foros de discusión relacionados
con sus áreas de competencia.
Luego de este primer año de actividades parece conveniente revisar lo actuado y evaluar los próximos pasos a
seguir, y es por eso que se ha efectuado esta entrevista a
los miembros de la Comisión Directiva.
Uno de los desafíos actuales más relevantes es el de
evaluar la capacidad de las organizaciones para actualizar y transferir los conocimientos en un entorno su-
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revista safybi
Tecnología
Farmacéutica
Coordinador:
Jorge Ferrari
Arturo Hoya
Daniel Ventura
Fabian De Bonis
Germán Fernández Otero
Jorge Budzvicky
Jorge D. Nieto
Laura Maurizio
Luis Dall
Magdalena Nannei
Rodolfo Díaz
Rosana Kelman
Sebastian Barber
Materias Primas
Farmacéuticas
Coordinador:
Carlos Chiesa
Cecilia Beatriz Sobrero
Daniel Roberto Vega
Leandro Pintos
María Emilia Callisto
Melina Bisio
Sonia Faudone
Viviana Graciela Dabbene
Distribución y
Operadores
Logísticos
Coordinador:
Susana Muñoz
Estela Torres
Germán Jaurena
Juan Rolandi
Liliana Kuharo
Luis Moyano
Mauricio Rittiner
Mónica Pampin
Norma Amaya
Pablo Alvarez
Pablo Bedo
Silvina Bessone
Informática
Coordinador:
Gustavo Lago
Martín Dobovsek
Pablo M. Koval
mamente cambiante: ¿Cómo colaboran los Comités de
Expertos (CEs) en esa tarea?
La creación de los CEs ha tenido por objeto dar una respuesta
más adecuada a los desafíos que se plantean. La transferencia
de conocimientos debe efectuarse desde las universidades u
organizaciones profesionales como lo es SAFYBI a los profesionales y organizaciones industriales y comerciales para
alinearlas a requerimientos regulatorios, de los mercados ya
sean nacionales o extranjeros priorizando a los pacientes que
son los destinatarios de todas las actividades de la industria
farmacéutica y bioquímica. Esa transferencia de conocimientos se materializa en los distintos cursos, programas y conferencias que se proponen a lo largo del año. Los CEs tienen
en primer lugar la misión de seleccionar aquellos temas que
sería conveniente actualizar y transmitir a nuestros socios y
otros profesionales. En segundo lugar, los CEs son los encargados de convocar a aquellos profesionales que posean las
experiencia y los conocimientos suficientes y necesarios en
las distintas áreas de interés que le permitan ofrecer a SAFYBI
un material educativo y de opinión de la mayor jerarquía. Estas tareas, ahora descentralizadas y llevadas adelante por los
CEs han contribuido a una mayor riqueza temática y de expertise que la que se podía realizar previamente. La Fig. 1 muestra
la Estadística Temática de marzo a octubre del año 2014, en la
que puede observarse la variedad de especialidades alcanzadas por la intervención de los CEs.
En base a lo expuesto, ¿cómo consideran que se han
cumplido las expectativas depositadas en los Comités
de Expertos?
La actividad de los CEs superó ampliamente los objetivos
iniciales que se había propuesto la Comisión Directiva.
Safybi
Fig. 1 : Estadística Temática del período marzo a octubre 2014
Debe pensarse, por ejemplo, que prácticamente el 100 %
de los cursos fue programado, coordinado y dirigido por
estos CEs, ya desde su misma creación. Se puede destacar
que se llega entre los programas especiales y los cursos a la
importante cifra de 38 actividades de capacitación durante
el año 2014.
Con respecto a los programas especiales se puede mencionar el Programa de Capacitación en Esterilización para Farmacéuticos que comprendió 8 sesiones y el Programa de
Especialización en Asuntos Regulatorios que se realizó todos
los miércoles de 18 a 21 hs desde el 30 de abril 2014 al 02 de
julio 2014 inclusive y luego del receso de vacaciones invernal
se extendió desde el 13 de agosto al 05 de noviembre 2014
inclusive. Adicionalmente se debe considerar el ya tradicional programa especial de entrenamiento en Dirección de
Operaciones que tiene también características anuales.
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revista safybi
¿Cuáles son las perspectivas que existen para el próximo
año referidas a las actividades de los Comités de Expertos?
Además de las tareas referidas a la programación y dirección de los diferentes cursos y programas de entrenamiento, las expectativas más importantes que tiene la Comisión
Directiva con respecto a los CEs es su participación en la
EXPOFYBI 2015, que como sabemos es el Congreso y Exposición Internacional de Farmacia y Bioquímica Industrial,
evento que congrega a los principales actores de nuestra
actividad no solo de nuestro país sino de otros países de
Latinoamérica.
Esperamos asimismo la contribución de los Comités de
Expertos en la construcción de espacios de comunicación
profesional a partir del sitio web de nuestra organización
como una manera de favorecer el intercambio de ideas,
conocimientos y experiencias.
¿Cómo se selecciona a los participantes de un determinado CEs?
Los profesionales que deseen postularse deberán ser socios de la institución y podrán enviar su CV para su evaluación y consideración, indicando en cuál de los CEs desearían participar. Los miembros de los CEs deben ser profesionales de amplia experiencia con una adecuada competencia en el área correspondiente y deben realmente estar
interesados en las actividades de SAFYBI y en su propio
perfeccionamiento mediante la interacción con otros colegas, además de tener una clara disposición de compartir
los propios conocimientos. n
SAFYBI
Editorial
Llegamos a la última edición del año 2014 y antes
que nada queremos agradecer profundamente a todos los que han colaborado con la edición de esta
Revista. En primer lugar va nuestro agradecimiento
a las autoridades de SAFYBI por el continuo apoyo a este instrumento de comunicación que es la
Revista SAFYBI. Luego, a los autores de los artículos
y a los interlocutores de las distintas entrevistas efectuadas, por su valiosa participación en el esfuerzo de comunicación y capacitación emprendidos hace tantos años por
nuestra institución. Por supuesto, nuestro agradecimiento va
también a nuestros lectores, que con sus sugerencias y comentarios permiten la mejora continua de esta actividad. Y
finalmente, debemos dejar constancia del reconocimiento a
los participantes del grupo editorial y al personal de SAFYBI,
sin el cual esta Revista no sería posible.
En este número, hemos querido dejar constancia de un
nuevo tipo de gestión que ha organizado nuestra Asociación
y cuyo éxito ha significado un impulso significativo para las
actividades de Capacitación, nos referimos a los Comités de
Expertos. Con ese motivo hemos efectuado una entrevista a la
Comisión Directiva de SAFYBI a fin de que nos hicieran llegar
sus impresiones luego de un año de trabajo (esa entrevista
se ha colocado directamente debajo de la composición de los
Comités de Expertos para conservar la unidad temática).
Siguiendo con las actividades de SAFYBI, la celebración
anual del “Almuerzo de Directores Técnicos” convocó nuevamente a un numeroso grupo de colegas dedicados a esa área
tan paradigmática de la industria farmacéutica y bioquímica, y
en esta oportunidad contamos con las palabras del Dr. Malaspina, del Dr. Chiale y del Dr. Montes de Oca.
La ANMAT nos ha hecho llegar un artículo sobre “ANMAT en
el Ámbito Federal, Fortalecimiento de las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia a nivel nacional y provincial”,
en el cual se aclara lo qué ANMAT Federal significa, las razones
de su creación, su modalidad de trabajo, solo para mencionar
algunos de los temas tratados en esta contribución.
Como parte de las actividades desarrolladas en conjunto
por SAFYBI-ANMAT se resumen algunos aspectos del curso
“Ciencia Reguladora, Registros Especiales y Uso Fuera-de-Indicación de Medicamentos, que fuera dictado por la Dra. Boni
y el Dr. Bolaños.
La USP ha contribuido con un extenso artículo sobre la
“Confirmación de la Linealidad de la Calibración del Método
Analítico: Aplicación Práctica” en el cual se plantea la forma
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revista safybi
de realizar complejos cálculos estadísticos usando planillas de cálculos habituales para las computadoras,
sin la necesidad de recurrir a programas estadísticos específicos desarrollados para esos fines.
La contribución del PAT al desarrollo de nuevas
tecnologías es la base del artículo “Productos farmacéuticos de máxima calidad”, contribución efectuada por Joachim Baczewski, Presidente y director representante de Bosch Packaging Technology KK en Tokio, el
cual es un nuevo autor para nuestra Revista. Con este artículo
seguimos con la política de presentar temas de tecnología de
punta dado el entorno sujeto a rápidos cambios de la industria farmacéutica y bioquímica.
El tema de gran actualidad referente a la cadena de distribución se halla presente con dos artículos de logística. El primero
de ellos está referido al “Tránsito internacional por vía aérea
de productos farmacéuticos: ¿Manejo de carga o Gestión internacional del tránsito de especialidades medicinales?”, su
autor es el Lic. Gabriel Calicchia. En el mismo se discuten entre
otros aspectos el transporte, el manipuleo y el almacenaje de
los productos farmacéuticos. A éste artículo, le sigue una entrevista que efectuara la Dirección de la Revista a la Ingeniera
Roxana Saravia, Líder de Trazabilidad en GS1, y cuyo tema se
centralizara en el “Sistema de Trazabilidad de Productos Fitosanitarios y Veterinarios SENASA Resolución 369/13”, dado el
aumento de interés constante con respecto a la industria farmacéutica de productos veterinarios. La Ing. Saravia, participa
por primera vez en nuestra publicación
La sección de Recursos Humanos presenta dos artículos.
Uno de ellos, bien práctico, tiene por título, “¿Cómo confeccionar el CV ante una presentación laboral?” El propósito del
mismo es orientar a nuestros jóvenes colegas sobre los contenidos y diseño de un adecuado CV para ser presentado en una
entrevista laboral así como evitar algunos errores habituales
que se observan en los mismos. El Lic. Luis Marrano es también un autor recientemente incorporado. Finalmente, la Lic.
Trejo nos presenta un artículo cuya temática es “Lo que viene
para el 2015. Desafíos de Recursos Humanos. Algunos temas
organizacionales para incorporar en las agendas empresariales” en los cuales se comentan temas como la socialización y la
gestión del conocimiento en el entorno empresarial.
Magdalena Nannei
Director de la Revista
SAFYBI
Palabras del Presidente
Una Fórmula Efectiva: Visión y
Calidad del Equipo Humano
El cierre del año es un momento muy especial que nos encuentra por un lado evaluando lo que logramos desarrollar
durante el mismo y por otro proyectando lo que esperamos
del próximo. Por lo tanto en esta oportunidad vamos a resumir los puntos más destacados de lo concretado en este 2014
y esbozar los objetivos para el 2015.
Este fue un año en el que concretamos proyectos que desde
Comisión Directiva veníamos elaborando en períodos anteriores y que finalmente cristalizaron exitosamente.
Uno de ellos fue la transmisión en vivo a través de internet
de las actividades de capacitación de SAFYBI. Hemos logrado
que el 100% de nuestros cursos, conferencias y programas de
especialización puedan ser realizados desde cualquier lugar del
mundo en tiempo real. Fue un intensísimo proceso de aprendizaje para todo el equipo ya que el desafío fue implementar
una solución de última tecnología que nos permitiera ofrecer
un servicio de calidad internacional a nuestros colegas. El 20%
de los 1850 asistentes a nuestras más de 450 horas de actividades de formación eligió realizarlas en la nueva modalidad
online. Sin dudas, será una modalidad creciente ya que además
de permitir el acceso a los mismos contenidos que en forma
presencial economizando tiempo y dinero en desplazamientos
a los colegas de Argentina, permite a SAFYBI trascender las limitaciones geográficas y compartir con colegas de la región toda
su propuesta de actividades de formación. En el 2015 nuestro
objetivo es incrementar la contribución de SAFYBI en América
Latina a través de mayor participación de nuestros colegas de
la región en nuestras actividades de capacitación.
Otra iniciativa de la que estamos muy orgullosos es la del
funcionamiento de los Comités de Expertos. Han desarrollado
una actividad fantástica siendo responsables de la generación
de más del 90% de los 38 cursos y 2 programas de especialización dictados este año. Adicionalmente, algunos Comités
de Expertos están redactando documentos propios como
una guía de validación de técnicas analíticas, participando en
la difusión de actividades del Ministerio de Ciencia y Técnica,
creando base de datos de capacidades analíticas en el país
para productos biológicos, liderando la creacion de programas de especialización que han tenido una excelente convocatoria en el caso de Asuntos Regulatorios y mucho más. Mi
más profundo y sincero agradecimiento para los más de 50
profesionales que constituyen los Comités de Expertos y que
son parte fundamental de SAFYBI. Mi cordial invitación a los
socios de SAFYBI a proponerse para participar de los Comités
y/o a proponer la creación de nuevas áreas temáticas que resulten de interés para el desarrollo profesional.
A nivel de carreras de especialización, hemos presentado
en octubre en conjunto con la Universidad KENNEDY ante CONEAU la carrera de especialización industrial con orientación
en productos médicos.
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revista safybi
También nos encontramos trabajando al cierre de esta edición en el programa de una diplomatura en industria farmacéutica en conjunto con la Universidad ISALUD que finalmente
evolucionará en una carrera de especialización en farmacia
industrial.
Seguiremos en el 2015 proyectando el diseño y dictado de carreras de especialización en conjunto con otras universidades
nacionales. Ya estamos en conversaciones con la Universidad
de Buenos Aires y también con la Universidad Maimónides.
La definición del lanzamiento del Congreso Científico y
EXPOFYBI 2015 ha sido también un proceso complejo debido a
la cantidad de recursos humanos y económicos que debemos
destinar para su realización. El excelente vínculo desarrollado
con el Instituto Argentino del Envase nos permitió avanzar en
una propuesta conjunta que sin lugar a dudas redituará en
grandes beneficios para ambas organizaciones. Entre los días
4, 5, 6 y 7 de agosto del 2015 desarrollaremos en forma simultánea EXPOENVASE Y EXPOFYBI en el Centro Costa Salguero.
Las dos exposiciones constituirán el marco del III Congreso
Latinoamericano de Farmacia y Bioquímica Industrial en el
que participan las instituciones más representativas de cada
país de la región. El congreso abordará los desafíos técnicos,
regulatorios y de política de salud que debe enfrentar cada
nación brindando a los asistentes una visión única acerca de
las diferentes realidades y las oportunidades que esto implica.
¡Sin lugar a dudas el evento de referencia para la industria farmacéutica en América Latina!
La consolidación de nuestra Revista SAFYBI en este 2014
como una publicación de consulta obligada para nuestra comunidad por sus artículos originales del exterior y locales y
por sus entrevistas a los principales funcionarios de ANMAT
es también motivo de una inmensa satisfacción para toda la
Comisión Directiva de SAFYBI. La cosecha de excelentes comentarios de los colegas y una gran presencia de anunciantes
es la demostración de que cuando existe una visión clara y un
equipo humano calificado y comprometido todo es posible.
¡Mi agradecimiento y felicitaciones a las Directoras de la Revista SAFYBI y de DKSICLO por el gran esfuerzo y el objetivo
cumplido! Mi agradecimiento a los miembros de Comisión Directiva y al staff de SAFYBI por el enorme trabajo desplegado
durante el año y la constante contribución desinteresada a
esta gran institución que es SAFYBI.
¡Mis más sinceros deseos de salud, paz y prosperidad
para toda nuestra comunidad y sus familias en este 2015
que comienza!
Dr. Federico Montes de Oca
SAFYBI
Almuerzo anual de Directores Técnicos en la Cámara
de Industria y Comercio Argentino-Alemana
Tal como ocurre cada año, SAFYBI ofreció el día 25 de septiembre el tradicional Almuerzo Anual de Directores Técnicos
en la Cámara de Industria y Comercio Argentino-Alemana.
Numerosas autoridades se hicieron presentes en el evento.
El primer disertante fue el Dr. Mario Malaspina, que habló
en representación de los Directores Técnicos. Recordando
sus inicios en la industria biotecnológica indicó: «... llevar
conceptos de la farma clásica a la biotecnología era como tratar de mezclar dos fases a priori inmiscibles, y el tensioactivo
no aparecía porque éramos nosotros los que teníamos que inventarlo [...] Afortunadamente las nuevas generaciones ya disponen de normas para productos biológicos y biotecnológicos
que nos permiten trabajar sobre conceptos claros y concisos.
Normas de las cuales me siento orgulloso de haber participado en generar y que hoy son referentes para la región».
El Dr. Malaspina destacó también los desafíos de la profesión farmacéutica en el campo de la biotecnología ya que
«...los farmacéuticos también tuvimos que adaptarnos y cambiar algunos conceptos para ingresar a esta especialidad, pero
es fundamental tener en cuenta que el espacio ocupado por el
farmacéutico en la biotecnología no es reemplazable por otras
profesiones, sencillamente porque si algo conocemos los farmacéuticos de la industria es como regular la producción de
especialidades medicinales...».
Nuestro colega hizo reír a los presentes cuando explicó
que «De hecho para mi hijo de siete años el concepto de Director Técnico no es más que el nombre de su papa apareciendo
de manera casi invisible en la caja de un “Remedio”. Creo que
me resultó más fácil explicarle la diferencia entre “remedio”
y “medicamento” que describirle lo que hago cotidianamente». Para continuar indicando, ahora muy seriamente, que
la función del Director Técnico implica que «somos la cara
visible ante la autoridad sanitaria y “corresponsables” con el
dueño o directorio de la empresa».
Finalmente, el Dr. Malaspina al referirse al aspecto regulatorio de la actividad y su vinculación con el progreso
de la industria farmacéutica en la Argentina indicó «detrás
de toda la regulatoria, detrás de todas las discusiones, detrás
de cada especificación, habrá un paciente y paradójicamente
todos somos pacientes en algún momento de nuestra vida, nosotros… nuestros amigos… nuestras familias.»
El Dr. Carlos Chiale, inició sus palabras reforzando el hecho de la importante colaboración realizada a lo largo de los
años entre la ANMAT y SAFYBI para continuar refiriéndose al
problema del off-label de medicamentos, mencionó el hecho
de que determinados pacientes se encuentren en tratamien-
16
revista safybi
to con productos que les han sido
prescritos para indicaciones no
autorizadas formalmente y que
fueron discontinuados. En ese
caso los pacientes manifiestan
su necesidad y ante esa situación
distintas asociaciones medicas reclaman diciendo «nos han sacado
el único medicamento que yo usaba off-label para el tratamiento de
tal patología o para el tratamiento
Dr. Federico Montes de Oca
[...].» Por la importancia que reviste este tema deberá ser abordado por la autoridad tomando en consideración los aspectos sanitarios y científicos del
mismo. En el cierre de su discurso, destacó el importante
hecho por el cual Colombia, reconoce los estudios de biocomparabilidad para biosimilares de anmat, anvisa o ema,
situación que llena de orgullo a la ANMAT.
La presentación final fue efectuada por el Presidente de
SAFYBI, Dr. Federico Montes de Oca, el cual resaltó el valor
profesional y social que representa SAFYBI para los que trabajan en los distintos aspectos de las industrias de la salud.
SAFYBI es un «espacio» en el que se refuerzan los conocimientos, es también un «espacio» en el que se intercambian ideas y proyectos para construir «un sistema sanitario
argentino más seguro y eficaz.»
Entre los desafíos mencionó que «la gestión eficiente de
los recursos, ya sea a nivel público como a nivel privado resultan en esta área de especial importancia» con el fin de «mejorar calidad, mejorar eficacia, mejorar seguridad, pero también mejorar accesibilidad». A raíz de ello, y por el esfuerzo
conjunto de autoridades e industria «hoy Argentina es un
productor de medicamentos seguros y eficaces que contribuye
con el cuatro por ciento del PBI y el cinco por ciento del valor
agregado industrial del país».
Al mencionar la responsabilidad de entregar al paciente
medicamentos seguros y eficaces, el Dr. Montes de Oca mencionó el tema de la capacitación: «No existe otra manera de
agregar valor para los pacientes y para las organizaciones para
las que trabajamos que no sea con conocimientos. SAFYBI durante más de sesenta años ha sido el espacio por excelencia donde
los colegas accedemos a formación profesional continua...».
Algunas de las nuevas iniciativas de SAFYBI fueron luego
destacadas por el Dr. Montes de Oca: cursos on-line a los cuales se accede desde cualquier lugar del mundo, el trabajo de
los Comités de Expertos en su primer año de labor y su exitoso aporte a la cantidad y calidad de cursos, la nueva página
web, para citar solo algunos de los hechos más relevantes.
Al finalizar, nuevamente destacó la importancia del «conocimiento: ... ese conocimiento que compartimos a través de
SAFYBI, es el que finalmente se vuelca en la calidad de los procesos que conducimos, impacta en la seguridad y eficacia de
los medicamentos que producimos y finalmente en la salud de
los pacientes a los cuales van dirigidos nuestros productos.» n
ANMAT
ANMAT en el Ámbito Federal
Fortalecimiento de las capacidades de
regulación, fiscalización y vigilancia a
nivel nacional y provincial
El plan ANMAT Federal se cristaliza y conforma una red, que tiene como objetivo el
fortalecimiento a nivel nacional de las capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia. La
implementación de este plan, que se puso en marcha en el año 2010, se nutre del trabajo diario
de un equipo interdisciplinario interno que construye la vinculación y articulación a través de
las actividades específicas de cada uno de ellos.
¿Qué es ANMAT Federal?
Es el espacio de trabajo articulado que la Administración
Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica
(ANMAT) lleva adelante con las jurisdicciones sanitarias del
país. Un ámbito de identificación de necesidades y construcción conjunta de estrategias y soluciones. Es un espacio donde se produce el encuentro formal de las instituciones responsables de la regulación, fiscalización y vigilancia
de productos para la salud.
Las tareas se llevan adelante trabajando de manera transversal con los referentes designados por las autoridades
sanitarias, quienes se convierten en los interlocutores válidos para el envío y recepción de información, organización
de tareas y espacios de trabajo.
Antecedentes;
ANMAT Federal tiene como antecedente la Red Nacional
de Fiscalización, (RENAFI) creada a finales de 2008. Tomando las enseñanzas dejadas por esta red, es que en julio de
2010 en la reunión ordinaria de Consejo Federal de Salud
(COFESA) de Santiago del Estero se plantea la intención de
generar una estrategia de trabajo que materialice las necesidades del sistema de regulación y fiscalización a nivel
nacional y provincial y abarque medicamentos, alimentos
y productos médicos. Con la anuencia de todas las jurisdicciones se deja instalado el Plan ANMAT Federal y en agosto
de 2010 se crea formalmente mediante la disposición ANMAT N° 4181/2010.
¿Por qué pensar en un espacio como ANMAT Federal?
Porque entendíamos que era necesario contar con un instrumento institucional que permitiera el trabajo articulado
desde y hacia las jurisdicciones e inter/intra jurisdiccional.
Este instrumento de vinculación es ANMAT FEDERAL, un
ámbito participativo de construcción colectiva que permite
el encuentro y la circulación de información, y la identificación de situaciones susceptibles de ser resueltas en el
ámbito del Plan.
18
revista safybi
Tiene además como objetivo la mejora continua, con mecanismos ágiles y confiables donde las funciones de fiscalización y control, tanto a nivel provincial como nacional, se
ven fortalecidas.
Pensar en un espacio institucional de estas características nos llevó a identificar algunas situaciones que podrían
mejorarse a partir de contar con esta articulación formal.
Las situaciones reconocidas fueron: débil articulación interjurisdiccional en términos de regulación y fiscalización,
dispersión de la normativa y un federalismo desarticulado
en términos operativos. ANMAT Federal, entendemos, nos
permite aportar ventajas organizativas y optimización de
los recursos existentes, generando instrumentos que den
permanencia a los planes y programas. De esta manera
se desarrollaron herramientas específicas de enlace, se
optimizaron los instrumentos y las capacidades estatales,
permitiendo la participación simultánea de todas las jurisdicciones sanitarias.
Primeros pasos. Adhesiones provinciales
En agosto de 2010 se inicia la etapa de implementación
del plan y rápidamente se cuenta con la adhesión de todas las jurisdicciones. Se organizaron reuniones regionales (manteniendo la estructura de los Consejos Regionales de Salud - CORESA) y se trabajó conjuntamente con
los ministros de salud provinciales y sus equipos técnicos.
En estas reuniones las máximas autoridades sanitarias
jurisdiccionales manifestaron su voluntad de integrar ANMAT Federal plasmando tal intención con la firma de una
acta acuerdo entre cada una de las jurisdicciones sanitarias y la ANMAT
¿Cuál es la modalidad de trabajo?
La modalidad general de trabajo es presencial o virtual y
se basa en la comunicación permanente, el espacio compartido generado en las reuniones nacionales, regionales
y provinciales, las mesas temáticas de trabajo, los foros y
los talleres. De este modo, se logra avanzar en el proceso
de construcción conjunta multinivel, que permite la articu-
14o Exposición Internacional del Envase y Embalaje
14th International Packaging Show
9o Exposición Internacional de Maquinaria y Equipamiento
para el Procesamiento de Alimentos y Bebidas
9th International Machinery and Equipment of Food
and Beverages Processing Show
2o Exposición Internacional de Maquinaria
y Equipamiento para la Industria Farmacéutica
2nd International Machinery and Equipment for the
Pharmaceutical Industry Show
En simultáneo con:
August 4 - 7
4 al 7 de agosto
2015
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Buenos Aires I Argentina
Centro Costa Salguero I Costa Salguero Exhibition Grounds
Organiza / Organizer
INSTITUTO ARGENTINO DEL ENVASE
Av. Jujuy 425 (C1083AAE)
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
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Auspicia / Sponsor
ANMAT
lación necesaria para la legitimación técnica. Se generan
actas y/o adhesiones con los gobiernos subnacionales, (estrategias multinivel), planes de trabajo, asistencias técnicas,
entre otras herramientas, que favorecen el compromiso de
todas las partes.
Plan ANMAT Federal
Conceptos base que guían su accionar
¿Cuáles son los resultados obtenidos al momento?
¿Qué logros se pueden destacar del año en curso?
Los pilares de trabajo del año en curso son la materialización de un camino de logros. Para mencionar algunos destacaríamos por ejemplo: la implementación del Programa
de Formación Permanente en Vigilancia Sanitaria (FOPEVISA); la sistematización de las demandas de capacitación
relevadas con los referentes jurisdiccionales, el diseño y
lanzamiento de vale federal. En materia de alimentos el trabajo del Plan Federal del Control de Alimentos es central.
Identificación de componentes
A partir de las reuniones regionales con los equipos técnicos y siguiendo los objetivos fundacionales, se trabajó en
la identificación conjunta de las prioridades a ser abarcadas en una primera etapa, a partir de la interacción de los
equipos técnicos se generó una matriz de valoración, de
esta matriz surgen las líneas de trabajo priorizadas.
¿Podría explicarnos un poco cada una de estas menciones?
FOPEVISA Federal es un programa de actualización profesional, que está destinado a fiscalizadores gubernamentales provinciales que se desempeñan en el área de medicamentos y/o productos médicos.
Tiene como propósito principalmente ampliar y actualizar los conocimientos de los fiscalizadores para unificar
criterios, fortalecer las capacidades comunes de los agentes provinciales, garantizando el cuidado de la salud de
pacientes y usuarios a través de toda la cadena de comercialización de medicamentos y productos médicos.
Tiene una duración de 3 años, en el cual los fiscalizadores
cursarán módulos sanitarios, técnicos y psicosociales que
les permitirán incorporar herramientas para su desarrollo profesional e individual. Se desarrolla a través de
la modalidad virtual, utilizando la plataforma educativa
Moodle. Elegimos esta modalidad debido a que nos permite extender los recursos de capacitación más allá de las
fronteras geográficas de nuestro país. Al momento hay 90
agentes fiscalizadores federales.
¿Y en qué consiste el Vale Federal?
El proyecto Vale Federal es una herramienta informática
novedosa que tiene por objetivo profundizar el control
y fiscalización de Psicotrópicos, Estupefacientes y toda
otra sustancia sujeta a control especial. Su implementación final permitirá reemplazar a todos los Formularios
Oficiales empleados en la actualidad en el tradicional
soporte de papel por un Modelo Único de Vale Federal
electrónico.
Es un sistema desarrollado por ANMAT para registrar, de
20
revista safybi
manera unificada, las operaciones que se realizan en todo
el territorio argentino, que permitirá además, conocer el
perfil de distribución de estas sustancias en todo el país.
El sistema se implementará en forma electrónica vía Web y
empleará la Firma Digital para formalizar las operaciones.
Es decir, permitirá obtener a nivel nacional, mediante una
transacción simple, fácil, rápida y segura, toda la información relevante sobre sustancias de alta sensibilidad para la
sociedad, garantizando además la legitimidad de la cadena
de comercialización.
¿Y en qué consiste el trabajo en el sector alimentos?
Como mencionamos anteriormente su papel es central. El
Plan Federal de Control de Alimentos (PFCA) se encuentra
basado en los 5 componentes claves para los sistemas de
control de alimentos declarados por OMS/FAO1, y tiene por
objetivos generales:
• Priorizar la prevención.
• Reforzar las actividades de vigilancia, auditoría y las acciones regulatorias.
• Mejorar la repuesta ante incidentes alimentarios.
Con esta finalidad, se instituyen como lineamientos generales del Programa los consensos alcanzados a través de
talleres de trabajo realizados a nivel provincial, regional y
nacional.
Fundamentalmente, el PFCA busca integración, acuerdos,
una mirada común en todo el país. Busca equidad en el acceso, por ejemplo: a la información, a la capacitación, también
metas comunes en técnicas para el control de los alimentos,
el fortalecimiento de las capacidades de control. El hecho
trascendente y superador del PFCA es que todo lo que se
hace es en consenso en una mesa grande que conforman
cada uno de los referentes provinciales, con el equipo de trabajo del ANMAT y del INAL, esa es la gran diferencia.
ANMAT
¿Cuáles son los próximos pasos, los desafíos que tiene
por delante ANMAT Federal?
ANMAT Federal es un proceso dinámico de trabajo, los
objetivos fundacionales son amplios y dan marco a todas las tareas y las acciones se van renovando, porque se
alcanzan los resultados obtenidos, surgen otras prioridades, y el escenario mismo de trabajo trae nuevos temas.
Este dinamismo lo percibimos como una ventaja, porque
si bien damos cumplimiento a los compromisos trazados,
nos posibilita incorporar nuevas líneas de construcción
en forma continua.
Si bien se sentaron las bases solidas y se han cumplido
objetivos importantes consideramos que aún resta mucho
más por hacer.
El plan tiene como objetivo fundamental fortalecer las
capacidades de regulación, fiscalización y vigilancia a nivel nacional y provincial en productos para la salud y lo
componen 3 programas donde se generan los espacios
de trabajo temáticos,
- Programa Federal de Control de Medicamentos
- Programa Federal de Control de Alimentos
- Programa Federal de Control de Productos Médicos
22
revista safybi
Algunos desafíos a enfrentar
que contribuirán a consolidar y
fortalecer en plan.
1 “Directrices para el Fortalecimiento de los Sistemas Nacionales de Control de los
Alimentos” (OMS/FAO, 2007).
ANMAT
Capacitación junto a la ANMAT
Resumen preparado por Magdalena Nannei. El texto entre comillas y en
itálica es textual del conferenciante y/o de las filminas presentadas.
SAFYBI tuvo nuevamente la satisfacción de organizar un
evento de capacitación junto a la ANMAT para referirse a
distintas novedades de la actividad regulatoria. Numerosos
colegas se dieron cita el pasado 7 de octubre, para escuchar las presentaciones de los profesionales de la ANMAT
Mg. Silvia Boni, Directora de la Dirección de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias y del Dr. Ricardo Bolaños, de la misma Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
La Dra. Mirta Fariña, Secretaria de la Comisión Directiva
de SAFYBI, tuvo a su cargo la presentación de los profesionales de la ANMAT, aclarando además que la Mg. Boni
reemplazaría al Dr. Chiale en el tema Ciencia Reguladora,
ya que el mismo no pudo hacerse presente por razones inherentes a sus funciones, contando además para la misma
con la asistencia del Dr. Bolaños.
La disertación de la Mg. Boni comenzó con una introducción a la Dirección de Tecnologías Sanitarias y de las nuevas propuestas de estructura para seguir con la temática
específica de la primera conferencia, Ciencia Reguladora,
indicando que “La regulación como proceso es antiguo, y en
la práctica se traduce en el desarrollo de una norma para reglamentar una actividad, un proceso y/o las características de
un producto”. Esta estrategia corresponde a “Normativas de
imagen congelada”. Cuando la regulación “involucra la fiscalización y control es un proceso aún más complejo, implica la
toma de decisiones sobre la base del conocimiento teórico [...]
los significados pueden cambiar con el tiempo o ser interpretados y aplicados de diferentes maneras por la diversidad de
actores sociales implicados en la regulación.” Son “Normativas
adaptables”. Finalmente se arriba al concepto de “Ciencia Reguladora [...] actividad cuya toma de decisiones se fundamenta
en el conocimiento científico/tecnológico asociado con evaluación de riesgo/beneficio”. La Mg. Boni continuó indicando
que estas normativas son de características “dinámicas”,
donde está “en permanente evaluación la ecuación riesgo/
beneficio – beneficio riesgo”. Muchas veces esa toma de decisiones se basa en abundante evidencia, pero también en
algunas oportunidades eso no sucede. Y agregó que ya sea
actuando en el rol de Científicos, Académicos y Reguladores,
todos deben velar para “garantizar a la población la máxima
seguridad, calidad, eficacia y efectividad de los productos y de
las tecnologías”. Más adelante explicó las características del
nuevo lenguaje y principios que se deben aplicar y destacó
cuatro de ellos: el principio de incertidumbre, el principio de
“La ciencia reguladora es una actividad
cuya toma de decisiones se fundamenta en el
conocimiento científico/tecnológico asociado
con evaluación de riesgo/beneficio.”
24
revista safybi
precaución, la metodología científica y el peso de la prueba,
pasando a analizar cada uno de ellos. También indicó en esta
exposición las posibilidades de aplicación de la Ciencia Reguladora, siendo un caso la autorización de medicamentos
para “tratar ciertas enfermedades en las que no existe ninguna
otra alternativa de tratamiento...” y en las cuales deben contestarse preguntas como “¿qué impacto tiene?, ¿cuántos casos hay?, ¿qué seguimiento han tenido los pacientes?...”. Una
de las cuestiones en las cuales se detuvo especialmente es
la relacionada con la posibilidad de cubrir los costos asociados al uso de un medicamento e indicó que el debate estaba
instalado en la sociedad. Hacia el final de esta presentación
el Dr. Bolaños agregó algunos comentarios adicionales entre
los que se destaca que todo este tema está relacionado en
el área de Salud Pública con el de Vigilancia Sanitaria, que ha
adquirido nueva fuerza porque la misma significa hoy en día
un “alerta responsable... para evitar o limitar el daño posible”.
Disposición ANMAT 4622/12
• El medicamento se registra por 12 meses
• La empresa debe presentar resultados: si son
adecuados, se reinscribe el producto por otros
12 meses
El siguiente tema fue sobre el Registro de Medicamentos Bajo Condiciones Especiales, que estuvo a cargo de
la Mg. Boni. Comenzó su intervención definiendo las “Enfermedades Poco Frecuentes y las Enfermedades Ultrararas”. Comentando la regulación 4622/12 que es el marco
normativo, indicó las siguientes definiciones:
• “Enfermedades poco frecuentes:
- Prevalencia de 1:2000 personas
• Enfermedades ultra-raras:
- Prevalencia menor de 1:2000 personas”
Continuando con el análisis de la Disposición 4622/12,
la Mg. Boni se refirió a las definiciones que en la misma
se incorporan con respecto a las enfermedades serias con
riesgo de muerte y/o invalidez grave que son aquellas “enfermedades crónicas, debilitantes [...] o enfermedades severas
o con riesgo de muerte”, en ambos casos, “para las cuales
no existan tratamientos efectivos disponibles”. En este grupo también deben incluirse aquellas enfermedades que
presentan “una resistencia ampliada (refractariedad) a los
tratamientos con los agentes actualmente disponibles” y “la
aparición de una nueva enfermedad que posea efectos severos
o riesgo de muerte”.
A continuación comentó estadísticas de la Organización Mundial de la Salud sobre estas enfermedades “6000
a 8000 condiciones clínicas de baja prevalencia [...] 80% de
ANMAT
“Una Indicación No
Registrada ocurre cuando
un medicamento es
prescripto para una
situación clínica o un
grupo de pacientes no
incluidos en la información
del producto”
origen genético, población pediátrica”, que dramáticamente
son responsables de la muerte del 35% de los niños menores de un año.
Posteriormente encaró entre otros temas el referido a los
requisitos de registro, dentro de los cuales aclaró la necesidad de haber finalizado las Fases Preclínicas, I y II completas,
la presentación del plan de monitoreo de Eficacia, Efectividad y Seguridad (incluyendo el Plan de gestión de Riesgo), el
plan de consentimiento informado al paciente y la obligación de comunicar informes periódicos, contando con un
registro por un año con la obligación adicional de presentar
una serie de datos sobre el plan de monitoreo. La no presentación de estos requerimientos o una evaluación del beneficio-riesgo desfavorable pueden llevar eventualmente a la
cancelación del registro. Al aclarar las dificultades en la gestión de los registros de este tipo de medicamentos, mencionó el tamaño de muestra reducido por la prevalencia de la
enfermedad, en la dificultad para reclutar pacientes y en la
negación de familiares a participar en los estudios.
A continuación se refirió a las características operativas de
las actividades de este tipo de registro que incluye una reunión no vinculante del plenario de la Comisión de la Agencia Regulatoria con la empresa interesada, a la que sigue la
evaluación por parte de la Comisión con el objetivo de asignar la Categoría de Inscripción Bajo Condiciones Especiales.
Destacó especialmente sobre la reunión que “tratamos de no
hacerla como una evaluación” ya que “el que viene es el que
más sabe”. El paso final de este proceso es cuando se elabora el Dictamen colegiado “por el plenario de la Comisión
de la oportunidad, mérito y conveniencia de la inscripción en
el Registro de Especialidades Medicinales...” del medicamento
en cuestión. Como ya destacara anteriormente la Mg. Boni
recalcó que el medicamento se registra por 12 meses, que la
empresa debe presentar resultados, y si éstos son adecuados, se reinscribe el producto por otros 12 meses, estando
la “Comisión facultada a convocar expertos cuando lo crea necesario”. En estos momentos hay ocho Ingredientes Farmacéuticos Activos en proceso de evaluación.
Es de destacar que estos productos deben llevar en rótulos y prospectos la siguiente leyenda: “APROBADO BAJO
CONDICIONES ESPECIALES”
El último tema, a cargo del Dr. Bolaños, fue sobre Indicaciones de los medicamentos más allá de lo establecido
en la información técnica.
En su inicio, el Dr. Bolaños efectuó una comparación interesantísima que llamó “la otra farmacología” de un me-
26
revista safybi
dicamento, en la cual comparaba la farmacología tradicional (absorción, biodisponibilidad, distribución, etc.) con las
actividades regulatorias, así registro equivale a absorción,
distribución (comercial) a distribución en el organismo, retiro del mercado (comercial) a eliminación (en la farmacología tradicional). Luego de una especial introducción para
presentar la dificultad del tema, el conferenciante pasó a
resaltar la definición de la Organización Mundial de la Salud del término Indicación: “... el o los usos al/a los cual/es
se destina un producto [...] una vez que se ha probado científicamente que su empleo para una finalidad determinada
es efectivo y seguro”. Sin embargo, existen indicaciones
que no se encuentran registradas a pesar de una evidencia favorable con respecto a la misma. Las razones fueron
aclaradas por el Dr. Bolaños: se trata de “medicamentos antiguos sin interés comercial” y mencionó el caso de la dexametasona para el tratamiento de linfomas o de “medicamentos utilizados en especialidades con intensa actividad de
investigación [...] independiente de la industria farmacéutica”.
Así, las Indicaciones se pueden clasificar en “Indicaciones
Registradas” o “Indicaciones No Registradas”. Y pasó a definir
la Indicación No registrada (INR):
“Una Indicación No Registrada ocurre cuando un medicamento es prescripto para una situación clínica o un grupo
de pacientes no incluidos en la información del producto”.
Además el Dr. Bolaños aclaró que “esta situación no necesariamente significa que la Agencia Regulatoria haya
rechazado tal indicación, dado que existen varios motivos
posibles para que no se solicite el registro”. Y entre estos
motivos enumeró a los niños, los ancianos y las Enfermedades Poco Frecuentes entre otros.
Dentro de los componentes de la INR enumeró la excepcionalidad, el consentimiento informado, la sólida evidencia a favor y el reconocimiento por la Agencia Regulatoria,
punto crítico ya que la Agencia Regulatoria “no aprueba una
indicación no registrada”, pero “reconoce la utilidad del
empleo de ese IFA o ese medicamento en esa indicación”.
Por lo tanto queda claro que es un reconocimiento y no
una aprobación. Además resaltó que una INR “nunca debe
ser promocionada”, aunque aclaró que la discusión de la
misma en las reuniones científicas sí puede efectuarse.
Hacia la parte final de su presentación, el Dr. Bolaños
presentó una serie de tablas donde se indica la cantidad de
principios activos que se utilizan en Indicaciones No Registradas, en las cuales las áreas de Dermatología, Hematología y Reumatología tienen el mayor impacto. n
USP
Confirmación de la Linealidad de la
Calibración del Método Analítico:
Aplicación Práctica
Estímulo al proceso de revisión
David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang, Comité de Expertos en Estadística de la USPa
Los artículos de Estímulo no necesariamente reflejan las políticas
de la USPC o del Consejo de Expertos de la USP
Resumen
Un artículo de Estímulo complementario en este número
del Pharmacopeial Forum (1) propone y provee los fundamentos teóricos de dos nuevos enfoques para confirmar la
linealidad de la calibración: El primer método emplea dos
pruebas unilaterales de equivalencia para evaluar el sesgo
de la calibración, mientras que el segundo método emplea
el Criterio de Información de Akaike. En este artículo de
Estímulo, se proveen detalles técnicos para la implementación de los cálculos requeridos en una hoja de cálculo
usando dos ejemplos realistas. Se tratan también los requisitos de diseño experimental y las suposiciones básicas de
fondo de dichos métodos. Asimismo, se describen algunos
enfoques alternativos que pueden ser útiles cuando no es
posible cumplir en la práctica con los requisitos del diseño
o las suposiciones. Finalmente, se presenta una recomendación para incluir la información sobre confirmación de la
linealidad provista en este artículo de Estímulo en un futuro capítulo de información general de la USP que describa
herramientas estadísticas para la validación del método.
1. Introducción
En ocasiones, el sesgo en las concentraciones informadas puede derivarse del uso de un modelo de calibración
inadecuado. Aunque siempre es deseable eliminar el sesgo
en las concentraciones informadas por un método analítico,
esto a menudo no resulta práctico El sesgo puede ser demasiado pequeño para ser detectado por un experimento
razonablemente grande, o el efecto del sesgo en los riesgos
de decisión relacionados con un valor de informe puede ser
inapreciable, lo que hace innecesaria la reducción adicional
del sesgo. En dichos casos, puede ser aceptable el uso de un
modelo de calibración que sea más simple que un modelo
complejo que, aunque no contribuya al sesgo, podría requerir más niveles de calibración y más compleja reducción de
datos, lo que por ende elevaría innecesariamente el costo
de cada valor de informe. Cuando es posible justificar la presencia de cierto nivel de sesgo, entonces los objetivos de la
evaluación de linealidad son estimar la magnitud del sesgo
en todo el intervalo de concentración y proveer evidencia de
que la magnitud del sesgo está por debajo del sesgo máximo que puede ser tolerado en el valor de informe.
28
revista safybi
En un artículo de Estímulo anterior, se proveyó justificación teórica de dos nuevos enfoques al problema de la
evaluación de linealidad para un método analítico tal como
una valoración con HPLC (1). El primer método emplea dos
pruebas unilaterales (two one-sided test o TOST, por sus
siglas en inglés) de equivalencia para evaluar el sesgo de
la calibración, mientras que el segundo método emplea
el Criterio de Información de Akaike de segundo orden
corregido para muestras infinitas (AICc, por sus siglas en
inglés) para comparar 2 modelos de calibración. En este
artículo de Estímulo, se proveen detalles técnicos para la
implementación de los cálculos requeridos en una hoja de
cálculo usando los ejemplos provistos en el artículo de Estímulo previo.
2. Suposiciones y consideraciones del diseño
experimental
La metodología aquí ilustrada depende de las siguientes
suposiciones:
1 Los errores de medición de la respuesta están normalmente distribuidos alrededor de sus valores verdaderos.
2 Las mediciones de respuesta son independientes.
3 La varianza de las desviaciones en la medición de la respuesta alrededor de sus valores verdaderos es la misma
en cada nivel de calibrador.
4 El modelo más complejo representa exactamente la forma de la relación de calibración.
5 Para prueba TOST de sesgo al aproximar un modelo de
calibración cuadrático con un modelo de calibración de
línea recta (ver la Sección 3 más adelante), los niveles de
calibradores se deben transformar de modo que estén
simétricamente espaciados alrededor de cero.
6 Se ha predeterminado un criterio de aceptación de linealidad.
La suposición 1 asegura la exactitud del nivel de confianza de la prueba TOST y es una suposición de fondo de la
estadística AICs. Es importante verificar esta suposición antes de usar los métodos descritos en este artículo debido a
que las desviaciones en la respuesta de algunos métodos
analíticos se describen de mejor manera mediante una distribución logarítmica-normal.
La suposición 2 implica que no existe correlación entre
todas las mediciones de las respuestas. La correlación en-
USP
tre las mediciones de las respuesta obtenidas en la misma
corrida analítica pueden ocurrir, por ejemplo, si las mediciones de las respuestas se obtuvieron a partir de múltiples corridas analíticas y el método analítico fue tal que la
varianza entre corridas contribuyó de manera importante
con la imprecisión del método. Si los datos de la respuesta deben obtenerse de corridas múltiples, es importante
asegurar que la varianza entre corridas no contribuya de
manera importante a la imprecisión del método. Se deben
aplicar precauciones similares para los casos de múltiples
instrumentos, operadores, días, lotes de reactivos, etc. Las
mediciones de las respuestas en los ejemplos siguientes
suponen que todas las mediciones de las respuestas son
independientes.
La suposición 3 requiere que la desviación estándar de
las mediciones de las respuestas sea la misma en cada nivel de calibrador. En muchos casos, el coeficiente de variación, más que la desviación estándar, es de hecho constante a lo largo de un intervalo amplio de niveles de calibrador.
Por ejemplo, esto puede ser cierto para métodos analíticos
cuyas desviaciones en las mediciones siguieron una distribución logarítmica-normal.
Las suposiciones 1 a 3 deben mantenerse siempre que se
utilicen pruebas estadísticas asociadas con la regresión. Si
se obtienen múltiples mediciones de respuestas repetidas
en cada nivel de calibrador, estas suposiciones se pueden
examinar a partir de los mismos datos de linealidad. No
obstante, dichos datos son a menudo limitados. Idealmente, estas suposiciones se justificarían mediante una cantidad de conocimiento mayor a la normal adquirida durante
las etapas tempranas de desarrollo de un método analítico.
La suposición 4 presume un desarrollo definitivo del método o que el conocimiento teórico con respecto a la forma
de la relación de calibración está disponible. Tanto la metodología TOST como la AICc se reducen a la elección entre dos modelos matemáticos de la relación de calibración:
complejo y más simple. La comparación entre los dos modelos es significativa sólo si el modelo complejo es, para todos
los propósitos prácticos, una representación sin sesgo de la
relación respuesta–concentración. La comparación entre los
modelos cuadráticos y de rectas no es útil cuando la relación
real es sigmoidea. De manera similar, la comparación entre
los modelos de rectas y proporcionales no es útil cuando la
relación verdadera es curvilínea.
La suposición 5 requiere usar un nivel ajustado de calibrador en los cálculos de regresión de la Sección 3 siguiente. El ajuste se realiza restando la media de todos los niveles de calibrador de cada nivel de calibrador empleado.
La suposición se mantiene si, para cada muestra analizada
con un nivel de calibrador ajustado igual a +C existe una
muestra analizada correspondiente con un nivel de calibrador ajustado igual a – C. En tal caso, la suma de los niveles de calibrador ajustados para todas las muestras, así
como la suma del cubo de todos los niveles de calibrador
para todas las muestras, es igual a cero. Esto simplifica de
gran manera los cálculos de la regresión. No es necesario
que los niveles de calibrador estén igualmente espaciados
ni que se analicen el mismo número de determinaciones
repetidas en cada nivel de calibrador, sólo para que los ni-
30
revista safybi
veles de calibrador de muestra individual sean simétricos
alrededor de cero. Esto requiere que los calibradores sean
ajustables a los niveles nominales esperados.
En muchas configuraciones prácticas, se reconoce que
una o más de estas suposiciones no puedan justificarse.
En ese caso, métodos más complejos, así como sustento
estadístico, pueden ser necesarios para usar los métodos
aquí sugeridos para confirmar la linealidad. La Sección 5
siguiente provee pautas adicionales para dichas configuraciones.
La suposición 6 es obligatoria. Antes de realizar un experimento de calificación de linealidad, el analista debe
especificar el criterio de decisión. En el caso de la prueba
TOST para sesgo, esto adopta la forma de una ventana de
sesgo máximo permisible dentro de la cual debe caer el intervalo de confianza estimado (CI, por sus siglas en inglés)
para el sesgo atribuible a la falta de linealidad, a lo largo
del intervalo analítico, para que pueda aceptarse el modelo
más simple. Para asegurar un nivel de confianza del 95%,
se recomienda un intervalo de confianza bilateral del 90%.
En el caso de una decisión basada en los criterios de AICc,
el AICc para el modelo más simple debe ser igual o menor
que el del modelo más complejo para que pueda aceptarse
el modelo más simple.
Los cálculos asociados con los ejemplos provistos en el
artículo de Estímulo previo (1) se presentan en las dos secciones siguientes en formato de hoja de cálculo. Las fórmulas de celda necesarias se proveen a fin de permitir la
fácil aplicación de los enfoques TOST y AICc. Las siguientes tablas se presentan en filas y columnas, tal como las
celdas de las hojas de cálculo. Las funciones apropiadas
de las hojas de cálculo tales como SUMA() o PROMEDIO()
deben sustituirse con operadores matemáticos tales como
Σ u “over-bar.” Las celdas o intervalos de celdas apropiados
tales como A1 o A1:A15 deben ser sustituidos por las variables tales como X o Y que se indican en estas tablas. Los
intervalos en los que operan varias funciones de las hojas
de cálculo están inferidos aunque no se proveen explícitamente en la fórmula matemática debido a que deberían
derivarse de manera obvia del contexto. Se asume que
todas las sumas y promedios presentados abarcan las 15
observaciones del conjunto de datos.
3. Aproximación de un modelo de calibración
cuadrático con un modelo de calibración de
línea recta
El primer ejemplo es una comparación entre un modelo
cuadrático,
el cual acomoda curvatura, y un modelo de línea recta,
Se asume que el modelo cuadrático (el modelo más complejo) es el modelo de calibración correcto. El objetivo es
determinar si el sesgo debido a la aproximación del mo-
delo correcto con un modelo más simple está dentro de
los límites aceptables. En este ejemplo, se asume que se
mantienen las seis suposiciones tratadas en la Sección 2.
Se usan cinco niveles de calibrador con tres determinaciones repetidas independientes para cada nivel de calibrador
para un total de N = 15 observaciones. Sin embargo, el mismo método básico de cálculo puede extenderse para otras
opciones de números de niveles de calibrador y determinaciones repetidas por nivel.
3.1 Ejemplo de cálculo en hoja de cálculo
Los cálculos constan de cinco pasos, los cuales pueden
incorporarse en la misma hoja de cálculo: el cálculo de (1)
sumas simples y promedios de las observaciones, (2) estimaciones de los parámetros del modelo, (3) valores predichos, residuales, raíz del error cuadrático medio (RMSE, por
sus siglas en inglés) y AICc, (4) estimaciones de varianza de
los parámetros e (5) intervalos de confianza del sesgo de la
estimación. Estos pasos se explican en las Secciones 3.1.1
a 3.1.5 siguientes. La Sección 3.1.6 ofrece algunas pautas
sobre la selección de números de niveles de calibrador y
determinaciones repetidas por nivel.
3.1.1 Sumas y promedios
La Tabla 1 provee un diseño de hoja de cálculo conveniente para calcular sumas y promedios. Los datos y las
fórmulas requeridos se describen a continuación: Columnas 1, 2 y 4, las celdas en las primeras 15 filas contienen los
datos asociados con las 15 observaciones.
Columna 3 (X): Las primeras 15 filas contienen el nivel de
calibrador transformado (X) correspondiente a cada una de
las 15 observaciones. Debido a que se asume que éstas son
simétricas alrededor de cero (ver la suposición 5 anterior),
se resta 50 (la mitad del intervalo de los niveles de calibrador) de cada nivel de calibrador (C).
Columnas 5–8: Las celdas en las primeras 15 filas de estas columnas contienen fórmulas que calculan la cantidad
presentada en el encabezado de la columna respectiva a
partir de los valores provistos en los valores X y Y de la fila
correspondiente.
Las 2 filas inferiores: Contienen fórmulas para la suma
(es decir, SUMA) y promedio (es decir, PROMEDIO) de los
primeros 15 valores en cada columna respectiva.
3.1.2 Estimaciones de parámetros
Las 3 filas de la Tabla 2 proveen estimaciones para los
parámetros de los modelos. Se debe tomar en cuenta que
b representa una estimación de la b correspondiente provista previamente en las ecuaciones del modelo. Las diversas estadísticas indicadas en la Tabla 2 hacen referencia
a las celdas que contienen los valores correspondientes
indicados en la Tabla 1.
revista safybi
31
USP
Tabla 1. Cálculos de Sumas y Promedios
Muestra
Concentración de
Calibrador
(C)
Concentración
Centrada
(X = C – 50)
Respuesta
Observada
(Y)
1
0
–50
2
0
–50
X2
X 2 *Y
11,50
2500
28750,00
6250000
-575,00
8,32
2500
20800,00
6250000
-416,00
X4
X*Y
3
0
–50
7,36
2500
18400,00
6250000
–368,00
4
25
–25
44,79
625
27993,75
390625
–1119,75
5
25
–25
43,93
625
27456,25
390625
–1098,25
6
25
–25
46,25
625
28906,25
390625
–1156,25
7
50
0
77,86
0
0,00
0
0,00
8
50
0
73,77
0
0,00
0
0,00
9
50
0
73,03
0
0,00
0
0,00
10
75
25
99,11
625
61943,75
390625
2477,75
11
75
25
98,15
625
61343,75
390625
2453,75
12
75
25
95,04
625
59400,00
390625
2376,00
13
100
50
109,59
2500
273975,00
6250000
5479,50
14
100
50
110,26
2500
275650,00
6250000
5513.00
N = 15
100
50
108,40
2500
271000,00
6250000
5420.00
Suma de la
columna
∑ Y = 1007,36
∑ X2 = 18750
∑ X2 Y =
1155618,75
∑ X4 =
39843750
∑XY=
18986,75
Promedio de la
columna
b0str = Y = 67,16
X 2 = 1250
Tabla 2. Estimaciones de Parámetros
3.1.3 Valores predichos, residuales, raíz del error cuadrático
medio, y aicc
Las primeras 15 filas de la Tabla 3 emplean las estimaciones de parámetros de la Tabla 2 y los valores X de las
filas correspondientes de la Tabla 1 para obtener los valores predichos para los modelos cuadráticos y de línea recta
(columnas 2 y 4, respectivamente) y los residuales correspondientes (columnas 3 y 5, respectivamente) para cada
una de las 15 observaciones.
La 16va fila de la Tabla 3 se obtiene convenientemente usando la función de hoja de cálculo SUMSQ a lo largo
del intervalo de las 15 celdas de observaciones en las columnas 3 y 5, respectivamente. La raíz del error cuadrático
medio en la fila 17 se obtiene mediante la simple división
por N – 3 = 12 conforme se indica. Los valores del AICc para
cada modelo se calculan en la fila 18 usando las fórmulas
indicadas. Para estos cálculos, se usa la función de hoja de
cálculo de logaritmo natural LN.
Si se van a usar criterios de decisión basados en el AICc
para asignar un modelo de calibración apropiado, entonces los cálculos han sido completados. Si se van a usar criterios de decisión para sesgo TOST para asignar un modelo
de calibración apropiado, entonces son necesarios los cálculos de las Secciones 3.1.4 y 3.1.5
Tabla 3. Valores Predichos, Residuales, Raíz de Error Cuadrático Medio y AICc
32
revista safybi
X 4 = 2656250
3.1.4 Varianza de estimaciones de parámetros
En las 4 filas de la Tabla 4, se calculan algunas estadísticas y son necesarias para aplicar el método de Fieller para
la prueba de sesgo TOST tal como se describió anteriormente (1). En la primera fila, el determinante (Δ) se obtiene
usando las sumas provistas en la Tabla 1. En las filas 2 y
3, las estimaciones puntuales de las varianzas de muestreo para 2 parámetros del modelo cuadrático se obtienen
usando las sumas de la Tabla 1 y la RMSE obtenida en la
Tabla 3. La covarianza del muestreo de estos parámetros es
cero debido a la suposición 5 en la Sección 2.
En la última fila de la Tabla 4, el percentil 90no de la distribución central t–, para N – 3 = 12 grados de libertad usando
la función TINV. Este percentil se usa en la Tabla 5.
Tabla 4. Varianza de Estimaciones de Parámetros
3.1.5 Intervalos de confianza de sesgo de concentración
La Tabla 5 provee
el sesgo en
concentración
01-Carpe-aviso
Safybi 2014.pdf
1 la26/02/14
16:22 informada
debida al uso del modelo de calibración de línea recta en
lugar del modelo de calibración cuadrático (correcta) para
cada muestra. La segunda columna provee estimaciones
puntuales y las 4ta y 5ta columnas proveen intervalos de
confianza inferior y superior del 90%, respectivamente,
usando las ecuaciones en el encabezado de cada columna. Si el intervalo de confianza para sesgo está contenido
dentro de los límites de sesgo permisibles (p.ej., ±10%) a
lo largo del intervalo de operación deseado del método de
prueba, entonces se considera que el modelo de línea recta
es un modelo de calibración aceptable.
3.2 Pautas sobre el Número Requerido de Niveles y
Determinaciones Repetidas dentro de Cada Nivel
Antes de realizar un experimento de calificación de linealidad de la calibración, los analistas deben seleccionar el
número de niveles de calibrador (n) y el número de pruebas
de determinaciones repetidas para cada nivel de calibrador
(r). La selección de n y r debe basarse en el ancho esperado del 90% CI para una situación particular. Este intervalo
de confianza (CI) debe estar contenido dentro del intervalo
de sesgo permisible para poder aceptar el modelo de línea
recta. Si el intervalo de confianza es más ancho que el intervalo permisible, se considera que el experimento de calificación no tendrá suficiente poder estadístico. Por lo tanto,
se recomienda considerar el efecto de n y r sobre el ancho
del intervalo de confianza.
La Tabla 6 asume que los n niveles de calibrador están
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revista safybi
33
USP
Tabla 5. Intervalos de Confianza (CI) de Sesgo de Concentración
Muestra
Tabla 6. Dependencia del Número de Niveles de Calibrador (n) y el Número de Determinaciones
Repetidas/Nivel (r) en el Ancho del Intervalo de Confianza del 90% para Sesgo en X = 0
uniformemente espaciados entre 0 y 100 (X comprende
desde –50 hasta +50) con r determinaciones repetidas para
cada nivel de calibrador de modo que N = nr. M = 50 es la
mitad del intervalo de calibrador. Se asume que el modelo
de calibración real es una función cuadrática con β1quad = 1
y β2quad = -0,007. Para dar cierto sentido a la interpretación
de β2quad se debe tomar en cuenta que β2quad es igual a la
mitad del cambio en la pendiente para cada incremento de
1 unidad de concentración a lo largo del intervalo analítico.
Se asume que la varianza constante en la respuesta medida (Y) es igual a δ= 2.
Los números en la Tabla 6 proveen el ancho del intervalo
de confianza del 90% para el sesgo, en el medio del intervalo de concentración (por ej., X = 0) como una función de n
y r. Estos son sólo una guía general debido a que el ancho
del intervalo de confianza varía a lo largo del intervalo de
concentración y es proporcional a la desviación estándar
analítica δ. Si los niveles de calibrador están uniformemente espaciados con el mismo número de determinaciones
repetidas por nivel, se puede mostrar que este ancho del
intervalo de confianza de 90% para sesgo en X = 0 es igual a
El sesgo verdadero cerca del centro del intervalo de concentración es de signo opuesto en comparación con el sesgo en los extremos del intervalo. El número de niveles afecta el sesgo relativo (sesgo verdadero en X = 0 dividido por
el sesgo verdadero en X = ± M) y los números crecientes de
niveles corresponden a una magnitud absoluta inferior de
sesgo cerca del centro del intervalo de concentración con
respecto al de aquél en los extremos del intervalo. Cuando
n ≤ 5, el peor de los sesgos ocurre en X = 0.
Para n > 5, el peor de los sesgos ocurre en X = ± M.
Tal como se mencionó anteriormente (1), existen dos
puntos en el intervalo de concentración en el que el sesgo
es igual a cero. La posición de estos puntos depende únicamente del número de niveles de calibrador. Tal como se
indicó en la última fila de la Tabla 6, a medida que el número de niveles aumenta, estos puntos (como una fracción de
la mitad del intervalo M) se acercan al centro del intervalo.
4. Aproximación de un modelo de calibración
de línea recta con un modelo de calibración
proporcional
El segundo ejemplo es una comparación entre un modelo de línea recta,
Y = β0str + β1str x + e
34
revista safybi
USP
que incluye un término de intersección, y un modelo proporcional más simple,
Y = β1prop X + e
que pasa a través del origen. Se asume que el modelo de línea recta (modelo más complejo) es el modelo de
calibración correcto. El objetivo es determinar si el sesgo
debido a la aproximación del modelo correcto con un modelo más simple está dentro de los límites aceptables. En
este ejemplo, se asume que se mantienen las suposiciones 1-4 y 6 tratadas en la Sección 2. Se usan cinco niveles de calibrador con tres determinaciones repetidas independientes para cada nivel de calibrador para un total
de N = 15 observaciones. Sin embargo, el mismo enfoque
básico de cálculo puede extenderse para otras opciones
de números de niveles de calibrador y determinaciones
repetidas por nivel.
4.1 Ejemplo de Cálculo en Hoja de Cálculo
Los cálculos constan de cinco pasos, los cuales pueden
incorporarse en la misma hoja de cálculo: el cálculo de (1)
sumas simples y promedios de las observaciones, (2) estimaciones de parámetros del modelo, (3) valores predichos, residuales, raíz del error cuadrático medio (RMSE) y
AICc, (4) estimaciones de varianza de los parámetros e (5)
intervalos de confianza del sesgo de la estimación. Estos
pasos se explican en las Secciones 4.1.1 a 4.1.5 siguientes.
La Sección 4.1.6 ofrece algunas pautas sobre la selección
de números de niveles de calibrador y determinaciones repetidas por nivel.
4.1.1 Sumas y promedios
La Tabla 7 provee un diseño de hoja de cálculo conveniente para calcular sumas y promedios. Los datos y las
fórmulas requeridos se describen a continuación:
Tabla 7. Sumas y Promedios
36
revista safybi
Columnas 1, 2 y 3: Las celdas en las primeras 15 filas contienen los datos asociados con las 15 observaciones. Tomar en cuenta que, a diferencia del ejemplo de la Sección
4 anterior, la variable X en la columna 2 no se transforma,
sino que es simplemente la concentración del calibrador.
Columnas 4–7: Las celdas en las primeras 15 filas de estas columnas contienen fórmulas que calculan la cantidad
presentada en el encabezado de la columna respectiva a
partir de los valores provistos en los valores X y Y en la fila
correspondiente.
Las 2 filas inferiores: Contienen fórmulas para la suma
(es decir, SUMA) y promedio (es decir, PROMEDIO) de los
primeros 15 valores en cada columna respectiva.
4.1.2 Estimaciones de parámetros
Las 3 filas de la Tabla 8 proveen estimaciones para los
parámetros de los modelos. Se debe tomar en cuenta que
b representa una estimación de β correspondiente provista previamente en las ecuaciones del modelo. Las diversas
estadísticas indicadas en la Tabla 8 hacen referencia a las
celdas que contienen los valores correspondientes indicados en la Tabla 7.
Tabla 8. Estimaciones de Parámetros
4.1.3 Valores predichos, residuales, raíz del error cuadrático
medio (rmse), y aicc
Las primeras 15 filas de la Tabla 9 emplean las estimaciones de parámetros de la Tabla 8 y los valores X de las
filas correspondientes de la Tabla 7 para obtener valores
predichos para los modelos de línea recta y proporcional
USP
Tabla 9. Valores Predichos, Residuales, Raíz de Error Cuadrático Medio(RMSE) y AICc
Muestra
(columnas 2 y 4, respectivamente) y los residuales correspondientes (columnas 3 y 5, respectivamente) para cada
una de las 15 observaciones.
La 17ma fila de la Tabla 3 se obtiene convenientemente
usando la función de hoja de cálculo SUMSQ a lo largo del
intervalo de las 15 celdas de observaciones en las columnas 3 y 5, respectivamente. La raíz del error cuadrático medio en la fila 16 se obtiene mediante la simple división de
esta cantidad por N – 2 = 13 conforme se indica. Los valores
del AICc para cada modelo se calculan en la fila 18 usando
las fórmulas indicadas. Para estos cálculos, se usa la función de hoja de cálculo de logaritmo natural LN.
Si se van a usar criterios de decisión basados en el AICc
para asignar un modelo de calibración apropiado, entonces los cálculos han sido completados. Si se van a usar criterios de decisión basados en TOST para asignar un modelo de calibración apropiado, entonces son necesarios los
cálculos adicionales de las Secciones 4.1.4 y 4.1.5.
Tabla 10. Varianza de Estimaciones de Parámetros
4.1.4 Varianza de estimaciones de parámetros
Las ocho filas de la Tabla 10 calculan algunas estadísticas
que son necesarias para aplicar el método de Fieller para
la prueba de sesgo por TOST según se describió anteriormente (1). En la primera fila, el determinante (Δ) se obtiene
usando las sumas provistas en la Tabla 1.
La segunda fila de la Tabla 10 calcula el 95to percentil de
la distribución t central para N – 2 = 13 grados de libertad
usando la función de hoja de cálculo TINV.
En la fila 3, se obtiene una estimación puntual del coeficiente de correlación.
En las filas 4, 5 y 6, las estimaciones puntuales de las varianzas y covarianza de muestreo para los dos parámetros
del modelo cuadrático se obtienen usando las sumas de la
Tabla 7 y la RMSE obtenida en la Tabla 9.
Las filas 7 y 8 proveen los límites superior e inferior, respectivamente, del intervalo de confianza (CI) 90% del coeficiente de correlación.
4.1.5 Intervalos de confianza de sesgo de concentración
La Tabla 11 provee el intervalo de confianza 90% para
el sesgo en la concentración informada debida al uso del
modelo de calibración proporcional en lugar del modelo de
calibración de línea recta (correcto) para cada muestra. Las
columnas 4ta y 5ta proveen intervalos de confianza 90%
inferior y superior, respectivamente, usando las ecuaciones en el encabezado de cada columna. Tomar en cuenta
que el sesgo de concentración es más grande cerca de la
concentración cero y disminuye a cero en el nivel del calibrador de punto individual (X std = 100 en este ejemplo). Si
el intervalo de confianza para sesgo está contenido dentro
de los límites de sesgo permisibles (p.ej., ±10%) a lo largo
del intervalo de operación deseado del método de prueba,
entonces se considera que el modelo de línea recta es un
modelo de calibración aceptable.
4.2 Pautas sobre el número requerido de niveles y
determinaciones repetidas dentro de cada nivel
La Tabla 12 asume que los n niveles del calibrador están
38
revista safybi
USP
Tabla 11. Intervalos de Confianza (CI) de
Sesgo de Concentración
Muestra
uniformemente espaciados entre 0 y H = 100 con r determinaciones repetidas para cada nivel de calibrador. El estándar de punto individual que se va a usar es X std = H =
100. Se asume que el modelo de calibrador verdadero es
una línea recta con intersección = β0str = 4 y pendiente =
β1str = 1. Se asume que la desviación estándar de medición
es δ = 2. Las entradas de la Tabla 12 son el intervalo de
confianza 95% para un sesgo X = 0 (peor caso) como una
función de n y r. Bajo estas suposiciones, se puede demostrar que el ancho de este intervalo de confianza es igual a
La magnitud del intervalo de confianza para sesgo a X
= 0 (peor caso) se puede usar como un sustento para seleccionar el número de niveles de calibrador y determinaciones repetidas. La tabla anterior provee los anchos de
este intervalo de confianza para un conjunto selecto de
r y n que posiblemente se usarán en un experimento de
confirmación de linealidad. La magnitud de dichos anchos
de intervalos debe determinarse en función del sesgo permisible para el método. Para asegurar que el experimento
sea capaz de detectar sesgos importantes para la práctica, el ancho no debería ser mucho más grande que el
intervalo permisible de sesgo cerca de X = 0. Los anchos
provistos en esta tabla son proporcionales a s. La Tabla 2
se basa en s = 2. El ancho también depende de manera
compleja en las magnitudes relativas de la pendiente de
calibración real y de la intersección: El ancho aumenta a
medida que la magnitud de la intersección crece con respecto a la pendiente.
5. Recomendaciones para las condiciones
generales del diseño experimental
y
Las secciones anteriores ilustraron el método de dos
pruebas unilaterales (TOST) para evaluar el sesgo en el resultado informado (concentración) asociado con aproximar
un modelo cuadrático a un modelo de línea recta (ver la
Sección 3 anterior) o aproximar un modelo de línea recta a
un modelo proporcional (ver la Sección 4 anterior). La derivación del intervalo de confianza bilateral 90% del sesgo
al comparar el modelo cuadrático con el modelo de línea
recta se facilitó mediante una suposición que establece que
los valores de concentración N están espaciados simétricamente, que la varianza de medición era igual a lo largo
del intervalo de concentración y que las mediciones eran
independientes. Aunque estos presupuestos simplifican
los cálculos de la prueba TOST para comparar los modelos
cuadrático y de línea recta, no son necesariamente requeridos. Sin estas suposiciones, basándose en la geometría
de la Figura 1 de (1) se puede demostrar fácilmente que
a una concentración dada x0 en asociación con la
aproximación del modelo (5) con el modelo (3) está dada
por
Tabla 12. Dependencia del Número de Niveles
de Calibrador (n) y del Número de Pruebas de
Determinaciones Repetidas/Nivel (r) en el Ancho
del Intervalo de confianza 90% para Sesgo a X = 0
La Ecuación 1 se puede reescribir usando expresiones de
matriz para regresión lineal generalizada:
donde
r=2
n=3
4
5
6
7
8
9
10
5,34
4,48
3,97
3,62
3,35
3,14
2,97
2,82
3
3,87
3,41
3,09
2,85
2,66
2,50
2,37
2,26
4
3,21
2,87
2,62
2,43
2,27
2,14
2,03
1,94
5
2,80
2,53
2,31
2,15
2,01
1,90
1,81
1,72
6
2,52
2,28
2,10
1,95
1,83
1,73
1,64
1,57
7
2,31
2,10
1,93
1,80
1,69
1,60
1,52
1,45
8
2,15
1,95
1,80
1,68
1,57
1,49
1,42
1,35
9
2,02
1,84
1,69
1,58
1,48
1,40
1,33
1,27
10
1,90
1,74
1,60
1,49
1,40
1,33
1,26
1,21
40
revista safybi
donde Xstr (recta) y Xquad (cuadrática) son las matrices de
USP
diseño respectivas y Σ es la matriz de varianza–covarianza
de los valores de respuesta. De esta forma, está claro que
el numerador y el denominador son combinaciones lineales del vector de respuesta, Y. Las varianzas del numerador
y del denominador, así como sus covarianzas, que son requeridas para el teorema de Fieller (1) se pueden obtener
como
Aunque no se requiere la suposición de espaciado simétrico para los cálculos de TOST que comparan el modelo de
línea recta con el modelo proporcional, el método provisto
en la Sección 4 aún asume una homogeneidad e independencia de la varianza. En dicho caso, se puede aplicar un
enfoque similar al de la regresión lineal generalizada a la
comparación de un modelo de línea recta con un modelo
proporcional.
El método de regresión lineal generalizada también puede codificarse en una hoja de cálculo tal como Microsoft
Excel usando las funciones de matriz de Excel. Sin embargo, esto generalmente requiere experiencia en estadística
y se ajusta mejor a un paquete estadístico tal como SAS,
Matlab, o R.
Recientemente, Novick y Yang (2) propusieron una nueva prueba de equivalencia para comparar la calidad de un
ajuste de línea recta con el de un polinomio de orden mayor en condiciones experimentales generales. Mediante
el uso de polinomios ortogonales y análisis de cantidades
pivotales generalizadas, ambos estiman la probabilidad
de equivalencia entre una línea recta y un ajuste de curva
polinómica ya sea en el espacio de una señal de valoración o en el espacio de concentración. Debido a la ortogonalidad, se derivan fácilmente estimadores no sesgados
de los parámetros del modelo. Además, todos los coeficientes de regresión carecen de relación y las estimaciones de coeficiente en un modelo de orden inferior son las
mismas que en las de un modelo de orden superior. Estas
propiedades, en conjunto, pueden simplificar de enorme
en la (Ecuación 1). De hemanera la expresión de
se puede reescribir como un cociente entre
cho,
dos estimadores de coeficiente no relacionados que son
combinaciones lineales de las combinaciones lineales del
vector de respuesta, Y. Debido a que ni las estimaciones
de coeficiente ni la estimación de la desviación estándar
basada en la regresión polinómica ortogonal implican la
inversión de la matriz, el cálculo del intervalo de confianza
bilateral de 90% para sesgo x se puede implementar fácilmente en Excel. La discusión detallada del método está
fuera del alcance de este artículo de Estímulo y se considerará en publicaciones futuras.
6. Discusión
Asegurar la linealidad adecuada de la calibración del
método analítico es importante puesto que un modelo de
calibración inadecuado puede resultar en sesgo en la concentración informada. Se ha notado previamente (1) la falta de aptitud de los criterios de aceptación de uso común
para la calificación de la linealidad de la calibración tales
como el coeficiente de correlación de Pearson, las pruebas
de falta de ajuste o hipótesis de Mandel, y otras pruebas
que han sido propuestas. Estas pruebas fracasan en la evaluación directa del riesgo esencial (sesgo en la concentración informada), colocan inadecuadamente (en el caso de
las pruebas de hipótesis) la carga de la prueba o se basan
en una métrica (tal como el coeficiente de correlación) que
fracasa en tomar en cuenta apropiadamente la parsimonia
del modelo.
Hemos sentado previamente los fundamentos teóricos
y la justificación para dos nuevos métodos para calificar la
linealidad de la calibración basándose en comparaciones
de modelos (1). Cuando el desarrollo del método sugiere
un riesgo de sesgo de calibración debido a curvatura, recomendamos una comparación entre los modelos de línea recta y cuadráticos. Cuando el desarrollo del método
sugiere un riesgo de sesgo de calibración debido al uso
de una calibración de un solo punto, recomendamos una
comparación entre los modelos proporcional y de línea
recta. La prueba TOST para sesgo en la concentración informada trata directamente el riesgo y la responsabilidad
de la carga de la prueba. Los criterios AICc proveen un estándar de evidencia que toma en cuenta apropiadamente
la parsimonia del modelo y que puede ser apropiada para
casos en los que se dispone de evidencia significativa de
la linealidad de la calibración a partir de la experiencia de
desarrollo del método.
En este artículo de Estímulo, se presentaron los detalles
del cálculo para estos nuevos métodos. Nuestro propósito fue demostrar que cuando se cumplen las suposiciones de la Sección 2, estos cálculos se realizan fácilmente
usando un software de hoja de cálculo común tal como
Microsoft Excel. Asimismo, analizamos otros nuevos enfoques que deberían considerarse al calibrar la linealidad
de la calibración (2) y que pueden tener ventajas sobre
los métodos descritos en este artículo. Creemos que estos
nuevos métodos deberían ser incorporados en un nuevo
capítulo general de la USP sobre herramientas estadísticas para validación del método. n
Referencias
1. LeBlond D, Tan CY, Yang H. Confirmation of analytical method calibration linearity. Pharmacopeial Forum. 2013; 39(3).
2. Novick S, Yang H. Directly testing the linearity assumption for assay validation. J Chemometrics. 2013; en proceso de publicación.
(a) Dirigir toda la correspondencia a: Horacio Pappa, PhD, Enlace Científico Principal,
US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790;
301.816.8319; e-mail [email protected].
42
revista safybi
revista safybi
43
Calidad
Productos farmacéuticos
de máxima calidad
Las crecientes capacidades de producción, unos procesos cada vez más complejos y una
mayor velocidad de producción están cambiando el escenario del sector farmacéutico a nivel
mundial. A su vez, la producción de productos farmacéuticos reside en unas normativas
de seguridad más estrictas que determinan una calidad de producción muy elevada para
proteger a los pacientes de medicamentos contaminados. Los productores pueden afrontar
este reto gracias a la integración de tecnologías de inspección orientadas al futuro.
Joachim Baczewski
Cumplir con las estrictas normativas de seguridad y calidad es especialemnte importante en el caso de productos parenterales envasados en viales, ampollas, jeringas y
cartuchos. Otros productos líquidos, así como productos
sólidos como cápsulas y comprimidos también deben ser
sometidos a inspección. Las sofisticadas tecnologías de
inspección son utilizadas, por ejemplo, en el desarrollo de
productos biotecnológicos y tratamientos contra el cáncer.
Estas tecnologías evalúan, detectan y cuantifican defectos
de proceso o relativos al componente a tiempo real y toman acciones correctivas.
La contaminación de producto ocurre cuando partículas
u otras materias extrañas se encuentran en un producto
farmacéutico. Ingredientes farmacéuticos contaminados,
partículas extrañas o material de llenado pueden llegar
hasta el producto durante el proceso de producción, así
como durante las operaciones de llenado. Defectos cosméticos del envase, como grietas en inyectables o defec-
Fig. 1: Tecnología de Inspección
44
revista safybi
tos en la integridad del sellado de ampollas pueden estar
presentes con anterioridad o darse durante la producción.
La elección de la tecnología de inspección más adecuada
depende en gran medida de la consistencia, forma y tamaño del envase. Los sistemas manuales, semi-automáticos y
totalmente automáticos se utilizan tanto para la detección
de contaminación sobre el producto, defectos cosméticos
del envase o ambos.
Del sistema manual al totalmente automático
La Farmacopea de los EE.UU. (USP1) –como otras farmacopeas- exige que las partículas y otras materias extrañas
visibles al ojo humano no estén presentes en el producto. Una inspección de este tipo –manual- puede detectar
aproximadamente el 50% de todas las partículas con un
tamaño de 50 micrones. Para ello, la persona que inspecciona el producto agita cada envase para mover el líquido y que los posibles contaminantes se muevan también.
Calidad
Calidad de producto integrada
Fig. 2: Cámaras de Inspección
Esto implica inspeccionar cada uno de los envases cuidadosamente. Los sistemas semi-automáticos minimizan la
necesidad de manejo manual. Las funciones automáticas
de alimentación, revisión y descarga facilitan el trabajo del
inspector, permitiendo que se centre en el control de calidad del envase.
Algunos sistemas automáticos de inspección son capaces de detectar partículas por debajo del umbral del ojo
humano. La tecnología SD (división estática) proyecta un
haz de luz a través del producto líquido hacia un sensor
óptico SDx que permite diferenciar objetos estáticos de
objetos en movimiento (ver Fig. 1). Sistemas automáticos
de cámaras de visión realizan tanto la inspección de partículas extrañas como de defectos cosméticos. Mientras
los envases son agitados y rotados más de 360 grados, las
cámaras toman una serie de imágenes de alta resolución
que el sistema compara entre ellas para realizar el proceso de inspección (ver Fig. 2). Este sistema es capaz de
identificar partículas adheridas en las paredes, así como
defectos del cierre o del sellado.
46
revista safybi
La guía de Tecnología Analítica de Procesos (PAT2), realizada por la American Food and Drug Administration (FDA)
en 2004 fue el detonante para el desarrollo de tecnologías
de inspección totalmente nuevas, especialmente en el área
de productos sólidos. El denominado PAT es un “sistema
mensurable en el tiempo (durante el proceso, por ejemplo)
para diseñar, analizar y controlar los atributos de calidad
críticos o de performance de los materiales en-proceso así
como los procesos de producción con el fin de garantizar la
calidad final del producto”.
El principal enfoque de la PAT es “generar calidad en
los productos”, en vez de revisar la calidad del producto
una vez éste ha sido producido. Equipos con tecnología de
Rayos X resultan idóneos para este fin. Por ejemplo, posibilitan un control completo de calidad y peso durante la
fabricación de cápsulas. Nuevos desarrollos de software y
de capacidad para generar imágenes contribuyen en gran
medida al rápido avance de estas tecnologías. Las últimas
unidades de inspección desarrolladas con esta tecnología pueden revisar todos los atributos de calidad, como el
peso, la presencia de partículas extrañas, las deformaciones en la parte inferior y superior de la cápsula y el tamaño
de la misma, en forma simultánea, en tiempo real y en producciones de alto rendimiento.
Combinaciones en ascenso
Los productos parenterales son habitualmente inyectados directamente en el sistema sanguíneo, donde pueden
causar reacciones adversas por contaminación de partículas. La directriz europea de buenas prácticas (GMP – Good
Manufacturing Practices) establece en su Anexo 13 que “los
envases llenados con productos parenterales deben ser
inspeccionados individualmente por contaminación externa y otros defectos”. Incluso hace énfasis en la necesidad
de validación cuando se utilizan otros métodos a parte de
la inspección visual.
Dentro del proceso
de validación de equipos de inspección totalmente automáticos, las
muestras son cruciales
para garantizar que estos equipos también
mantienen sus condiciones de válidos en
condiciones dinámicas.
Las herramientas de
inspección manuales y
semi-automáticas están
especialmente recomendadas para revisar estas
muestras (ver Fig. 3). Se
Fig. 3: ETAC Easy View
utilizan mayoritariamente para lotes pequeños,
análisis de laboratorio, recuperación de rechazos y comparativas con equipos automáticos.
La llave hacia la calidad farmacéutica
Debido al creciente número de parenterales y especialmente al de productos genéricos, los productores precisan de equipos cada vez más rápidos para producciones
de mayor tamaño. Aquí, la inspección manual alcanza su
máximo límite e incluso los inspectores humanos mejor
entrenados no son capaces de seguir el ritmo de las velocidades de producción de todos los tipos de producto.
Dependiendo del tamaño y tipo de producto farmacéutico
y su envase, la combinación de sistemas de inspección automáticos y manuales es el sistema más fiable
Para asegurar que los equipos de inspección funcionan
a la perfección, los productores deben prestar atención a
los requerimientos de validación y realizar con regularidad
los trabajos de mantenimiento. También deben monitorizar con cuidado sus procesos y aplicar nuevas directrices y
guías de práctica, así como estar al día de la disponibilidad
de nuevas tecnologías en el mercado. Las opciones de tecnologías de inspección son inmensas, y por tanto optar por
las tecnologías más robustas y fiables de proveedores de
alta calidad es de vital importancia para obtener la máxima
calidad de producto y la mayor seguridad del paciente. n
Joachim Baczewski: Estudió ingeniería eléctrica en la Universidad
de Tecnología de RWTH en Aachen, Alemania. Después de un curso
de doctorado (beca del gobierno japonés) en Ingeniería de Administración y un puesto como profesor asistente en la Universidad de
Keio, en Japón, comenzó a trabajar para Bosch Packaging Technology en Crailsheim, Alemania como Gerente de Ventas para el mercado
de embalaje de productos farmacéuticos de Japón en 1999. Después de trasladarse al
cargo de vicepresidente de ventas para la filial Bosch Moeller y Devicon en 2005, Joachim
Baczewski fue nombrado Presidente y director representante de Bosch Packaging Technology KK en Tokio en 2008. En 2012, él, además, se hizo cargo del puesto de Jefe de la
categoría de productos tecnología de inspección. E-mail: [email protected]
Referencias
1 http://www.usp.org/usp-manufacturers/pharmaceuticals
2 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070305.pdf
3 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf
revista safybi
47
Logística
Tránsito internacional por vía aérea de productos farmacéuticos:
¿Manejo de carga o Gestión
internacional del tránsito de
especialidades medicinales?
Lic. Gabriel Calicchia
En los últimos tiempos mucho se ha avanzado, a nivel internacional y, consecuentemente local, en el análisis, desarrollo e implementación de buenas prácticas de manufactura, de trazabilidad, de exposición en tiempo, humedad, temperatura, y de distribución y almacenaje, entre otras. Estas
mejoras forzaron la expansión dialéctica (tan importante en
el planeamiento estratégico para unir el campo teórico con
el práctico) utilizada para definir a este tipo de productos
que hoy día podemos denominar como medicamentos, productos farmacéuticos y especialidades medicinales.
Ahora bien, ya que en el párrafo anterior, aparece el arte
de la planificación estratégica, si se analiza en su máxima
expresión, las mejoras habidas y su consecuencia dialéctica, se observa una asimetría importante cuando se trata
de aplicar estos conceptos en la totalidad de la longitud de
la cadena de logística. Más precisamente, estos tecnicismos se diluyen cuando se ingresa en la Zona de Actividad
Logística que comprende la importación y exportación de
productos farmacéuticos por vía aérea.
Checklist para determinar puntos de mejora.
En lo que respecta al flujo internacional de este tipo de
bienes, es necesario que las áreas de Comercio Exterior y
Calidad comiencen a trabajar en equipo para plantearse
cómo se están administrando estos tránsitos.
Las preguntas que deben originarse en la primera reunión, para poder abordar la mejora en la gestión desarrollada en el ámbito aéreo, son:
1 ¿Se está manejando carga o gestionando el tránsito de
especialidades medicinales?
2¿Cuándo se solicitan cotizaciones a los Forwarders… se
les pide que oferten el valor de un flete determinado o
que agreguen los honorarios por servicio?
3 ¿En el caso que se haya considerado el servicio, se firma
algún acuerdo?
4 ¿La documentación de embarque utilizada es una guía
aérea directa (MAWB – Master Air Will Bill, únicamente)
o una guía madre (MAWB) que amadrina a una guía hija
(HAWB – House Air Will Bill)?
5 ¿Se conocen los tiempos de tránsito de cada envío?
6 ¿Se conocen a todos los agentes involucrados en el transporte, el manipuleo y el almacenaje qué están administrando la gestión y cómo deben realizarla?
A continuación se desarrollan las causas que llevan al
planteo de los interrogantes enunciados precedentemente:
48
revista safybi
¿Se está manejando carga o gestionando el tránsito
de especialidades medicinales?
Si bien esta pregunta se plantea como un interrogante,
la no respuesta satisfactoria de las siguientes, dará como
resultado que se está manejando “carga”.
Técnicamente, existen notables diferencias entre los conceptos de producto y de carga; divergencias que se acentúan
cuando se someten a análisis para determinar de qué manera se debe resolver su tránsito internacional. Es en ese momento cuando naturalmente surgen atributos bien marcados
y asimétricos que despiertan determinados comportamientos funcionales o disfuncionales (dependiendo del término a
aplicar) entre los agentes involucrados en esa serie de actividades, los cuales se describen a continuación (figura 1).
Este planteo, demanda entonces el desarrollo del escenario que da como resultado la segunda pregunta.
¿Cuándo se solicitan cotizaciones a los Forwarders…
se les pide que oferten el valor de un flete determinado
o que agreguen los honorarios por servicio?
Desde hace ya unas décadas la industria farmacéutica,
tanto a nivel local como internacional, sigue las prácticas
del resto de los rubros y, al momento de solicitar ofertas
a los Forwarders (agentes de carga), lo hacen sobre el concepto de “flete”. En algunos casos, inclusive, no se les permite incluir gasto adicional alguno como el de “due agent”
que paradójicamente son sus honorarios de gestión.
Esta incongruencia se da debido a que se desconocen u
olvidaron los servicios que brinda un agente de carga. Por
las dudas, éstos son:
• Asesoramiento en modalidad de tránsitos y comercio internacional.
• Asesoramiento en envases y embalajes.
• Transporte.
• Seguros.
• Gestión documental.
• En algunos casos, gestión aduanera.
• Gestión de tránsitos entre depósitos fiscales.
El término incongruencia no debe tomarse a la ligera
ya que tiene su connotación fundada en el siguiente razonamiento: si un Forwarder tiene únicamente la opción de
cotizar flete (en donde se incluye su comisión), y el flete
se cobra U$ x kilo, este agente no tendrá mucho interés
en hacer que las cargas pesen lo menos posible (no es en
vano que gran cantidad de los pallets que se observan en
Logística
Figura 1
las terminales aeroportuarias sean de madera u otros materiales pesados).
Nuevamente, este planteo genera, cual usina, la tercera
pregunta…
¿En el caso que se haga considerando el servicio, se
firma algún acuerdo?
Para agudizar aún más esta arritmia, no pocos Laboratorios signan acuerdos de precios con los Forwarders
que pueden garantizar por un lapso de tiempo determinado, fletes competitivos, contratos en donde no se consideran los tiempos de tránsito, las posibles escalas, los
cambios de equipos (aviones), etc.
50
revista safybi
Otros, por su parte, prefieren solicitar cotización por
cada embarque o grupo de embarques. En ambos casos
resulta dificultoso que se conformen verdaderos acuerdos
que regulen y exijan el cumplimiento de determinados estándares de servicio.
En la actualidad, es la misma International Air Transport
Association (IATA) la que propone en el capítulo 17 del Perishable Cargo Regulation, la conformación de Acuerdos de
Nivel de Servicio (SLA por su sigla en inglés). La mencionada
regulación indica que estos convenios deben contar, en su
cuerpo, con los siguientes capítulos:
• Introducción.
•
•
•
•
Plan de trabajo.
Monitoreo de la gestión y reportes.
Administración de no conformidades.
Sistema de compensación.
Resulta hasta obvio expresar que para poder armar un
verdadero Acuerdo de Nivel de Servicio, es necesario que
las partes se reúnan para definir las características del producto a transportar, los materiales y servicios a prestar para
embalar adecuadamente a los productos (embalaje secundario activo o pasivo, rótulos y etiquetas), los requisitos de
calidad, los mecanismos de comunicación y monitoreo, las
garantías, las responsabilidades y el plan de formación.
¿La documentación de embarque utilizada es una
guía aérea directa (MAWB – Master Air Will Bill, únicamente) o una guía madre (MAWB) que amadrina a una
guía hija (HAWB – House Air Will Bill)?
Todo producto que emprenda el placentero viaje aéreo
entre dos o más puntos, debe ser acompañado con docu-
mentos que ofician de intérprete dado que, a diferencia de
un turista, éstos no pueden expresarse sino a través de sus
marcas (rótulos y etiquetas) y documentos. Éstos son la factura comercial, el packing list y la guía aérea (AWB).
En este artículo nos referiremos al enunciado en última
instancia.
Comenzaremos por decir que la guía aérea es el documento que confiere la titularidad de la mercadería que puede ser
emitido por la compañía aérea, o en su defecto por su representante o freight forwarder (agente de cargas o Forwarders).
Los datos fundamentales que contiene son:
• Expedidor o exportador.
• Nombre del destinatario
• Número de vuelo y destino
• Aeropuerto de salida y de llegada.
• Detalles de la carga: peso, volumen, cantidad, tarifa y
descripción.
• Indicación de que si el flete es pagadero en origen o en
destino.
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Logística
• Importe del flete.
• Número de guía aérea.
• Fecha de emisión.
La AWB, tiene la particularidad de poder ser directa (Master), o madre/consolidada (también denominada Master)
que en este último caso, se emparenta con un documento
adicional que se denomina guía hija (House).
En lo que respecta a la gestión del tránsito internacional de especialidades medicinales por la vía aérea, no cabe
duda que es la guía directa la que debe ser adoptada dado
que su uso permite:
• Que las líneas aéreas puedan resolver adecuadamente
ante discrepancias que se produzcan entre el rango de
temperatura indicado en las etiquetas y el que se encuentra descripto en la guía (según el IATA, PCR Chapter 17,
ante diferencias en lo exhibido en las etiquetas y lo manifestado en la AWB, vale lo indicado en el documento).
• Que las aerolíneas conozcan a las empresas y a los productos en cuyas manos descansa el tránsito.
• Identificar a las tarimas (así se llaman en el ámbito de los operadores logísticos internacionales a los pallets que se conocen
y usan en el sector industrial) con el número de pallet aéreo (se
denomina así a la planchuela de aluminio en donde se apoyan
las tarimas y otros bultos para su transporte). Esto permite diseñar y tomar servicios diferenciados que mejoran la trazabilidad y reducen las excursiones en tiempo y temperatura.
• Negociar con las líneas, utilizando al agente de carga como
mediador, tarifas por fletes más competitivas y estables en
el tiempo, evitando así alteraciones en precios producidos
generalmente por la sobre-demanda de espacio originada
por productos estacionales (período denominado en el país
“de los perecederos”, que comprende los meses de Septiembre a Noviembre).
• Correcta exposición de la información: En la guía directa, se
exhiben adecuadamente todos los gastos, incluidos los honorarios del agente de carga. Por otra parte, los productos son
claramente definidos en cuando a descripción, clasificación
de peligrosidad y requerimientos de tiempo y temperatura.
• Único juego de documentos: La guía que tiene en su poder el
exportador o importador es la misma que tiene el Forwarder
y la Línea Aérea.
• Minimizar los tiempos de ingreso a los depósitos de las terminales aeroportuarias (minimizar la excursión en tiempo y
temperatura).
• Minimizar la posibilidad de que los productos sean almacenados sin considerar su condición de temperatura.
Lo expuesto anteriormente obliga definir el porqué de la
existencia de la guía consolidada.
La guía consolidada que al igual que la directa se denomina MASTER (MAWB), es un documento que exhibe la
reserva anticipada de un espacio de bodega determinada,
llevada a cabo por le Forwarder ante una línea aérea. Por
este espacio, las partes acuerdan un precio que forma parte de este documento.
Posteriormente, el Forwarder recibe pedidos de espacio
por parte de los exportadores que van cubriendo el reservado y convenido con la línea. Por cada uno de estos pedidos, el Forwarder se ve obligado a emitir una guía para
entregar a cada uno de sus clientes. A este documento se
lo denomina guía hija o HOUSE (HAWB). En él se refleja el
52
revista safybi
precio que se cotiza a cada uno de los clientes. En esta modalidad, es claro que el Agente obtiene como ganancia la
diferencia habida entre el precio de compra (que figura en
la guía madre) y el de venta (obrante en la hija).
Obviamente, la calidad de información que figura en la
guía hija, no es la misma que está indicada en la consolidada, y que desafortunadamente es la que tiene en su poder
la línea aérea. Para ser prácticos, es muy factible que en
la guía hija, se encuentre el detalle del producto y hasta la
condición de temperatura re querida, y que debería ser la
misma que la indicada en la etiqueta que acompaña a la
especialidad medicinal. En la consolidada o madre, más allá
de que la descripción no es detallada, no es común que se
aprecie condición de temperatura alguna.
Dicho esto, la pregunta que surge es… si existen dudas en
el rango de temperatura que figura en la etiqueta, ¿cómo
se hace valer lo que indica la guía, si las consolidadas no
indican este punto…?
¿Se conocen los tiempos de tránsito de cada envío?
Este tema, en su mayoría ya fue respondido con los planteos anteriores. A modo de resumen indicaremos que parte
de la acción del Agente de Carga podría derivar en la gestión
de entrevistas entre el exportador y las líneas a los efectos
que las partes puedan debatir y acordar aspectos tales como
tarifas, frecuencias y volúmenes por destino, rutas directas o
con escalas y/o con cambio de equipo, tipo de mercadería,
condición de temperatura, tipo de equipos (tipos de avión a
utilizar para determinar si la altura de las puertas de las bodegas permiten el envío de productos en tarimas o cajas sueltas)
y tratamiento de las tarimas en cuanto a su manipuleo.
¿Se conocen a todos los agentes involucrados en el
transporte, el manipuleo y el almacenaje qué están administrando la gestión y cómo deben realizarla?
La respuesta es muy sencilla; lograr que nuestras especialidades medicinales sean tratadas como tales demanda
conocer e invitar a los agentes involucrados en la gestión
internacional del tránsito aéreo de nuestros productos a
formar parte del desafío de establecer estándares de servicio, definir un sistema de monitoreo e indicadores, comprometerse y comprometerlos a mejorar a partir de un programa de mejora continua, a recibir y brindar formación a sus
diferentes equipos y establecer un sistema de auditoría del
proceso. En definitiva, el resultado de la sumatoria de estos
compromisos redundará en el nacimiento de un verdadero
acuerdo de nivel de servicios. n
Por cualquier consulta adicional, remitir sus inquietudes a:
[email protected]
Licenciado Gabriel Calicchia Licenciado en Administración de Empresas y Magister en Administración y Marketing Estratégico. Fue Jefe
de Contabilidad del Material Comando de la Flota de Mar en la Armada
Argentina. Tiene una trayectoria de 18 años en la industria farmacéutica en Impuestos y Seguros, Planeamiento Económico, Finanzas,
Control de Gestión y Suministros. Es actualmente Director de Operaciones en Direccionar – Consultores Asociados en Planeamiento Estratégico, Logística y Organización y Métodos. Conferenciante de Forum Executive Information. Recibió el premio “El Cronista” – Edición 93 – Área Administración y el premio a la Excelencia Exportadora – Edición 2007, por La Nación y la Terminal de Cargas Argentinas.
revista safybi
53
Logística
Trazabilidad
La entrevista a la Ingeniera Roxana Saravia, Líder de Trazabilidad en GS1, fue
realizada por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.
La Ing. Roxana Saravia, Ingeniera en Sistemas está graduada en la
Universidad Tecnológica Nacional, Regional Buenos Aires, y es una
profesional con reconocida experiencia en el desarrollo e implantación de Sistemas Informáticos para la Industria. Trabajó en Bizerba GMBH desarrollando soluciones de automatización y en la
dirección de Tecnología de Supermercados Disco S.A., actualmente es responsable
del área de Trazabilidad de GS1 Argentina. Ha liderado proyectos de informatización
en la Industria Cárnica, Sistemas de trazabilidad y Seguimiento de la producción de
la Industria alimenticia. También como asesora para el SENASA. Posee una gran experiencia en reingeniería de procesos productivos, automatización e integración logística y de gestión de producción así como en administración de proyectos y en
facilitación de procesos de cambio.
¿Cuáles cree usted que son las razones que impulsaron a
SENASA para llegar a la aprobación de esta Resolución sobre trazabilidad que afecta especialmente la comercialización de productos veterinarios?
Argentina, como elaborador de alimentos, necesita incorporar tecnologías para sus sistemas de alta vigilancia sanitaria
para exportar satisfactoriamente. Se debe recordar que entre
los considerandos de esta Resolución figura que “la importación, exportación, elaboración, tenencia, distribución y/o
expendio de los productos destinados al diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades de los animales quedan sometidos en todo el territorio de la República Argentina,
al contralor del poder ejecutivo, por intermedio del Ministerio
de Agricultura, Ganadería y Pesca”. Además, SENASA ha tenido en cuenta que a nivel mundial la trazabilidad está siendo
impulsada en países de alta vigilancia pasando de ser voluntaria a ser obligatoria.
¿Cuáles son las drogas cuyas trazas son más investigadas
por los importadores de alimentos?
La Unión Europea, por ejemplo, busca especialmente los anabólicos y promotores del crecimiento bloqueando el ingreso de los
alimentos a sus mercados si el contenido está por arriba de los
límites tolerados, en particular antiparasitarios y antibióticos que
superen el LMR aceptados por el Codex Alimentarius o la UE.
¿Cómo contribuye el sistema de trazabilidad a la vigilancia
sanitaria?
El sistema permite el registro de todos los datos en forma electrónica y seguir el tránsito desde la elaboración del producto
veterinario, incluyendo el uso de los principios activos, hasta el
profesional o usuario final. Hay que considerar que un sistema
de trazabilidad ya existía en nuestro país antes de la aprobación
de esta resolución, pero el mismo era manual, por ejemplo, en
el caso de la Ketamina era el uso de la receta archivada, que se
enviaba a SENASA. Deberá tenerse presente que la Ketamina,
que en veterinaria se usa como anestésico, es una droga de riesgo social y localizar a los responsables del desvío a canales no
legítimos de comercialización era dificultoso. Así que el tema de
la trazabilidad no solo radica en localizar el uso legítimo pero incorrecto de determinados componentes (por ejemplo no aguardar el necesario tiempo entre el uso de un medicamento en el
ganado y la comercialización del mismo) sino el uso ilegal de
ciertos medicamentos. El Sistema de trazabilidad está diseñado
para que cada transacción que realiza un actor pueda ser con-
54
revista safybi
firmada por el siguiente actor dentro del eslabón de la cadena
de valor; las transacciones que comprende son: la importación,
el eventual almacenamiento en la Zona Franca, la síntesis, la formulación; el fraccionamiento del producto final, las ventas entre
actores y las ventas a los usuarios finales. Además, dentro de
esta cadena de actividades se debe incluir la recepción, devolución, mermas y destrucción, robo y hurto. Y finalmente, lo que
es primordial importancia económica, la exportación.
¿Qué implica estos requerimientos para un laboratorio
farmacéutico de productos veterinarios?
El laboratorio deberá registrarse primeramente en GS1 y
luego cumplir una serie de pasos adicionales para poder transmitir los siguientes datos: el Código de Evento, el GLN origen,
el GLN destino, el código comercial del producto o sustancia,
el código indicado en el Catálogo Electrónico de Datos, el lote,
el número de serie, la cantidad, el vencimiento y la fecha del
evento. El GLN es el Número Mundial de Localización que
identifica entidades legales y localizaciones físicas dentro
de una entidad comercial u organizacional. A su vez la localización física es un punto de acceso único con una dirección física. A cada localización se le asigna un número de
identificación singular. SENASA permite dos alternativas de
identificación: GS1-128 o GS1-Datamatrix.
Para ver más detalles con respecto a
las posibilidades disponibles se pueGS1-128
Datamatrix
de recurrir al Manual Guía de Identificación Estándares GS1 – 128 y GS1 – Datamatrix disponibles en
el enlace www.senasa.gob.ar
¿Existe alguna restricción con respecto a la ubicación de
esta identificación?
La Resolución permite que la codificación pueda colocarse en
el envase primario o secundario, dependiendo de la presentación comercial del producto.
¿Cuáles son los principios activos veterinarios alcanzados
por la Resolución?
En una primera etapa se hallan incluidos el Estradiol en todas
sus presentaciones, los Promotores de Crecimiento No Hormonales en aquellas especies que son productoras de alimentos, y entre los sicotrópicos, la Ketamina, en este caso también
para todas las especies. Las vacunas no están comprendidas
dentro de los alcances de esta Resolución.
¿Qué otras características desearía usted resaltar del sistema implementado?
En primer lugar me parece interesante destacar que el sistema
implementado no llega al paciente –el animal- sino al último
actor en la cadena de comercialización, sea este el médico veterinario o un usuario final. También es importante destacar
que esta es la primera normativa internacional oficial. Con la
implementación de este sistema, SENASA dispone de un seguimiento on-line en una base de datos centralizada facilitando el
control y la trazabilidad de los productos veterinarios que se
utilizan y producen en nuestro país. n
Recursos Humanos
Lo que viene para el 2015
Desafíos de Recursos Humanos
Algunos temas organizacionales para incorporar en las agendas empresariales
Mg. Viviana Trejo
Llega esta altura del año y es hora de establecer los
próximos desafíos que acompañarán el 2015.
A continuación, se desarrollan algunas ideas que
pueden ser de utilidad para enfrentar las circunstancias venideras.
•• Lograr que los colaboradores equilibren el trabajo y
su vida personal a través del incentivo de la práctica
de deportes no tradicionales.
Es cada vez más importante para las empresas tener en
cuenta el equilibrio entre el trabajo y la vida personal como
un beneficio para los empleados, debido a que ayuda a
mantener la fuerza de trabajo productiva y a retener a los
mejores talentos, contribuyendo de manera positiva con el
objetivo de la compañía.
El bienestar de los colaboradores se ve reflejado en la
combinación y cumplimiento de sus responsabilidades laborales y personales. La dedicación full time a los quehaceres laborales dio paso a una necesidad de complementar
los requerimientos de la vida personal y familiar. La incorporación de deportes es una excelente manera que han
encontrado las corporaciones para colaborar con el equilibrio buscado por su capital humano.
Dentro de esta temática, además de incentivar la práctica
de deportes tradicionales como ser fútbol, vóley, tenis, running y organizar competencias internas, algunas organizaciones van incorporando el beneficio de otros deportes no tan
tradicionales y que han demostrado grandes ventajas para el
alcance de los objetivos personales y organizacionales.
La práctica de artes marciales, a pesar de ser un deporte individualista, ha evidenciado múltiples ventajas en los
equipos de trabajo. Los resultados se traducen en equipos
con integrantes más concentrados en la obtención de resultados, con menos ansiedad, más seguros de sí mismos,
más tolerantes, más leales, más predispuestos al aprendizaje, con mayor autoestima.
La práctica de la equitación es otra alternativa que ha
tenido gran aceptación en las empresas vanguardistas. El
contacto con la naturaleza y la empatía necesaria para interactuar con los caballos enfrentan a los equipos de trabajo
con desafíos de comunicación, debiendo encontrar medios
nuevos y de confianza innovadores. Esta actividad permite
al colaborador encontrarse con sus miedos, descubrir talentos y nuevas formas de vincularse con el otro, respetando el lugar y el rol de cada uno en cada equipo de trabajo.
Otro deporte muy interesante es el buceo, ayudando a
combatir el estrés de quienes lo practican. Permite superar barreras comunicacionales, desarrollar los hemisferios
cerebrales, elevar el autoestima y descubrir experiencias
distintas y desafiantes, con condiciones no habituales para
el sujeto común.
Considerar alguna de estas nuevas alternativas a la hora
de definir nuevas competencias deportivas permite que los
integrantes de las organizaciones se sientan más identificados y alineados con los objetivos que las mismas establecen.
•• Desarrollar nuevas tecnologías e implementar plataformas sociales para mejorar la comunicación interna
Cada año, las organizaciones introducen innovaciones
vinculadas al avance vertiginoso de la tecnología.
Un empresa que aspira a ubicarse en los niveles de la
modernidad tecnológica requiere el desarrollo de nuevas
tecnologías y la utilización de sus recursos, implementando
plataformas sociales para tal fin.
El objetivo es hacer foco en la comunicación interna, la
innovación y el crecimiento de la productividad del personal. Herramientas como Whatsapp se han convertido en
medios alternativos de interacción que deben ser tenidos
en cuenta por los responsables de las áreas de comunicación institucional. Durante el 2015, las aplicaciones seguirán desarrollándose y ganando mercado y serán las organizaciones las encargadas de conocer y profundizar el uso
de las mismas.
El desafío en paralelo será encontrar los modos de vincular las necesidades comunicacionales actuales y crecientes
con los objetivos de la corporación. Los medios están disponibles y pueden ser herramientas altamente útiles para
lograr un incremento en el compromiso y la participación
de los integrantes de la organización.
•• Diseñar puestos de trabajo divertidos para aumentar
la satisfacción y la motivación de los colaboradores
Los puestos de trabajo con desafíos y posibilidades de
crecimiento e implementación de mejoras, que enriquecen
las tareas, permiten que las personas aumenten la satisfacción para con su labor. Ello conlleva mejores resultados
a corto, mediano y largo plazo y facilitan la retención del
personal más motivado y con voluntad de progreso.
Para alcanzar este objetivo, las organizaciones han incorporado dentro de su cultura actividades que fomenten la
revista safybi
55
Recursos Humanos
“buena onda” y la cooperación de cada participante en la
organización. El próximo año deberán continuar en esta
senda, ya que vencer las barreras de la monotonía y la rutina continuará siendo un tópico clave en la agenda del Departamento de Recursos Humanos.
· Gestionar el conocimiento
El conocimiento con el que cuentan las organizaciones es
un valor cualitativo y cuantitativo que marca la diferencia.
En ocasiones documentado y en otras no tan formalizado,
dicho conocimiento debe ser compartido y aprovechado
para ayudar al cumplimiento de los objetivos de las organizaciones.
La capacitación y el desarrollo del personal son medios
para colaborar con el éxito organizacional. La detección
del personal clave dentro de la institución, que aporte y
agregue valor, facilita la planificación de las actividades de
capacitación y desarrollo en la organización, a partir de la
detección de las necesidades que se presenten.
En definitiva, con cambios sociopolíticos a nivel local, regional y global, presentan al 2015 como un año de desafíos
y naturalmente de oportunidades. Las organizaciones deberán demostrar plasticidad en todas sus áreas, pero indispensablemente los Departamentos de Recursos Humanos
enfrentarán la tarea de gestionar al capital de colaboradores en pos de maximizar los resultados.
56
revista safybi
Se espera un año con un mayor requerimiento de retención del personal clave con talento y desarrollo intensivo
de competencias de negociación, flexibilidad y adaptabilidad para acomodarse a fluctuaciones de naturaleza diversa que se palpitan. Deberán encontrarse nuevas formas de
realizar las mismas tareas, rompiendo esquemas establecidos y estándares obsoletos en beneficio de contar con
organizaciones de vanguardia.
Todo desafío conlleva una incipiente posibilidad de éxito
con lo cual sean bienvenidos los cambios y las innovaciones para este año en el que se espera se alcancen todos los
objetivos propuestos. n
Mg. Viviana Trejo: Magíster en Administración con orientación en Recursos Humanos (UB), Posgrado en Competencias
Profesionales para Contadores Públicos (UADE), Contadora
Pública y Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige
su propia consultora especializada en RRHH y lidera numerosos proyectos de consultoría en Gestión de Recursos Humanos
en importantes empresas. Docente de carreras de grado y posgrado en la Universidad de Buenos Aires y en diversas universidades privadas del país. Ex vicepresidente de la Comisión de Administración de Personal del Consejo Profesional de
Ciencias Económicas de la CABA. Miembro de la Comisión Cambio y Desarrollo
organizacional de la Asociación De Recursos Humanos de la Argentina y de la
Asociación de Capacitación y Desarrollo de la Argentina. Autora de numerosos artículos de su especialidad y expositora en congresos y seminarios nacionales e
internacionales.
revista safybi
57
Recursos Humanos
¿Cómo confeccionar el CV ante
una presentación laboral?
Lic. Luis Marrano
Cuando se comienza a confeccionar un CV se debe tener
presente algunas consideraciones que van a ser importantes en el momento de la presentación.
Lo primero que se debe saber es que si la publicación fue
realizada a través de un aviso en el periódico, sitio de internet, o servicio de Empleo de la Universidad, la respuesta al
mismo será masiva.
En el proceso interno de la búsqueda el selector a cargo
tendrá una respuesta masiva de CV’s a los que tendrá que
analizar y seleccionar, el tiempo estimado de lectura para
cada postulante generalmente no supera los dos minutos
por CV, por consiguiente es muy importante que en el primer tamiz inicial se logre captar la atención del selector.
El segundo paso es determinar qué información se debe
incluir y como presentarla a los efectos de clarificar la experiencia y habilidades del postulante.
Por consiguiente la presentación deberá ser: concisa,
fácil de leer y comprender, clara en la descripción de las
funciones y responsabilidades y precisa en cuanto a los períodos trabajados, lo ideal será que la información incluída
no exceda las dos hojas.
El encabezado del CV deberá contener los datos personales, es ideal centrarlos en la hoja y resaltarlo usando
estilo (negrita) con nombre y apellido completo, dirección
(este ítem es muy importante ya que el selector lo tendrá
en cuenta en función del lugar de trabajo), fecha de nacimiento y estado civil, e indicar al menos dos números telefónicos de referencia y fundamentalmente una dirección
de email personal (no incluír email laboral).
A continuación se debe indicar la formación académica,
básicamente carrera de grado y posgrado si correspondiere y nombre y año de la institución donde se realizaron.
Para postulantes recién recibidos y sin nada de experiencia laboral, sería ideal indicar además del período de
cursada el promedio obtenido, como asimismo si se logró
alguna distinción académica.
Luego de los datos personales y formación académica, se
continúa con la experiencia laboral, comenzando desde el
último período laboral al primero, indicando esencialmente el nombre de la compañía y puesto ocupado, ambos datos sobre el margen izquierdo del CV y período trabajado
sobre el margen derecho (solo mes y año); en cuanto a la
descripción de las funciones debería indicarse no más de
cuatro o cinco de las más importantes destacando los logros/objetivos alcanzados.
Por último, se debe indicar la formación académica complementaria o cursos de especialización realizados, brevemente y los más relevantes, indicando la institución y la
fecha de realización.
En cuanto a hobbies y deportes, soló se debe mencionar
58
revista safybi
aquellos de práctica frecuente y que sean relevantes en la
vida personal del postulante.
Finalizando y no es una consideración menor, se debería referir todo aquello que es solicitado en la publicación,
como foto o remuneración solicitada.
¿Por qué es importante mencionar la remuneración pretendida? Es el dato que le brinda al selector una idea del conocimiento que tiene el postulante del valor del puesto en
el mercado posicionándolo ante el resto de los candidatos,
solicitar una remuneración fuera de esa banda disminuye
las probabilidades de postulación.
Solicitar una remuneración muy por debajo, indica al reclutador que la experiencia del postulante no se ajusta al
cargo y requerir una remuneración muy por arriba, posiciona a los postulantes como ¨caros¨ respecto del resto de
los candidatos.
Consideraciones generales para la confección
de un CV:
• Usar un tamaño de letra no mayor a 14.
• La tipografía a utilizar podría ser Arial, Times New Roman
o similar, no elegir letra cursiva o de dificil lectura.
• No se deben adjuntar fotocopias o scanear títulos o certificados de cursos realizados.
• En lo referente a experiencia laboral es aconsejable no
dejar períodos sin detallar, de suceder indicar los motivos (viaje, estudios, etc.)
• No se deben informar direcciones, teléfonos o emails de
las companías dónde trabajamos, agregar datos que no
son relevantes al momento del análisis del CV, y que distrae al reclutador de lo más importante.
• Tampoco se deben adjuntar nombres o teléfonos de referencias laborales o académicas, solo se expresa al final
del CV que se encuentran a disposición.
• Para finalizar y sobre el margen derecho se indica mes y
año de confección del CV.
Lic. Luis Marrano: Licenciado en Relaciones Humanas y Públicas
de la Universidad de Morón; con Posgrado en Conducción Estratégica de RRHH – IDEA y del Programa de Desarrollo Profesional en
Capacitación, ADCA. Desde el año 2003 es Consultor Independiente
realizando asesoramiento y selección de ejecutivos en el mercado
local y regional, incluyendo Chile, Uruguay, Paraguay, Brasil, Perú,
México y Centro América. En lo referente a Capacitación, se especializa en la identificación de fortalezas y oportunidades recabadas de las evaluaciones de
desempeño individuales, el diseño de Planes de Crecimiento (Growth Plan) individuales, la
Organization Inventory y Planes de Sucesión y la presentación trimestral de indicadores de
gestión para el Scorecard de casas matrices. Anteriormente, del 1993 al 2003, fue Jefe de
Empleos, Capacitación y Desarrollo en Abbott Laboratories S.A.
Nuestros anunciantes
IONICS S.A.
Novedades
En los últimos diez años, Ionics S.A. ha crecido y evolucionado acorde con los cambios y exigencias impuestos por
la realidad del país y del mundo, realizando adaptaciones
y modificaciones, participando en estrategias tanto en el
ámbito nacional como en el internacional.
Herramientas informáticas
Uno de los objetivos marcado fue ampliar y optimizar el
servicio al cliente: Ionics ha implementado tecnologías y
soluciones informáticas para garantizar la eficacia y el dinamismo en la interacción e intercambio de información
con el cliente.
Luego de realizar un relevamiento y análisis de los sistemas informáticos disponibles, se decidió desarrollar un
sistema propio integral, con la ayuda de especialistas de la
firma Solutiion.
En una primera instancia se informatizó el área de producción para luego incorporar los sistemas de gestión administrativo comercial.
Durante 2007 se implementó el sistema de recepción de
pedidos por la única vía de nuestro website en www.ionics.
com.ar, mediante accesos privados con contraseñas. El sistema permitió a los clientes la coordinación de la logística
de la entrega y el retiro del producto terminado, y les aseguró disponer de una correcta trazabilidad.
El sistema de Ionics es utilizado extensivamente por nuestros clientes y se consolidó como una herramienta dinámica
y viva que permite una interacción productiva y real.
Conectividad
Hemos implementado una nueva y más eficiente co-
nexión de datos y un enlace dedicado de alta velocidad por
fibra óptica que asegura la conexión estable a nuestro sistema de gestión y una rápida consulta a nuestro website.
Comunicación e identidad
En 2013 se normalizaron y homologaron la marca y los
signos de identidad de la empresa, y se editó el manual de
identidad y comunicación corporativa.
Actualmente se está trabajando en la actualización de
forma y contenido de la página web, siguiendo los lineamientos de la nueva imagen e identidad desarrolladas.
Certificaciones y Aseguramiento de la Calidad
Nuestra preocupación, compartida con varios de nuestros clientes, por la mejora continua, nos impulsó hacia el
proceso de certificación ISO 9001, que asegure las Buenas
Prácticas de Irradiación.
Con la confianza de la larga experiencia de todo el personal de Ionics, nos animamos a promover dentro del ámbito
de IRAM (representante de ISO en Argentina) una norma
ISO para irradiación de alimentos.
Hacia el 2008, en conjunto con los expertos internacionales, se decide alinear el proyecto de normas para la irradiación de alimentos con la ISO 11137 que se encarga del
tratamiento por irradiación para la esterilización de dispositivos médicos, una norma ampliamente utilizada por los
irradiadores y con la que la industria de dispositivos médicos en general está sumamente familiarizada. Además, los
consumidores no ponen en duda la esterilización a altas
dosis, de jeringas, agujas, prótesis, etc., y perciben mejor así
la irradiación de alimentos a bajas dosis. Entonces el título
pasó a ser : “FOOD IRRADIATION –
REQUIREMENTS FOR THE DEVELOPMENT , VALIDATION AND ROUTINE CONTROL OF THE PROCESS OF
IRRADIATION USING IONIZING RADIATION FOR THE TREATMENT OF
FOOD” con la designación final de
ISO 14470, y finalmente publicada
en noviembre 2011.
Integración institucional
A través de su historia, Ionics
ha mantenido excelente relación
con las instituciones vinculadas
con la irradiación. Fue así como
continuando con una antigua idea
de integración latinoamericana,
IONICS S.A. – Pronto nos veremos así
revista safybi
59
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IONICS S.A. – ¡Hay equipo!
se convocó en octubre pasado, en conjunto con DIOXITEK S.A., productora argentina de fuentes de Cobalto 60;
CNEA, Comisión Nacional de Energía Atómica; y el Ministerio de Planificación Federal, Inversión Pública y Servicios,
al “Primer Encuentro Latinoamericano de Tecnologías de
Irradiación”, en el que participaron once países de la región. Los representantes de estos países, en Asamblea
Constitutiva, votaron por unanimidad la creación de ALATI,
ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE TECNOLOGÍA DE LA
IRRADIACIÓN (www.alati.la)
Fuente de Co-60 y nuevos mercados
Ya en 2005 nos encontrábamos con una actividad de
fuentes que llegaba al límite de 1MCi, autorizado por la ARN.
Con mejoras operativas de diseño propio logramos
en 2006 una extensión de la Licencia autorizante hasta
1,22MCi. Este aumento del 22% nos permitió un desarrollo
de mercado en el sector agronómico que acompañó eficazmente a la evolución de los negocios de exportación.
Crecimiento y proyección
Hace un año se tomó la decisión de construir una nueva
unidad radiante, con la introducción de mejoras de diseño,
producto de años de experiencia operativa, a implantarse
en forma especular a la actual, con una capacidad adicional de 1,5MCi.
Para asegurar una obra ordenada y mantener la unidad
actual operando en forma segura e ininterrumpida se dividió el trabajo por fases, sectorizando el predio. Hemos
construido un nuevo edificio administrativo con una oficina de guardia nueva. Se comenzará con los trabajos de demolición de la guardia y el edificio administrativo antiguos
para liberar el predio donde se construirá la nueva unidad
en forma independiente.
Esperamos para fines de 2015, contar con una capacidad de diseño total de 2,72 MCi, es decir un 123% adicional
a la actual operatoria de IONICS.
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El nuevo desafío
Con más de 25 años de trabajo, IONICS y su gente se
enfrentan hoy al nuevo desafío de operar dos unidades radiantes en una misma planta. Es una apuesta valiente porque confiamos plenamente en nuestra capacidad y visión.
Para mayor información contactar a IONICS S.A.
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Visualización, determinación del tamaño y
recuento de nanopartículas fluorescentes
y de etiquetado fluorescente
Introducción
Las moléculas fluorescentes se han utilizado para etiquetar específicamente estructuras y características determinadas en mezclas o matrices complejas y permitir la determinación de su presencia y distribución espacial. Basados
históricamente en moléculas orgánicas, se ha desarrollado
una amplia gama de estos fluorósforos cuya selección está
determinada por la aplicación requerida.
Fondo
Las moléculas fluorescentes, dependiendo de su estructura y propiedades, exhiben espectros de excitación y emisión específicos, tienen diferente solubilidad y estabilidad
en diferentes ambientes químicos/solventes y poseen eficiencias cuánticas variables y resistencia al fotoblanqueo.
Su habilidad para diferenciarse de fondos no etiquetados
mediante el uso de filtros ópticos selectivos permite identificar y cuantificar prácticamente cualquier tipo de estructura. Este es el caso ya sea mediando un anticuerpo, fragmento de ácido nucleico u otras estructuras con especificidad y capacidad para unirse con un analito determinado, o
si se lo utiliza como un “tinte” fluorescente directo con afinidad directa por los lípidos, azúcares, proteínas, etc. En la
actualidad existe una nueva clase de nanocristal semiconductor luminiscente, llamado punto cuántico, que presenta
una luminiscencia significativamente lograda, estabilidad
química y resistencia al fotoblanqueo. Así, los fluorósforos
son utilizados en todas las ciencias bioanalíticas.
Nanopartículas fluorescentes vistas mediante
nano partículas de análisis de seguimiento
NanoSight
Las nuevas versiones fluorescentes del instrumento LM
Series permite el seguimiento individual de nanopartículas
fluorescentes en tiempo real y así determinar el tamaño y
la concentración de la partícula etiquetada. Bajo el modo
de luz dispersa, se puede conocer el número total de partículas y consecuentemente compararlo con la concentración de partículas etiquetadas al realizar la medición en
modo de fluorescencia.
El sistema NanoSight utiliza un haz de láser de 405 nm
(azul) o de 532 nm (verde) para excitar los fluorósforos
adecuados cuya fluorescencia pueda luego determinarse
mediante el uso de filtros Long-pass de 430 nm y 560 nm
respectivamente.
El láser de 405 nm puede utilizarse para excitar perlas de
poliestireno marcadas con fluoresceína (que son excitadas
a 441 nm y emiten a 486 nm).
Se midió, por ejemplo, una combinación de partículas
de poliestireno de calibración fluorescente de 100 nm
(Fluoresbrite™, PolySciences Inc.) y no-fluorescente de 400
62
revista safybi
nm bajo luz dispersa (figura 1a) y con un filtro óptico fluorescente (figura 1b). Bajo luz dispersa se pudo observar,
contar y determinar el tamaño tanto de partículas fluorescentes como no-fluorescentes mientras que con el filtro de
fluorescencia sólo pudieron visualizarse las partículas de
100nm de fluorescencia.
Nótese que también se logró mantener información de
concentración sobre las nanopartículas etiquetadas con
fluorescencia con el propósito de determinar la eficiencia
comparativa de etiquetado.
Figura 1: Perfiles de distribución de tamaño de partículas
(gráfico amarillo) de una combinación de partículas de
poliestireno fluorescentes de 100 nm y no-fluorescentes
de 400 nm analizadas mediante a) modo luz dispersa y b)
modo fluorescencia (con filtro óptico).
Nanopartículas fluorescentes analizadas
mediante nanopartículas de análisis de
seguimiento NanoSight
Las nuevas versiones fluorescentes del instrumento LM
Series de NanoSight permiten no sólo determinar el tamaño individual de las nanopartículas fluorescentes en tiempo real sino también contarlas al mismo tiempo.
En el siguiente ejemplo se analizó una combinación aproximada 50:50 de perlas de poliestireno marcadas mediante
fluorescencia (Fluoresbrite) de 100 nm y perlas de poliestireno sin marcar de 100 nm en modo luz dispersa (línea roja –
imagen de arriba) y con filtrado de fluorescencia (línea blanca
– imagen de abajo).
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Figura 2: La tabla muestra que si bien los tamaños son los
mismos, el número de partículas vistas cuando sólo se
observa la porción marcada con fluorescencia a través del
filtro es menor según lo esperado.
Combinación
Combinación de nanopartículas de poliestireno fluorescentes
de 100nm y no-fluorescentes de 100 nm
Modo
Con luz dispersa
Con filtro óptico
(fluorescencia)
Tamaño Partícula (nm)
100
98
Concentración
[*10 partículas/ml]
8,88
3,44
pico más pequeño es compatible con las dimensiones de un
QDot® con cubierta de proteína pero también aparecen agregados (multímeros).
Nótese también que hay muy poca evidencia de la presencia de QDots® no-funcionalizados a 14nm. La veracidad de
este pico deberá confirmarse con un análisis más exhaustivo.
Figura 5
Detección de puntos cuánticos individuales
(QDots®) en solución
Los nanocristales semiconductores han surgido recientemente como una alternativa poderosa y atractiva a las
convencionales etiquetas fluorescentes debido a su gran
estabilidad química y óptica y facilidad de uso. Estos interesantes materiales, actualmente disponibles comercialmente como kits pre-funcionalizados con opción de longitud
de onda de emisión, están ganando popularidad muy rápidamente en el campo de la Biociencia. Si bien convencionalmente su visualización se restringía al momento de
estar inmovilizados (es decir, visualizados luego de una larga exposición en microscopio o cuando se los utiliza para
multiplicar estructuras etiquetadas más grandes (por ej.,
estructuras celulares) ), las nuevas versiones fluorescentes
de NanoSight de su instrumento LM Series permite visualizar, por primera vez, puntos cuánticos, determinar su tamaño, y contarlos cuando están moviéndose libremente en
movimiento Browniano en líquidos.
El siguiente ejemplo corresponde a un análisis de una
suspensión de nanocristales QD655 QDot® no-funcionalizados de Invitrogen en un buffer acuoso. Al ser excitadas por
el láser NanoSight de 405nm (azul) y detectadas mediante
el filtro adecuado, estas estructuras QDot® de emisión a
655nm son visualizadas, contadas y dimensionadas individualmente en menos de 60 segundos.
Análisis de estructuras biológicas de
etiquetado fluorescente sub-micrón
Finalmente, en el gráfico que se ve en la figura 6 debajo,
se marcó específicamente una muestra de micro y nanovesículas celulares de importancia clínica con una etiqueta fluorescente apropiada unida por anticuerpos contra
antígenos moleculares en la micro-vesícula. La línea roja
representa la población micro-vesicular vista bajo análisis
de fluorescencia, la verde representa la población total de
estructuras etiquetadas y no-etiquetadas.
Figura 6
Figuras 3 y 4
Características claves
• Se puede determinar la medida, tamaño y conteo de las partí•
•
•
•
culas de dos modos: luz dispersa y filtro óptico (fluorescencia)
Se requiere un pequeño volumen de muestra
Bajo costo
Visualización de partículas fluorescentes individuales
Capacidad de analizar con rapidez factores que requieren rápida solución como la aglomeración y la estabilidad
Filtros fluorescentes disponibles para láser*
405nm y 532nm
*Contáctese con NanoSight para solicitar sets de filtros alternativos
El siguiente gráfico corresponde a una muestra QDot® funcionalizada en la cual se evidencia una interacción de partícula
inicial y unión de ligandos en la muestra. Nótese el modo del
Longpass 430nm
Filtro -cut-on: 430+/-3nm
Trans:>/=90% prom
80%min 440-750nm
Block: >/=OD4@ 420nm
Tamaño: 22 +0/-0,25mm
Espesor: </=3,5mm
Longpass 565nm
Filtro -cut-on: 565 +/-3nm
Trans:>/=90% prom
80%min 570 - 750nm
Block: >/=OD4@ 550 nm
Tamaño: 22 +0/-0,25mm
Espesor: </=3,5mm
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63
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Optimización de vacunas:
ampliación de escala mediante
microbiorreactores y microportadores en
procesos con células dependientes de anclaje
Dr. Barney Zoro, TAP Biosystems, Royston, Reino Unido.
La tendencia al incremento en la producción de vacunas1 viene determinada por la exigencia de crear vacunas profilácticas asequibles para su uso en mercados
emergentes y nuevos tipos de vacunas terapéuticas
que permitan tratar un abanico cada vez más amplio
de enfermedades, incluyendo el cáncer. Estas motivaciones, unidas a la necesidad ya presente de producir
con rapidez vacunas destinadas a la prevención de
la gripe estacional y a la reacción frente a amenazas
pandémicas, han llevado a investigar métodos de desarrollo rápido para optimizar la ampliación de escala en
procesos de fabricación que cumplan las BPF actuales.
Las ventajas que ofrece el cultivo celular con respecto a
la producción basada en huevos embrionados, como los
menores tiempos de anticipación diagnóstica y la mayor
flexibilidad del proceso, lo están convirtiendo en la opción
preferida para la fabricación de numerosas vacunas2.
Las líneas celulares usadas con mayor asiduidad en la
producción de vacunas son Vero, epitelio de riñón canino
Madin-Darby (MDCK), PER.C6 y células de insectos. Algunas de las líneas celulares utilizadas habitualmente, como
Vero y MDCK, son dependientes de anclaje, y su cultivo en
suspensión no puede realizarse de manera adecuada en
biorreactores3; por ello, en la actualidad tienen que propagarse a través de sistemas de botellas de cultivo rotatorias,
en los cuales el control del proceso es limitado.
Este problema de productividad puede superarse mediante el anclaje de las células a un sustrato, como puede
ser un microportador. Existe un gran interés en desarrollar vacunas mediante células dependientes de anclaje y
microportadores, ya que permiten una buena propagación
en biorreactores y proporcionan un mayor control del proceso, lo que a menudo favorece la producción de vacunas
con un alto valor de anticuerpos en tiempos más breves4,5,6.
Además, los procesos que emplean microportadores se
consideran muy adecuados para la producción de vacunas
de bajo coste a gran escala, con las que se pretende cubrir el notable incremento en la demanda derivado de los
programas de vacunación masiva en países densamente
poblados, como China e India.
Existe un problema técnico que evita una mayor adopción
de cultivos con microportadores en biorreactores, consistente en cómo simular con precisión las condiciones de estos para optimizar el crecimiento celular, la adherencia y la
producción de vacunas en cultivos de este tipo. Actualmente
se emplean matraces de agitación y biorreactores de sobremesa para definir las condiciones óptimas de los medios, la
64
revista safybi
alimentación y el bioprocesamiento7. Estos tipos de recipientes requieren una elevada cantidad de recursos y capital. Por
otra parte, los productores de vacunas ven restringido el número de biorreactores de sobremesa que pueden utilizar en
paralelo a causa de su escala, de los gastos asociados y de
su limitado rendimiento. Lo habitual es que en recipientes
de pequeño tamaño (2-10 l) solo puedan evaluar un pequeño número de parámetros. Por ello, el aumento finalmente
alcanzable en la escala del proceso puede no resultar satisfactorio, lo cual afecta, por ejemplo, a los resultados de densidad celular y al valor de anticuerpos de la vacuna. Si fuese
posible analizar un mayor número de parámetros en condiciones representativas del entorno del biorreactor, cabría la
posibilidad de seleccionar el proceso óptimo de fabricación
de las vacunas y ahorrar meses en los plazos de producción,
además de reducir los costes de esta última.
La necesidad de llevar a cabo un importante número de experimentos de optimización de parámetros en las condiciones de los biorreactores de sobremesa ha llevado al desarrollo de tecnologías de cultivo de alto rendimiento en miniatura.
El inconveniente que presentan muchos de estos métodos es
su incapacidad para simular la agitación o el burbujeo de un
biorreactor, de modo que la producción de microportadores
uniformemente distribuidos y la realización del intercambio
de medio pueden resultar problemáticos debido a la elevada
tasa de sedimentación de los microportadores.
En el presente artículo se discute cómo el cultivo con microportadores mediante un sistema automatizado de biorreactores a microescala permite la distribución uniforme
de dichos microportadores y un anclaje y propagación celulares adecuados, constituyendo un método de desarrollo
mejorado para la producción de vacunas con células dependientes de anclaje.
Tecnología de microbiorreactores agitados
Cuando surgió la necesidad de imitar el mezclado de los
biorreactores, TAP Biosystems (que en la actualidad forma
parte de Sartorius) introdujo el sistema de microbiorreactores avanzado (ambr). Hoy en día, este sistema de microbiorreactores agitados y con burbujeo es una tecnología de
uso asentado en la mejora de la producción de anticuerpos
terapéuticos con cultivos de células derivadas de ovario de
hámster chino (CHO, del inglés Chinese hamster ovary)8. Ello
se debe a que el sistema ambr simula las características de
los biorreactores de sobremesa, ofreciendo un mayor control del entorno y, por tanto, un rendimiento del cultivo más
representativo que los matraces de agitación, y habiendo
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demostrado, además, ser una excelente herramienta para
el desarrollo de procesos de alto rendimiento8.
Distribución de los microportadores
Un elemento clave en el éxito del sistema ambr como simulador potencial para la producción de vacunas mediante el uso de microportadores es que los contenidos de los
diferentes biorreactores desechables son agitados de manera individual por un impulsor interno, de modo que los
científicos pueden comenzar a experimentar con muestras
uniformes de microportadores distribuidas automáticamente en los recipientes de los microbiorreactores utilizados para el cultivo celular desde una «solución de partida»
correctamente mezclada. Además, el sistema de pipeteo
automatizado de ambr permite el intercambio de medio
sin interrumpir la agitación, gracias al método automatizado de «decantación en la punta de la pipeta» desarrollado
por TAP, que consiste en pipetear una muestra de microportadores del biorreactor ambr y permitir que estos se
decanten durante un periodo de tiempo de hasta tres minutos. A continuación, los microportadores decantados se
dispensan en el biorreactor y el medio utilizado se descarta
(Figura 1). Este método permite alcanzar un 20 % de intercambio de medio entre 24 biorreactores ambr en un periodo aproximado de cuatro horas, a cualquier hora del día
o de la noche y sin intervención manual alguna. También
puede emplearse el procedimiento convencional, en el que
el usuario detiene la agitación, permite la decantación de
los microportadores y retira y sustituye el medio (utilizando
en este caso el sistema de pipeteo automatizado).
Fig. 2. Consistencia de la adición de microportadores en 6
réplicas del recipiente ambr (CV<1%)
Anclaje y cultivo de células
Para demostrar que el sistema ambr es capaz de soportar el anclaje y la propagación de células en microportadores, se añadieron microportadores Cytodex 1 y células Vero
(ATCC® CL-160™) a biorreactores ambr, hasta alcanzar los
2 g/l de microportadores y 1,5 x 105 células/ml en un volumen para siembra de 6 ml. Se escogió la línea celular Vero
por tratarse de células dependientes de anclaje utilizadas
habitualmente en la producción de muchas vacunas profilácticas. Se llenaron los biorreactores con 15 ml para el
cultivo, y se pusieron en agitación a baja velocidad continua
o intermitente durante 16 horas, con el objetivo de permitir
Fig. 1. El proceso de «decantación en la punta de la
pipeta».
Para demostrar que el sistema ambr proporciona una adición uniforme de microportadores a múltiples recipientes
ambr, se llenó uno de los biorreactores ambr de cada estación de trabajo con una suspensión de partida (40 g/l) de
microportador Cytodex® 1 (GE Healthcare) y se agitó a 300
r.p.m. La estación de trabajo se ajustó de modo que dispensase ciertas cantidades (2 g/l, 3 g/l, 4 g/l, 5 g/l y 6 g/l) del microportador contenido en el biorreactor con la suspensión
de partida a los otros recipientes de la estación de cultivo.
Se midió la uniformidad de la dispensación en 6 réplicas del
biorreactor ambr. Los resultados (Figura 2) mostraron que el
peso de los microportadores dispensados correspondía a un
CV < 1 % de la cantidad programada. Esto indica que el sistema ambr puede dispensar de manera fiable y consistente
microportadores procedentes de dos recipientes «de partida»
a otros 22 biorreactores para la fase de cultivo celular.
revista safybi
65
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el anclaje y la repartición iniciales de las células. Se tomaron
muestras de microportadores cada 24 horas, y se observó al microscopio el crecimiento celular ocurrido en ellos.
De acuerdo con los resultados, las células Vero lograron un
buen anclaje con agitación continua o intermitente, crecieron de manera adecuada en los microportadores y habían
alcanzado la confluencia al cuarto día de cultivo (Figura 3).
Fig. 3. Células Vero propagadas con microportadores en
biorreactores ambr.
Estos estudios muestran que el uso de las capacidades de
agitación y el pipeteado automático únicos del sistema ambr
permite una distribución automática homogénea en todos
los biorreactores. Además, las células son capaces de anclarse y propagarse de manera adecuada. Con ello, los científicos pueden evaluar con rapidez, en paralelo y de modo
simultáneo hasta 24 parámetros celulares específicos del
cultivo, como la velocidad de agitación, la formulación de los
medios o las estrategias de alimentación, determinando las
condiciones óptimas para el anclaje celular, la tasa de crecimiento y el valor de anticuerpos de la vacuna, por ejemplo.
En resumen: la tecnología de microbiorreactores agitados
y con burbujeo puede ser un buen método para el óptimo
desarrollo del proceso de propagación de células en microportadores para la producción de vacunas. La instalación y
puesta en marcha de recipientes y matraces de agitación de
sobremesa tiene elevados requerimientos manuales, mientras que el microbiorreactor ambr resulta más cómodo, y su
manejo precisa mucho menos tiempo. Esto reduce la dependencia de los matraces de agitación y los biorreactores de
sobremesa, permitiendo una mayor rapidez y eficiencia en
el desarrollo del proceso de fabricación de vacunas, además
de un incremento del número de parámetros que pueden
evaluarse. La posibilidad de evaluar un número tan elevado
de parámetros diferentes y desarrollar los procesos en semanas, en lugar de meses, puede ahorrar un tiempo valioso;
por ello, el uso del sistema ambr podría suponer una importante contribución allí donde el menor precio de las vacunas
o la respuesta rápida a situaciones inesperadas, como una
amenaza pandémica, resultan críticos.
Ampliación de escala en procesos relacionados con
vacunas
El sistema de microbiorreactores ambr tiene tres
componentes: el biorreactor desechable (volumen
de trabajo de entre 10 y 15
ml), la estación de trabajo y
el software (Figura 1). Cada
biorreactor es de un solo
66
revista safybi
uso; por ello, y a diferencia de los recipientes de vidrio convencionales, no han de limpiarse ni esterilizarse tras su utilización. Para mantener la esterilidad, la estación de trabajo
ambr se aloja en una cabina de seguridad biológica, y la
automatización del manejo de los líquidos facilita la instalación, la inoculación, la alimentación y la decantación en la
punta de la pipeta de los cultivos, además del muestreo en
recipientes como las placas de 24/96 pocillos y las copas
ViCell. Estos protocolos operativos pueden configurarse
para el control individual de hasta 24 o 48 recipientes con
funcionamiento en paralelo. Cada biorreactor incorpora
sensores individuales de OD y pH, facilitando el control por
bucle cerrado de estos parámetros. La regulación automatizada del pH se logra mediante el burbujeo de CO2 o la
adición de álcali, mientras que el O2 se administra en forma
de burbujas siempre que sea necesario para mantener el
punto de ajuste del OD. También se puede añadir a la estación de trabajo un módulo de análisis para la calibración del
pH en la línea de producción, lo que permite un control más
preciso del cultivo.
El sistema dispone de un software con el que el usuario
puede configurar un protocolo de pasos que serán llevados
a cabo por el ambr. Dicho protocolo define parámetros operativos como los puntos de ajuste del OD/pH, la velocidad del
agitador y la temperatura. En caso de que sea necesario añadir, modificar o eliminar algún paso, los tiempos y detalles
del protocolo pueden editarse en cualquier momento; incluso durante el desarrollo de un experimento. Durante la ejecución, se registran en tiempo real datos como los caudales
de gas, los volúmenes y los valores de pH/OD, y el software
permite también la importación de valores externos, como
recuentos celulares, metabolitos y valores de anticuerpos de
las vacunas. Los datos pueden representarse gráficamente
en el software o exportarse para la producción de resultados
gráficos o tabulares en hojas de cálculo n
Referencias bibliográficas
[1] Kresse H, Shah M. (2010) Strategic trends in the vaccine market. Nat Rev Drug Discov.
12:913-4.
[2] Montomoli E, Khadang B, Piccirella S, Trombetta C, Mennitto E, Manini I, Stanzani V,
Lapini G. (2012). Cell culture-derived influenza vaccines from Vero cells: a new horizon
for vaccine production. Expert Rev Vaccines. 11(5):587-94
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influenza virus vaccine production: a one-to-one comparison up to lab-scale bioreactor
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production process in MRC-5 cells grown on Cytodex1 microcarriers and in a stirred
bioreactor. Appl Microbiol Biotechnol. 93(3):1031-40.
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Dirección para correspondencia: Dr. Barney Zoro - TAP Biosystems
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