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Diseño y evaluación de un modelo epidemiológico para simular el
curso natural del cólera dentro de la vivienda y el efecto de
intervenciones específicas
para su control
Hilda María Bolaños1*, Tim Carpenter2, Elena Campos1, Ma. Teresa Acuña1, Xinia
Obando3, Hazel Mairena 4 y Enrique Pérez5
En: Bolaños Acuña Hilda María. Evaluación de intervenciones específicas para la
prevención y control del cólera en Costa Rica. Tesis de Maestría en Epidemiología,
Universidad Nacional, Heredia, Costa Rica. Aprobada el 31 de octubre de 2000.
1*Centro Nacional de Referencia para Diarreas y Cólera, Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en
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Nutrición y Salud (Inciensa), Apdo. 4-2250 Tres Ríos, Costa Rica. Tel (506) 279 99 11, Fax (506) 279 55 46, correo
electrónico: [email protected]
Department of Medicine and Epidemiology, School of Veterinary Medicine, University of California, Davis, CA, USA
Laboratorio Clínico, Hospital Upala, Caja Costarricense de Seguro Social, Costa Rica
Laboratorio Clínico, Hospital Los Chiles, Caja Costarricense de Seguro Social, Costa Rica
Escuela de Medicina Veterinaria, Salud de Hato, Universidad Nacional, Heredia, Costa Rica
Resumen
En este trabajo se presenta el diseño de un modelo epidemiológico estocástico, de
cadena binomial, que simula la dinámica de la transmisión del cólera en una vivienda, a través
del número de individuos susceptibles que se contagian (infectados secundarios), luego de
tener contacto con uno o varios infectados de cólera que ingresan a la vivienda (infectado
primario). El modelo se construyó en una hoja electrónica y la estocasticidad se logró con el
uso de las simulaciones de Monte Carlo.
Para validar el modelo se utilizó la información real de 15 brotes de cólera ocurridos en
Costa Rica. Se encontró que la probabilidad de que un infectado primario contagie (“p”) a otros
individuos de la vivienda depende de la gravedad de su cuadro clínico.
Mediante el uso de una “p mejorada”, el modelo permite simular el efecto de
intervenciones específicas (quimioprofilaxis y medidas de saneamiento básico inmediatas)
sobre el número de infectados secundarios, dependiendo de la gravedad del cuadro clínico del
infectado primario y de la prontitud con que estas medidas se realicen. La efectividad de la
intervención se refleja en la reducción del número de infectados secundarios con respecto a los
que se hubieran generado si no se aplican dichas intervenciones. El mayor impacto de la
intervención se logra cuando el caso se diagnostica en las primeras 24 horas de su ingreso a la
vivienda. Entre más grave sea el cuadro clínico del infectado primario y más pronto se aplique
la intervención, es más evidente la diferencia observada en el número de infectados
secundarios. De acuerdo al modelo, una aplicación tardía de las medidas (después del cuarto
día para casos graves y del quinto para casos moderados) no logra modificar el patrón de
transmisión que se da cuando no se aplica la intervención.
Palabras clave:
cólera, diagnóstico rápido, métodos epidemiológicos, modelo de cadena
binomial, modelo de simulación, quimioprofilaxis
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Introducción
La actual pandemia de cólera, causada por Vibrio cholerae O1, cumplió su noveno año
en Latinoamérica y a pesar de que no mantiene el nivel epidémico de 1991, se ha convertido en
una enfermedad endémica en muchos de nuestros países, principalmente en aquellos que
presentan serias deficiencias en saneamiento básico, higiene personal y de los alimentos (1, 2).
Los países del Continente Americano que han presentado las mayores incidencias
acumuladas de la enfermedad desde 1991 han sido: Perú y Bolivia en Sur América; Guatemala
y Nicaragua en América Central (3). En estos países el cólera ha provocado un serio impacto,
no sólo desde el punto de vista de morbilidad y mortalidad, sino también sobre su economía (1).
En Latinoamérica, Chile, Costa Rica y Uruguay han sido los países que han reportado las cifras
más bajas de incidencia acumulada de cólera, comparables a las observadas en países
desarrollados como Estados Unidos (4, 5). Esta situación se ha asociado principalmente al alto
nivel educativo y de saneamiento básico de esas poblaciones, lo que hace menos probable que
el cólera se transmita de manera sostenida. En estos países la mayoría de casos han sido
importados de regiones vecinas, en las que el cólera representa un serio problema de salud
pública (3).
En Costa Rica, desde 1991 a la fecha se han notificado un total acumulado de 125
casos y 122 contactos (54 de ellos excretando la bacteria). El 70% de los casos han sido
importados de países centroamericanos y un 75% de los casos autóctonos han sido
documentados como contactos directos de casos importados (Departamento de Vigilancia
Epidemiológica-Ministerio de Salud, Centro Nacional de Referencia para Diarreas y Cólera,
Inciensa, Costa Rica).
La mayoría de estos casos y contactos se han presentado en
comunidades fronterizas de la zona norte, en los cantones de Upala y Los Chiles
(Departamento de Vigilancia Epidemiológica, Ministerio de Salud - Costa Rica), donde las
condiciones de vivienda y saneamiento básico son deficientes, muy por debajo del promedio
nacional (6).
Además, estas comunidades están expuestas al ingreso constante de
inmigrantes, muchos de ellos indocumentados, de muy bajo nivel socio-económico y educativo,
los cuales han jugado un papel importante en la introducción del cólera en estas áreas (7). A
pesar de las condiciones antes mencionadas, en Costa Rica, a diferencia de otros países de la
región, el cólera no ha presentado un comportamiento epidémico como se había proyectado (8).
Si bien es cierto, las condiciones de saneamiento básico y nivel educativo presentes en
nuestra población general pueden haber contribuido al comportamiento de esta enfermedad, se
debe tener presente que en el país existen áreas rurales y periurbanas que presentan serias
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deficiencias en estos aspectos. A diferencia de las estrategias empleadas en la mayoría de los
países latinoamericanos, en Costa Rica desde 1992, se consideró fundamental contar con
pruebas diagnósticas rápidas en el nivel local, con el fin de reconocer en forma inmediata y
específica la presencia del cólera, de manera que las medidas de control epidemiológico se
iniciaran en forma inmediata (en las primeras 24 horas) (9, 10). Estas incluyen la visita a la
vivienda del caso, durante la cual se administran antibióticos profilácticos a los convivientes y
contactos más cercanos, se brinda información sobre medidas higiénicas y de saneamiento
básico y en los casos en que se considera necesario, el personal de salud apoya la realización
de mejoras sanitarias inmediatas en la vivienda (11).
En vista de que dentro de las medidas de control epidemiológico se normó el uso de
quimioprofilaxis en los contactos directos del caso, se consideró aún más necesario contar con
un diagnóstico específico de la enfermedad y con información actualizada sobre la vigilancia de
la resistencia a los antimicrobianos en las cepas circulantes.
Esto permitiría evitar el uso
indiscriminado de antibióticos, que puede propiciar el surgimiento de la resistencia y/o el fracaso
de las medidas de control (11).
Ante la amenaza que representa para Costa Rica la presencia del cólera en países
vecinos y la necesidad de priorizar los escasos recursos del sector salud, debe existir claridad
en cuáles son las medidas de prevención y control del cólera que debe mantener nuestro
sistema de salud, a fin de no retroceder en los logros alcanzados hasta el momento.
En los últimos años, con el desarrollo de la tecnología informática, se ha incrementado el
uso de los modelos epidemiológicos de simulación, como una herramienta para comprender y/o
predecir la dinámica de procesos infecciosos en una población, de manera que permita evaluar
hipótesis concernientes a características propias de la enfermedad y apoyar a los tomadores de
decisiones en la formulación, seguimiento y evaluación de programas de intervención (12 - 15).
Un modelo de simulación es un sistema que opera de manera simplificada, pero similar
al curso natural de una enfermedad, al incorporar e interrelacionar los principales factores que
determinan su dinámica y permitiendo el estudio del efecto que intervenciones deliberadas
puedan tener sobre el curso natural de transmisión de la infección y en la incidencia de la
misma (12, 15).
Los primeros modelos epidemiológicos, construidos con el formato de hoja electrónica, a
pesar de la ventaja de su simplicidad, tenían la limitación de que podían ser utilizados
únicamente para evaluar el "comportamiento promedio" de un evento epidémico (modelos
determinísticos) (16). La introducción del enfoque estocástico, que incluye un elemento de
aleatoriedad, permite generar una distribución de resultados, que pueden ser utilizados para
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calcular promedios, desviación estándar y rangos de los resultados para un sistema dado. Lo
anterior ha sido de gran importancia en el desarrollo de los modelos de simulación, ya que le ha
imprimido una visión más realista al problema bajo estudio (17, 18).
Existen diferentes tipos de modelos de simulación, entre ellos los de cadena binomial,
que se desarrollaron a partir del modelo binomial simple, asumiendo que la infección se
disemina en la población en unidades discretas de tiempo, produciendo cadenas de infección
gobernadas por la distribución binomial de probabilidades. Estos modelos son muy apropiados
para estudiar la distribución de la enfermedad en grupos pequeños de individuos, como los que
comparten una vivienda (19 - 21). En Costa Rica los brotes de cólera, en general, han estado
circunscritos a un pequeño número de viviendas en las que la enfermedad se introdujo a través
de un infectado, el cual no siempre presentaba la sintomatología clínica de la enfermedad (11).
Con relación a la epidemiología del cólera, Cvjetanovic et al. (1978) desarrolló un
modelo determinístico, para valorar la dinámica de la enfermedad y el impacto de
intervenciones para su control (saneamiento básico, profilaxis de contactos y vacunación), bajo
situaciones de endemia y epidemia, utilizando poblaciones sintéticas (22). En ese trabajo los
autores discuten que entre las diferentes medidas de control, la evaluación del impacto de la
profilaxis con antibióticos fue la más sujeta a variaciones, dependiendo de la relación
sintomáticos:asintomáticos que se introduzca en el modelo. Los autores señalan que a pesar
de la quimioprofilaxis es una intervención barata, el impacto de ésta debe examinarse a la luz
de una validación del rango de sintomáticos:asintomáticos más aproximada a la realidad (22).
El propósito del presente trabajo es construir y validar un modelo de simulación
estocástico, de cadena binomial, que permita simular el curso natural de la enfermedad dentro
de la vivienda y determinar el efecto que puedan tener en el control del cólera la administración
de quimioprofilaxis específica a los contactos directos del caso sumado a la aplicación de
mejoras sanitarias inmediatas. La información generada podría ser de relevancia inmediata
para la priorización de recursos y para la aplicación selectiva de medidas para la prevención y el
control de la enfermedad, no sólo en Costa Rica, sino también en otras regiones con
características similares a las comunidades estudiadas.
Materiales y Metodos
Estructura del modelo. Para los efectos del diseño del modelo y tomando en cuenta la historia
natural del cólera, se definieron tres estadíos epidemiológicos, mutuamente excluyentes:
individuos susceptibles, infecciosos e inmunes (Figura 1). La transición, entre cada uno de
estos estadíos, considerada como la probabilidad de que un individuo perteneciente a una clase
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sea transferido a otra, en una unidad de tiempo, dependerá de la presencia de factores de
riesgo (Figura 2) y de la aplicación de intervenciones específicas (Figura 3).
La estructura del modelo contempla las siguientes variables, cuyos valores se definieron
con base a literatura existente sobre la epidemiología de la enfermedad y a información
generada en Costa Rica, a partir de la investigación epidemiológica realizada alrededor de los
casos de cólera: período de incubación, duración de la enfermedad, presentación clínica de la
infección (asintomático, leve, moderada, grave), días de excreción de vibrios en los infectados,
tasa de adquisición y pérdida de la inmunidad (23 - 28).
El modelo simula el número de individuos susceptibles dentro de una vivienda particular,
que se contagian luego de tener contacto con uno o varios infectados de cólera, que ingresan a
la misma. De igual manera, permite evaluar el efecto que pueda tener el tratamiento profiláctico
con antibióticos específicos en la diseminación de la infección dentro de la vivienda. Este
modelo se desarrolló partiendo de los siguientes supuestos:
El proceso de diseminación de la enfermedad dentro de una vivienda ocurre a partir
del contacto directo o indirecto de los susceptibles con uno o más casos o infectados
primarios que ingresan a la misma.
El infectado primario debe permanecer en la vivienda al menos un día para que se
produzcan otras infecciones asociadas.
La evolución del brote dentro de la vivienda puede ser evaluado en un período
máximo de 14 días.
El modelo no incluye la simulación de infecciones fuera de la vivienda.
Se establece que la implementación de medidas sanitarias inmediatas y el
tratamiento quimioprofiláctico específico tienen una eficacia del 90%.
En este modelo de cadena binomial se utiliza la ecuación desarrolada por Greenwood
(20):
p {s1 / r1 , s1} =
r1!
pst qr , donde:
s1! r1 !
p = Probabilidad que tiene un individuo infectado de hacer contacto efectivo con otro
individuo
r1= Susceptibles no infectados en el tiempo t
s1 = Número de infectados en el tiempo t
q1= Probabilidad que tiene un individuo infectado de no hacer contacto efectivo con otro
individuo
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Construcción del modelo. Para la construcción del modelo, se utilizó el paquete Excel del
Programa Microsoft Office 97, con el que se generó una hoja electrónica, que consiste de tres
secciones (Figura 4): el menú de entrada (A1:B10), los resultados del brote en el tiempo
(C4:G17) y el resumen del resultado del brote (A11:B14). En cada una de las columnas se
desarrollaron ecuaciones que definen expresiones lógicas y cuantitativas de las relaciones
existentes entre los parámetros epidemiológicos utilizados que se indican en el Cuadro 1.
Menú de entrada. Permite al usuario introducir la información al modelo para las variables:
probabilidad de un individuo infectado de tener un contacto efectivo con otro individuo, p (B1),
días de exposición D (B3), el número de infectados que ingresó a la vivienda s1 (B4) y el
número de susceptibles r1 en la vivienda (B5). El valor de “q” (B2), probabilidad de un individuo
infectado de no tener un contacto efectivo con otro individuo, se genera de manera automática
conforme se introduce un valor de “p”. El menú de entrada también se utiliza para introducir la
información necesaria que permite evaluar el papel de intervenciones específicas tendientes a
reducir la diseminación de la enfermedad en la vivienda, en esta oportunidad, la administración
de quimioprofilaxis a los contactos familiares del caso en conjunto con la implementación de
medidas sanitarias inmediatas. Para introducir esta intervención en el modelo, se responde
"yes" en la casilla B9 (usa la “p mejorada”?) y se anota en la celda B10, el número de días
transcurridos desde que el infectado ingresó a la vivienda, hasta que se observa el efecto de la
intervención, que para los efectos del modelo ocurre un día después de su aplicación (fecha a
partir de la cual se usa la “p mejorada”).
Con esta información, el programa calcula
automáticamente el nuevo valor de p que se utilizará en la simulación (“p mejorada”). El modelo
supone una eficacia del 90% para la intervención, lo que significa una reducción de 10 veces en
el valor de la “p” inicial (B1).
Resultados del brote en el tiempo. Los resultados de la evolución de la infección en la
vivienda pueden ser evaluados en un período de 14 días. En las celdas C4:G17 se resume la
información generada: nuevos infectados (columna D), infectados secundarios (columna E),
número de susceptibles (columna F) y número de inmunes (columna G), en un tiempo
determinado (días) (columna C) (Figura 4).
Resumen del resultado del brote.
Las celdas A11:B14 resumen los resultados de la
simulación en cuanto al total de infectados (incluyendo el caso que ingresó a la vivienda),
infectados secundarios, así como el número de susceptibles residuales, para determinado
período de tiempo. Los primeros tres valores se calculan mediante suma, diferencia o valor
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final reportado respectivamente, mientras que para estimar la duración de la epidemia se utiliza
la ecuación: =COINCIDIR(0,D4:D17,0)-1 (Figura 4).
La estocasticidad del modelo está dada por el uso de las simulaciones de Monte Carlo a
través del programa @RISK (Palisade Corp., New Yersey, USA) (18).
Validación del modelo. Con el fin de evaluar la concordancia existente entre la información
teórica generada por el modelo con la observada en situaciones reales, se introdujo en el
mismo la información obtenida en las investigaciones epidemiológicas realizadas en las
viviendas de 15 casos de cólera y sus contactos, diagnosticados en comunidades fronterizas de
los cantones de Upala y Los Chiles, entre 1994 y 1996, cuyas principales características socioeconómicas y demográficas se presentan en el Cuadro 2.
La información requerida para estimar los diferentes parámetros se obtuvo a partir de la
revisión de los expedientes clínicos de los casos de cólera, las fichas de investigación
epidemiológica recopiladas por personal del nivel local, la base de datos de cólera del
Departamento de Epidemología del Ministerio de Salud, las solicitudes de análisis referidas al
Centro Nacional de Referencia para Diarreas y Cólera, Inciensa y los resultados de laboratorio.
Con el fin de obtener un aproximado de los susceptibles en cada vivienda, únicamente se
incluyeron en el modelo aquellos brotes en los que se contaba con datos serológicos.
En un primer momento se ajustó el valor de "p" introducido en el modelo, de manera
que durante la simulación se generara un número de infectados similar al que se produjo en
cada uno de los brotes reales incluidos en el estudio. Cada situación se repitió 1000 veces,
utilizando el "muestreo" Monte Carlo.
Los resultados (nuevos infectados, infectados
secundarios, susceptibles e inmunes, para cada uno de los días analizados) y las estadísticas
de cada simulación (promedio, desviación estándar, mínimo y máximo) se anotaron en un
formulario elaborado para el propósito.
En el estudio, la información que se utilizó en los
diferentes análisis fue la de infectados secundarios (infectados-2).
En vista de que la
simulación en @RISK provee los resultados con cifras decimales, para efectos de este trabajo a
partir de 0.75 se redondeó al entero superior.
Con el fin de facilitar la comparación entre el número de infectados-2 que se generan por
la introducción de un infectado-1 con síntomas de diferente gravedad, se seleccionaron pares
de brotes que presentaban condiciones similares en cuanto a número de susceptibles. Con
estos brotes se realizaron comparaciones entre la simulación que emplea los valores reales en
un contexto epidemiológico determinado al variar únicamente el valor de “p”. Por ejemplo, se
seleccionó el par de brotes A-K, donde el brote A fue generado por un caso leve (p = 0.04) y K
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por un caso moderado (p = 0.19). En primer lugar se realizó la simulación de los brotes reales
(A y K), utilizando las características particulares de cada uno, que se indican en el Cuadro 3.
Posteriormente se simuló el brote A, con sus características, pero introduciendo la “p” del brote
K (brote híbrido Ak) y lo mismo se hizo con el brote K, o sea, se simuló con la “p” del brote A
(brote híbrido Ka). El número de infectados-2 observado en cada una de esas simulaciones se
comparó con el observado en cada brote real y se graficó (Figura 6). Simulaciones como ésta
se hicieron con los pares de brotes H-M y I-O. En estos dos ejemplos se simuló la “p” de un
caso moderado en el contexto epidemiológico de casos graves y viceversa ( Figuras 7 y 8).
Evaluación de intervenciones específicas. La intervención a evaluar en este modelo es el
efecto que la aplicación de quimioprofilaxis específica a los contactos directos del infectado-1,
en conjunto con medidas sanitarias inmediatas tienen sobre la diseminación del cólera en una
vivienda de diez individuos, dependiendo del día en que se implanta la intervención y de la
gravedad del cuadro clínico (leve o asíntomático p = 0.1, moderado p = 0.2 y grave p = 0.3).
Entre las medidas sanitarias inmediatas se dio énfasis a la desinfección del agua y a la
educación sanitaria en cuanto a higiene personal y de los alimentos y a la eliminación sanitaria
de excretas. La efectividad de la intervención se reflejará en la diferencia entre el número de
infectados-2 que se hubiera producido si no se realizaran dichas acciones. Para incluir la
intervención dentro del modelo, se utilizó la “p mejorada”, en la forma en que se explicó
anteriormente.
Para validar la simulación del efecto de la quimioprofilaxis en contactos, se utilizó la
información de los brotes estudiados entre 1992 y 1995, en que se estaba aplicando el
esquema de antibióticos propuesto por OPS/OMS y ante el cual la bacteria era sensible (11).
También se incluyeron observaciones realizadas durante brotes ocurridos en el mes de julio de
1996, los cuales fueron producidos por una cepa de V. cholerae O1 multirresistente a los
antibióticos anteriormente utilizados (11, 29). En el modelo, la aplicación de un antimicrobiano
al que la bacteria presenta resistencia equivale a la no aplicación de la intervención.
Análisis económico
Medidas de control de foco. El costo promedio de la administración de antibióticos en forma
profiláctica, a un total de diez contactos directos (cuatro adultos, seis niños) por cada infectado-
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1 se estimó en $ 71.70, o sea $ 7.17 por persona. Además se estimó en $20 por vivienda el
monto necesario para realizar las medidas sanitarias inmediatas2.
Hospitalización. Para los efectos del análisis se estimó que del total de infectados en la
vivienda, un 30% presentaron la enfermedad, requiriendo de atención médica (30). Para ellos
se supone un promedio de tres días de hospitalización3, a un costo de $ 200 la estancia diaria
en un hospital periférico tipo 1 de la Seguridad Social.
Resultados
Qué hace el modelo?
El modelo desarrollado simula la dinámica de la transmisión del cólera entre una
vivienda, con un número n de individuos susceptibles, luego de la introducción de un número n
de infectados-1. Durante la simulación y dependiendo del valor de “p”, el tiempo de exposición
y el número de susceptibles, una proporción de los miembros de la vivienda puede infectarse
(infectados-2), mientras que otros permanecen como susceptibles residuales. De acuerdo a los
supuestos del modelo, todos los infectados desarrollarán inmunidad (Figura 5).
Cómo se validó el modelo?
En el Cuadro 3 se presentan las características de los 15 brotes que se emplearon para
validar el modelo. Estos se originaron a partir de la introducción de un infectado por cólera en
viviendas que eran diferentes en cuanto al número de susceptibles, días de exposición y el
número de días transcurridos desde que el infectado ingresó a la vivienda hasta que se
administraron antimicrobianos.
Por su parte, el infectado-1 que ingresó a la vivienda
presentaba características particulares en cuanto a sexo, edad y cuadro clínico. En general se
observó que el modelo fue capaz de simular lo ocurrido en la realidad en las 15 situaciones
seleccionadas. La probabilidad de infectar (“p”) mostró valores que oscilaron entre 0.04 y 0.12
para infectados-1 que presentaron diarrea leve o cuadros asintomáticos, entre 0.15 a 0.20 para
aquellos con cuadros moderados y entre 0.26 y 0.38 para los casos graves (Cuadro 3).
2
Dato estimado a partir de la revisión de 37 expedientes clínicos de casos de cólera, atendidos en los
hospitales de Los Chiles y Upala, Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), Costa Rica.
3 Para estimar este costo se utilizó la información suministrada por el Departamento de Farmacia del
Hospital Los Chiles, el Departamento de Control de Medicamentos del Hospital Calderón Guardia,
CCSS y el Area de Salud de Upala, Ministerio de Salud. El monto final incluye no sólo un aproximado
del costo de los antibióticos, suministro de cloro y recipientes para almacenamiento de agua, sino
también de los costos de personal y transporte.
50
De los cinco infectados-1 con diarrea leve, uno que no solicitó atención médica y
permaneció seis días en la vivienda (brote E), generó un infectado-2 (caso índice que requirió
hospitalización).
Cuatro de siete infectados-1, con diarrea moderada (brotes G, J, K, L),
generaron infectados-2 luego de permanecer más de tres días en la casa.
De los tres
infectados-1 con diarrea grave, los dos que permanecieron sólo un día en la vivienda, no
generaron infectados-2, mientras que el caso que estuvo en la vivienda cinco días, contagió a
dos individuos más (brote O) (Cuadro 3).
Con el fin de conocer el efecto que las variaciones en el valor de “p” puedan tener sobre
el número de infectados-2, se realizaron simulaciones con los valores de “p” promedio y
extremos observados para los diferentes cuadros clínicos (leves, moderados y graves), en
viviendas con diez individuos susceptibles, para tener una mayor posibilidad de observar la
dinámica de la transmisión en el tiempo. En general, se observó que la variación máxima fue
de ± 1 infectado-2, con relación al valor medio observado (Figura 6).
Qué es “p”
En la Figura 7 se presenta la simulación de dos brotes reales, A y K, el primero generado a
partir de un caso leve (p = 0.04) y el segundo a partir de un caso moderado (p = 0.19). Al
intercambiar los valores de “p” en estos brotes y correr de nuevo las simulaciones, se observa
que la curva generada en el caso del brote híbrido Ka es similar a la observada en el brote A y
la curva del brote híbrido Ak es idéntica a la del brote K, a pesar de que ambos tenían diferentes
días de exposición y días tratamiento. Lo anterior indica que el modelo fue capaz de simular un
brote causado por un caso moderado, al introducir en el contexto epidemiológico de un caso
leve (A) el valor de “p” de un brote ocasionado por un caso moderado (K). Lo mismo ocurrió en
las Figuras 8 y 9, en las que fue posible simular lo que ocurriría en un brote producido por un
caso grave al introducir en el contexto epidemiológico de un brote moderado el valor de “p” de
un caso grave y viceversa.
Efecto de intervenciones
En la Figura 10 se muestra la dinámica de la infección por cólera en una vivienda, luego
de la introducción de un infectado-1 con diarrea leve (p = 0.1). Sin intervención, desde el día 2
se presentaría un infectado-2 y otro el día tres, para un total de dos infectados-2. Sin embargo,
cuando la intervención se realiza el día 1, no se observa ningún infectado-2. Si la intervención
se hace a partir del día 2, se observaría un infectado-2 y dos a partir del día 3.
Cuando el caso que ingresa presenta un cuadro moderado, si no se aplica intervención,
se presentarían un total de siete infectados-2, de la siguiente manera: dos nuevos infectados-2
51
por día, durante los días 2, 3 y 4 y uno más al quinto día, mientras que cuando la intervención
se inicia el día 1, no se observa ningún infectado-2. Si la intervención se aplica al día 3 se
observaría un máximo de cinco infectados y si se realiza el día 4 o 5, los infectados serían seis
y siete respectivamente. Las medidas después del quinto día resultan en el mismo número de
infectados-2 que si no se hubiera dado tratamiento profiláctico (Figura 11).
En la Figura 12 se muestra la dinámica de la infección en la vivienda cuando ingresa un
caso grave.
Sin intervención, nueve de los diez susceptibles adquirirían la infección,
presentándose tres infectados-2 al día 2, cuatro nuevos al día 3 y dos más al día 4. Sin
embargo, con la aplicación de las medidas en el día 1, no se presentan infectados-2. Por el
contrario, si la intervención se realiza el día 2 o 3 se tendrían cuatro y siete infectados-2
respectivamente.
Una intervención realizada a partir del día 4 no cambia el número de
infectados observados si no se aplican medidas.
Discusión
Construcción del modelo
El presente modelo, desarrollado en hoja electrónica Excel es simple, amigable y tiene la
ventaja de ser interactivo, permitiendo especificar y modificar los valores de los parámetros de
entrada de una simulación a otra con gran facilidad. Además, la implementación del elemento
estocástico se simplificó y agilizó con el uso del muestreo Monte Carlo del programa @RISK
(18). Sin embargo, el modelo está adaptado de tal manera que este procedimiento también se
puede realizar en forma manual, mediante el generador de números aleatorios de Excel; sin
embargo, esto resulta lento y tedioso.
Validación
En nuestro caso particular y a diferencia del modelo para cólera desarrollado por
Cvjetanovic et al. (1978) que emplea poblaciones sintéticas, la validación se realizó utilizando
datos de 15 brotes ocurridos en comunidades fronterizas de Costa Rica, de los que se tiene
información precisa sobre los parámetros requeridos.
En vista de que el cólera en Costa Rica se ha presentado en áreas rural dispersas, con
viviendas que en su mayoría no cuentan con acueductos, sino que se abastecen de agua
mediante
pozos artesanales, se consideró importante diseñar un modelo que permitiera
explicar la dinámica de la transmisión del cólera dentro de la vivienda. El modelo no se diseñó
52
para medir la posibilidad que tienen estos individuos de iniciar cadenas de infección hacia otras
viviendas de la comunidad, o para estudiar la dinámica de brotes de fuente común, para lo que
se han desarrollado otros modelos (22, 31, 32).
El modelo se validó empleando el número de personas susceptibles en la vivienda,
definidas por su estatus serológico (26), sin contemplar otras características de la
susceptibilidad individual, como podrían ser el grupo sanguíneo, acidez gástrica, estado
nutricional, entre otros, en vista de que no se dispone de dicha información (33, 34). Sin
embargo, si no se cuenta con información serológica, el modelo permite utilizar un valor de
susceptibles estimado con base al número de expuestos en la vivienda, corregidos con datos de
prevalencia de anticuerpos en el área en donde se ubica la misma y en su defecto, asumiendo
porcentajes de susceptibilidad de 10% para situaciones de endemia, entre 40 y 60% durante
epidemias y 92% en poblaciones no expuestas previamente al cólera (35). Lo anterior hace
posible la aplicación del modelo en otras áreas con grados de exposición previa al cólera
diferentes a las observadas en las comunidades incluidas en este estudio.
La información obtenida en la etapa de validación sugiere que el valor de “p” es
dependiente de la presentación del cuadro clínico del infectado-1, siendo éste un indicador del
potencial de infectar del mismo. Lo anterior se demostró mediante las simulaciones de casos
reales con condiciones semejantes en cuanto a número de susceptibles en las que se
intercambiaron los valores de “p” (Figuras 7, 8 y 9).
También se determinaron rangos de
valores de “p” que pueden ser introducidos en el modelo, dependiendo de la gravedad del
cuadro clínico del infectado-1, los cuales produjeron una variación de ± 1 en el número de
infectados secundarios, con relación al valor medio observado (Figura 6). Sin embargo, se
debe tener presente que no siempre el infectado primario corresponde al caso índice.
El cólera se transmite por la vía fecal-oral, principalmente a través de las heces y
vómitos de los enfermos (27, 34). El número de organismos en las heces de un individuo con
cólera puede alcanzar entre 107 - 108 bacterias/ml o más, lo que sumado a la salida copiosa de
heces líquidas, que en los casos graves puede superar los 20 litros al día y resultar en una
contaminación masiva del ambiente (27).
Durante la etapa de validación de este modelo, se
encontró que los infectados-1 con cuadros graves, presentaron la mayor probabilidad de
infectar (p ≥ 0.26); sin embargo, en Costa Rica el número de infectados-2 observado a raíz de
estos casos ha sido bajo. Esto debido probablemente a que las campañas de prevención del
cólera destacan el cuadro típico de la enfermedad, lo que aunado a la gravedad de los síntomas
ha despertado una alerta y reacción inmediata de los familiares y del sistema de salud. Esto ha
hecho que el paciente sea trasladado y retirado de la vivienda rápidamente para continuar su
53
atención en los servicios de salud, por lo que el tiempo de exposición con los convivientes ha
sido relativamente corto (generalmente menor de un día). Situaciones en las que un caso grave
permanece varios días en una vivienda podrían ser más comunes en áreas alejadas, con difícil
acceso a los servicios de salud, que han mostrado tasas elevadas de letalidad por cólera, como
ha sido informado en el área del Amazonas (1, 36).
Los infectados-1 con diarrea moderada, fueron los que generaron el mayor número de
infectados-2. Estos casos en general, permanecen varios días en el hogar porque su cuadro
diarreico no es lo suficientemente grave ni característico de cólera como para acudir
rápidamente a los servicios de salud.
Llama la atención que tres de los individuos que
generaron infectados-2 eran mujeres con edades comprendidas entre 6 y 27 años,
probablemente involucrados en la preparación de alimentos y/o el cuido de los niños (Cuadro
3).
Con base a lo anterior, vale la pena reevaluar el costo-beneficio de normatizar la
atención de casos moderados o graves de cólera dentro de Unidades de Tratamiento de las
Diarreas y no de manera ambulatoria. Esto considerando que el control de la transmisión del
cólera se dificulta en las condiciones sanitarias presentes en las viviendas comúnmente
expuestas.
Los infectados de cólera que presentan diarrea leve, probablemente pasen
desapercibidos en la mayoría de los casos, en vista de que no acuden a los servicios de salud
en busca de atención médica.
Sin embargo, éstos también pueden generar infectados-2,
principalmente cuando tienen varios días de exposición en la vivienda y están involucradas en
la preparación de alimentos o manipulación del agua (Cuadro 3, Figura 10). Lo mismo ocurre
con los individuos asintomáticos, que a pesar de no presentar síntomas pueden actuar como
diseminadores de la infección, principalmente bajo condiciones higiénicas que favorecen la
contaminación de agua y alimentos o la transmisión persona a persona (34, 37, 38). En Costa
Rica, durante las investigaciones realizadas alrededor de casos de cólera es común encontrar
que el infectado-1 que dio origen al brote, es un individuo asintomático o con diarrea leve.
Efecto de intervenciones
Una vez validado el modelo con el curso natural de la infección en la vivienda, la
siguiente etapa consistió en simular el efecto de intervenciones planificadas sobre el curso
natural de la enfermedad, específicamente, la administración de quimioprofilácticos a los
convivientes del infectado primario en conjunto con la aplicación de medidas sanitarias
inmediatas.
54
El uso de antibióticos en enfermedades infecciosas tiene además del efecto directo
sobre la persona que recibe el tratamiento, efectos indirectos sobre otros individuos. Estos
efectos indirectos pueden tener un mayor impacto cuando las condiciones sanitarias y de
susceptibilidad de los individuos expuestos favorecen la transmisión (Figuras 10, 11, 12). Por
otra parte, la inversión en infraestructura sanitaria (abastecimiento de agua potable y
disposición sanitaria de excretas), a pesar de tener un costo elevado y de largo plazo, tiene un
mayor impacto en la prevención de otras enfermedades transmitidas por agua y alimentos,
como son la fiebre tifoidea, hepatitis y otras diarreas.
En el caso del cólera, las heces de una persona infectada pueden contener bacterias
viables uno o dos días antes del inicio de los síntomas y continuar excretándolas aún después
de que estos desaparecen (25, 27). Estudios previos indican que los pacientes que no han
recibido antibióticos permanecen infecciosos durante una a dos semanas y menos del 1%
continúan excretando el organismo por períodos aún mayores de tiempo. Sin embargo, con la
administración de la antibioticoterapia específica, este período se reduce a dos o tres días (24,
25).
Por lo tanto, la administración profiláctica de antibióticos específicos a los contactos
directos del infectado-1, les previene de contraer cólera, y si ya están infectados, los vuelve no
infecciosos. Estos efectos sólo se logran cuando el antibiótico que se utiliza es el adecuado.
El modelo permitió simular el efecto que tiene la implantación de las medidas de control
de foco, dependiendo de la gravedad del infectado-1 y de la prontitud con que éstas se
instauren.
Al observar las Figuras 10, 11 y 12, es evidente que el mayor efecto de la
intervención se logra cuando el caso se diagnostica en las primeras 24 horas de su ingreso a la
vivienda. Entre más grave sea el cuadro clínico del infectado-1, es más dramática la diferencia
observada en el número de infectados-2, dependiendo del día en que se aplica la intervención.
Por ejemplo, ante un caso grave, la diferencia de aplicar la intervención a las 24, 48 y 72 horas
después de ingresado el enfermo a la vivienda resulta en 0, 3 o 7 infectados-2 respectivamente
(Figura 12).
De acuerdo al modelo, una aplicación tardía de las medidas (después del cuarto día
para casos graves y del quinto para casos moderados), no logra reducir el número de
infectados-2 dentro de la vivienda (Figuras 10 y 11). Sin embargo, estas medidas podrían tener
efecto para evitar la transmisión de la bacteria hacia otras viviendas de la comunidad, lo que no
se evalúa con este modelo.
Con base en lo anterior y tomando en cuenta el costo de las medidas de control de foco,
es obvio que para garantizar su sostenibilidad, se requiere discernir rápidamente las situaciones
que verdaderamente ameritan una intervención de esta naturaleza. En el caso del cólera,
55
existen herramientas de diagnóstico rápido, con altos valores predictivos, que permiten
establecer el diagnóstico de la enfermedad e iniciar las medidas específicas de control de foco
en menos de 24 horas (9). Por el contrario, cuando en el nivel local se cuenta únicamente con
el diagnóstico convencional, las acciones del personal de salud se inician por lo general
después de 48 horas de ingresado el caso a la vivienda (39). En este caso, de acuerdo al
modelo, la aplicación de las medidas de control de foco no lograrían el mayor impacto en la
interrupción del contagio dentro de la vivienda.
En Costa Rica, a raíz de las investigaciones epidemiológicas realizadas ante la aparición
de casos de cólera se encontró que durante 1993, 94 y 95 el promedio anual de infectados-2
por cada caso índice estudiado se mantuvo en 3.1 (Centro Nacional de Referencia para
Diarreas y Cólera, Inciensa, datos no mostrados). En esta época el país estaba utilizando los
esquemas de antibióticos recomendados por la OMS para el tratamiento de casos y la
quimioprofilaxis de contactos (40). En 1996 ingresaron a Costa Rica casos de cólera causados
por una cepa multirresistente a estos antibióticos, por lo que a pesar de que se instauraron las
medidas sanitarias usuales de control de foco; los antibióticos que se administraron no lograron
impedir la transmisión de la bacteria entre los convivientes (30). Lo anterior se reflejó en un
aumento del promedio de infectados-2 a 7.6 por caso índice, así como un incremento
significativo en el número de casos autóctonos observados en 1996, con relación a lo
observado en 1994 y 1995 (p < 0.05, por χ2) (Centro Nacional de Referencia para Diarreas y
Cólera, Inciensa, datos no mostrados).
El modelo desarrollado por Cvjetanovic et al. (1978) evalúa una serie de intervenciones
para cólera en situaciones de endemia y epidemia, llegando a la conclusión de que una de las
medidas más baratas y efectivas es la aplicación de medidas sanitarias apoyada con la
administración de antibióticos a los casos y sus contactos directos (22). Los autores refieren
que en su modelo,
dependiendo de la razón sintomáticos:asintomáticos que se utilice, se
obtienen resutados más o menos impactantes con la aplicación de los antibióticos profilácticos.
Para efectos de su simulación emplearon una razón de 1:24 y por cada caso índice asumieron
la administración de antibióticos profilácticos de diez contactos cercanos, cinco de los cuales
estarían infectados. Bajo estos supuestos la simulación muestra que el uso de antibióticos, a
pesar de ser una medida barata, resultó poco efectiva. Sin embargo, sugieren que al variar la
razón sintomáticos:asintomáticos la simulación refleja que el uso de antibióticos puede ser una
medida efectiva, sobre todo si se acompaña de intervenciones sanitarias (22).
La relación de 1:24 podría presentarse en poblaciones con una alta endemia. En el caso
de Costa Rica, como se mencionó anteriormente el cólera no es una enfermedad endémica y
56
más del 90% de la población general tiene niveles de anticuerpos vibriocidas menores o iguales
a 1:80.
Sin embargo, en 1996, en algunas las áreas fronterizas, con mayor exposición al
ingreso de casos, se encontraron porcentajes de seropositividad máximos de 60% (Centro
Nacional de Referencia para Diarreas y Cólera, datos no mostrados). En nuestra experiencia la
relación casos:asintomáticos para áreas con baja exposición al cólera, fue de 1:1, mientras que
en las áreas más expuestas la relación máxima observada fue de 1:4 (Centro Nacional de
Referencia para Diarreas y Cólera, Inciensa, datos no mostrados). Bajo estas circunstancias
nuestro modelo revela que el uso de antibióticos produce un mayor beneficio en la reducción del
número de infectados secundarios que el observado por Cvjetanovic et al. (1978).
El modelo propuesto logró simular el curso natural del cólera en la vivienda y el efecto de
las medidas de control de foco empleadas en Costa Rica. Desde el punto de vista económico,
el modelo permite estimar el impacto que las medidas de intervención pueden tener sobre el
número de infectados secundarios y consecuentemente el ahorro en gastos por atención
hospitalaria. Como ejemplo, de acuerdo al modelo luego de la introducción de un caso grave de
cólera en una vivienda de 10 susceptibles, es posible encontrar nueve infectados-2, tres de los
cuales podrían requerir de atención médica.
Esto representaría un gasto por atención
hospitalaria de $1800, monto que contrasta significativamente con el estimado para realizar las
intervenciones evaluadas en el modelo:
la administración de quimioprofilácticos y la
implementación de medidas sanitarias inmediatas ($91 por vivienda de 10 susceptibles).
Todas las consideraciones mencionadas anteriormente son aproximaciones.
Los
mdelos epidemiológicos siempre deben ser aplicados de una manera crítica y deben realizarse
las correciones e interpretaciones apropiadas, a fin de lograr conclusiones y predicciones
realistas. Si esto se hace, las decisiones que se tomen como estrategia para el control del
cólera en un país determinado podrán ser efectivas, bajo condiciones y circunstancias
específicas.
Agradecimientos
Este trabajo se realizó como parte de una tesis de Maestría del Programa Regional en
Ciencias Veterinarias Tropicales, Mención en Epidemiología, de la Escuela de Medicina
Veterinaria, Universidad Nacional, Costa Rica, con fondos suministrados por InciensaFODESAF, Ministerio de Salud y la CCSS. Se agradece la colaboración brindada por Rafael
Zapata, Area de Salud de Upala, al personal de Registros Médicos de los hospitales de Upala y
Los Chiles, y del Departamento de Vigilancia Epidemiológica del Ministerio de Salud, por
suministrar la información requerida para la validación del modelo. Se agradece también el
57
apoyo técnico del personal del Centro Nacional de Referencia para Enfermedades Diarreicas y
Cólera (Inciensa) y de Laura Moreno Campos, así como a la doctora Louise Maranda por la
revisión crítica del manuscrito.
58
Definiciones
Infectado: persona con o sin diarrea, a quien se le cultivó V. cholerae O1 a partir de las
heces y/o se le demostró seroconversión. Estos se clasifican en:
Caso: persona que presentó diarrea y se le cultivó V. cholerae O1 y/o se le demostró
seroconversión. El caso puede ser:
Importado: aquel con antecedentes de haber estado en un país con cólera en los
siete días previos al inicio de los síntomas y no se le demuestra ninguna fuente de
contagio en Costa Rica.
Autóctono: sin antecedentes de haber estado en un país con cólera en los 7 días
previos al inicio de los síntomas.
Caso índice:
primer caso de cólera que se detecta dentro de un brote.
No
necesariamente es el caso que dio origen al brote (caso primario).
Caso secundario: caso de cólera detectado a partir de uno índice.
Contacto asintomático: persona que no presentó diarrea; sin embargo, se le cultivó V.
cholerae O1 y/o se le demostró seroconversión.
Susceptible: persona que presenta un título de anticuerpos vibriocidas menor a 1:160 en el
suero agudo.
Para clasificar la presentación clínica del cólera, se utilizaron las definiciones
establecidas por OPS/OMS (40):
Cuadro leve. El paciente presenta generalmente menos de cuatro evacuaciones líquidas
en 24 horas, no tiene vómitos ni signos clínicos evidentes de deshidratación.
Puede
presentar manifestaciones leves de deshidratación como: sed, disminución del volumen
urinario, piel pálida.
Cuadro moderado. El paciente presenta francos signos de deshidratación, tiene mucha
sed, orina poco, la mucosas ocular y bucal están secas, los ojos hundidos, la piel está
francamente pálida y ha perdido elasticidad, por lo que al tomarla entre dos dedos el pliegue
que se forma tarda algunos segundos en desaparecer. El paciente está irritable y decaído.
Puede tener respiración con movimientos amplios.
Cuadro grave. El paciente presenta vómitos abundantes (4 vómitos en una hora o menos),
y diarrea profusa (más de 10 ml/Kg/hora).
Estos pacientes están muy decaídos,
59
semicomatosos, por lo que no pueden beber, no han orinado en varias horas. Además de
pálidos están cianóticos, la respiración es profunda (sed de aire). Las mucosas están muy
secas, los ojos hundidos, el pliegue de la piel se recupera muy lentamente y además
pueden presentar shock hipovolémico. Su presión arterial es baja o imperceptible y su
pulso filiforme o no palpable.
60
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64
Cuadro 1
Parámetros utilizados en la construcción del modelo
Parámetro
Significado
Rango permisible
p
Probabilidad de un individuo
infectado de tener contacto
efectivo con otro individuo
0-1
•
Presentación clínica (asintomático;
diarrea leve, moderada, grave)
q
Probabilidad de un individuo
infectado de no tener
contacto efectivo con otro
individuo
O-1
(dependiendo de la
probabilidad de contacto
establecida)
•
Este valor se genera de manera
automática por el modelo al
introducir un valor de p
D
Duración de la exposición:
período en que la persona
que ingresa a la vivienda
excretando el V. cholerae
O1 permanece en la misma.
Incluye el día que entró y el
día que salió de la vivienda.
1 a 5 días
•
•
Fecha de inicio de síntomas
Fecha de ingreso al país del
infectado
Fecha de hospitalización y/o
solicitud de atención médica
Resultado del cultivo
Fecha de diagnóstico del cólera
Título de anticuerpos vibriocidas
s1
Número de infectados que
ingresaron a la vivienda
Información requerida para su
construcción
•
•
•
•
1-5
•
•
•
•
•
•
•
•
Antecedentes de salidas del país
Fecha de ingreso a la vivienda
Total de personas e infectados
que ingresaron a la vivienda
Presentación clínica
Fecha de inicio de síntomas
Fecha de recolección de muestras
Resultado del coprocultivo
Título de anticuerpos vibriocidas
r1
Número de susceptibles en
la vivenda
1 - 20
•
•
•
•
Fecha de visita al hogar
Título de anticuerpos vibriocidas
Resultado del coprocultivo
Fecha de inicio de diarrea del caso
índice
p mejorada
Refleja la eficacia de las
medidas de control de foco
realizadas por el Programa
de Prevenciòn y Control del
Cólera en Costa Rica, que
incluyen la administración
de antibióticos
quimioprofilácticos y la
realización de medidas
sanitarias inmediatas. Este
parámetro puede ser
incluido o no en la
simulación
p mejorada = (1 - eficacia de
las medidas de intervención)
xp
•
Aplicación o no de intervención
•
Año en que se produjo el brote
•
Antimicrobiano administrado en
forma profiláctica
Resultados de la vigilancia de la
sensibilidad a los antibióticos
Fecha a partir
de la cual se
usa la p
mejorada
Número de días
transcurridos desde que el
infectado ingresa a la
vivienda, hasta que se
aplica la intervención
•
•
•
•
Fecha de inicio de síntomas
Fecha de ingreso al país
Fecha de visita al hogar por parte
del personal de salud
65
Cuadro 2
Características socio-económicas y demográficas de las comunidades
incluidas en el estudio
Característica
Upala
Los Chiles
Sociodemográficas
Extensión territorial(1)
1595 Km2
1359 Km2
Población estimada(2)
34572 hab.
17894 hab.
2
13.2 hab./ Km2
Población migrante estimada(3)
29 %
Población rural dispersa
Nivel de analfabetismo(3)
88 %
18 %
2500 migrantes por
mes
82 %
14 %
15 % o más (3)
Se desconoce
17.4
8.9
50 %
42 %
5
5
Densidad de población
21.6 hab./ Km
Nivel de desempleo
Indice de desarrollo social
(5)
Saneamiento básico:
Viviendas con agua
intradomiciliar(2)
Promedio de personas por
vivienda(2)
Viviendas en malas condiciones(2)
42 %
23 %
Acceso a servicios de salud:
Hospital Periférico Tipo 1(2)
EBAIS(2)
1
9
1
5
Fuentes:
1
2
3
4
5
nd
División Territorial Administrativa de la República de Costa Rica, 2 ed. San José: Imprenta
Nacional.
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS): Balances de Atención Primaria, 1999.
Monasta L. Upala: Condiciones de vida y derechos humanos. Programa Interagencial de las
Naciones Unidas. UNICEF; ACNUR; OIT/PEC; PNUD-PRODERE; Defensoría de los Habitantes.
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Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud (Inciensa), Organización
Panamericana de Salud. 1999. Indicadores básicos: situación de salud en Costa Rica
Indicador de población en condición de pobreza, dado en una escala de 1 a 100. Incluye hogares
con pobreza extrema y que no satisfacen necesidades básicas (Dirección General de Estadística y
Censos. 1998. Encuesta nacional de hogares de propósitos múltiples).
66
Cuadro 3
Características de los brotes utilizados en la validación del modelo y
valores de p requeridos para simular la situación real
Código de
brote
p
Infectado primario
No.
susceptibles
Días
exposición
***
Días
tratamiento
****
A
0.04
L
F
66
10
3
B
0.06
L
M
57
8
C
0.07
L
M
37
D
0.08
L
M
E
0.12
L
F
0.15
G
Diarrea* Sexo Edad
**
(años)
Infectados
Reales
Simulados
4
0
0.52
3
5
0
0.74
6
3
4
0
0.56
66
6
2
4
0
0.68
M
33
7
6
6
1
1.69
M
M
2
5
1
2
0
0.75
0.18
M
F
6
5
5
9
1
1.60
H
0.18
M
M
20
3
2
3
0
0.71
I
0.18
M
M
35
4
2
2
0
0.71
J
0.19
M
F
17
5
4
5
1
1.71
K
0.19
M
M
37
10
4
4
5
5.62
L
0.20
M
F
27
8
4
6
4
4.41
M
0.26
G
M
30
3
1
2
0
0.74
N
0.31
G
M
74
2
1
3
0
0.74
O
0.38
G
M
62
4
5
5
2
2.72
* Tipo de diarrea: L = leve o asintomático, M = moderada, G = grave.
** Sexo: M = masculino, F = femenino
*** Días exposición: período en que la persona infectada permanece en la vivienda (incluye el día que entró y
salió de la vivienda).
**** Días tratamiento: días transcurridos desde que el infectado ingresa a la vivienda, hasta que se realizan las
intervenciones en la vivienda
67
Figura 1
Curso natural de la infección por Vibrio cholerae O1 El Tor
1 - 2 años
Contaminación del ambiente
Leve 0.18
Mod. 0.05
Grave 0.02c
Per. incub.
24 - 48 horas,
Contacto
efectivo (p)
DIARREAa
(mín. 14 horas máx. 5 días)
0.25
INFECTADOS
Infectado-1
(día 1)
INMUNESd
(infectados-2)
Incidencia
NO DIARREAb
(asintomático)
SUSCEPTIBLES
Contaminación del ambiente
0.75
Contacto no efectivo (q)
No infectados
a
b
c
d
Los infectados por cólera que desarrollan diarrea y no son tratados con antibióticos pueden excretar la bacteria durante 7 a 14 días; si reciben el antibiótico específico,
este tiempo se reduce a 2-3 días.
Los infectados por cólera que no desarrollan diarrea, pueden excretar la bacteria en heces durante 5-7 días si no reciben antibiótico y por 2-3 días cuando son tratados
con el antibiótico específico.
Se considera que el 25% de los pacientes con cuadros graves, que no reciben el tratamiento de rehidratación adecuado mueren.
El 100% de casos de cólera desarrollan anticuerpos vibriocidas (Ac-V) y anti-toxina colérica (Ac-CT). Los Ac-V alcanzan los niveles máximos a los 10-14 días, y al año
retornan al nivel basal. Los Ac-CT, presentan los niveles más elevados a los 21-28 días después de la infección y a los dos años alcanzan los niveles basales.
68
Figura 2
Factores de riesgo para la infección por Vibrio cholerae O1 El Tor
1 - 2 años
Transmisión intra-familiar o
entre contactos muy
c
cercanos
Leve
Moderada
Grave
Saneamiento
a
básico deficiente
Dosis infecciosa
Susceptibilidad
b
individual
Infectado-1
b
G. sanguíneo O
Acidez gástrica
H. pylori
DIARREAd
INMUNES
INFECTADOS-2
NO DIARREA
SUSCEPTIBLES
Transmisión intra-familiar
o entre contactos muy
c
cercanos
NO INFECTADOS
a
b
c
d
Implica deficiencias en cuanto a suministro de agua potable, disposición de excretas, higiene personal, hacinamiento, manipulación de alimentos.
Investigaciones han encontrado que los pacientes con acidez gástrica disminuida son más propensos a sufrir cólera, así como los niños menores de 2 años que no son
amamantados. También se ha encontrado una fuerte correlación entre los individuos con sangre tipo O con episodios de cólera grave (57% en pacientes con cólera
versus 30% en la población general).
En áreas infectadas por cólera, con higiene deficiente se ha observado que entre el 11% a 29% de los contactos familiares del caso se infectan, entre un 5% y 36% de
ellos presentan la enfermedad, en el 91% de los casos en la forma leve o moderada.
7
8
El número de organismos en las heces de un individuo con cólera puede alcanzar los 10 – 10 bacterias/ml y en los pacientes con cólera grave, pueden excretar hasta
12
10 bacterias/ml de heces, lo que sumado a la salida copiosa de heces líquidas, puede resultar en una contaminación masiva del ambiente.
69
Figura 3
Intervenciones específicas para la prevención y control del cólera
1 - 2 años
Rehidratación
Tratamiento
antimicrobiano
específicob
Leve*
Moderada**
Grave**
Muered
DIARREA
Infectado-1
Mejoras en
saneamiento básicoa
Tradicional: 24-48 h.
INFECTADOSb
Diagnóstico
de laboratorio
INMUNES
Rápido: 10’ a 18h.
Vacunaciónc
NO DIARREA
SUSCEPTIBLES
Tratamiento
quimioprofilácticob
Caso abortadoe
Portador
NO INFECTADOS
a
Se estima que las mejoras en infraestructura sanitaria, principalmente en lo relacionado a suministro de agua potable y disposición de excretas reducen la incidencia del
cólera en una comunidad en un 50 a 70%.
b
En los infectados por cólera, tanto los casos como los que no desarrollan diarrea, al ser tratados con antibióticos, se reduce el período de excreción fecal del V. cholerae a
2-3 días.
c
A partir de diferentes investigaciones se ha estimado que la eficiencia de la vacunación oscila entre 30 y 80%, para un período de aproximadamente 6 meses.
d
Son individuos que al igual que los portadores asintomáticos, no presentan síntomas, pero excretan la bacteria en las heces y o se les demostró seroconversión. En este
caso es difícil precisar si en realidad se trataba de portadores o de casos en los que no se desarrolló el cuadro clínico, en vista de la administración temprana de
antibióticos.
e
La letalidad se reduce a menos del 1% cuando los casos graves reciben el tratamiento de rehidratación adecuado.
* Manejo ambulatorio, ** manejo hospitalario
70
Figura 4
Hoja de cálculo del modelo de cadena binomial
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
p
q
D
s1
r1
p mejorada
q mejorada
Usa la p mejorada?
Días p mejorada
Total de infectados
Infectados secundarios
Susceptibles residuales
Duración del brote
B
0,05
0,95
3
1
3
0,005
0,995
no
5
1
0
3
1
C
D
E
F
G
Infecciosos
Tiempo
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Nuevos infect
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Infect. Secundarios Susceptibles Immunes
1
3
0
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
0
3
1
H
Figura 5
Simulación de la dinámica del cólera en una vivienda de 14 individuos susceptibles,
luego de la introducción de un infectado
16
No. infectados s-2
14
12
10
8
infectados-2
6
susceptibles residuales
4
2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tiempo (días)
72
Variaciones en el número de infectados-2 del brote A,
dependiendo de los diferentes valores de p observados para un caso leve
10
9
No. infectados secundarios
8
7
6
5
4
p = 0.2
3
p = 0.04
2
p = 0.08
p = 0.15
1
p = 0.20
0
1
2
3
4
Tiempo (días)
5
6
7
Variaciones en el número de infectados secundarios del brote K,
dependiendo de los diferentes valores de p observados para casos moderados
10
9
No. infectados secundarios
8
7
6
5
p = 0.15
4
p = 0.2
3
p = 0.18
2
1
0
1
2
3
4
5
Tiempo (días)
6
7
8
Variaciones en el número de infectados-2 del brote O,
dependiendo de los diferentes valores de p observados para un caso grave
10
9
No. infectados secundarios
8
7
6
p = 0.26
5
p = 0.38
4
p = 0.32
3
2
1
0
1
2
3
4
5
Tiempo (días)
6
7
8
Figura 7
Validación del modelo con los valores de p de un caso leve y uno moderado
7
No. infectados-2
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
Tiempo (días)
Brote K, real (p = 0.19)
Brote híbrido Ak (p = 0.19, del brote K)
Brote híbrido Ka (p = 0.04, del brote A)
Brote A, real (p = 0.04)
Ambos viviendas con igual número de susceptibles, infectado-1 con diferente sexo y edad.
Ambos brotes se midieron en día 4.
74
Figura 8
Validación del modelo con los valores de p de un caso grave versus
un caso moderado
1,2
No. infectados-2
1
0,8
0,6
Brote real H (p = 0.18)
Brote híbrido Mh (p = 0.18))
0,4
Brote híbrido Hm (p = 0.26)
0,2
Brote real M (p = 0.26, real)
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo (días)
Ambas viviendas tienen igual número de susceptibles, y los infectados-1 son de igual sexo y grupo etáreo.
Brote H se midió en día y brote M en día 2.
75
Figura 9
Validación del modelo con los valores de p de un caso grave y uno moderado
3
No. infectados-2
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo (dìas)
Brote I, real (p = 0.18)
Brote híbrido Oi (p = 0.18, brote I)
Brote híbrido Io (p = 0.38, del brote O)
Brote O, real (p = 0.38)
Ambas viviendas tenían igual número de susceptibles y los infectados-1 eran de igual sexo pero
diferente edad. Brote I se midió el día 2 y brote O el día 5.
76
Figura 10
Infectados-2 simulados a partir de la introducción de un caso leve (p = 0.1), a partir del día 1,
en una vivienda de diez susceptiblesy de acuerdo al día en que se realizó la intervención
10
9
No. infectados-2
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tiempo (días)
sin intervención
intervención día
intervención día
intervención día
intervención día
1
2
3
4
77
Figura 11
Infectados-2 simulados a partir de la introducción de un caso moderado (p=0.2),
a partir del día 1, en una vivienda de diez susceptibles, de acuerdo
al día en que se realizó la intervención
10
9
No. infectados-2
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tiempo (días)
sin intervención
intervención día
intervención día
intervención día
intervención día
intervención día
intervención día
1
2
3
4
5
6
78
Figura 12
Infectados-2 simulados a partir de la introducción de un caso grave (p = 0.3),
a partir del día 1, en una vivienda de diez susceptibles y de acuerdo al día
en que se realizó la intervención
10
9
No. infectadod-2
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tiempo (días)
sin intervención
intervención día 1
intervención día 2
intervención día 3
intervención día 4
intervención día 5
intervención día 6
79