TERAPIA BIOLÓGICA en artritis psoriásica Evaluación de
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Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 1 TERAPIA BIOLÓGICA en artritis psoriásica (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab) Evaluación de alternativas terapéuticas Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía Febrero 2014 ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y PROBLEMA DE SALUD 4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 7. ÁREA ECONÓMICA 8.- ÁREA DE CONCLUSIONES Citar este informe como: 1 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 2 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab pegol. Indicación clínica solicitada: Artritis psoriásica. Autores / Revisores:. Tipo de informe: Actualizado Basado en el informe de evaluación: Caballero, S; Alegre, E. Terapias biológicas: artritis psoriásica. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 10/05/2011. Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm También en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/ Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Adalimumab Nombre comercial: Humira® Laboratorio: Abbot Laboratories Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB04. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades envase C.N. Coste por unidad PVP con IVA (1) Coste por unidad PVL con IVA Jeringas precargadas40mg 2 954065 563,8 € 534,7 € Plumas precargadas 40mg 2 658151 563,8 € 534,7 € Nombre genérico: Etanercept Nombre comercial: Enbrel® Laboratorio: Wyeth Farma Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB01. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Medicamento de diagnóstico hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Jeringas precargadas (25mg) Unidades por envase Código Nacional Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 4 655950 136,4 € 123,1 € 2 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 3 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: Viales + Jeringas disolvente (25mg) Jeringas precargadas (50mg) Plumas precargadas (50mg) 4 839282 136,4 € 123,1 € 4 655953 260,8 € 246,3 € 4 663133 260,8 € 246,3€ Nombre genérico: Infliximab Nombre comercial: Remicade® Laboratorio: Schering Plough Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB02 Vía de administración: Intravenosa Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Viales 100mg en 20ml Unidades por envase 1 Código Nacional 812107 Coste por unidad PVP con IVA (1) 615,9 € Coste por unidad PVL con IVA 557,7 € Nombre genérico: Golimumab Nombre comercial: Simponi® Laboratorio: Schering Plough Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB06. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario. Vía de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Solución inyectable pluma precargada 50mg/0.5ml Unidades por envase Código Nacional Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 1 664240 1.219,8 € 1.127 € Nombre genérico: Ustekinumab Nombre comercial: Stelara® Laboratorio: Janssen-Cilag International NV Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la interleucina Código ATC: L04AC Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario Información de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y Unidades dosis por envase Solución inyectable jeringa precargada 45/0.5 ml Código Nacional 1 665779 Nombre genérico: Certolizumab Nombre comercial: Cimzia® Laboratorio: UCB PHARMA S.A 3 Coste por unidad Coste por unidad PVP con IVA PVL con IVA 3.232,5 € 3.174,4 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 4 Grupo terapéutico. Denominación: INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Código ATC: L04AB Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario Información de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma Nº de unidades Código Coste por unidad PVP Coste por unidad farmacéutica y por envase Nacional con IVA PVL con IVA dosis Jeringas precargadas 2 664247 522€ 493€ 200mg/1 ml 3.2 Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Descripción del problema de salud Definición La artritis psoriásica (APs) es una artritis inflamatoria erosiva habitualmente seronegativa asociada a psoriasis. Se ha asociado al HLA I. Suele debutar de forma insidiosa en la década de los 40 años, con ligero predomino en varones en las formas axiales, y de mujeres en las formas articulares periféricas.(1) Principales Manifestaciones osteoarticulares, dermatológicas y además, algunos pueden manifestaciones presentar otras manifestaciones extraarticulares. clínicas Incidencia y Estimar la prevalencia exacta es complicado debido a la falta de unos prevalencia criterios. Esta varía del 0,04% al 0,1% en la población general, siendo la incidencia estimada de 3,4 a 8 casos por 100.000 habitantes año. (1) Evolución / El número de articulaciones inflamadas es de valor predictivo en la Pronóstico evaluación de la progresión de la enfermedad. A largo plazo puede producir diferentes grados de deformidad e incapacidad funcional, que a su vez puede tener un impacto emocional y psicológico. (2) Grados de -Forma oligoarticular asimétrica: hasta el 50% de los casos. Afecta sobre gravedad / todo a articulaciones interfalángicas proximales y distales (dedos). Se Estadiaje considera un máximo de 5 articulaciones afectadas como criterio diagnóstico. Suele tener preferencia por las extremidades inferiores. -Forma similar a la artritis reumatoide seronegativa (sin factor reumatoide)(3): con un pronóstico más benigno y remisiones más duraderas. Es una poliartritis simétrica, con posible afectación de la columna vertebral. -Forma mutilante: muy grave e infrecuente. -Forma interfalángica distal: casi patognomónica (exclusiva) de la psoriasis, pero muy infrecuente. Casi siempre asocia psoriasis de las uñas. -Forma periférica, asociada o no a sacroileitis anquilosante. -Sacroileitis o espondilitis anquilosante: asociada o no a artropatía periférica. Carga de la enfermedad* La severidad de la enfermedad va de leve en aproximadamente el 6% de los casos a grave en 63%.(3) Las personas con APs tienen un 60% más de riesgo de mortalidad y su esperanza de vida se estima que se reduzca en aproximadamente en 3 años(4). En 2010-11, hubo 6.801 ingresos hospitalarios por PSA (L40.5) en Inglaterra y Gales.(5) 4 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 5 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias El tratamiento de la APs debe incluir medidas fisioterapéuticas, educación sanitaria y tratamiento farmacológico. Para el inicio del tratamiento de esta enfermedad se debe tener en cuenta la sintomatología del paciente y para el tipo de tratamiento la gravedad (leve, moderada y severa) y localización. En caso de tratarse de una afectación articular leve se debe iniciar tratamiento con AINES. Aunque se ha demostrado su superioridad ante el placebo, no tienen efecto sobre el rash o la VSG que sugiera una modificación de la enfermedad. Si existe afectación oligoarticular, se podrían considerar infiltraciones intraarticulares de corticoides. Dos infiltraciones articulares sin mejoría sintomática es requisito para iniciar terapia con anti-TNF. El uso de glucocorticoides en forma sistémica no está muy aceptado ya que puede provocar un brote pustular a nivel de piel cuando se inicia la pauta descendente de retirada de la medicación. Los pacientes con APs moderada a severa pueden requerir la utilización de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). La decisión de iniciar el tratamiento con estos fármacos depende de muchos factores tales como: su relativa eficacia, ventajas en la administración, monitorización de los niveles, costes de la medicación, tiempo que pasará hasta ver los beneficios, y la frecuencia y severidad de las reacciones adversas que pudieran aparecer. El más estudiado de este grupo de medicamentos es el metotrexato que ha demostrado ser eficaz tanto en el tratamiento de la psoriasis como en la afectación articular acompañante además de ser de bajo coste. Han demostrado también ser eficaces en el tratamiento de la APs: la sulfasalazina y la leflunomida. Según el último documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) en 2011, sobre el uso de terapias biológicas en la APs (6), la TB (terapia biológica) está indicada en pacientes activos y refractarios a la terapia convencional (AINE, infiltraciones, FAME), excepto en circunstancias particulares en las que la gravedad de la APs (extensión de la psoriasis, dactilitis, entesitis, monoartritis, uveítis, etc.) limiten de modo claro la calidad de vida, las capacidades de ocio o laborales del individuo, haciendo que se pueda indicar la TB sin necesidad de agotar las posibilidades del tratamiento convencional (NE 5; GR D; GA 93,3%). (*NE: Nivel de evidencia, GR: grado de recomendación, GA: grado de acuerdo). El objetivo del tratamiento de la APs es la remisión de la enfermedad o, en su defecto, reducir al mínimo la actividad inflamatoria (MAE) para alcanzar una mejoría significativa de los síntomas y signos, preservar la capacidad funcional, mantener una buena calidad de vida y controlar el daño estructural (NE 5; GR D; GA 100%). 5 GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 6 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares Alternativas disponibles para la misma indicación: Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre Adalimumab Etanercept Infliximab Presentación Jeringa o pluma Jeringa precargada o Vial precargada viales + jeringas Posología 40 mg sc cada 2 25mg sc 2 veces a la 5mg/ kg semanas 0, semanas semana o 50mg 2 y 6, y sc/semana posteriormente cada 8 semanas Indicación aprobada en FT Efectos adversos Utilización de recursos Conveniencia AR, EA, APs AR, EA, APs Psoriasis Psoriasis EC A. Idiopática juvenil A. Idiopática juvenil Dolor y reacción Reacción local (3local, cefalea, 5dias),cefalea, rinitis, erupción, astenia, mareo, molestias GI, cuadro pseudogripal infecciones No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Auto-inyección Otras características Administración SC diferenciales cada 2 semanas No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Auto-inyección Administración SC 1 ó 2 veces en semana 6 AR, EA, APs EC Golimumab Pluma precargada Ustekinumab Jeringa Precargada Certolizumab Jeringa Precargada 50mg sc una vez al mes 45mg sc semanas 0, 4 y posteriormente cada 12 semanas AR, EA, APs APs Psoriasis 400mg sc semanas 0,2 y 4, posteriormente 200mg cada 2 semanas AR Evaluación positiva por la EMA en Octubre 2013 Dolor y reacción local,exantema, nauseas, hepatitis, hipertensión, dolor de cabeza, leucopenia, infecciones No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Auto-inyección Síndrome asoc. A Infección tracto perfusión: cefalea, respiratorio sup., hipotensión, celulitis, influenza, nauseas, fiebre, herpes, bronquitis, mareo, astenia, anemia, depresión prurito, dolor torácico, HTA, disnea Administración en No requiere hospital de día administración en hospital de día Vía intravenosa Vía subcutánea Administración por personal sanitario especializado Administración IV Administración SC, semana 2, 6 y cada 8 una vez al mes (el semanas mismo día del mes). Infección tracto respiratorio sup. celulitis, depresión, mareo, cefalea, prurito, diarrea, cansancio No requiere administración en hospital de día Via subcutánea Administración SC, Administración SC, semana 0 y 4 y semana 0, 2 y 4 y posteriormente cada posteriormente cada 3 meses 2 semanas Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 7 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. ADALIMUMAB(7): 4.1 Mecanismo de acción: Se une al factor de necrosis tumoral y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF de la superficie celular. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 29/09/2003 EMA: 08/09/2003 Artritis reumatoide (AR): en combinación con metotrexato (MTX) en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en adolescentes con respuesta insuficiente a FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis psoriásica (APs): en AP activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta insuficiente a terapia convencional. Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: 40mg en administraciones en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: la absorción y distribución de adalimumab tras la administración sc es lenta, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días. La media de la biodisponibilidad absoluta es del 64%. ETANERCEPT(8): 4.1 Mecanismo de acción: Inhibición competitiva de la unión del TNF al receptor de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 23/12/2002 EMA: 03/02/2000 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en respuesta insuficiente a FAME. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta insuficiente a terapia convencional. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: La dosis recomendada es de 25mg administrados dos veces a la semana o de 50mg administrados una vez a la semana. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden auto-inyectarse. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones. 7 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 8 Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Población pediátrica: Se recomienda que, si es posible, los pacientes pediátricos sean vacunados de acuerdo a los calendarios de vacunación previstos, antes de iniciar el tratamiento 4.5 Farmacocinética: se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48horas después de la dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. INFLIXIMAB(9) 4.1 Mecanismo de acción: anticuerpo monoclonal quimérico que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). Forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 01/09/1999 EMA: 13/08/1999 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. También en EC activa, fistulizante, en pacientes no respondedores a tratamiento convencional (antibióticos, drenaje, terapia inmunosupresora) Colitis ulcerosa: colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes con respuesta inadecuada a terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias. Espondilitis anquilosante (EA): en EA activa, grave, no respondedora a terapia convencional. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. En combinación con MTX o en monoterapia si presentan intolerancia o contraindicación. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: Se debe administrar en perfusión intravenosa. Las perfusiones de infliximab deben ser administradas por profesionales sanitarios cualificados entrenados en la detección de cualquier efecto relacionado con la perfusión. En APs se recomienda una dosis de 5mg/kg en perfusión intravenosa durante un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes y posteriormente cada 8 semanas. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: mayor riesgo de infecciones. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en niños y adolescentes de edad inferior a 18 años 4.5 Farmacocinética: Las perfusiones intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima y en el área bajo la curva de concentración-tiempo. La mediana de la semivida terminal a estas dosis osciló entre 8 y 9,5 días. GOLIMUMAB(10): 4.1 Mecanismo de acción: Forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-alfa humano, impidiendo así la unión de éste a sus receptores. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 19/11/2009 EMA: 01/10/2009 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en adultos con respuesta inadecuada a FAME (incluido el MTX). O bien, en tratamiento de AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados anteriormente con MTX. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta inadecuada a FAME, solo o en combinación con MTX. 8 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 9 Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: 50mg una vez al mes, el mismo día de cada mes, de forma subcutánea. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años. 4.5 Farmacocinética: La absorción de golimumab tras una sola inyección subcutánea es similar cuando se inyecta en brazo, abdomen o muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del 51%. En pacientes que no reciben MTX concomitante, la concentración en el estado estacionario de golimumab es aproximadamente un 30% menor que en los que reciben golimumab más MTX. El aclaramiento aparente de golimumab tiende a aumentar con el peso corporal. USTEKINUMAB(11) 4.1 Mecanismo de acción: inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1, expresada en la superficie de las células inmunitarias. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: Psoriasis en placa: indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otros tratamientos sistémicos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) y PUVA (psoraleno y ultravioleta A) Artritis psoriásica (APs): sólo o en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada AEMyPS: pediente aceptación. EMA: 23/09/2013 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso > a 100 kilogramos. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): no es necesario un ajuste de dosis. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta de ustekinumab después de una sola administración subcutánea era del 57,2% en los pacientes con psoriasis. No se conoce exactamente cuál es la vía metabólica de ustekinumab. La mediana de la semivida (t1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas CERTOLIZUMAB(12) 4.1 Mecanismo de acción. Certolizumab pegol en un inhibidor selectivo del factor de necrosis tumoral alfa humano (TNFα). Está formado por un fragmento de un anticuerpo humanizado recombinante conjugado con polietilenglicol (pegilación). El efecto neutralizante sobre el TNFα inhibe su acción como citoquina proinflamatoria. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS (21/12/2009) y EMA (01/10/2009): artritis reumatoide. FDA: Enfermedad de Crohn (22/04/2008) y artritis reumatoide (14/05/2009). En artritis psoriásica ha recibido evaluación positiva por parte de la EMA(Octubre de 2013). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis inicial recomendada en pacientes adultos con AR es de 400 mg (2 inyecciones de 200 mg en el mismo día) en las semanas 0, 2 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas. El medicamento se presenta en jeringas precargadas listas para la autoadministración. 4.4 Utilización en poblaciones especiales: 9 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 10 Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): no es necesario un ajuste de dosis. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: El fármaco tiene una biodisponibilidad del 80% aproximadamente (intervalo de 76% a 88%) tras la administración subcutánea. En un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR se estimó el volumen aparente de distribución en 8,01l. La semivida de eliminación terminal fue aproximadamente de 14 días para todas las dosis estudiadas. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada El día 2 de Octubre de 2013 se realizó una búsqueda en PubMed de estudios que compararan eficacia de los cinco fármacos a analizar, cuyos criterios de inclusión fueron: -Comparación de efectividad y/o seguridad de golimumab, adalimumab, etanercept, infliximab y/o ustekinumab en artritis psoriásica. -ACR50 a la semana 24 o próxima incluida como variable de estudio. -Pacientes adultos con artritis psoriásica, naïve a terapia biológica. -Diseño: informes de evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados. Los criterios de exclusión fueron: - Estudios con los siguientes diseños: ensayos en fase I, fase II, estudios de cohortes, casos clínicos, revisiones narrativas y editoriales. Primera búsqueda con las palabras clave: "Arthritis, Psoriatic" AND (ustekinumab OR golimumab OR adalimumab OR etanercept OR infliximab OR ustekinumab), con límite MetaAnalysis. Se obtuvieron catorce resultados, de los cuales seleccionamos dos(13) (14): -Saad AA, Symmons DPM, Noyce PR, Ashcroft DM. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008 May;35(5):883–90. Este es un metanálisis que incluye ensayos con diferente seguimiento. Se analizan las variables de eficacia a las 12-14 semanas de infliximab, etanercept y adalimumab, tiempo que se considera insuficiente para valorar la respuesta. Existe superioridad de los anti-TNF frente al placebo, con eficacia estadística y clínicamente significativa, pero sin diferencias relevantes en la proporción de pacientes con reacciones relacionadas con la infusión ni en el lugar de la inyección. Etanercept sí mostró mayor proporción de pacientes con reacciones adversas en el lugar de la inyección. En la comparación indirecta que realizan no hay diferencias estadísticamente significativas en ACR20, PsARC ni en reacciones adversas graves. -Ash Z, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Hensor EMA, FitzGerald O, Winthrop K, et al. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319–26 En esta revisión se incluyen ensayos con FAME, AINE y anti-TNF. Esta publicación amplia los resultados de lo publicado anteriormente, añadiendo datos de eficacia de Golimumab. Una limitación es la inclusión de estudios muy diversos principalmente en el tiempo de seguimiento, además no incluyen ACR50 como variable de respuesta. Pone de manifiesto la similar eficacia de todos los anti-TNF en las manifestaciones articulares. 10 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 11 Segunda búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND golimumab AND “Arthritis, Psoriatic”, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvieron cuatro resultados, de los cuales seleccionamos dos(14)(15): -Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26. -Fénix-Caballero S, Alegre-del Rey EJ, Castaño-Lara R, Puigventós-Latorre F, Borrero-Rubio JM, López-Vallejo JF. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis. J Clin Pharm Ther. 2013 Aug;38(4):286–93. Comparación indirecta ajustada Tercera búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND “Arthritis, Psoriatic”, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvieron ocho resultados, de los cuales seleccionamos cuatro(13) (14)(16)(17).(por los criterios de inclusión anteriormente mencionados). -Saad AA. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metanálisis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008 May; 35(5):883-90. - Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26. -Atteno M. Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous diseasemodifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol. 2010 Apr;29(4):399-403. Único estudio en el que se comparan directamente adalimumab, etanercept e infliximab. Validez interna: Las ramas presentan un problema de comparabilidad importante por el uso concomitante de MTX muy diferente en cada una de ellas, que favorece claramente a infliximab. También existe un problema en las variables elegidas, porque no se determinan las de mayor relevancia clínica, ACR50 ni ACR70. En el caso del PASI, los pacientes con adalimumab e infliximab mostraron mejoría significativa en comparación con etanercept, pero no se muestran los datos en tasa de respuesta, sino en valores de mediana. Este estudio no incluye golimumab ni ustekinumab. -Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Laganà B. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and adalimumab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common comparator. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):133–7. Comparación indirecta ajustada No se dispone de estudios con comparación directa de ustekinumab frente a cualquier otro fármaco. Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND golimumab AND etanercept AND adalimumab AND infliximab AND “Arthritis, Psoriatic” y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvo un resultado pero no cumplía con los criterios de inclusión. Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND (golimumab OR adalimumab OR etanercept OR infliximab) AND “Arthritis, Psoriatic”, sin resultados. COMPARACIÓN INDIRECTA Se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos publicados para cada uno de los fármacos estudiados (con indicación aprobada en AP) con los siguientes criterios de inclusión (basándonos en las características de autorización): -Ensayo clínico randomizado, doble-ciego, controlado con placebo que evalúe eficacia en artritis psoriásica. 11 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 12 -Duración mínima del estudio 24 semanas. -Inclusión de pacientes con AP. Si existen pacientes con AP y psoriasis, los criterios de inclusión deben ser claramente diferenciados. -Pacientes con respuesta inadecuada a FAME, de 3 a 5 articulaciones afectadas, tratamiento concomitante con MTX, corticosteroides orales (si dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona), no tratamiento con anti-TNF previo ni con FAME concomitante (a excepción de MTX). Se utilizaron los términos MeSH: “Arthritis, Psoriatic”. La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND adalimumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 13 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (por criterios de inclusión)(18)(19)(20)(21)(22). Cuatro de ellos fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio ADEPT(18). La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND etanercept, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 17 resultados, de los cuales seleccionamos dos(23)(24) (por criterios de inclusión). Uno de ellos (24)fue posteriormente excluido por duración menor a 24 semanas. La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND infliximab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 19 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (25)(26)(27)(28)(29)(por criterios de inclusión). Cuatro estudios fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio IMPACT. (25) La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND golimumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos tres(30)(31)(32). Dos estudios fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio GO-REVEAL.(30) La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND ustekinumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos uno(33). Una vez finalizada esta búsqueda bibliográfica, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA, concede la opinión positiva a certolizumab en nueva indicación para artritis psoriásica, por tanto se incluye en esta revisión para su análisis el ensayo pivotal (RAPID-PsA)(34). 12 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 13 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla Variables ensayo: “McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780–89”(33) Variable interme EFICACIA Enunciado (1) Descripción (2) dia o final (3) Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, ACR 20 basado en la reducción del 20% de articulaciones Variable (American inflamadas/dolorosas y reducción del 20%, de 3 de 5 Final principal College of parámetros adicionales (evaluaciones globales del Rheumatology) médico y del paciente (EVA), discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, basado en la reducción del 50% y 70% de ACR 50 articulaciones inflamadas/dolorosas y reducción del (American Variable 50% de 3 de 5 parámetros adicionales (evaluaciones Final secundaria College of globales del médico y del paciente (EVA), Rheumatology) discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, basado en la reducción del 70% de articulaciones ACR70(America Variable inflamadas/dolorosas y reducción del 70% de 3 de 5 n College of Final secundaria parámetros adicionales (evaluaciones globales del Rheumatology) médico y del paciente (EVA), discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Incluye valoración global del médico (escala 0-5, PsARC respuesta con reducción de 1 punto), valoración (Psoriaticn global del paciente (escala 0-5, respuesta con Variable Arthritis reducción de 1 punto), recuento de articulaciones Final secundaria Response dolorosas (respuesta con reducción de >30%) y Criteria) recuento de articulaciones inflamadas (respuesta con reducción de >30%). PASI (Psoriasis Mejoría del 50% o 75% (PASI50 o PASI75 Variable Area and respectivamente) del área afectada y de la severidad Final secundaria Severity Index) de la psoriasis. Cuestionario que realiza el paciente. Incluye la Variable HAQDI valoración de la capacidad para realizar actividades Final secundaria de la vida cotidiana. Cuestionario con 8 ítems que incluye: capacidad física, dolor, vitalidad, capacidad social, capacidad Variable psicológica, percepción general de salud, SF-36 Final limitaciones por problemas físicos y emocionales. Se secundaria divide en PCS (criterios psíquicos) y MCS (criterios mentales). Escala de 0 a 100 Variable SEGURID Enunciado interme Descripción (2) AD (1) dia o final (3) Eventos Variable adversos Proporción paciente/ eventos adversos (sem. 24) Final principal comunes (>2%) Discontinuación Variable Proporción paciente que suspenden tratamiento por por eventos Final secundaria eventos adversos (sem. 24) adversos Variable Eventos Proporción paciente/ eventos adversos graves (sem. Final secundaria adversos graves 24) 13 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 14 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1.1: “McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780–89”(33) -Nº de pacientes: 615 (206 grupo control, 205 grupo experimental (45mg), 204 en grupo experimental (90mg) -Diseño: Estudio randomizado, doble-ciego, controlado con placebo, multicéntrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo control con placebo subcutáneo (SC). Grupo activo 1 con ustekinumab 45 mg SC o Grupo activo 2 ustekinumab 90 mg SC en semana 0, 4 y después cada 12 semanas. En la semana 16, los pacientes con menos de 5% de mejoría cambiaron del grupo control al grupo con ustekinumab 45 mg y éstos al grupo de ustekinumab 90 mg. Los pacientes que recibian ustekinumab 90 mg continuaron con su tratamiento. Los pacientes del grupo placebo -Criterios de inclusión: Artritis psoriásica activa ( al menos cinco articulaciones inflamadas o cinco articulaciones dolorosas) durante 6 meses o más a pesar de 3 meses o más de tratamiento con FAME o 4 semanas o más de tratamiento con AINE o ambos o con intolerancia a estos tratamientos. Se permitió metotrexato concomitante (MTX) si se inicia ≥ 3 meses antes del comienzo del estudio y si se toma en una dosis estable (≤ 25 mg / semana) durante ≥ 4semanas. Se permitió regímenes estables (≥ 2semanas) de medicamentos concomitantes: AINE y / o corticosteroides orales (≤ 10 mg prednisona / día -Criterios de exclusión: Tratamiento con anti- TNF, anti-interleukin-12/23 o abatacept. Tratamiento con FAME (excepto MTX). Tratamiento con alefacept 3 meses y/o rituximab, efalizumab, natalizumab o dentro de los 12 meses de la inclusión en estudio. -Tipo de análisis: Intención de tratar Resultados Variable Ustekinumab evaluada en 45mg el estudio N (205)* Resultado principal -ACR20 semana 24 Ustekinumab 90 mg N (204)* 42.4% 49.5% -ACR50 semana 24 24.9% 27,9% -ACR70 semana 24 12.2% -PASI75 semana 24 57.2% Placebo N (206)* 22.8% Ustekinumab 45mg RAR (IC 95%) **Diferencia RiesgoAbsoluto Ustekinumab 90mg RAR(IC95%) **Diferencia Riesgo Absoluto p p NNT NNT (IC (IC 95%)*** 95%)*** 6 4 (4 a 10) (3 a 6) 20% (11,8 a 28,5) 27% (-17.8 a 35.6) <0.05 <0.05 8.7% 16% (9.1 a 23.2) 19% (11.9 a 26.5) <0.05 <0.05 7 (5 a11) 14.2% 2.4% 10% (4.8 a 14.7) 12% (6.6 a 17) <0.05 <0.05 11 9 (7 a 21) (6 a 16) 62.4% 11.0% 46.3% (36.8 a 55.8) 52% (42.2 a 60.7) <0.05 <0.05 3 (2 a 3) Resultados secundarios -SF-36 (semana 24) Componente físico Componente mental Resultados por subgrupos Pacientes en tratamiento con/sin MTX 3.9 ( -1.3-10.7) 2.7 (-2.7- 9.5) 5.8 (0.6 10.9) 4.4 (-1.4-11.0) 1.2 (-2.3- 5.2) 0.3 (-3.3- 7.2) 2 (2 a 3) <0.05 <0.05 NS 45mg N(99) 90mg N(101) 45mg N(106) 90 mg N(103 ) RAR(IC95%)** DiferenciaRiesgo Absoluto Ustekinumab 45mg 43.4% 45.5% 41.5% 53.4% -1.9% (-15.5 a 11.6) Ustekinumab más MTX 6 (4 a 9) Ustekinumab monoterapia 14 <0.05 RAR(IC95%)** DiferenciaRiesgo Absoluto Ustekinumab 90mg 7.9% (-5.8 a 21.5) P NS NNT (IC 95%)*** Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 15 A continuación se muestra la tabla comparativa de eficacia del resto de ensayos pivotales, se incluyen las variables más relevantes: Tabla. Variables de eficacia en ensayos pivotales de los fármacos estudiados (24 semanas) . ADEPT Variables medidas en semana 24 A N=151 P N=162 G 50mg N=146 P N=113 G100 mg N=146 U45 N=205 P N=206 U90 N=204 C N=219 P N=110 50% 13% 54% 16% 52% 12% 61% 42.2% 22.8% 49.5% 60.3%* 26.4% ACR50 39% RAR IC 95% 33% (24.4 a 41.6) 33% (22.9 a 43.0) ACR70 23% 9% PASI75 RAR IC 95% PsARC RAR IC 95% 59% 1% 58% (50.0 a 65.9) 60% 23% 37% (26.8 a 47.1) RAPID-PsA P N=100 42% (32.4 a 51.6) 22% (15.1 a 28.9) PSUMMIT I N=100 RAR IC 95% 1% GO-REVEAL P N=104 57% 6% IMPACT 2 E N=101 ACR20 RAR IC 95% 15% Mease 37% (25.4 a 48.6) 37% 4% 1% 8% (2.2 a 13.8) 23% 3% 38% (25.9 a 50.1) 40% (29.9 a 50.1) 41% 32% 4% 37% (26.6 a 47.4) 27% 2% 19% 1% 18% (11.4 a 24.6) 75% 56% 8% 67% (57.0 a 77.0) 70% 70% 47% (34.9 a 59.0) 28% (19.6 a 39.4) 25% (15.9 a 34.1) 20% (11.2 a 28.7) 23% 4% 1% 55% (46.7 a 63.3) 49% (39.1 a 58.9) 38% 33.2% (24.5 a 42) 21% 20.3% (13.5 a 27.2) 66% 65% (57.1 a 72.9) 20% (11,8 a 28,5) 24.9% 8.7% 16% (9.1 a 23.2) 12.2% 2.4% 10% (4.8 a 14.7) 57.2% 11% 46.3% (36.8 a 55.8) 27% (-17.8 a 35.6) 27.9% 19% (11.9 a 26.5) 14.2% 12% (6.6 a 17) 62.4% 52% (42.2 a 60.7) 33.9% (23.4 a 44.4) 41.6%* 14.5% 27.0% (17,7 a 36.3) 26.0%* 4.5% 21.5% (14.5 a 28.5) 62.2%** 15.1% 47.1% (34.5 a 59.7) 32% -- -- -- -- -- -- -- -- 38% (25.2 a 50.8) -- -- -- -- -- -- -- -- A: Adalimumab, E: Etanercept, G:Golimumab, I: Infliximab, P:Placebo, U: Ustekinumab, C: Certolizumab pegol *Datos combinados de los dos brazos de tratamiento en el subgrupo de pacientes que no han tenido terapia anti-TNF previa. **Se muestran los datos de la rama certolizumab 200mg cada 2 semanas puesto en su primera indicación (artritis reumatoide) ésta es la dosis en terapia de mantenimiento. Esta variable se analiza por ITT per protocol. 15 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 16 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados El ensayo PSUMMIT 1 es un estudio a gran escala, multicéntrico que compara la eficacia de dos dosis de ustekunimab frente a placebo. Los pacientes no habían recibido previamente terapias biológicas. El ensayo de ustekinumab en artritis psoriásica, demostró ser eficaz tomando como comparador el placebo. La variable principal fue la respuesta ACR20 siendo significativamente mayor en los pacientes tratados con ustekinumab que en los pacientes tratados con placebo en la semana 24. Con el tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas) la respuesta era duradera. El estudio demostró un rápido inicio de la acción de ustekinumab con ambas dosis, en la semana 12. Ustekinumab fue eficaz independientemente del uso de metotrexato, a pesar de las diferencias en ACR20 y PASI 75. A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Evaluación del riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane. Se aplica el cuestionario y la escala de valoración descritos en las instrucciones y se presentan en forma de anexo, al final del informe de evaluación. Tabla 5.2.b.1Evaluaciones del riesgo de sesgo Apoyo para la Evaluación Item Descripción valoración, del riesgo de sesgo Sesgo de selección Generación de la Describir el método utilizado para generar secuencia de la secuencia de asignación con detalle Se asignaron de Bajo riesgo aleatorización suficiente para permitir una evaluación de forma si la misma produjo grupos comparables. aleatorizada Describir el método utilizado para ocultar Ocultación de la la secuencia de asignación con detalle Asignación Bajo riesgo asignación suficiente para determinar si las aleatorizada asignaciones a la intervención se podían 1:1:1 prever antes o durante el reclutamiento. Sesgo de realización Cegamiento de los Describir las medidas utilizadas para Doble ciego participantes y del cegar a los participantes y al personal del controlado con Bajo riesgo personal estudio al conocimiento de qué placebo intervención recibió un participante. Sesgo de detección Cegamiento de los Describir las medidas utilizadas para evaluadores del cegar a los evaluadores y al personal del Doble ciego Bajo riesgo resultado estudio al conocimiento de que intervención recibió un participante. Sesgo de desgaste Manejo de los Describir la complección de los datos de datos de resultado resultado para cada resultado principal, Reacciones incompletos incluido los abandonos y las exclusiones adversas, no del análisis. firmar consentimiento, perdida de seguimiento 16 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 17 El estudio es doble ciego y aleatorizado en una proporción 1:1:1 para recibir ustekinumab 45 mg o ustekinumab 90 mg o placebo. Tras la aleatorización, los grupos fueron comparables respecto a las características basales, por lo que no se evidencia sesgos de selección. El análisis de la variable de eficacia primaria fue realizado por intención de tratar (ITT) al igual que el análisis de las variables de seguridad. Es un estudio de superioridad y con análisis por intención de tratar, todo lo cual es adecuado. El control elegido (placebo) no es el más indicado cuando existe la posibilidad de comparar frente a tratamiento activo. La respuesta ACR20 fue la variable principal de eficacia, sin embargo, su relevancia clínica es reducida, por lo que en el informe se consideró como variable de eficacia clínica más relevante la respuesta ACR50. Por otra parte, el ACR70 se consideró indicador de remisión de la enfermedad. Los pacientes se consideraron no respondedores cuando existía menos de 5% de mejora respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas/dolorosas (los pacientes que recibieron placebo cambiaron a 45 mg de ustekinumab y los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab recibieron 90 mg de ustekinumab). Con esta intervención algunos pacientes que se podían beneficiar del tratamiento no serán analizados, perjudicando a la tasa de respuesta del ensayo. Detraer a los pacientes que no han respondido a las 16 semanas puede sesgar los resultados, pues es posible que algunos de ellos respondieran en la semana 24, sobre todo en una variable tan débil como ACR20. Usar una variable más dura como referencia puede minimizar este sesgo, ya que es mucho más difícil que un paciente que no ha respondido al criterio ACR20 en la semana 16 obtenga una respuesta ACR50 en la 24. Aunque detraer a los pacientes no respondedores a las 16 semanas se justifica por el requerimiento ético de no mantener largo tiempo al paciente sin tratamiento, realmente lo que parece poco justificable es seguir planteando estudios frente a placebo. Eso condiciona que haya defectos de diseño como este para paliar una opción que nos parece incorrecta, aunque esté aceptada por la EMA. B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital 5.2.b.2 Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI /NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el Se compara el fármaco frente a placebo. No sólo comparador? ¿Es el tratamiento NO no se usa un control activo, como podría ser anticontrol adecuado en nuestro medio? TNF, sino que incluso se prohíbe su uso, lo cual no está en consonancia con la práctica clínica habitual. ¿Son importantes clínicamente los SI ACR50, variable utilizada para la comparación resultados? indirecta, presenta relevancia clínica, en tanto que supone una mejoría del 50% de las articulaciones afectadas ¿Considera adecuada la variable La variable principal es ACR20 aunque no es la de medida utilizada? SI más adecuada también analizan ACR50 que es una variable más dura. ¿Considera adecuados los Se excluyen pacientes con tratamiento previo criterios de inclusión y/o SI con anti-TNF. Para evaluar el uso de este exclusión de los pacientes? fármacos en segunda línea se ha publicado otro ensayo de forma paralela. ¿Cree que los resultados pueden Habría que comparar la eficacia y eficiencia con ser aplicados directamente a la SI la de otras estrategias posibles de tratamiento. práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones SI Se consideraron no respondedores cuando encontradas en el estudio existía menos de 5% de mejora respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas/dolorosas 17 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 18 C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. El fármaco evaluado aporta una eficacia superior frente a placebo, siendo ésta de relevancia clínica, ya que las variables elegidas para medir la magnitud del efecto son ACR 20, ACR 50 y ACR 70, la cuales miden de forma objetiva la mejoría de la enfermedad. C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica. Tras realizar una búsqueda bibliográfica, no se obtuvieron resultados que estudien la equivalencia terapéutica entre los seis fármacos evaluados. Existe una publicación realizada por Fenix S. et al., donde consideran alternativas terapéuticas eqivalentes (ATE) adalimumab, etanercept, infliximab y golimumab.No existe bibliografía que estudie si ustekinumab y certolizumab podrían incluirse en ese grupo. Por tanto, se evaluará esta posibilidad mediante comparaciones indirectas ajustadas (punto 5.3.b.2.). C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) Se elige como variable principal para la evaluación de ATE el ACR50, aunque no sea la variable principal en los estudios de partida, por ser de mayor relevancia clínica que ACR20 (variable principal de los estudios) y ser suficente para considerar el éxito del tratamiento, sin necesidad de acudir al ACR70, resultado obtenido por muy pocos pacientes. Usar una variable más exigente que el ACR20 minimiza el sesgo, antes comentado, de detraer pacientes no respondedores en la semana 16. Se debe buscar un margen de equivalencia, ante la ausencia de un criterio clínico consensuado sobre la magnitud de dicho valor. Teniendo en cuenta que el fracaso a un primer tratamiento biológico puede ser recuperado con una segunda línea de tratamiento, se escoge como valor delta un 16% para ACR 50 el publicado por Fenix S. et al., que procede de considerar el 50% del margen de eficacia frente a placebo de los fármacos estudiados. Para la toma de decisiones en situaciones dudosas, es necesario considerar previamente si el fracaso inicial en este tratamiento comporta una pérdida grave/irreversible para el paciente. Se consideró que no, puesto que existen segundas líneas eficaces, y el fracaso inicial se puede poner en evidencia en menos de tres meses. Al no existir una comparación directa de los seis fármacos, recurrimos a la elaboración de una comparación indirecta propia (recogida en el punto 5.3.b.2. de esta evaluación), de la cual se obtienen los resultados para aplicar el algoritmo recogido en la Guía ATE(35). En el siguiente gráfico se presentan los valores de eficacia relativa respecto a un fármaco de referencia. Para ello, se elige el que mejor resultado numérico ha obtenido (infliximab), de forma que si los demás se muestran equivalentes a infliximab, también pueden considerarse equivalentes entre sí. Esta es una estrategia metodológicamente más sencilla que el network meta-análisis, que sería el diseño ideal al disponer de más de dos tratamientos que se comparan indirectamente. Pero al tratarse de una comparación frente a un control común (placebo), con fármacos que no están comparados entre sí, se estimó que podía ser suficiente para la valoración de alternativas, 18 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 19 Representación gráfica de la eficacia relativa (ACR50) de los fármacos frente al fármaco que obtuvo mejor resultado de eficacia (infliximab). Según el algoritmo de la Guía ATE, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab pegol obtendrían el posicionamiento C. No presentan diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, se observa una posibilidad de que existan diferencias clínicamente relevantes, pues el límite inferior del intervalo de confianza es mayor que el valor considerado como mayor diferencia permitida. De acuerdo con el algoritmo, consideramos que la probabilidad de diferencia clínicamente relevante es menor del 50%, pues la mayor parte del IC se encuentra dentro del rango de equivalencia. Dado que el fracaso no comporta perjuicio grave/irreversible para el paciente por la posibilidad de una segunda línea eficaz, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol e infliximab podrían declararse ATE en eficacia con respecto al ACR50. Realmente, no se ha demostrado una diferencia estadísticamente significativa entre los cuatro fármacos analizados y el de referencia (infliximab). En el caso de ustekinumab, se obtiene el posicionamiento F en el algoritmo. Existen diferencias estadísticamente significativas y probablemente relevantes clínicamente, puesto que más de la mitad del IC excede el margen de equivalencia. De acuerdo con el algoritmo, con esta diferencia probablemente relevante, ustekinumab no es considerado ATE. Puesto que el valor delta podría tomar otros valores, podemos realizar un análisis de sensibilidad tomando un valor delta mayor o menor, dentro de lo razonable. Considerando el ACR50 a las 24 semanas, si tomáramos un valor delta inferior, del 10%, se mantendría idéntica la valoración relativa de los cinco fármacos frente a infliximab. Si, por el contrario, tomáramos un valor delta mayor (es decir, más permisivo), del 20%, aumentaría aún más la certeza de equivalencia de adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab frente a infliximab, y serían considerados estadística y clínicamente equivalentes. Ustekinumab seguiría sin poder ser considerado ATE. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas Se realizó una búsqueda en Trip Database, el día 15 de octubre de 2013. De nuevo, las revisiones sistemáticas no incluyen los seis fármacos evaluados conjuntamente. 19 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 20 Rodgers M. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2011; Vol. 15: No. 10. -Se trata de una revisión de los estudios publicados hasta el momento de adalimumab, etanercept e infliximab en artritis psoriásica. -En una comparación indirecta de los tres fármacos, infliximab está asociado con una mayor probabilidad de respuesta en las variables PsARC, ACR y PASI. Sin embargo, aquellos pacientes que logran respuesta en el índice PsARC, la mayor reducción media en el cuestionario HAQ se observa en los estudios de infliximab y etanercept. -No puede descartarse un aumento del riesgo de las reacciones adversas asociadas a la terapia biológica (infecciones graves, neoplasias malignas, activación de tuberculosis latente). -Considera a etanercept el más coste-efectivo ajustado por QALY. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis. National Institute for Health and Clinical Excellence. Etanercept, infliximab y adalimumab están recomendados para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos. El tratamiento debe comenzarse con el fármaco más económico, teniendo en cuenta costes de administración del fármaco, dosis y coste por dosis. 5.3.b Comparaciones indirectas (CCII) 5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas En fecha 05/10/2013 se realizó búsqueda bibliográfica. Se dispone de cuatro comparaciones indirectas publicados y ningún network metanálisis o MTC. En una primera búsqueda con las siguientes palabras clave ,"indirect comparison" AND "psoriatic arthritis", se obtuvieron seis resultados, no se incluye una carta al editor y una CI realizada en psoriasis por tanto seleccionamos cuatro comparaciones indirectas(15)(17)(36)(37): 1. No existe ninguna comparación indirecta de los seis fármacos en artritis psoriásica (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab). 2. Existen dos publicaciones(15)(36) que incluyen adalimumab, etanercept, infliximab y golimumab. Estas comparaciones indirectas no muestran diferencias entre las diferentes opciones de terapia biológica para el tratamiento de artritis psoriásica. -Fénix-Caballero S et al. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis..J Clin Pharm Ther. 2013 Aug;38(4):286-93. -Thorlund K. et al. Anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs for the treatment of psoriatic arthritis: an indirect comparison meta-analysis. Biologics. 2012;6:417-27. 3. Las dos publicaciones restantes(37)(17) incluyen adalimumab, etanercept e infliximab. En una de ellas, adalimumab se asocia con mayor tasa de respuestas ACR70 y PASI50/75/90 en la semana 24 respecto a etanercept y una tasa de respuesta ACR70 superior a infliximab en la semana 14 pero no se mantiene en la semana 24. En este estudio no está clara la aplicación de la metodología Bucher para la determinación de los intervalos de confianza, además realizan un ajuste poblacional con una metodología distinta de la utilizada habitualmente en metarregresión. La otra publicación es una comparación indirecta usando métodos bayesianos. La variable de eficacia del análisis fue ACR20, que presenta una relevancia clínica reducida. Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos evaluados. 20 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 21 -Kirson NY. Matching-adjusted indirect comparison of adalimumab vs etanercept and infliximab for the treatment of psoriatic arthritis. J Med Econ. 2013;16(4):479-89. -Migliore A. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and adalimumab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common comparator. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):133-7. Segunda busqueda con las palabras clave: “network meta-analysis” AND "psoriatic arthritis", obtuvo dos resultados pero no incluyen los fármacos/ indicación objeto de estudio. Tercer criterio de búsqueda: “multiple treatments meta-analysis" AND "psoriatic arthritis" ningún resultado. Último criterio de búsqueda: "multiple treatments" AND "psoriatic arthritis" ningún resultado. 5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia Ante la falta de comparaciones directas e indirectas, se recurrió a elaborar una propia que incluyera todos los fármacos clasificados como terapia bilógica e indicados en artritis psoriásica. Para que se considere apropiado el empleo de metodología de comparaciones indirectas de tratamientos es necesario que las características de los sujetos y el diseño metodológico de los estudios sean similares, y la terapia de grupo de control sea la misma. Todos los fármacos indicados en artritis psoriásica disponen de ensayos clínicos pivotales en fase III con diseño similar, controlados con placebo y poblaciones comparables en los que se evalúa eficacia y seguridad. En el caso del ensayo pivotal de certolizumab(34), se incluyen pacientes con y sin tratamiento previo con anti-TNF pero para esta evaluación incluimos los datos del subgrupo sin tratamiento previo con terapia biológica. 21 Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 22 Tabla comparativa características de los ensayos pivotales de los fármacos objeto de estudio. ADEPT (Adalimumab) Mease et al (Etanercept) IMPACT-2 (Infliximab) GO-REVEAL (Golimumab) PSUMMIT 1 (Ustekinumab) RAPID-PsA (Certolizumab pegol) Número pacientes totales 289 205 200 * 405 615 409 Criterios de inclusión Edad >18 años, moderada o grave PsA, al menos 3 articulaciones afectadas, inadecuada respuesta o intolerancia a AINE. Edad >18 años, PsA al menos 3 articulaciones afectadas, inadecuada respuesta o intolerancia a AINE. PsA con >5 articulaciones aectadas and CRP >15 mg/l y/o rigidez matutina >45 minutos; inadecuada respuesta a FAME o AINE. PsA con al menos 3 articulaciones aectadas, con inadecuada o insuficiente respuesta a FAME o AINE. Edad >18 años, PsA con >5 articulaciones aectadas and CRP> 3 mg/L, con inadecuada o insuficiente respuesta a FAME o AINE Edad >18 años, PsA al menos 3 articulaciones afectadas, >= 1 tratamientp previo con FAME Terapia previa anti-TNF Citado como criterio de exclusión. No citado como criterio de exclusión, pero los pacientes con terapia anti-TNF previa no fueron incluidos Citado como criterio de exclusión. Citado como criterio de exclusión, también se excluyen pacientes con efalizumab y rituximab previo. Citado como criterio de exclusión, también se excluyen pacientes con efalizumab, rituximab y natalizumab previo. Tratamiento concomitante aceptado MTX Dosis bajas corticosteroides MTX Dosis bajas corticosteroides MTX Dosis bajas corticosteroides MTX Dosis bajas corticosteroides MTX Dosis bajas corticosteroides y AINE Principal ACR20 en semana 12 ACR20 en semana 12 ACR20 en semana 14 ACR20 en semana 14 ACR20 en semana 24 Secundaria ACR20 semana 24 ACR50 y ACR70, PsARC, HAQ, SF-36 y PASI50 and PASI75 en semanas 12 y 24 Principal Eventos adversos ACR20 semana 24. ACR50, ACR70, PsARC, PASI50, PASI75, duración rigidez matutina (minutos), dactilitis, SF-36 en semana 24 Eventos adversos ACR20 en semana 24. ACR50, ACR70, HAQ, PASI, PsARC, DAS28, SF-36 y nivel PCR en semana 14 y 24 Eventos adversos Secundaria Examen físico, pruebas de laboratorio ACR20 semana 24, ACR50, ACR70, PsARC, PASI50, PASI75, HAQ, SF-36 en semanas 12 y 24 Eventos adversos Infecciones, suspensión de tratamiento, pruebas de laboratorio 24 semanas Pruebas de laboratorio Pruebas de laboratorio Infecciones, suspensión de tratamiento 24 semanas 24 semanas 24 semanas EFICACIA SEGURIDAD Seguimiento 24 semanas 22 ACR50, ACR70, HAQ, PASI, PsARC, DAS28, SF-36 en semana 24 Eventos adversos Se incluyen pacientes con y sin ani-TNF previo; realizan un análisis por subgrupos para las variables más relevantes. MTX, sulfasalizina, leflunomida. Dosis bajas corticosteroides ACR20 en semana 12 ACR20 semana 24, ACR50, ACR70, PsARC, PASI50, PASI75, HAQ en semana 24 Eventos adversos Infecciones, suspensión de tratamiento, defunción 24 semanas Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 23 Tabla. Resumen de las características de la población de ensayo. ADEPT Número de pacientes Edad (años):media (SD) Adalimuma b N= 151 48,6 (12.5) Duración de psoriasis (años):media(SD) Número de FAMEs previos: media IMPACT-2 GO-REVEAL Golimumab 50mg 100mg N=146 N=146 45.7 48.2 (10.7) (10.9) PSUMMIT 1 Placebo N=113 Ustekinumab 45mg 90mg N=205 N=204 48.0 47.0 (39-55)a (38.5-54.0)a Etanercept N=101 Placebo N=104 Infliximab N=100 Placebo N=100 49.2 (11.1) 47.6 (18-76)a 47.3 (21-73)a 47.1 (12.8) 46.5 (11.3) 56 55 57 45 71 51 61 59 61 52 57 52 46.4 45.9 41.9 9.8 (8.3) 9.2 (8.7) 9.0(-)a 9.2(-)a 8.4 (7.2) 7.5 (7.8) 7.2 (6.8) 7.7 (7.8) 7.6 (7.9) 3.4 (1.2-9.2)a 4.9 (1.7-8.3)a 3.6 (1.0-9.7)a 9.6 (8.5) 8.1 (8.3) 7.9 (7.7) 17.2 (12.0) 17.1 (12.6) 18.3(-)a 19.7(-)a 16.2 (11.0) 16.8 (12.0) - - - 12.0 (4.1-22.2)a 14.1 (5.4-22.4)a 13.1 (5.3-23.5)a - - - 1.5 1.5 1.6 1.7 - - - - - - - - - - - - 19 15 15 10 13 18 17 17.6 13.7 15.5 - - - 47.0 (10.6) Placebo N=206 RAPID-PsA Certolizumab Placebo 200mg 400mg N=136 Q2W Q4W 48.2 47.1 47.3 (12.3) (10.8) (11.1) Placebo N=162 Masculino (%) Duración de PsA (años): media(SD) Mease et al 48.0 (39-57)a Concomitant therapies during study (%) Corticosteroides - AINEs - - 88 83 71 73 75 75 78 76.1 74.0 73.3 - - - MTX 51 23.9 (17.3) 14.3 (12.2) 1.0 (0.6) 7.4 (6.0) 50 25.8 (18.0) 14.3 (11.1) 1.0 (0.7) 8.3 (7.2) 45 49 20.4(-) 22.1(-) 15.9(-) 15.3(-) 47 22.5 (15.7) 12.0 (8.4) 48 21.9 (14.7) 13.4 (9.8) 1.1(-) - - - - - 45 25.1 (13.3) 14.4 (8.9) 1.1 (0.6) 10.2 (9.0) 49 24.0 (17.1) 14.1 (11.4) 1.1(-) 47 24.6 (14.1) 13.9 (7.9) 1.1 (0.6) 11.4 (12.7) 9.8 (8.6) 11.1 (9.5) 8.4 (7.4) 48.3 18.0 (12-28)a 10.0 (7-15)a 1.3 (0.8-1.8)a 7.1 (3.3-15.3)a 49.5 20.0 (12-32)a 10.0 (7-16)a 1.3 (0.8-1.6)a 8.4 (4.8-14.7)a 46.6 22.0 (13-33)a 12.0 (8-19)a 1.3 (0.8-1.8)a 8.8 (4.4-14.3)a 63.8 21.5 (15.3) 11.0 (8.8) 1.3 (0.7) 7.0 (0.6-72.0)a 65.2 19.6 (14.8) 10.5 (7.5) 1.3 (0.6) 8.1 (0.6-51.8)a 61.8 19.9 (14.7) 10.4 (7.6) 1.3 (0.7) 7.1 (0.3-55.2)a TJC:media (SD) SJC:media (SD) HAQ (0-3):media (SD) PASI score(0-72): media(SD) a Mediana (rango) 23 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 24 En primer lugar, se realizó una comparación indirecta mediante el método de Bucher empleando la calculadora ITC (Indirect Treatment Comparisons) de la Agencia Canadiense de Evaluación de tecnologías Sanitarias. Se compararon adalimumab, etanercept, golimumab, ustekinumab y certolizumab pegol frente a infliximab, tomado como comparador común. Se eligió éste como comparador por tener el RAR mayor en la variable principal ACR50.. COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB Y ETANERCEPT FRENTE A INFLIXIMAB Resultados Variable Adalimumab Etanercept Golimumab 50mg Ustekinumab Certolizumab evaluada RAR(IC 95%) RAR(IC 95%) RAR(IC 95%) 45mg RAR(IC 95%) (semana RAR(IC 95%) 24) Resultado principal ACR50 4 (-9.5 a 17.5)* 4 (-10.5 a 18.5)* 9 (-5.4 a 23.4)* 21 (8.4 a 33.6) 10 (-4.2 a 24.2)* Resultado secundarios de interés ACR20 -4 (-19.4 a 11.4) 1 (-15.8 a 17.8) -2 (-17.8 a 13.8) 18 (3.3 a 32.7)* 4.1(-11.9 a 20.1) ACR70 3 (-8.4 a 14.4) 17 (6.2 a 27.8)* 7 (-5.4 a 23.4) 15 (4.6 a 25.4)* 3.5(-8.0 a 15.0) PsACR 1 (-15.3 a 17.5) -9 (-26.6 a 8.6) -- -- -- PASI75 9 (-3.2 a 21.2) 47 (33.7 a 60.3)* 12 (-0.9 a 24.9) 20.7 (6.9 a 34.5)* -- Los resultados que se presentan con signo positivo son favorables a infliximab -Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program]. Version 1.0. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009. *No diferencias estadísticamente significativas respecto a infliximab. *Diferencia estadísticamente significativa favorable a infliximab. No existen diferencias estadísticamente significativas en la variable principal que hemos elegido para determinar la equivalencia (ACR50), salvo para ustekinumab, con diferencia significativa desfavorable a este fármaco.. Para ACR70 a las 24 semanas, sí existe diferencia entre etanercept e infliximab, favorable a este último. También existe diferencia en ACR 20, ACR70 y PASI 75 a las 24 semanas entre ustekinumab e infliximab, favorable a éste. Para valorar si esta diferencia en el ACR70 se mantiene con adalimumab y golimumab, realizamos una nueva comparación indirecta: COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA COMPARACIÓN DE ADALIMUMAB Y GOLIMUMAB FRENTE A ETANERCEPT Resultados Variable evaluada (semana 24) Adalimumab RAR(IC 95%) Golimumab 50mg RAR(IC 95%) Resultado secundarios de interés ACR70 14% (4.9 a 23.0)* *Diferencia estadísticamente significativa desfavorable a etanercept. 10% (1.2 a 18.8)* Aun no siendo la variable tomada como principal para esta comparación, éste es un factor negativo que es necesario considerar en la evaluación de estos fármacos como alternativas terapéuticas equivalentes. La variable ACR70 es de gran relevancia clínica. Sin embargo, hay que considerar que los pacientes que consiguen respuesta ACR70 han conseguido también ACR50, variable en la que estos fármacos presentan resultados equivalentes, como hemos visto. Por tanto, la diferencia en ACR70 significa, en este caso, que esa proporción de pacientes tienen 24 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 25 respuesta ACR50 con etanercept, en lugar de la respuesta ACR70 que habrían tenido con otros fármacos. La relevancia clínica del ACR70 en estas condiciones no es la misma que si no pudiéramos asegurar que esos pacientes al menos han tenido una respuesta ACR50. Este es un argumento que resta importancia clínica a este hallazgo. Por el contrario, como los pacientes que cumplen ACR50 con etanercept son respondedores, éstos se mantendrán recibiendo etanercept de forma crónica, cuando podrían estar beneficiándose de una respuesta ACR70 con otro fármaco. Es decir, ese perjuicio, aunque reducido, se mantiene de forma prolongada. Las diferencias en las valoraciones dermatológicas de la psoriasis resultan difíciles de analizar, por no ser éste el objetivo de los estudios y porque no podemos asegurar la similitud de sus poblaciones en cuanto a la afectación dérmica. La diferencia en contra de etanercept en estas variables es importante, y esto podría ser consistente con los estudios realizados en psoriasis en placas, que en comparación indirecta muestran una menor eficacia relativa de etanercept frente a infliximab. Sin embargo, valorar esas diferencias en una comparación indirecta con población no seleccionada de forma similar en cuanto a su afectación dérmica, resulta realmente imposible. Resulta interesante comparar específicamente ustekinumab frente a etanercept, ya que comparten vía de administración, a diferencia de infliximab: COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA COMPARACIÓN DE USTEKINUMAB FRENTE A ETANERCEPT Resultados Variable evaluada (semana 24) Ustekinumab 45mg RAR(IC 95%) ACR50 ACR20 ACR70 -17 (-3.9 a -30.1)* -17 (-2.7 a -31.3)* -2(-9.6 a 5.6) *Diferencia estadísticamente significativa favorable a etanercept. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias 5.4.1 Guías de Práctica clínica No existen guías de práctica clínica que incluyan todos los fármacos evaluados. Tratamiento de artritis psoriásica con biológicos. The 2012 BSR and BHPR guideline for the treatment of psoriatic arthritis with biologics. -Adalimumab, etanercept, infliximab y Golimumab tienen eficacia y perfil de seguridad similar. La decisión de seleccionar una u otra opción dependerá de las preferencias del paciente, del médico y el coste. Para los pacientes que requieren rápido control de la psoriasis cutánea, infliximab o adalimumab es preferido de acuerdo con la Asociación Británica de Directrices Dermatología (Grado A). Manejo de AP: Diagnosis and Management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults. A national clinical guideline 2010. Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN) - National Government Agency. -En el tratamiento farmacológico, se recomienda comenzar con leflunomida, sulfasalazina, metotrexato, ciclosporina o compuestos de oro; y pasar a terapia biológica con adalimumab, etanercept o infliximab en aquellos pacientes no respondedores o intolerantes a los anteriores. Manejo de la psoriasis y artritis psoriásica: 25 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 26 SIGN Guideline 121: Diagnosis and management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults. Sign intercollegiate guidelines network. http://www.sign.ac.uk/guidelines/ (consultado el día 16/10/2013) -Adalimumab, etanercept e infliximab tienen eficacia y perfil de seguridad similar. La decisión de seleccionar una u otra opción dependerá de las preferencias del paciente, del médico y el coste. -Se recomiendan en pacientes no respondedores o intolerantes a otras terapias (al menos dos FAME), y su uso debe ajustarse a las directrices de la British Society for Rheumatology (BSR). 5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes Existen dos informes del NICE revisados y actualizados en Junio de 2013 que abordan este tema: - Informe TA199 – (infliximab, adalimumab, etanercept). 4.3.2. No existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen directamente los tres fármacos. Por lo tanto, es necesario realizar una comparación con métodos indirectos. 4.3.3. Aunque la comparación indirecta llevada a cabo por el Grupo de Evaluación sugiere que el infliximab es el tratamiento más eficaz en general, (articulaciones y piel), el Comité concluyó que no había evidencia suficiente para indicar diferencias clínicamente importantes en la eficacia. 4.3.4. La reactivación de la tuberculosis y la tasa de infecciones graves notificadas en los ECA, ocurrieron principalmente en pacientes con artritis reumatoide. El perfil de seguridad de los tres anti-TNF analizados es similar. 4.3.10. No hay datos suficientes para hacer una recomendación sobre el uso secuencial de los anti-TNF en la artritis psoriásica. 4.3.12. No existe evidencia suficiente de la superioridad de un fármaco sobre los otros, y se concluye que etanercept, infliximab y adalimumab son igualmente eficaces. La elección del tratamiento debe basarse en el coste, teniendo en cuenta la adquisición y los costes de administración. RECOMENDACIÓN: El tratamiento normalmente se debe comenzar con el medicamento menos costoso (teniendo en cuenta los costos de administración de medicamentos, dosis y precio del producto por dosis). El tratamiento debe interrumpirse en las personas cuyos artritis psoriásica no ha mostrado una respuesta adecuada utilizando los criterios de respuesta de artritis psoriásica (PsARC) a las 12 semanas. - InformeTA 220 – Golimumab (abril 2011): The review date for this guidance is June 2013. -No existen estudios que comparen directamente golimumab con los otros anti-TNF. -Golimumab debe ser recomendado como una opción para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos, como se describe para otros tratamientos antiTNF en TA199. RECOMENDACIÓN: Golimumab se recomienda como una opción para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos sólo si: -Se utiliza como se describe para otros tratamientos anti-TNF en TA199. -El fabricante proporciona la dosis de 100mg de golimumab al mismo precio que la dosis de 50mg. Las principales razones para estas recomendaciones: La evidencia no es lo suficientemente robusta como para confirmar diferencias clínicamente importantes en la eficacia de golimumab en comparación con los otros anti- TNF. 26 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 27 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: A pesar de que golimumab no es tan rentable como etanercept, las estimaciones de costeefectividad de la dosis de 50 mg de golimumab en comparación con adalimumab e infliximab son aceptables. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica 6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos ADALIMUMAB:(18) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Adalimumab N(152) Placebo N (162) 14.8% Diferencia de riesgo(IC 95%) (A-B) -2.2% (-5.4 a 9.8) Infección del tracto respiratorio superior 12.6% Nasofaringitis P NS 9.9% 9.3% 0.6% (-7.1 a 5.9) NS Reacción en el sitio de inyección 6.6% 3.1% 3.5% (-8.3 a 1.3) NS Cefalea 6.0% 8.6% -2.6 (-3.1 a 8.3) NS Hipertensión 5.3% 3.1% Artropatía psoriásica agravada 3.3% 6.8% -3.5% (-1.3 a 8.3) NS Artralgia 2.0% 5.6% -3.6% (-0.6 a 7.8) NS Psoriasis agravada 2.0% 6.2% -4.2% (-0.13 a 8.5) NS Diarrea 2.0% 5.6% -3.6% (-0.6 a 7.89 NNH o NND (IC 95%) 2.2% (-15.0 a 44.2) NS NS Adalimumab fue bien tolerado por los pacientes del estudio a las 24 semanas, con una incidencia de reacciones adversas similar al grupo placebo. Doce pacientes presentaron reacciones adversas graves: siete en el grupo control y cinco en el grupo experimental. Cuatro pacientes abandonaron el estudio prematuramente a causa de estas reacciones adversas, uno en el grupo placebo (por empeoramiento de la psoriasis) y tres en el grupo de adalimumab (pancreatitis, rash y meningitis viral). Se observó mayor elevación de alanina aminotransferasa (ALT) en el grupo experimental, aunque la mayoría de estos pacientes tomaban concomitantemente MTX, sulfasalazina o alcohol. La concentración de ALT se normalizó al interrumpir el tratamiento. 27 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 28 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: ETANERCEPT: (23) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Etanercept N(101) Placebo N (104) Reacción en el sitio de inyección 36% 9% Diferencia de riesgo(IC 95%) (A-B) 27% (16.1 a 37.9) P Infección del tracto respiratorio superior 21% 23% -2% (-13.3 a 9.3) NS Equimosis en el lugar de inyección 12% 11% 1% (-7.7 a 9.7) NS Daño accidental 8% 5% 3% (-3.7 a 9.7) NS Cefalea 8% 5% 3% (-3.7 a 9.7) NS Sinusitis 6% 8% -2% (-9.0 a 5.0) NS Infección tracto urinario 6% 6% 0% (-6.5 a 6.5) NS Rash 5% 7% -2% (-8.5 a 4.5) NS NNH o NND (IC 95%) <0.05 4 (2.6 a 6.2) La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Las reacciones adversas más graves ocurrieron en cuatro pacientes del grupo experimental (dolor de pecho, cálculo renal y esclerosis múltiple) y cuatro en el grupo placebo. La única reacción adversa con significación estadística es la reacción en el lugar de la inyección, mayor en el grupo de etanercept. INFLIXIMAB :(25) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Infliximab N(150) Placebo N (97) Cualquier reacción adversa 67% Infección tracto respiratorio superior P NNH o NND (IC 95%) 67% Diferencia de riesgo(IC 95%) (A-B) 0% (-12.0 a 12.0) NS -- 10% 14% -4% (-12.4 a 4.4) NS -- Cefalea 6% 5% 1% (-4.8 a 6.8) NS -- Incremento de ALT 6% 1% 5% (0.7 a 9.3) NS -- Faringitis 5% 4% 1% (-4.2 a 6.2) Sinusitis 5% 4% 1% (-4.2 a 6.2) NS -- Mareos 4% 5% -1% (-6.3 a 4.3) NS -- Abandono por RAM 4% 1% 3% (-0.7 a 6.7) NS -- RAM graves 9% 6% 3% (-3.6 a 9.6) NS -- Reacción a la infusión 7% 6% 1% (-5.2 a 7.2) NS -- <0.05 20(10.8 a 139.9) La única reacción adversa que alcanza significación estadística es el aumento de ALT, que supuso el abandono del tratamiento en el grupo experimental en mayor proporción que en el grupo control. Según la ficha técnica, en estudios en los que se administraba sin premedicación, 28 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 29 infliximab estuvo asociado con una frecuencia de reacción anafiláctica grave, aparecida sobre todo en la segunda infusión, del 0,4%, quizá superior a la asociada a otros fármacos biológicos con la misma indicación (en general, menor del 1%). La premedicación y la vigilancia en la administración, que en el caso de este medicamento es hospitalaria, pueden paliar este problema. GOLIMUMAB:(30) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Golimumab Placebo N(146) N (113) Infección tracto respiratorio superior 12% 6% Diferencia de riesgo(IC 95%) (A-B) 6% (-0.8 a 12.8) P NNH o NND NS (IC 95%) -- Nasofaringitis 7% 4% 3% (-2.5 a 8.5) NS -- Cefalea 5% 7% -2% (-7.9 a 3.9) NS -- Dolor pecho 4% 4% 0% (-4.8 a 4.8) NS -- Diarrea 3% 4% -1% (-5.5 a 3.5) NS -- Hipertensión 7% 4% 3% (-2.5 a 8.5) NS -- Tos 5% 4% 1% (-4.0 a 6.0) NS -- Reacción en el sitio inyección 3% 2% 1% (-2.8 a 4.8) NS -- Náusea 3% 4% -1% (-5.5 a 3.5) NS -- Elevación ALT 3% 4% -1% (-5.5 a 3.5) NS -- No existen diferencias en el tipo o frecuencia de reacciones adversas observadas en las dos dosis de golimumab, a excepción de las infecciones, que ocurrieron más frecuentemente en el grupo de golimumab a altas dosis (33% vs 41%). Las reacciones adversas más graves ocurrieron en un 2% de los pacientes asignados a golimumab y un 6% en los pacientes en el grupo control. El abandono del tratamiento a causa de las reacciones adversas ocurrió de manera similar en ambos grupos, (3% en grupo experimental y 4% en grupo control). USTEKINUMAB:(33) En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del ustekinumab 45mg y 90 mg en 614 pacientes para la indicación artritis psoriásica activa al menos expuestos durante 24 semanas en estudios controlados. Entre ellos se presentan diferencias significativas, en los casos siguientes: dolor de cabeza (4.4%), nauaseas (2.9%) y diarrea (5.4%) 29 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 30 Referencia: Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. McInnes I B. et al. Lancet 2013; 382: 780–89 Resultados de seguridad Variable de Ustekinumab Placebo RAR (IC 95%) P NNH o NND seguridad 45mg N (205) (IC 95%) Diferencia Riesgo evaluada en el N (205) Absoluto * estudio Efectos adversos comunes (>2%) -Nasofaringitis 6,3%(13) 4,4%(9) 2,0% ( -2,4% a 6,3%) p>0,05 NS -Infecciones 4,4%(9) 5,4%(11) -1,0% (-5,1% a 3,2%) p>0,05 NS tracto respiratorio superior -Dolor de cabeza 5,4%(11) 1,0%(2) 4,4% ( 1,0 % a 7,8%) p<0,05 23 (13 a 101) - Artralgia 3,4%(7) 1,5%(3) 2% (-1% a 4,1%) p>0,05 NS -Nausea 2,9%(6) 0,0%(0) 2,9% (0,6 % a 5,2 %) p<0,05 35 ( 20 a 167) -Diarrea 5,4%(11) 0,0%(0) 5,4% ( 2,3% a 8,5%) p<0,05 19( 12 a 44) Efecto adverso grave Discontinuación por efecto adverso -Nasofaringitis -Infecciones tracto respiratorio superior -Dolor de cabeza - Artralgia -Nausea -Diarrea Efecto adverso grave Discontinuación por efecto adverso 2,9%(6) 2,4%(5) 0,5% (-2,6% a 3,6%) p>0,05 NS 1,5%(3) 3,4%(7) -2,0%(-4,9% a 1,0%) p>0,05 NS Ustekinumab Placebo 90mg N (205) N (204) 7,4 %(15) 4,4%(9) 5,9%(12) 5,4%(11) RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * 2,9% ( -1,6% a 7,5%) 0,5% (-4,1% a 4,9%) P NNH o NND (IC 95%) p>0,05 p>0,05 NS NS 2,5%(5) 3,9%(8) 2,9%(6) 2,0%(4) 1,0%(2) 1,5%(3) 0,0%(0) 0,0%(0) 1,5% ( -1,0 % a 4,0%) 2,4% (-0,7% a 5,6%) 2,9% (0,6 % a 5,2 %) 2,0% ( 0,1% a 3,8%) p>0,05 p>0,05 p<0,05 p<0,05 NS NS 35 ( 20 a 167) 52 (27 a 1001) 1,5%(3) 2,4%(5) -1%(-3,7% a 1,7%) p>0,05 NS 1,5%(3) 3,4%(7) -2%(-4,9% a 1%) p>0,05 NS La proporción de pacientes con eventos adversos y tipo de acontecimiento adverso no difiere en relación con la administración de metotrexato (datos no mostrados). No fueron reportadas infecciones oportunistas (incluyendo tuberculosis), muerte, o tumores malignos (52 semanas). Entre la semana 16 y la semana 24, se registró un ictus no fatal en un paciente de 53 años de edad, exfumador con hipertensión e hiperlipidemia pre-existente que había tenido un evento cerebrovascular anterior. A continuación se muestra una tabla comparativa de eventos adversos más frecuentes y/o más relevantes de cada uno de los fármacos. Servirá de base para realizar la comparación indirecta. 30 Versión: GENESIS-SEFH 4.0 10-12-2012 31 Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: Tabla comparativa de seguridad en ensayos pivotales ADEPT Mease IMPACT 2 Resultad os de A P E P I P seguridad N=151 N=162 N=101 N=104 N=100 N=100 Infección tracto Resp. Superior Nasofarin gitis Dolor de cabeza R. sitio inyección Diarrea Artralgia 12.6% 14.8% -2.2% (-5.4 a 9.8) 21% 23% -2% (-13.3 a 9.3) 9.9% 9.3% 0.6% (-7.1 a 5.9) 6.0% 8.6% -2.6 (-3.1 a 8.3) 6.6% 3.1% 3.5% (-8.3 a 1.3) 2.0% 5.6% 3.6% (-0.6 a 7.89) 2.0% 5.6% 3.6% (-0.6 a 7.8) 10% 14% -4% (-12.4 a 4.4) 5% GO-REVEAL P N=113 U45 N=205 P N=205 C* N=273 P N=136 12% 6% 4.4% 5.4% 7.8% 5.1% 6% (-0.8 a 12.8) 5% 3% (-3.7 a 9.7) 36% 9% 27% (16.1 a 37.9) -- -- -- -- -- -- -- -- 8% 7% 4% 3% (-2.5 a 8.5) 5% 7% -2% (-7.9 a 3.9) 3% 2% 1% (-2.8 a 4.8) -- -1,0% (-5,1 a 3,2) 6.3% 4.4% 2,0% ( -2,4 a 6,3) 5.4% 1.0% 4,4% ( 1,0 a 7,8) -5.4% 3% Nauseas RAPID-PsA(34) G 50mg N=146 4% 1% (-4.2 a 6.2) 6% 5% 1% (-4.8 a 6.8) 7% 6% 1% (-5.2 a 7.2) -- PSUMMIT 4% -1% (-5.5 a 3.5) 0% 5,4% (2,3 a 8,5) 3.4 1.5 2% (-1 a 4,1) 2.9% 0% 2,9% (0,6 a 5,2) 2.5% (-2.3 a 7.4) 8.7% 7.4% 3.6% (-1.4 a 8.7) 3.6% 1.5% 2.2% (-0.8 a 5.2) 7.0% 2.2% 4.8% (0.9 a 8.7%) 3.6% 2.9% 0.7% (-2.9 a 4.3) -- -- A: Adalimumab, E: Etanercept, G:Golimumab, I: Infliximab, P:Placebo, U: Ustekinumab, C: Certolizumab pegol *Se muestran los resultados de certolizumab combinados de las dos posologías ensayadas. 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. Realizamos un estudio comparativo de las reacciones adversas más comunes de los cinco fármacos, tomando como comparador común infliximab, al igual que en el análisis de la eficacia. Para ello empleamos la calculadora ITC (Indirect Treatment Comparisons) de la Agencia Canadiense de Evaluación de tecnologías Sanitarias. COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB, CERTOLIZUMAB Y ETANERCEPT FRENTE A INFLIXIMAB Resultados Adalimumab RAR(IC 95%) Etanercept RAR(IC 95%) Golimumab 50mg RAR(IC 95%) Ustekinumab 45mg RAR(IC 95%) Certolizumab pegol 200mg RAR(IC 95%) Infección tracto respiratorio superior -1.8% (-13.1 a 9.5) -2% (-16.1 a 12.1) -10% (-20.6 a 0.6) -3% (-12.4 a 6.4) -6.5%(-16.2 a 3.2) Dolor de cabeza 1.6% (-6.5 a 9.7) -4% (-12.9 a 4.9) 1% (-7.3 a 9.3) -5% (-11.7 a 1.7) -1.2%(-7.7 a 5.3) Reacción en lugar de inyección -2.5% (-10.3 a 5.3) -26% (-38.5 a -13.5) 0% (-7.2 a 7.2) No se muestra -3.8%(-11.2 a 3.5) Nasofaringitis 0.4% (-7.9 a 8.7) No se muestra -2% (-9.6 a 5.6) -1% (-7.8 a 5.8) -2.6%(-9.8 a 4.6) -Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program]. Version 1.0. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009. *Diferencia estadísticamente significativa, con mayor número de reacciones en el lugar de la inyección en el tratamiento con etanercept. Como se muestra en la tabla, no existen diferencias significativas entre los seis fármacos estudiados, a excepción de las reacciones en el lugar de inyección, cuya frecuencia es mayor en los pacientes en tratamiento con etanercept. 31 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 32 A continuación se presenta una comparación indirecta de la seguridad de etanercept frente a adalimumab, golimumab, ustekinumab y certolizumab en los puntos más relevantes: COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB Y CERTOLIZUMAB PEGOL FRENTE ETANERCEPT Resultados Adalimumab RAR(IC 95%) Golimumab 50mg RAR(IC 95%) Ustekinumab 45mg RAR(IC 95%) Certolizumab pegol 200mg RAR(IC 95%) Infección tracto respiratorio superior 0.2% (-13.4 a 13.8) -8% (-21.1 a 5.2) -1% (-13 a 11) -4.5%(-16.8 a 7.8) Dolor de cabeza 5.6% (-3.2 a 14.4) 1% (-7.9 a 9.9) -1.4% (-8.9 a 6.1) 0.8%(-6.5 a 8.1) Reacción en lugar de inyección 23.5% (11.6 a 35.4) 26% (14.5 a 37.5) No se muestra 22.2%(10.6 a 33.8) -Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program]. Version 1.0. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009. *Diferencia estadísticamente significativa con mayor proporción de reacciones en el lugar de la inyección en los pacientes con etanercept. A la vista de los resultados, podemos deducir que los pacientes en el grupo de etanercept presentan peor tolerancia a la administración, siendo la diferencia en la reacción en el lugar de la inyección estadísticamente significativa en todos los casos. Es necesario considerar que la valoración de esta variable es muy subjetiva, por lo que no se puede dar por supuesto que las reacciones en el lugar de inyección hayan sido recogidas con el mismo criterio en todos los ensayos. Además, la tolerancia a la inyección es leve, resulta fácil de comprobar en la práctica clínica y podría cambiarse el tratamiento si se presentara intolerancia. Por tanto, no se considera suficiente como para descartar a priori etanercept como ATE por este motivo. 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad No consultadas. 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales Precauciones en la terapia con anti-TNF: Infecciones: los pacientes en tratamiento con anti-TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves, por lo que deben ser estrechamente monitorizados para la detección de infecciones antes, durante y después del tratamiento con terapia biológica. No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con infecciones activas hasta que éstas estén bien controladas. Si se desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con anti-TNF, se debe monitorizar al paciente y someterlo a evaluación diagnóstica completa. Efectos neurológicos: los anti-TNF pueden estar asociados a exacerbación de los síntomas de enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple. Enfermedades malignas: se ha observado un número mayor de enfermedades malignas en los pacientes de los grupos activos que en los pacientes con placebo, sin alcanzar significación estadística. Embarazo y lactancia: Debido a la inhibición de TNF alfa, a las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente evitar el embarazo al menos cinco meses tras el último tratamiento con alguno de estos fármacos. Interacciones: No se recomienda la administración concomitante de un anti-TNF y anakinra o abatacept, por la probabilidad de infecciones graves sin beneficio clínico añadido. 32 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 33 Vacunas: En un ensayo con 226 sujetos adultos tratados con adalimumab o placebo, se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23-valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe. Los pacientes en tratamiento con anti-TNF pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o excipientes, tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas, insuficiencia cardíaca moderada a grave. ADALIMUMAB(7) Precauciones: -Ancianos: La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,9%) tratados con adalimumab fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,4%). Se debe prestar una atención particular en relación al riesgo de infecciones en pacientes ancianos. -Embarazo y lactancia: no se disponen de datos clínicos sobre la exposición de adalimumab en el embarazo. En un estudio de toxicidad realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. Interacciones: -Interacción positiva: cuando adalimumab se administra conjuntamente con MTX la formación de anticuerpos es inferior a la que sucede en monoterapia, en la que existe incremento de formación de anticuerpos, del aclaramiento y reduce la eficacia de adalimumab. ETANERCEPT(8) Precauciones: -Reacciones hematológicas: casos muy poco frecuentes de pancitopenia y anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Precaución con síntomas y signos que sugieren discrasia sanguínea; si ésta si confirmara, interrumpir el tratamiento con etanercept. - Trastornos neurológicos: trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes con etanercept. - Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis, la experiencia clínica es limitada. -Insuficiencia cardíaca congestiva: ha habido informes postcomercialización sobre empeoramiento de la ICC con y sin factores de precipitación identificables en pacientes con etanercept. -Otras precauciones: hepatitis alcohólica (puede perder efectividad el etanercept), granulomatosis de Wegener (la incidencia de neoplasias no cutáneas de diferentes tipos fue significativamente más elevada en pacientes tratados con etanercept que en pacientes del grupo de control, por lo que no está recomendado etanercept), hipoglucemia en pacientes tratados para la diabetes, Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ). Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (>65 años), tener especial cuidado con respecto a la ocurrencia de infecciones. -Embarazo y lactancia: No existen datos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos en la fertilidad. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas. Tras la administración subcutánea a ratas lactantes, etanercept se excretó a través de la leche y se detectó en el suero de las crías. Debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma. Interacciones: anakinra, abatacept, sulfasalazina. INFLIXIMAB(9) Precauciones: -Trastornos neurológicos, al igual que etanercept. - Reacciones hematológicas: pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. - Intervenciones quirúrgicas: Si se planea una intervención quirúrgica se deberá tener en cuenta la larga semivida de infliximab. El paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con Remicade deberá ser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones adecuadas. 33 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 34 Poblaciones especiales: - Pacientes de edad avanzada (>65años), mayor incidencia de infecciones graves. - Embarazo: Infliximab atraviesa la placenta y se ha detectado hasta 6 meses en el suero de los bebés nacidos de mujeres tratadas con infliximab durante el embarazo. Por lo tanto, estos niños pueden tener un mayor riesgo de infección. - Lactancia: no datos concluyentes. Interacciones: el uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos frente a infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. No se recomienda la combinación de Remicade y anakinra o abatacept ni con vacunas vivas. GOLIMUMAB (10) Precauciones: - Reacciones alérgicas: En la experiencia postcomercialización, se han observado reacciones graves de hipersensibilidad sistémica (incluyendo reacción anafiláctica). Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la administración e iniciar el tratamiento adecuado. Interacciones: -Anakinra y abatacept. - Pueden recibir vacunas, a excepción de vacunas de virus vivos, como los demás anti-TNF. - MTX: aumento de concentraciones en estado estacionario de golimumab. Poblaciones especiales: - Pacientes de edad avanzada (>65años), mayor incidencia de infecciones graves. - Insuficiencia renal y hepática: No se han llevado a cabo ensayos específicos de golimumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. - Embarazo: No se recomienda el uso de golimumab en mujeres embarazadas; solamente se debe administrar golimumab a una mujer embarazada si fuese estrictamente necesario. - Lactancia: se ha observado que pasa a la leche materna del mono y como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el pecho durante y al menos 6 meses después del tratamiento con golimumab. USTEKINUMAB (11) Poblaciones especiales: Pediatría. No está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de ustekinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 15 semanas después del tratamiento. Ancianos. No se detectaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de 65 o más años de edad en comparación con pacientes más jóvenes. Precaución en pacientes en edad avanzada por la elevada incidencia de infecciones en esta población. Insuficiencia Renal:No se han realizado ensayos específicos en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Infecciones activas clínicamente relevantes. Interacciones: 34 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 35 En el análisis de farmacocinética poblacional de los ensayos en fase III se investigó el efecto de los medicamentos concomitantes más utilizados en los pacientes con psoriasis sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacciones. No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados al mismo tiempo que Ustekinumab. No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con otros inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia. CERTOLIZUMAB PEGOL(12) Poblaciones especiales: Pediatría. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Embarazo No se dispone de datos suficientes. Lactancia. No hay información suficiente sobre la excreción de certolizumab pegol en la leche materna y animal. Dado que las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, no puede excluirse un riesgo para el lactante. La decisión de continuar o interrumpir la lactancia materna o el tratamiento con certolizumab pegol debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con certolizumab pegol para la madre. Ancianos. No se necesita ajuste de dosis. No se observó ningún efecto de la edad en los análisis farmacocinéticas poblacionales. Insuficiencia renal y hepática. Certolizumab pegol no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis o infecciones oportunistas Insuficiencia cardiaca de moderada a grave (clases III/IV según la clasificación de la NHYA) Interacciones: Basándose en un análisis farmacocinética poblacional, el tratamiento concomitante con metotrexato, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y analgésicos no mostró efectos sobre la farmacocinética de certolizumab pegol. No está recomendada la combinación de certolizumab pegol y anakinra o abatacept La administración conjunta de certolizumab pegol con metotrexato no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de metotrexato. En una comparativa entre ensayos la farmacocinética de certolizumab pegol pareció similar a la observada previamente en sujetos sanos. 35 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 36 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Adalimumab Etanercept Infliximab Golimumab Ustekinumab Pluma Jeringa Vial 100mg Pluma Jeringa precargada precargada precargada precargada 40mg 50mg 50mg 45mg Precio unitario 534,7€ 246,3€ 557,7€ 1.127€ 3.174,4€* (PVL+IVA) Posología 40mg sc cada 2 25mg sc 2 5mg/Kg iv sem 50mg sc una 45mg sc semanas veces / sem o 0, 2 y 6, y vez al mes semanas 0, 4 50mg/semana posteriormente y cada 8 posteriorment semanas e cada12 semanas Coste tratamiento completo o tratamiento/año Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia 13.902,2€ (26 dosis) 12.807,6€ (52 dosis) Primer año 60 Kg: 936€ 70Kg:-1224,8€ 80Kg: -3385,8€ Años siguientes 60 Kg: 3.027,2€ 70 Kg: 1.215,2€ 80 Kg: -597,8€ Primer año 60 Kg: -159€ 70 Kg: -2.320€ 80 Kg: -4.481€ Años siguientes 60 Kg: 1.932€ 70 Kg: 120€ 80 Kg: -1693€ Primer año 60 Kg: 12.966€ 70 Kg: 15.127€ 80 Kg: 17.288€ Años siguientes 60 Kg: 10.875€ 70 Kg: 12.687€ 80 Kg: 14.500€ 13.524€ (12 dosis) Primer año 15.910€ Años siguientes 13.793,35€ Primer año 60 Kg: 558€ 70Kg: -1603€ 80Kg:-3.764€ Años siguientes 60Kg: 2.649€ 70 Kg: 837€ 80 Kg: -976€ Primer año 60 Kg: 2.944€ 70Kg: 783€ 80Kg:-1.378€ Años siguientes 60Kg: 2.918€ 70 Kg: 1106€ 80 Kg: -707€ Certolizumab Jeringa precargada 200mg 474€ 400mg sc semanas 0,2 y 4, posteriormente 200mg cada 2 semanas Primer año 13.360€ Años siguientes 11.376€ Primer año 60 Kg: 394 € 70Kg: -1.767€ 80Kg:-3.928€ Años siguientes 60Kg: 501€ 70 Kg: -1.311€ 80 Kg: -3.124€ Los costes de infliximab se han calculado con el máximo aprovechamiento de viales. Serían algo mayores a los consignados si incluimos los costes de administración, o si se desperdiciara parte de los viales. Estos precios están sujetos a ofertas propias de cada hospital, no se ha aplicado ningún descuento. * El precio de ustekinumab al añadir una nueva indicación será reevaluado, pero en este momento se cumplimenta esta tabla con el precio disponible actualmente. Atendiendo a estos costes incrementales, la terapia más económica es etanercept, seguido de certolizumab, golimumab y adalimumab. El tratamiento con infliximab es, a priori, el más costoso durante el primer año, considerando un paciente medio de 70Kg, incluyendo la dosis de carga y no teniendo en cuenta ni el coste de administración intravenosa, ni los habituales aumentos de dosis. Por el contrario, en los años posteriores, infliximab resulta el más económico para los pacientes con peso de 60Kg. En pacientes con un peso >60Kg el tratamiento más económico sería certolizumab. Sin embargo, si se declararan ATE, estos costes se encontrarían sujetos a las posibles ofertas por la aparición de competencia. 36 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 37 7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados No se dispone de ningún dato en la bibliografía donde se calcule el coste / eficacia incremental de los seis fármacos. Considerando ATE los cinco fármacos, aceptando que no existen diferencias relevantes en eficacia/seguridad que condicionen la selección de un solo fármaco para la mayoría de los pacientes, resultaría interesante realizar un análisis de minimización de costes en cada hospital adaptándolo a sus ofertas propias. 7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios No tiene sentido calcular el coste eficacia incremental de ustekinumab con respecto a los biológicos considerados ATE, porque aquél no aporta beneficios de eficacia superiores, según los resultados de la comparación indirecta. Al contrario, presenta un resultado inferior. 7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital Los autores del estudio CALIPSO(38) (2010), estiman que aproximadamente el 0,2% de la población española (47.265.321), según Instituto Nacional de Estadística a 1/1/2012) padece artritis psoriásica, lo que supondría 94.531 personas. Esta prevalencia está estimada usando datos de investigación poblacional estadounidense; otros datos basados en investigación de registros médicos, quizá más próximos a la estimación de la población que estaba siendo tratada realmente, estiman una prevalencia del 0,1%, que supondría 47.266 pacientes(39). De éstos, según el estudio CALIPSO, el 51,8% (N=24.484) estaban en tratamiento con anti-TNF, con o sin otros FAME asociados. Teniendo esto en cuenta, podemos hacer un cálculo aproximado del coste que supondría cada anti-TNF propuesto. Según el Catálogo Nacional de Hospitales 2013, existe una cama por cada 381 personas en Andalucía, por lo que, para un hospital estándar de 500 camas, se estima un total de 190.500 habitantes. De estos, el 0,1% (191) presentarían artritis psoriásica y unos 99 estarían en tratamiento con anti-TNF. En la práctica, muchos pacientes con artritis psoriásica pueden estar siendo tratados bajo la indicación de psoriasis. Se estima que durante un año serán tratados, en un hospital medio de 500 camas, un total de 99 pacientes con algún anti-TNF. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual INFLIXIMAB (para peso estándar de 70Kg, con máximo aprovechamiento de viales, sin incluir costes de administración ni aumentos de dosis) Nº anual de Coste incremental por paciente Impacto económico anual pacientes 99 Primer año: 15.127€ 1.497.573€ Resto de tratamiento: 12.687€ 1.256.013€ ADALIMUMAB 99 13.902,2€ 1.376.317,3€ ETANERCEPT 99 12.807,6€ 1.267.952,4€ GOLIMUMAB 99 13.524€ 1.338.876€ USTEKINUMAB 99 Primer año: 15.910€ 1.575.090€ Resto de tratamiento: 13793,4€ 1.365.541€ CERTOLIZUMAB 99 Primer año: 13.360€ 1.322.640€ Resto de tratamiento: 11.376€ 1.126.224€ 37 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 38 . 7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede 7.5 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal No se ha estimado en este ámbito. 8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. 8.1 Descripción de la conveniencia Adalimumab, etanercept, golimumab, ustekinumab y certolizumab se administran de forma subcutánea, pero la frecuencia de administración es diferente: adalimumab es semanal, golimumab, mensual; etanercept, dos veces a la semana (dosis de 25 mg) o una vez a la semana (dosis de 50mg); ustekinumab es trimestral y certolizumab cada dos semanas. Infliximab requiere una administración intravenosa cada 8 semanas en el hospital de día. 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento No se ha estudiado. 9. AREA DE CONCLUSIONES. 9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas Consideramos el ACR50 una variable de gran relevancia y robustez para la comparación de los fármacos y poder declararlos alternativas terapéuticas equivalentes. Así, la tasa de respuesta de ambos grupos (control y experimental) en la comparación indirecta reportará mayor fiabilidad que el ACR20 a la semana 24, considerando que en los estudios IMPACT, GO-REVEAL y PSUMMIT existen pacientes que abandonan el tratamiento ante la falta de respuesta. En la comparación indirecta entre los fármacos no se aprecian diferencias estadísticamente significativas, salvo para ustekinumab. Según aplicación del algoritmo, podrían considerarse infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab como ATE en cuanto a la eficacia medida según ACR50 a las 24 semanas. Sin embargo, existe diferencia estadísticamente significativa en la variable ACR70 en etanercept y ustekinumab, desfavorable frente a los otros cuatro fármacos, la cual es clínicamente relevante frente a infliximab y estaría en el límite de la relevancia clínica frente a adalimumab. Pero este hallazgo con etanercept para ACR70 a las 24 semanas no es consistente con los datos obtenidos en esta misma variable a las 12-14 semanas, ni con los obtenidos para ACR20 y ACR50 a las 24 semanas. También hay diferencias que serían clínicamente relevantes y desfavorables a etanercept en las medidas de mejora dermatológica de la psoriasis (PASI75 y PASI50), si bien estos resultados hay que tomarlos con precaución por la dudosa comparabilidad de las poblaciones en este aspecto. La reacción adversa más frecuente en todos los fármacos es la infección en el tracto respiratorio superior, pero no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En etanercept, sin embargo, la reacción en el sitio de la inyección es más frecuente que en los otros fármacos y alcanza diferencia estadísticamente significativa, pero hay que tener en cuenta la subjetividad de la variable, que dificultad la comparabilidad de estudios distintos. Este dato no se muestra en el caso de ustekinumab. 38 Versión: GENESIS-SEFH Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 10-12-2012 39 B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario La terapia más económica es etanercept, seguido de certolizumab, golimumab y adalimumab. El tratamiento con infliximab es, a priori, el más costoso durante el primer año, considerando un paciente medio de 70Kg, incluyendo la dosis de carga y no teniendo en cuenta ni el coste de administración intravenosa, ni los habituales aumentos de dosis. Por el contrario, en los años posteriores, infliximab resulta el más económico para los pacientes con peso de 60Kg. En pacientes con un peso >60Kg el tratamiento más económico sería certolizumab. 9.2 Decisión 9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF) No procede 10. BIBLIOGRAFÍA 1. O’Neill T, Silman AJ. Psoriatic arthritis. Historical background and epidemiology. 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