Cuerpo Luteo

Foliculogénesis
Reclutamiento inicial
Reclutamiento cíclico
Factor de rescate
Dominancia
Ovulación
Cuerpo Lúteo
Glándula endócrina efímera
Surge a partir de la ovulación
Es característico de los mamíferos
Sintetiza mucha progesterona y estrógenos, estos últimos en
menor cantidad que progesterona
En general se puede decir que está asociado a la viviparidad,
se lo observa en Mamíferos vivíparos.
Tienen una gran diversidad de mecanismos de control,
difieren en la regulación, en las características, etc.
Cuerpo lúteo
•Regresión funcional: disminuye progesterona
•Regresión estructural: apoptosis
Regresión funcional
Aumenta la enzima 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Progesterona
20α-dihidroprogesterona
No funcional
Regresión funcional
Además:
Disminuye el transporte de colesterol (SCP-2 y StAR).
Disminuye el receptor de LH
Disminuye cAMP estimulado por LH
Regresión estructural o morfológica
Progesterona es anti apoptótica
Prostaglandina F2α
Uterina en roedores y ovárica en primates
Factores de rescate
Prolactina en roedores y hCG en primates
Preñez
• Aumenta la ingesta
• Aumenta la acumulación de tejido adiposo
• Aumenta Insulina (60 %)
• Resistencia a Insulina (40%-70%): desde la mitad
• Aumenta la lipólisis
• Disminuye la utilización de glucosa (50%)
• Disminuyen leptinas
• Disminuye adiponectina
Transferencia lúteo-placentaria
(Primates)
1) Dominancia luteal
2) Interfase lúteo placentaria: la placenta comienza a secretar
progesterona y el cuerpo lúteo continúa su secreción
3) Interfase lúteo placentaria: la placenta continúa secretando
progesterona, comienza a secretar estradiol y el cuerpo lúteo continúa
secretando ambos.
4) Dominancia placentaria: ambos esteroides son secretados por la
placenta
Cuerpo lúteo es funcional
hasta la semana 12
Producción de esteroides
Circulación materna
colesterol-LDL
Placenta
Colesterol
Cypscc
Pregnenolona
3β-HSD/I
Progesterona
Día 20: la placenta comienza a producir progesterona: expresa Cypscc.
Tiene alta actividad de 3β-HSD/I: doble localización.
Tercer trimestre: entre 250 y 600 mg/día
Expresión del Cypscc
Rol de los Estrógenos
Experimentos
Antagonistas
Inhibidores
Rol de hCG
¿Transporte de
colesterol?
Pregnenolona
Matriz
Membrana interna
MLN64
Membrana externa
Citoplasma
Progesterona
MLN64: equivalente funcional de StAR
Placenta sin StAR
Hay 3β-HSD/I también en el REL y catalizaría la transformación DHE en androstenediona (A4)
Semana 6: comienza la síntesis placentaria de estradiol.
O
Aromatasa: ?
Placenta sin Cypc17
S
O
Dehidroepiandrosterona sulfato (DHE-S): materna y fetal
Sulfatasa
Producción de esteroides
Circulación materna
colesterol-LDL
Cypscc
Placenta
Adrenal fetal
Pregnenolona
1
Progesterona
Pregnenolona-S
2
No tiene Cypc17
DehidroepiandrosteronaSulfato (zona reticularis)
1: 3β-HSD/I
2: Cypc17
3: sulfatasa
4: aromatasa
5: 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
DHE-S
3
DHE
1
A4
4
E1
5
E2
DHE-S
(por circulación)
E1: Estrona
E2: Estradiol
DHE-S: dehidroepiandrosterona-sulfato
Pregnenolona-S: pregnenolona-sulfato
A4: androstenediona
Efectos de estradiol
• Aumentan el flujo de sangre a la placenta y glándula mamaria
• Aumentan la secreción de prolactina, preparan para la lactación
• Aumentan la expresión de los receptores de LDL en placenta
• Regulan el equilibrio del calcio: tendencia a la hipocalcemia.
Disminuyen receptores de 1,25 dihidroxivitamina D3 en PT
Aumentan la expresión de 1α-hidroxilasa
Aumentan la expresión de 24-hidroxilasa
Efectos de progesterona
• Estimula la ingesta (leptinas)
• Suprime la inmunidad celular materna y previene rechazo
• Disminuye la expresión del receptor de GC en los corticotrofos
• Inhibe la expresión del receptor de oxitocina
• Disminuye la generación y propagación de potenciales de acción uterinos
• Disminuye la síntesis de PGF2α
hCG
Síntesis comienza a los 7 días, máximo en la semana 10.
Baja en el tercer trimestre.
Variante hiperglicosilada
Síntesis disminuye con el aumento de progesterona
Semanas post menstruación
hCG ng/ml plasma
hCG-H ng/ml plasma
4
3,4
2,5
5
65
8,6
6
252
86
7
3.278
359
8
4.331
386
9
5.832
430
10
10.352
521
11-13
5.953
137
14-17
2.934
26
18-26
1.931
15,8
27-40
1.911
2,95
hCG
Hembras no preñadas + hCG: cuerpo lúteo vive mas.
Hembras preñadas con Ab anti hCG: involuciona el cuerpo lúteo
hCG funciones
Angiogénesis en la vasculatura uterina
Diferenciación del citotrofoblasto
Inmunosupresión y bloqueo da actividad fagocítica durante la invasión de
células del trofoblasto
Crecimiento uterino
Mantiene la quiescencia uterina
Promueve el crecimiento fetal
Promueve el crecimiento del cordón umbilical
Estimula la síntesis de DHE-S en la adrenal fetal y materna
hCG hiperglicosilada
Estimula la implantación
Estimula el crecimiento de la placenta
hCG
Placenta hemocorial: hCG y hCG hiperglicosilada inducen la formación de de
las vellosidades trofoblásticas. Por otro lado, hCG promueve el desarrollo y
crecimiento de las arterias espiraladas.
Otras hormonas peptídicas
GH-N: se denomina de esta forma a la producida por la hipófisis, dependiente
del receptor activado de T3
No se detecta en circulación materna después de la semana 24.
GH-V: Variante codificada por un gen distinto. Tiene 13 aac diferentes de los
191 totales. Es menos dependiente de T3
Induce resistencia a insulina en la hembra
Disminuye GluT4 en tejido adiposo materno
Reduce translocación de GluT4 en músculo materno
Reduce captación de glucosa en la madre
Lipólisis materna
Crecimiento fetal
Otras hormonas peptídicas
PRL-H: funciona de manera similar a la PRL hipofisaria aunque es codificada
por un gen distinto y tiene una alta homología con GH.
La concentración de ambas PRL aumenta a lo largo de la gestación.
La PRL hipofisaria: 150–180 ng/ml al final de la preñez.
PRL-H se detecta en la hembra a las 6 semanas y se secreta a circulación
materna y fetal. Semanas 32-35 valores de 5000–7000 ng/ml.
En el feto a término: 20–50 ng/ml
Ambas prolactinas tienen efectos:
Comportamentales
Osmoregulación
Colaboran con la disminución local de la respuesta inmune
Lactogénicos
Otras hormonas peptídicas
Lactógeno placentaria (LP)
Alta homología con GH y PRL
Sin ritmos circadianos
La placenta de primates comienza a sintetizarla a los 18 días de
gestación. Evidente en circulación materna a las 3 semanas.
Se secreta también a circulación fetal pero en una menor
proporción:
Circulación materna: 5-15 µg/ ml plasma
Circulación fetal: 20 y 30 ng/ml.
También se la detecta en líquido amniótico.
• Esta hormona es el mayor producto de secreción al final de la gestación.
Aproximadamente el 5% del mRNA placentario total corresponde a dicha
hormona.
• La concentración plasmática de PL aumenta cuando la disponibilidad de
nutrientes es baja (entre las comidas, en ayuno) y disminuye cuando la
disponibilidad es alta (después de la ingesta).
• Se ha comprobado experimentalmente que el ayuno (con hipoglucemia)
provoca un aumento significativo de PL en circulación.
• Disminuye en hiperglucemia.
¿Cuál es su función sobre el metabolismo materno?
Muchas de las adaptaciones que ocurren en la hembra en el metabolismo
lipídico y de hidratos de carbono en el tercer trimestre se atribuyen a esta
hormona.
Entre ellos:
1) Aumento de la movilización de lípidos, con incremento de la lipólisis
(función semejante a GH).
2) Resistencia a insulina hepática por disminución de la expresión del
receptor de insulina. Esto significa que insulina provoca una disminución
de la glucemia menor a la esperada. El tratamiento de hembras no
preñadas con PL provoca el mismo efecto en las hembras no preñadas.
3) Disminuye la tolerancia a la glucosa, esto significa que la glucosa se
mantiene más tiempo en circulación debido a que el hígado es menos
sensible a insulina y no deriva la glucosa a la síntesis de glucógeno.
Aumenta la masa de células β y estimula la síntesis de insulina.
Evita la diabetes gestacional
El efecto generalizado sería el de disminución de la utilización materna de
glucosa aumentando la disponibilidad para el feto lo cual promovería
indirectamente el crecimiento fetal.
Junto con progesterona aumenta la ingesta (HVM resistencia a leptinas)
Hembras no preñadas tratadas con LP: efectos similares
Hormona tiroidea
CRH: La placenta es una fuente muy importante de CRH.
En las hembras preñadas el CRH plasmático proviene de la placenta y aumenta
mucho al final de la preñez.
• A diferencia del CRH, los GC no inhiben la expresión del gen que lo
codifica sino que la estimulan.
• El efecto es dosis-dependiente.
• Dexametasona es tan efectiva como los GC naturales esto implica que el
efecto es vía el GR.
• El efecto de los GC sobre CRH es modulado en la placenta por la enzima
11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que inactiva gran parte de
los GC que ingresan. Disminuye en las cercanías del parto.
• En una situación de estrés en hembras preñadas por cualquier situación
de gran demanda metabólica aumenta CRH placentario, ACTH y los GC
maternos.
• Durante la preñez hay tendencia al hiperglucocorticoidismo y se produce
hipertrofia de la zona fasciculata de la adrenal materna, efecto que se
mantiene hasta después del nacimiento. Es debido a ACTH que está
elevada de manera prolongada.
• Progesterona inhibe la expresión del receptor de GC en corticotrofos
El aumento de cortisol es
debido al aumento de ACTH y
a la hipertrofia de la zona
fasciculata de la adrenal
materna generada por ella.
La 11β- HSD 2 es la responsable de disminuir el
efecto de los GC sobre CRH. Por eso CRH no
aumenta tanto como sería de esperar por la
concentración de cortisol y sí lo hace en las
cercanías del parto.
• CRH actúa sobre la hipófisis fetal promoviendo la secreción de ACTH fetal
que estimula el crecimiento de la adrenal del feto. Reemplaza a hCG.
• La corteza adrenal del feto tiene dos zonas: la más externa dará lugar a las
3 zonas de la corteza definitiva y la mas interna es la llamada zona fetal,
que desaparece después del nacimiento y que sintetiza DHE-S. La síntesis
de este precursor de estrógenos es estimulada por ACTH.
• CRH tiene un rol muy importante en el comienzo del parto.
ADEMAS………
La placenta produce CRHBP o proteína transportadora de CRH.
Regula el CRH biodisponible.
CRHBP: producida en el hígado y la placenta
En las cercanías del parto disminuye y aumenta la disponibilidad de CRH.
CRHBP disminuye 60% y aumenta CRH libre
Durante la preñez
El aumento de cortisol es amortiguado por CBG
(transcortina).
Los estrógenos estimulan la síntesis hepática de
CBG. Aumenta el total pero no tanto el libre.
Feto protegido por la 11β-HSD-2 placentaria.
ACTH materna no cruza barrera placentaria
CRH si.
PARTO
Participantes:
CRH y CRHBP
11β-HSD tipos 1 y 2. Predomina la tipo 2
GR
Cortisol/CBG (hepática)
Progesterona
Estradiol
Disminuye 60% y aumenta CRH libre
Aumento de CRH libre provoca en la madre
Aumento ACTH y de cortisol
Aumenta la contractilidad uterina
Aumento de CRH libre provoca en el feto
Aumento ACTH y del desarrollo de la adrenal fetal
Aumento de cortisol
Aumento de DHE-S por parte de la adrenal fetal
surfactantes pulmonares inducidos por GC
Y CRH placentario vía receptores R1 y R2 estimula la contractilidad miometrial
Qué desencadena el parto:
Aumento de 5α-reductasa y 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Ambas inactivan progesterona
Aumento en la expresión del PRA (receptor de progesterona A)
Aumenta la relación PRA/PRB
Esto lleva a un aumento de receptor α de estradiol.
PRA suprime la actividad transcripcional del PRB (receptor
de progesterona B que media los efectos inhibitorios sobre la actividad
uterina.
Aumenta la expresión de PRC, forma soluble.
Además
En la placenta aumenta la 11β-HSD tipos 1 y disminuye la tipo 2.
Cortisol, vía GR , disminuye la expresión del Cypscc.
Placentas + cortisol= disminuye Cypscc
CRH aumenta DHE-S
Circulación materna
colesterol-LDL
Cypscc
Placenta
Adrenal fetal
Pregnenolona
Pregnenolona-S
Progesterona
DHE-S
DHE-S
DHE-S
(por circulación)
E2
Aumenta la relación estrógenos/progesterona
Progesterona
Receptor de
membrana
de P4
Surfactantes
secretados por
el feto
Membrana
celular
No genómicos
Receptor
nuclear de
progesterona
Disminución de
coactivadores de PR
Aumenta
PRA/PRB
Aumenta PRC
Aumento de NF-КB : Disminución
funcional de progesterona ( caida
de coactivadores de PR y expresión
de diferentes isoformas de PR)
Aumento de ciclooxigenasa (COX-2)
y de genes de contractilidad
Disminución de la
acción nuclear de
progesterona
Aumento de la contractilidad
miometrial
El aumento de la relación estrógenos/progesterona
provoca
Aumento en la expresión de Relaxina
Promueve la relajación del ligamento púbico y la dilatación del
cuello del útero, estímulo para la secreción de oxitocina.
Aumento de la expresión del receptor de oxitocina:
Disminuye la quiescencia uterina
y se produce el nacimiento