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TEMA MONOGRÁFICO
ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III)
Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica
F. Anaya
d
Médico Adjunto. Servicio de Nefrología. Hospital General Gregorio Marañón. Madrid. España.
n
L
a plasmaféresis (PF) ha sido utilizada aproximadamente desde
hace 4 décadas como tratamiento de diferentes síndrome y enfermedades. La primera publicación en el campo de la aféresis fue
realizada por Abel et al, en 19141. Sin embargo, no fue hasta mucho
más tarde, en 1960, cuando Schwab y Fahey documentaron el efecto beneficioso del intercambio plasmáticos realizado rudimentariamente y de forma manual en el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldeström2, en la cual la reducción de los valores de macroglobulinas en el plasma conducían a una reducción en la
viscosidad del suero. Dados sus resultados satisfactorios, la PF continúa siendo el tratamiento de elección de esta enfermedad. Nueve
años más tarde, la PF comenzó a ser utilizada en el tratamiento de
las mujeres embarazadas con enfermedad hemolítica del recién nacido. En 1970 se anunció su uso para otras enfermedades mediadas
por anticuerpos circulantes, como el síndrome de Goodpasture3 y
la miastenia gravis4, así como en enfermedades causadas por depósitos de inmunocomplejos generalizados, como el lupus eritematoso sistémico (LES) 5 y las glomerulonefritis rápidamente
progresivas6. La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es,
desde 1959, una de las enfermedades tratadas más frecuentemente
con PF, y ha cambiado su mal pronóstico: desde una mortalidad
inicial cercana al 90% a una supervivencia actual del 90%.
Los modernos equipos actuales de aféresis se deben al ingeniero Judson, quien a principios de 1960 desarrolló el primer plasmaseparador de flujo intermitente, condicionado por la necesidad de
tratar a su hija, que padecía una leucemia y había sido enviada al
National Cancer Institute (NCI). El NCI apoyó la idea de Judson,
y dicho plasmaseparador fue utilizado para remover terapéuticamente las células blancas7. Aunque la hija de Judson falleció en
1964, la NCI e IBM colaboraron en el desarrollo de nuevas centrífugas que separaban la sangre total en células y plasma. En 1965,
se comercializó la IBM 2990-6. En 1970, los laboratorios Travenol
fueron la primera compañía en fabricar plasmaseparadoras de flujo
continuo. En 1983 la compañía japonesa Asahi Medical fabrica el
primer plasmaseparador de membrana con fibra hueca, cuyo uso
clínico fue aprobado por la Food and Drug Administración8.
Nuestra experiencia se basa en este procedimiento.
CONCEPTO
La aféresis se define como una modalidad terapéutica que consiste
en la extracción de un volumen determinado de plasma (de 2 a
5 l), con el fin de eliminar todos los elementos patógenos considerados responsables de una enfermedad, o bien de sus manifestaciones clínicas. Según el tratamiento que demos al plasma extraído, se derivan los diferentes procedimientos actuales de aféresis:
plasmaféresis, inmunoadsorción, doble filtración reoaféresis y plasmadsorción.
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La finalidad de la aféresis terapéutica está encaminada fundamentalmente a los siguientes aspectos:
– Modular la respuesta inmune y disminuir rápidamente los
componentes responsables de la enfermedad, como: a) anticuerpos citotóxicos o autoanticuerpos de la clase IgG o IgM; b) inmunocomplejos circulantes, que inducen a las enfermedades por depósitos (lupus, crioglobulinemia); c) paraproteínas causantes de
nefropatías por depósitos (IgG, IgM, etc.); d) tóxicos de origen
exógeno, como fármacos o alimentos (setas), o de origen endógeno, como el fallo hepático agudo (bilirrubina, ácidos biliares, aminoácidos aromáticos, etc.), y e) lipoproteínas de baja densidad y
otras fracciones aterogenéticas (LDL, Lp [a]), causas principales
de la aterosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
– Reemplazamiento de los factores deficitarios del plasma que,
con la perfusión de plasma fresco, puede por sí mismo producir
efectos beneficiosos, como en el tratamiento de la microangiopatía
trombótica (PTT y síndrome hemolítico urémico [SHU]).
– Otros efectos sobre el sistema inmune, como la depleción de
los diferentes componentes del complemento, el fibrinógeno y las
posibles citocinas, que mejoran la función del sistema reticuloendotelial. También puede ejercer un efecto beneficioso renovando
los mediadores inflamatorios y, finalmente, parece tener una acción inmunomoduladora al alterar el balance de anticuerpos idiotipo/anti-idiotipo. La influencia de la plasmaféresis sobre la inmunidad celular está aún escasamente definida.
INTERÉS CIENTÍFICO Y ORGANIZACIONES
QUE CONTROLAN LA AFÉRESIS
Con la disponibilidad de nuevos equipos, muchos grupos llegaron
a interesarse por la aféresis terapéutica (AFT). Al principio fueron
los servicios de hematología los que adquirieron plasmaseparadoras celulares con el fin de coleccionar granulocitos en el tratamiento de pacientes con neutropenia. Más tarde se logró que el plasma
y los elementos formes fueran removidos selectivamente de la sangre. En un principio, la aplicación terapéutica de la aféresis se basó
en un excesivo empirismo y se aplicó en las enfermedades de origen fundamentalmente inmunológico, en las que la medicación
convencional no obtenía respuesta.
Numerosos casos tratados con PF dieron contenido a diferentes
publicaciones que reportaban sus efectos beneficiosos. El tema común de la mayoría de éstas fue la sorprendente mejoría de estos
pacientes después de ser tratados con AF que, en general, no respondían previamente al tratamiento convencional. Esto dio pie a
una descontrolada euforia y a que se generalizase su empleo, con
un elevado coste. Por ello, surgieron una serie de organizaciones
con el fin de controlar sus indicaciones.
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TEMA MONOGRÁFICO
ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III)
TABLA I Categorías de las indicaciones de aféresis terapéutica
Enfermedad
Categoría
Técnica
Renal y metabólica
Enfermedad por anticuerpos antimembrana
basal glomerular
GN rápidamente progresiva
Síndrome hemolítico urémico
Trasplante renal
Rechazo
Presensibilización
Recidiva de glomerulosclerosis focal
Rechazo de trasplante cardíaco
Insuficiencia hepática aguda
Hipercolesterolemia familiar
PF
PF
PF
I
II
III
PF
PF
PF
PF-FA
PF
PF
Adsorción selectiva
PF
IV
III
III
III
III
II
I
III
PF
IA
PF
PF
PF
IA
LPF
PF
PF
PF
II
II
III
III
III
II
II
IV
III
III
PF
EF
CF
PF
PF
EF
PF
PF
PF
FF
LF
PF
PF-IA
EF
II
II
I
I
I
I
II
II
III
I
III
III
III
III
PF
PF
PF
PF
PF-IA
PF
PF
PF
LF
Polineuropatía en paraproteinemias y Waldenström PF
IA
I
II
III
I
III
III
IV
III
IV
I-II
III
Intoxicación por fármacos
Reumáticas y autoinmunes
Crioglobulinemia
Púrpura tromocitopénica idiopática
Fenómeno de Raynaud
Vasculitis
Anemia hemolítica autoinmune
Artritis reumatoide
Esclerodermia
Lupus eritematoso sistémico
Hematológicas
Trasplante de médula incompatible ABO
Eritrocitosis/policitemia vera
Leucocitosis y trombocitosis
Púrpura trombótica trombocitopénica
Púrpura postransfusión
Drepanocitosis
Mieloma/paraproteinemia/hiperviscosidad
Inhibidores de los factores de coagulación
Anemia aplásica/aplasia pura de células rojas
Linfoma cutáneo de células T
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Aloinmunización plaquetaria refractaria
Malaria
Neurológicas
Polirradiculopatía aguda y crónica desmielinizante
Síndrome miasténico de Lambert-Eaton
Esclerosis múltiple recurrente y/o progresiva
Miastenia gravis
Síndromes paraneoplásicos
Síndrome Poems
Amiloidosis sistémica (AL)
Polimiositis y dermatomiositis
PF: plasmaféresis; FF: fotoféresis; IA: inmunoadsorción; CF: citoaféresis; EF: eritroaféresis; LF: leucoaféresis.
Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica
F. Anaya
tualmente de gran popularidad por su contenido científico. Esta
organización proporciona las guías actualizadas de las indicaciones
de la aféresis terapéutica9. Con fines semejantes aparece la International Society for Apheresis, que también tiene una revista, Therapeutic Apheresis, de publicación trimestral.
La American Association of Blood Banks (AABB) está implicada en la hemoaféresis terapéutica con el fin de proporcionar una
guía para el tratamiento de enfermedades que puedan beneficiarse con este procedimiento terapéutico.
La American Society of Artificial Internal Organs ha proporcionado muchos estudios científicos, especialmente en el área de la
aféresis terapéutica por plasmaseparación.
Con el fin de ayudar a las indicaciones médicas de la AFT, la
AABB y la ASFA han creado similares guías para el uso de la plasmaféresis en ciertas situaciones clínicas10,11. Son 58 enfermedades
diferentes las que han sido clasificadas en 4 categorías para el tratamiento con aféresis terapéutica. Éstas son:
– Categoría I. Ampliamente demostrada y aceptada su eficacia.
No implica un tratamiento obligatorio pero desempeña un papel
principal alternante o coadyuvante junto a otras medidas terapéuticas. Existen suficientes ensayos clínicos controlados o significativas
experiencias publicadas que apoyan el uso de la plasmaféresis.
– Categoría II. La AFT es generalmente aceptada; sin embargo,
es considerada como el tratamiento de apoyo a otros tratamientos
más definidos, en lugar de actuar como tratamiento de primera línea.
– Categoría III. La experiencia aún es insuficiente para establecer su eficacia y la relación riesgo/beneficio no está aún claramente
demostrada. La AFT puede ser usada en estas condiciones en determinados pacientes en que otros tratamientos convencionales
han fracasado.
– Categoría IV. Los estudios disponibles y contrastados han demostrado carecer de eficacia terapéutica. La AFT en estas enfermedades es desechada y deberá realizarse bajo un protocolo de investigación (Journal of Clinical Apheresis 2000;15:1-5) (tabla I).
Es sorprendente el creciente interés que la mayoría de las sociedades científicas mundiales están mostrando por esta nueva modalidad terapéutica. Esto queda reflejado por las numerosísimas publicaciones que abarcan prácticamente a la mayoría de las especialidades médicas. Prueba de ello son las 3.124 publicaciones sobre
la aféresis terapéutica llevadas a cabo sólo en los últimos 5 años, y
recogidas en el PubMed (v. referencia).
TABLA II Aféresis terapéutica del Hospital General Universitario Gregorio
Marañón, desde junio de 1982 a septiembre de 2002
Aféresis
Plasmaféresis
Inmunoadsorción
Doble filtración
Plasmadsorción
Plasma de doble adsorción
MARS
Reoaféresis
Leucocitoaféresis
Total
Pacientes
Sesiones
280
92
40
12
1
5
2
2
434
1.805
680
1.201
217
6
14
55
10
3.988
MARS: sistema de recirculación con adsorbentes moleculares.
En 1982 se fundó la American Society for Apheresis (ASFA),
cuyo propósito fue investigar la plasmaféresis y sus indicaciones;
promover el intercambio de experiencias y opiniones a través de
discusiones, presentaciones y publicaciones, así como colaborar y
apoyar los estudios cooperativos sobre la AFT. La ASFA también
facilita la consulta de problemas sobre la práctica de la aféresis, sus
indicaciones y costes y beneficios. Para todo ello, posee una
revista, Journal of Clinical Apheresis, de publicación trimestral, ac56
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EXPERIENCIA DEL CENTRO
Desde el mes de junio de 1982, en que se inició el programa de
Aféresis Terapéutica en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, se han tratado 434 pacientes portadores de 54 enfermedades diferentes, correspondientes a distintas especialidades
médicas, con 3.988 sesiones de aféresis en 8 procedimientos diferentes, tal como queda reflejado en la tabla II.
Durante toda la década de los ochenta, la actividad con la AFT
fue casi exclusivamente encaminada al tratamiento de pacientes
con patología renal, fundamentalmente en el área del trasplante
renal (tabla III).
Fueron tratados 96 pacientes con rechazo vascular agudo con
596 sesiones de plasmaféresis. Con la introducción de nuevos inmunosupresores, fundamentalmente anticalcineurínicos, la incidencia de rechazo vascular ha disminuido de forma muy significativa a partir de los años noventa y, asimismo, la administración de
anticuerpos monoclonales y policlonales en el tratamiento del re(662)
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ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III)
TABLA III Aféresis terapéutica en el Hospital General Universitario
Gregorio Marañón, desde 1982 a 1990
Enfermedad
GNRP
GN anti-MB
Nefritis lúpica
Nefropatía IgA
PTT/síndrome hemolítico urémico
HS anti-HLA
Rechazo vascular
Técnica
Pacientes
Sesiones
PF
PF
PF
PF
PF
IADS
PF
10
2
8
1
2
3
96
60
12
24
6
12
70
596
GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva
III
III
III
IV
Total
Pacientes
Sesiones
%
n
%
149
71
27
2
249
59,84
28,51
10,84
0,8
100
2.133
804
225
23
3.185
66,97
25,24
7,06
0,72
100
I y II
92%
Técnica
Pacientes
I
67%
DF
IADS
PLASMADS
Reoaféresis
Leucocitoaféresis
Plasmaperfusión
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Figura 2 Frecuencia de sesiones según la técnica empleada.
TABLA V Técnicas aferéticas utilizadas en el tratamiento de la AFT
Sesiones
N
%
N
%
48
122
67
15
2
2
1
249
19,28
49
26,91
6,02
0,8
0,8
0,4
100
1.337
1.093
500
204
35
11
5
3.185
41,98
34,32
15,7
6,41
1,1
0,35
0,16
100
DF: doble filtración; PF:plasmaféresis; IDAS: inmunoadsorción; PLASMADS: plasmadsorción.
chazo vascular agudo ha dado lugar a que el tratamiento actual del
rechazo vascular agudo con PF esté justificado, cuando el paciente
presente histológicamente lesiones de endovasculitis aguda y no
haya respondido a las fármacos habituales antirrechazo, o éstos no
puedan administrarse por intolerancia del paciente a los mismos.
También gracias a la inmunoadsorción (IDAS) se pudo tratar a
3 pacientes con hipersensibilidad por anticuerpos anti-HLA, que
posteriormente pudieron ser trasplantados con éxito.
Desde 1990, la aplicación de la aféresis terapéutica, aparte de
las enfermedades renales, se hizo extensible a otras afecciones: enfermedades con alteraciones metabólicas, enfermedades autoinmunes y reumáticas, enfermedades hematológicas, enfermedades
neurológicas, enfermedades oftalmológicas, enfermedades del
aparato digestivo, enfermedades hepáticas, trasplante renal, trasplante hepático y trasplante de médula ósea.
Desde enero de 1990 hasta septiembre 2002, se han realizado
3.185 sesiones de aféresis terapéutica en 249 pacientes, en 47 enfermedades diferentes correspondientes a distintas especialidades
médicas. Las indicaciones de la AFT para cada enfermedad se basaban en las categorías I, II, III y IV dictadas por la ASFA y la
AABB. Los resultados se muestran el la tabla IV.
Las categorías I y II son consideradas “aceptables”, y la III y la
IV “no aceptables”. En nuestra experiencia las categorías I y II representan el 92% de las indicaciones, el 67% de categoría I y el
25% de la II. De las categorías consideradas “no aceptables” fueron indicadas en sólo un 8%, de las cuales el 7% correspondía a la
categoría III y el 1% la categoría IV (tabla IV y fig. 1).
Los procedimientos aferéticos utilizados fueron: plasmaféresis
(PF), doble filtración (DF), inmunoadsorción (IADS), plasmadsorción (PLASMADS), reoaféresis (RheAf), leucocitoaféresis (Leu(663)
II
25%
PF
n
AFT: aféresis terapéutica.
DF
PF
IDAS
PLASMADS
Reoaféresis
Leucocitoaféresis
Plasmaperfusión
Total
IV
1%
III
7%
Figura 1 Número de sesiones de AFT según las categorías de la ASFA.
TABLA IV Frecuencia de pacientes tratados y sesiones de AFT según las
categorías
Categoría
Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica
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ciAf), plasmaperfusión (Plasperfu) y sistema de recirculación con
adsorbentes moleculares (MARS).
La DF fue el procedimiento más utilizado, con 1.337 sesiones
(41,98%) aplicados a 48 pacientes (19,28%). La plasmaféresis le siguió con 1.093 sesiones (34,32%) en 122 pacientes (49%). Con
IADS se realizaron prácticamente la mitad de sesiones que con la
plasmaféresis, pues se aplicó en 500 ocasiones (15,7%) en 67 pacientes (26,91%). La mitad de las sesiones aproximadamente fueron realizadas con plasmadsorción: 204 (6,41%) en 15 pacientes
(6,02%) (tabla V y fig. 2). Los pacientes tratados con el resto de las
técnicas –reoaféresis, 35 sesiones (1,1%) en 2 pacientes (0,8%);
leucocitoaféresis, 11 sesiones (0,35%) en 2 pacientes, y MARS con
14 sesiones en 7 pacientes– están incluidos en protocolos multicéntricos y aleatorizados, que han sido aprobados por los comités
correspondientes de nuestro hospital.
Las indicaciones de la AFT son, en su gran mayoría, de tipo agudo, pero también tenemos un programa crónico de AFT en la hipercolesterolemia familiar de acuerdo con la unidad de lípidos de
este hospital desde hace 10 años, con extraordinarios resultados.
COMPLICACIONES
A partir de nuestra experiencia, podemos concluir que la AFT, en
cualquiera de sus modalidades, es un procedimiento de fácil manejo,
en manos de personal especializado en nefrología, y que carece prácticamente de complicaciones serias. De las 3.984 sesiones de AFT,
las complicaciones que hemos observado han sido las siguientes:
1. Respecto al acceso vascular, una tromboflebitis profunda en
el miembro inferior secundaria a la canalización de femoral, y
4 hematomas de grado medio, ambos también de miembros inferiores. Estas complicaciones se recuperaron sin secuelas. De los
17 pacientes incluidos en el programa periódico de AFT con FAV,
sólo en 3 se produjo una trombosis de ésta a los 2-3 meses de funcionamiento, que se reparó sin complicaciones.
2. Respecto a la propia técnica, un hipofibrinogenemia transitoria que no impidió en ningún caso interrumpir el tratamiento de
AT. Sólo en un caso se suspendió el procedimiento debido a una
hipotensión grave en una paciente con cardiopatía grave previa.
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3. Con respecto al líquido de sustitución, tuvimos la única complicación grave, que fue la muerte súbita de una paciente por edema agudo de pulmón, de etiología desconocida, no relacionada
con una sobrecarga de volumen y que probablemente era de origen inmunológico, al utilizar PFC como un líquido de reposición.
Debido a ello, actualmente sólo utilizamos plasma fresco como líquido de sustitución en la PTT.
En resumen, las complicaciones fueron extremadamente raras
(menor del 0,1%) y, en general leves, por lo que podemos afirmar
que no existió ninguna contraindicación absoluta para la práctica
de esta técnica terapéutica. Bibliografía
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Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica
F. Anaya
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