Capitulo 4: Química de los

Capitulo 4:
Química de los
compuestos
aromáticos
Sustitución electrófila
aromática SEAr
Sykes, p. 129
MB, p. 504
Carey, p. 370>
VS, p. 632>
La naturaleza química del benceno,
un compuesto aromático:
A. Kekulé
Densidad electrónica (en forma de nubes π) del
benceno favorece a las reacciones SEAr
Esquema general:
Ácido
“Base”
Gsal
Con mucha facilidad !
Aromaticidad, Antiaromaticidad..
1.
2.
3.
Sistema plano;
Deslocalización cíclica de π-es;
Regla de Hückel: 4n+2 = π-es, n = 0,1,2,3 …
Si se cumple
Compuestos aromáticos
Compuestos no aromáticos
Compuestos antiaromáticos
Sustitución electrófila aromática SEAr
¿De dos etapas o de una sola?
Vía de dos etapas separadas:
ArH + E+
+
Ar
K1
H
E
K2
ArE
+
ArE
+ H+
ZH
Vía de un proceso de una sola etapa:
H +
ArH + E+
Ar
E
Marcaje isotópico:
D
+
Z E
+
kD
E
+ Z D
kH
No hay efecto isotópico significativo
kH/kD = 1
Enlace C-H no se toca en
la etapa determinante!!
Vía de dos etapas
SE2Ar
Sustitución electrófila aromática
bimolecular SE2Ar
V= k[sustrato][Z-E+]
ArH + E+
K1<<K2
+
Ar
K1
H
K2
E
lento
ArE
+
ZH
ultrarápido
1. Ataque de un E+ al anillo para generar el
carbocatión deslocalizado.
2. Salida de un protón (“rearomatización”).
Señor “Benceno”
Intermediarios en SE2Ar
+
Ar
H
E
H
+
E
E
H
E
+
H
+
E
Complejos σ
o complejos de Wheland (1942)
H
+
Evidencias de su
existencia?
(trabajos de Olah, 1972)
SEAr
Sustitución electrófila aromática
Teoría de la reactividad
Estructura de arilo --- Complejo de Wheland
E
H
+
E
H
E
+
GDE
H
+
GAE
GAE desactivan el anillo
bencénico frente los E+
GDE activan el
anillo frente los E+
GDE activan más
las posiciones orto- y para-
GAE desactivan menos la
posición meta-
Problema de regioselectividad
(Formación de los isómeros orto-, para- y meta-)
G
E
+
G
E
SEAr
Teoría de la orientación
Sykes, p. 149
G
Cualquier grupo G tiene :
Efectos electrónicos
Efectos inductivos I
efectos inductivos positivos + I,
efectos inductivos negativos - I
Efectos mesoméricos M
efectos mesoméricos positivos +M,
efectos mesoméricos negativos -M
MB, p. 511
Efectos estéreos
SEAr
Correlación entre los efectos I y M
Efecto I
Efecto M
terc
Zona negativa
Zona positiva
-M +I, +M
+I
+M
I
G
M
-I
-M, - I
-I
SEAr
Efecto del Grupo en la SEAr
Activantes: directores orto-para Desactivantes: directores meta-
G
D
E
ØActivantes poderosos
-O,
OH,
NH2, (NHR, NR2)
G
A
E
NO2, +NMe3, +NR3,
CN, COOH (COOR),
SO3H, CHO, COR
ØActivantes moderados
OMe, (OEt, OR)
NHCOCH3 (NHCOR)
Desactivantes: directores orto-para
ØActivantes débiles
Ph, Me (Et, R)
¡Recordar!
F, Cl, Br, I
SEAr
Efecto del Grupo en la SEAr
Regioselectividad:
H
E
E+
GDE
H
H
GDE
H
+
H
GDE
H
H
isómero orto-
E
isómero para-
:
E
MeO
:
E
+
MeO
MeO
+
E
MeO es un GDE con +M y –I, pero +M>-I
H
E
+
E
H
H
Me
Me
+
E
Me es un GDE con +M y +I, su efecto +M es debido
a hiperconjuración
SEAr
Efecto del Grupo en la SEAr
Regioselectividad:
GAE
E+
H
GAE
H
E
H
isómero meta-
O
O
E+
HO
E
HO
COOH es un GAE con -M y -I
E
:
:
:F
E
+
F
F
+
E
F es un GAE con +M y -I, pero -I>+M
SEAr
Algunas reacciones SEAr prácticas
MB, p. 964>
Sykes, p. 145
v Nitración
v
v
v
v
v
Halogenación
Sulfonación
Alquilación
Acilación
Diazo copulación
Naturaleza del electrófilo en estas reacciones
Ion nitronio
Molécula polarizada X2
Trióxido de azufre SO3
Carbocatión
Ion acilio o un complejo polarizado
Catión de diazonio
Evidencias de la existencia de cada especie
electrofílica
SEAr
Importancia práctica de “los compuestos
aromáticos”
COOH
OCOCH3
H3C
OH
OH
O
NHCOCH3
CH3
H3CO
CH3
OH
O
CH3
OH
CH3
O2N
NO2
NO2
O2N
NO2
NO2
Todos estos compuestos (cómo se llaman?, para qué sirven?)
se preparan utilizando las reacciones electrófilas SEAr.
SEAr
SEAr - Nitración:
1.
2.
3.
4.
CS, p. 561-656
VS, p. 638-639
Sykes (1985), p. 137-138
Generación del ion nitronio;
Formación del complejo π;
Formación del complejo σ;
Rearomatización
Esquema general:
HNO3 (60-63%)
HNO3 + Ac2O
+
NO2
+
HNO3 + 2 H2SO4
+
O=N=O
NO2
Montaje común de la
nitración
complejo π
H
NO2
:
complejo σ
+
NO2BF4
NO2
- H+
Ejemplos..
SEAr
SEAr - Nitración:
Carey, p. 427
üBenceno y tolueno: perfil energético comparativo
para la formación del complejo σ
+
NO2
CH3
+
E
NO2
χ
üBenceno y trifluorometilbenceno: perfil energético comparativo
para la formación del complejo σ
+
NO2
CF3
E
+
NO2
χ
SEAr
SEAr - Nitración:
Fenol:
GDE muy poderoso
OH
O2N
OH
OH
OTs
N2O5
TsCl
1. HNO3 + H2SO4
o
0 C
2. HOH
NO2
NO2
10-15 oC HNO3 diluido
OH
OH
O2N
+
NO2
Anilina:
GDE muy poderoso y ..
básico
+
NH2
HNO3 + H2SO4
GAE
NH3HSO4-
+
NH3HSO4-
HNO3
>100 oC
NH2
HOH
NO2
NO2
SEAr
SEAr - Nitración:
Naftaleno:
NO2
HNO3 + oleum
HNO3 conc.
NO2
NO2 NO2
+
90 oC
NO2
Antraceno:
NO2
NO2
HNO3+ AcOH
+
20 oC
NO2
Piridina:
NO2
HNO3+ Oleum
N
370 oC
N
Furano:
EtONO2
O
-10 - -15 oC
O
NO2
SEAr
SEAr -
Halogenación:
Sykes (1985), p. 137-138
ü Requiere un catalizador (ácidos de Lewis);
ü Reactividad de los halógenos;
ü Halogenación del grupo alquilo de benceno
: :
: :
Esquema general:
: X : X:
+
δδ+
X X FeX3
FeX3
X+ [FeX4]H
H
:
X
+
X
- H[FeX4]
[FeX4]
-
HX + FeX3
Montaje común de la
bromación
Orden de reactividad:
F2>>Cl2>Br2>I2
Ejemplos..
Reacciones prácticas son
cloración y bromación
Cinética de la cloración: V = k[ArH][Cl2][AlCl3]
SEAr
SEAr -
Halogenación:
CS, p. 565-569
Bromación del fenol:
OH
OH
O
OH
O. Br2
Br2/HOH Br
Br
Br
Br
Br
200 oC
Br
OH
100 oC H2SO4 conc
HOH
OH
OH
SO3H Br2
SO3H
20-40 oC
SO3H
SO3H
Bromación de la anilina:
NHCOCH3
NH2
NH2
Br2/HOH Br
Br
Br
Br2 + AcOH glacial
NHCOCH3
NH2
HOH
Br
Br
El bromo en agua o en dioxano
es un reactivo electrófilo
SEAr
SEAr -
Halogenación:
Iodoción
OCH3
OCH3
I2
OCH3
OCH3
AgO2CCF3
I
OCH3
OCH3
+-
n-Bu4N I
I
CAN
[Ce(NH2)2(NO3)5]
Realización de la iodoción de los sustratos activados
se hace en presencia de los agentes oxidantes ya que
durante esta reacción se forma ácido HI que es un potente
reductor:
Ar-I + HI
ArH + I2
SEAr
SEAr - Sulfonación:
ü Es una reacción reversible;
ü Utilidad práctica en la preparación de primeros
agentes quimioterapéuticos
Esquema general:
-
H2SO4 (98-100%)
o HOSO2Cl
O3S N+
"Oleum" (mezcla entre 20-25%SO3
y conc. H2SO4 )
+δ
O S O
O
-
H2SO4 (92-94%)
O3S NH+
O
H
:
H
+
üArH + H2SO4
Ejemplos..
O
S O
O-
- H2O
O
S O
OH
ArSO3H + H2O
Dispositivo de Dean-Starkpara eliminar agua formada
Montaje común de la
sulfonación
SEAr
SEAr - Sulfonación:
Tolueno: preparación de la sacarina
CH3
HOSO2Cl
CH3
CH3
+
SO2Cl
ClO2S
NH3
O
CH3
COOH
[O]
SO2NH2
SO2NH2
∆
- HOH
NH
S O
O
Alquilbencenos: preparación de los detergentes
SO3; H2SO4
Alquilo
NaOH
Alquilo
SO3H
- HOH
Alquilo
SO3-Na+
Anilinas: preparación de las “sulfas”
> 15.000 de compuestos
NHR
NHR
Sulfonación
PCl5
SO3-Na+
NHR
NHR
NH2R'
SO2Cl
SO2NHR'
SEAr
SEAr - Sulfonación:
Anilinas: preparación de las “sulfas”
NH2RHSO4-
+
NHR
NHR
NHR
H2SO4
+ H2SO4
SO3H
Sulfas contra las bacterias
O
O
S
NH2
H2N
Un ladrillo del ácido
fólico (vitamina B)
N N
NH2
Prontosil
O
O
S
NH2
H2N
Sulfonamida
O
C
OH
H2N
PABA, factor de
crecimiento de las
bacterias
Sulfonamidas
Antimetabolitos
interfieren con el metabolismo de bacterias
O
C
H2N
PABA
O
O
S
NH2
NH2
H2N
Sulfonamida
Centro activo de la enzima
Microorganismos requieren PABA para formar el ácido fólico, que es
un paso esencial en la producción de las purinas (ARN). Sulfas pueden
entrar en la reacción en lugar de PABA competir por la enzima
dihidropteroato sintetasa y forman análogos.
Sulfonamidas
Similitud estructural
Ácido fólico
PABA
Sulfonamida
Algunos fármacos antibacterianos
N
H2N
SO2NH
O
CH3
H3CO
N
N
H2N
H2N
SO2NH
N
SO2NH
N
SEAr
SEAr –
Alquilación y Acilación:
Reacciones de Friedel-Crafts
Charles Friedel James Mason Crafts
Alquilación:
Agentes alquilantes
Catalizadores:
Halogenuros de alquilo
Ácidos de Lewis (sobre todo, AlCl3)
Alcoholes
Ácidos de Brönsted (sobre todo, H3PO4) o
ácidos de Lewis
Alquenos
Ácidos de Brönsted (sobre todo, HF) o
ácidos de Lewis
Generan carbocationes o especies electrofílicas
R+AH
Cat.
R+
Grupo aquilo (GDE)
R
+ HA
Desventajas: polialquilación del anillo bencenico;
bencenos con GAE no reaccionan
SEAr
SEAr – Alquilación:
Sykes (1985), p. 139-142
Con los halogenuros de alquilo
Esquema general:
R
X + AlX3
δ+
R
X
δAlX3
[R+AlX4-]
H
Cinética es variable, dependiente de
la naturaleza del catalizador
H
+
R
R
+ AlX3 + HX
AlX4HAlX4
Orden de actividad catalítica de los cloruros de metales:
AlBr3>AlCl3>FeCl3>ZrCl4>ZnCl2>SnCl2
Orden de reactividad de los halogenuros de alquilo:
RF>RCl>RBr>RI
Orden de reactividad de los bromuros de alquilo:
Ph3CBr>PhCH2Br>~CH2=CHCH2Br>Me3CBr>Me2CHBr>MeCH2Br>MeBr
SEAr
SEAr – Alquilación:
Con los halogenuros de alquilo
Problema de la isomerización del carbocatión:
H
CH3
Br
H3C
CH3
+
AlCl3
CH3
>>
Problema de la isomerización del carbocatión y de la regioselectividad:
CH3
CH3
Br
H3C
CH3 CH3
CH3
+
AlCl3
CH3
Explicaciones..
Problema de la polialquilación:
Control cinético
CH3
CH3
0 oC
CH3
H3C Cl
2 H3C Cl
AlCl3
AlCl3
CH3
CH3
110 oC
Control termodinámico
H3C
CH3
SEAr
SEAr – Alquilación:
Con los alcoholes
Esquemas generales:
Catálisis con ácidos de Brönsted:
H+
R
CH OH
R
R
R +H
CH O
R
H
R
CH+ + H2O
H
R
R
Complejo σ
Orden de reactividad de los alcoholes:
Ph3COH>Terc-BuOH>Ph2CHOH>PhCH2OH>CH
~ 2=CHCH2OH> EtOH>MeOH
Catálisis con ácidos de Lewis:
R
CH OH
R
AlCl3
R + AlCl3
CH O
R
H
R
R
CH+ + Al(OH)Cl3H
R
R
Ejemplos.. Versión intramolecular..
Complejo σ
SEAr
SEAr – Alquilación:
Con los alcoholes
Versión intramolecular:
(CH2)3CH2OH H PO
3
4
-H2O
pero
(CH2)2CH2OH H PO
3
4
Me
+
-H2O
OMe
CH2CH2CH2CH
OH
TiCl4
-78 oC
OMe
Me
CH2CH2CCH(CH3)2
OH
H2SO4
-H2O
H3C
CH
CH3 3
Explicaciones..
SEAr
SEAr – Alquilación:
Con los alquenos
Esquemas generales:
Catálisis con ácidos de Brönsted:
H
R
H+
R
R
+
CH3
CH3
Orden de actividad catalítica de los ácidos:
HF>H2SO4>H3PO4
Catálisis con ácidos de Lewis:
H
R
AlCl3
R
+
R δ
CH3
δAlCl3
CH3
CH3
AlCl3
+
+
>98%
53:29
Reacción intramolecular:
CH3
R
R
H2SO4
N
H
CHCl3/ 50 oC
N
H
CH3
SEAr
SEAr – Acilación:
Sykes (1985), p. 142-145
O
H
Grupo acilo
(GAE)
R
ü Requiere un exceso del catalizador
ü Bencenos con GAE no reaccionan
ü Agentes acilantes
RCOX
(RCO)2O
RCN
RCOOR'
RCOOH
disminuyendo
reactividad
üPosibles generaciones de la especie atacante:
R
X
+O
R+ X
AlCl3
OAlCl3
O
R
+ AlCl3
X
+
R C OAlCl4
H
+
R C O
+
R C O
üReactividad de los halogenuros de acilo:
O
R
X
O
R
F
<
O
R
Cl
<
O
R
Br
< R
O
I
SEAr
SEAr – Acilación:
Es una reacción muy práctica en la síntesis orgánica
F
F
O
+
Cl
AlCl3
Ph
Ph
Cl
Cl
+
(Escribir mecanismos)
O
O
HO
Cl
O
HOH
AlCl3
O
Br
+
O
H3C
(CH3CO)20 +
AlCl3
AlCl3
O
H3C
Br
H3C + OAlCl
3
+
O
O
H3C
H3C
O
-
OCOCH3
H
OAlCl3
Br
Br
OAlCl3
+ HC
3
O
+
O
+
H3C
H3C
O
O
O
O
O
+ AlCl3 +CH3COOH
H
O
+
Br
AlCl3
C CH COOH
H
(Escribir mecanismo)
SEAr
SEAr – Acilación:
Versión intramolecular
Construcción efectiva de compuestos policíclicos
(CH2)4COOH
PPA
O
O
(CH2)3COOH
CH3SO3H
90 oC
(CH2)3COOH
O
PPA
O
CH2COCl
AlCl3
Mecanismo, explicaciones..
SEAr
SEAr – Acilación:
MB, p. 998-999
Caso particular..
La reacción de formilación
Reacción de Friedel-Crafts
Reacción de Gatterman-Koch (1897)
Reacción de Reimer-Tiemann (1876)
H
H
O
Grupo formilo
Reactivos y condiciones?
Reacción de Gatterman-Koch:
H
H + HCl + CO
AlCl3
O
Reacción de Reimer-Tiemann:
OH
H
OH
CH3Cl
NaOH
(Escribir mecanismos)
HOH
H
O
SEAr
SEAr – Diazo copulación:
MB, p. 964-966
Sykes (1985), p. 145-148
ØReacción entre sales de diazonio y bencenos
activados
(con GDE muy poderosos,- NH2 y OH)
+
ArN N
EDG
Grupo diazo
EDG
H
N N Ar
Ión diazonio es un electrófilo débil:
+
ArN N
+
ArN N
(Aumento de la reactividad con
GAE en posición para del anillo Ar)
Sustratos son anilinas y fenoles
ØGeneración del ión diazonio in situ:
NH2
+
N N
X-
NaNO2
HX, 0 - -5 oC
Formación paso a paso..
NH2 + HONO
H
N
N O
H
N
H+
N
N O + H2O
N OH
H+
+
N
N + H2O
SEAr
SEAr – Diazo copulación:
ØElección de las condiciones (el medio de la reacción) de
la copulación es un factor muy importante:
1. Reactivo, ión diazonio:
+
N
N O-
N
N
+
N
+
H
-
+
N
N
H
N OH
-
OH
OH
No copulan
Copulan
Ya que ión diazonio existe en medio ácido, este medio
favorece a la copulación
2. Sustratos (anilina o fenol):
NH2
Copulan
muy bien
H+
-
+
NH3
No copulan
OH
Copulan lento
OH
H+
O-
OH
Para ser efectivos en la copulación, fenoles y anilinas
requieren el medio básico
SEAr
SEAr – Diazo copulación:
ØReactividad: fenoles reaccionan mejor que las anilinas
En práctica:
Fenoles copulan en condiciones ligeramente básicas
Anilinas copulan en condiciones ligeramente ácidas
Esquemas generales:
V=k[ArN2+][PhO-]
Fenoles (fenolatos)
-
O
+
H
+
N N
-
-
O
OH
N N
Anilinas
O
N N
V=k[ArN2+][PhNR2]
R=H
N-ataque
+
NR2 + N N
H
+ N N
N
N
NN N
H
H+, ∆
R=alquilos R +
N
C-ataque R
H
N N
R2N
N N
SEAr
SEAr – Diazo copulación:
ØPreparación de los colorantes azo
Anaranjado -I
-
+
H2N
O
NaNO2
SO3H
HCl, H2O
HO
N
N
SO3H
N
N
SO3H
α-Naftol
Anaranjado -II
+
H2N
-
NaNO2
SO3H
HCl, H2O
OH
O
β-Naftol
Rojo para
+
H2N
-
O
NaNO2
NO2
HCl, H2O
N
N
NO2
OH
(Escribir mecanismos)
SEAr
SEAr – Diazo copulación:
ØPreparación de los indicadores-colorantes azo
Anaranjado de metilo
H3C
N
H3C
+ H2N
SO3Na
HCl NaNO
2
0 oC
H3C
N
H3C
N
N
pH = 3.1,
rojo
SO3Na
pH = 4.4,
amarillo
Congo rojo
NaO3S
SO3Na
+ H2N
NH2
NH2
H2N
HCl NaNO
2
0 oC
NaO3S
N
N
NH2
pH = 3.0,
azul-violeta
(Escribir mecanismos)
+
SO3Na
N
N
H2N
pH = 5.0,
rojo